CN111956803A - 治疗眼部病状的方法 - Google Patents
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Abstract
本文中描述了用于治疗眼部病状的方法和药物制剂。
Description
本申请是申请号为201580067940.5、申请日为2015年10月19 日、发明名称为“治疗眼部病状的方法”中国专利申请的分案申请。
交叉引用
本申请要求2014年10月20日提交的美国临时申请第62/066,280 号和2015年1月7日提交的美国临时申请第62/100,844号的权益，该二者以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
干眼病(“DED”)是一种影响着全世界数百万人的病状。在北美，有约4000万人患有某种形式的干眼，并且在全世界范围内更有千百万人罹患所述病状。DED是由眼表面上的天然泪膜受破坏而引起，并且可能造成眼部不适、视觉障碍和与视觉相关的生活品质下降。患有严重情况的DED的患者处在诸如角膜溃疡的严重眼部健康缺陷的风险下，并且可能经历与中度至重度心绞痛相当的生活品质缺陷。
发明概要
在一些实施方案中，本文中提供了一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7 的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中提供了一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中本文中还提供了一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种增加眼表面上的一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中，所述泪蛋白是上皮生长因子、乳铁蛋白、催泪蛋白、泌乳素、促肾上腺皮质素、亮氨酸脑啡肽、ALS2CL、ARHGEF19、 KIAA1109、PLXNA1、POLG、WIPI1、ZMIZ2或泪液蛋白质组的其他蛋白质。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中，所述一种或多种物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节 PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中，所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、 SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380 和5-I-A85380。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物，各自以引用的方式并入本文中。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100 微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天施用至少一次。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天施用至少两次。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至少两天。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是在需要时施用。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是响应于症状在需要时施用。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，设计或调节所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂的施用时机或频率，以防止所述烟碱乙酰胆碱受体减敏。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在另一个实施方案中，筛前神经被激活。
在上述实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
在一些实施方案中，本文中还提供了一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含一种或多种选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节 PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA 的因子和钙调磷酸酶抑制剂的物质。在一些实施方案中，所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、 ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、 LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO2010/028033中所公开的化合物。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2 和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约1mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约10mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少 1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在5微克与 1克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物制剂每天施用至少一次。在一些实施方案中，所述药物制剂每天施用至少两次。在一些实施方案中，所述药物制剂施用至少两天。在一些实施方案中，所述药物制剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在一些实施方案中，所述药物制剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。
附图简述
图1示出了接受OC-01的患者的泪液产生与基线和安慰剂的比较。
图2描绘了接受OC-01的患者对比接受安慰剂的患者中的由患者报告的干眼症状。
图3是视觉类比量表(VAS)，该量表中还包含如下说明：“有许多种干眼症状，包括干燥、粘附感、灼热、异物感、瘙痒、视力模糊、光敏感性和疼痛。请通过在以下的线上画一道垂直线来对您目前的“干燥”症状(而非其他)的严重程度进行分级。”
发明详述
对DED病因学的理解越来越透彻。DED本质上是进行性的，并且基本上是由眼睛表面上的泪液覆盖率不足引起。这种不良泪液覆盖率妨碍眼表面的健康气体交换和营养物输送，促进细胞干燥而且引起不良视觉屈光表面。不良泪液覆盖率典型地由以下引起：1)泪腺的水性泪液产生不足(例如继发于停经后激素缺乏、自体免疫疾病、LASIK 手术等)；和/或2)由睑板腺功能障碍引起的水性泪液过度蒸发。低泪液体积造成高渗透压环境，从而诱导眼表面的发炎状态。这种炎性反应诱导表面细胞的细胞凋亡，这又妨碍泪膜在眼表面上的适当分布，所以致使任何提供的泪液体积都不太有效。这引发了恶性循环，其中更大程度的发炎可能继而造成更大程度的表面细胞损伤等。另外，因为眼睛表面的感觉神经元受到损伤，故控制反射泪液激活的神经控制环受到破坏。因此，分泌出较少的泪液并且发生导致所述疾病进一步进展的第二恶性循环(较少的泪液导致神经细胞损失，由此产生较少的泪液等)。
对于DED存在多种治疗，然而，无一能对治疗所述病状提供实质性功效。治疗选择包括：人工泪液替代物、软膏、凝胶、温热敷布、环境改变、局部环孢霉素、ω3脂肪酸补充剂、泪管栓塞和湿房镜。患有重度疾病的患者可以用泪管烧灼术、全身性胆碱能激动剂、全身性消炎剂、粘液溶解剂、自体血清泪液、PROSE巩膜接触式透镜和睑缘缝合术进行进一步治疗。尽管有这些治疗选择，但DED仍被视为受到最差治疗的眼科疾病之一。因此，将需要具有一种更有效的干眼治疗。
烟碱乙酰胆碱受体是在中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS) 和骨骼肌中发现的胆碱能受体。这些受体是具有针对乙酰胆碱和其他分子的结合位点的配位体闸选离子通道。当烟碱乙酰胆碱受体激动剂结合所述受体时，其使离子通道开放状态稳定，从而允许诸如钾、钙和钠离子之类的阳离子流入。
作用于中枢神经系统，全身性烟碱乙酰胆碱受体激动剂作为多种病症，诸如阿兹海默病、帕金森病、精神分裂症、注意力缺乏型多动症(ADHD)和烟碱成瘾的药物候选物而受到注意。然而，这些中枢神经系统药剂的全身性暴露与多种不合需要的精神副作用，包括焦虑、抑郁和烦躁相关。
本文中描述了治疗眼部病状和/或改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且是以不会导致不合需要的精神副作用的量施用。在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且是以不会导致不合需要的全身性副作用的量施用。
长期或重复暴露于刺激往往导致所述受体对刺激的反应性降低，称为减敏。已经报告了烟碱乙酰胆碱受体长期暴露于激动剂之后，所述激动剂本身会在所述受体中造成激动剂诱导的构形变化，从而导致受体减敏。
本文中描述了治疗眼部病状和/或改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。本文中还描述了治疗眼部病状和/或改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中，所述一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。
本文中还描述了用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。本文中还描述了用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其还包含一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。本文中还描述了用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其还包含一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。本文中还描述了用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其还包含一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，其中所述一种或多种物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。本文中还描述了用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其还包含一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，其中所述一种或多种物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。
增加泪液产生
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中增加泪液产生的方法。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。
在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、 cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP 依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种增加泪液产生的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、 ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、 A85380和5-I-A85380。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 SIB-1663。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750 微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100 微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与 50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在 25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在增加泪液产生的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述增加泪液产生的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
治疗干眼
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中治疗干眼的方法。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶 (PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC) 或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种治疗干眼的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、 ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、 WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少 1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100 微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与 50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与 50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与 1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在 150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在 150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在治疗干眼的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述治疗干眼的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
改善眼部不适
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中改善眼部不适的方法。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种改善眼部不适的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、 ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、 A85380和5-I-A85380。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 SIB-1663。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与干眼病相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与干眼病的症状相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与干眼病的症状相关；其中所述症状是选自瘙痒、干燥、畏光、模糊、疼痛、粘附感、灼热、刺痛和异物感。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与睑缘炎相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与睑板腺功能障碍相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与过敏性结膜炎相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与眼表面中毒和刺激相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与泪液排泄问题相关。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述眼部不适与眼睑病症相关。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750 微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100 微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与 50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在 25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在改善眼部不适的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述改善眼部不适的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
改善眼表面健康
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中改善眼表面健康的方法。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用cAMP 依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种改善眼表面健康的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、 ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、 A85380和5-I-A85380。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 ABT-894。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少 5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与 750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150 微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在改善眼表面健康的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述改善眼表面健康的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
在环境挑战性条件期间保护眼表面
在一些实施方案中，本文中提供了一种在环境挑战性条件期间保护受试者的眼表面的方法。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、 cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节 PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA 的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种在环境挑战性条件期间保护眼表面的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、 ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 SIB-1663。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033 中所公开的化合物。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少 50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与 1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600 微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在环境挑战性条件期间保护眼表面的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述在环境挑战性条件期间保护眼表面的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
增加眼表面上的粘蛋白含量
在一些实施方案中，本文中提供了一种增加受试者眼表面上的粘蛋白含量的方法。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节 PKA的因子。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种增加眼表面上的粘蛋白含量的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、 ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、 PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 CC4。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 A85380。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033 中所公开的化合物。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10 微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000 微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在增加眼表面上的粘蛋白含量的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述增加眼表面上的粘蛋白含量的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
增加一种或多种泪蛋白的量或浓度
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中所述泪蛋白是上皮生长因子、乳铁蛋白、催泪蛋白、泌乳素、促肾上腺皮质素、亮氨酸脑啡肽、 ALS2CL、ARHGEF19、KIAA1109、PLXNA1、POLG、WIPI1、ZMIZ2 或泪液蛋白质组的其他蛋白质。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是上皮生长因子。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是乳铁蛋白。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是催泪蛋白。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是泌乳素。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是促肾上腺皮质素。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是亮氨酸脑啡肽。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是ALS2CL。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是ARHGEF19。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是KIAA1109。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是PLXNA1。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是POLG。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是WIPI1。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其中至少一种泪蛋白是ZMIZ2。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、 ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 SIB-1663。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033 中所公开的化合物。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少 50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与 1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600 微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述增加一种或多种泪蛋白的量或浓度的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
提高泪液清除率
在一些实施方案中，本文中提供了一种在受试者中提高泪液清除率的方法。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。在一些实施方案中是提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障并且选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且是以不具全身性生物可利用性的量施用。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的精神副作用。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体并且其量不会导致不合需要的全身性副作用。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，所述方法还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质，所述物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用cAMP 依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用环孢霉素。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用吡美莫司。在一些实施方案中是一种提高泪液清除率的方法，其还包括局部施用他克莫司。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、 ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、 A85380和5-I-A85380。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 ABT-894。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少 5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在50微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150 微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用一次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用两次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用三次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少三次。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了一天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少两天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少四天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少五天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少七天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少十四天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少二十一天。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用了至少三十天。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用在交替的鼻孔中。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，三叉神经被激活。在提高泪液清除率的另一个实施方案中，筛前神经被激活。在上述提高泪液清除率的实施方案中任一个的另一个实施方案中，鼻泪反射被激活。
某些术语
除非另外陈述，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所使用的以下术语具有以下给出的定义。必须指出，除非上下文另外清楚指明，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/种 (a/an)”和“该/所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不具限制性。本文中所使用的部分标题仅出于组织目的，而不应被视为限制所描述的标的物。
如本文中所使用，术语“共同施用”等意在涵盖给单个患者施用所选治疗剂，并且意图包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文中所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的药剂或化合物施用量。结果可以是疾病征象、症状或诱因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其他所需变化。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状减轻所需的包含如本文中所公开的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量可以使用诸如剂量扩大研究之类的技术来决定。
术语“个体”、“受试者”和“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人；非人灵长类，诸如黑猩猩以及其他猿类和猴类；农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
“组织”包含两种或更多种细胞。所述两种或更多种细胞可能具有类似的功能和/或功能。所述组织可以是结缔组织、上皮组织、肌肉组织或神经组织。替代地，所述组织是骨、腱(二者都被称为肌肉骨骼移植物)、角膜、皮肤、心脏瓣膜或静脉。
“器官”包含两种或更多种组织。所述两种或更多种组织可以执行一项具体功能或一组具体功能。在一些情况下，所述器官是肺、口、鼻、甲状旁腺、松果腺、脑下腺、颈动脉体、唾液腺、皮肤、胆囊、胰脏、小肠、胃、脾脏、脊髓、胸腺、甲状腺、气管、子宫或阑尾。替代地，所述器官是肾上腺、阑尾、脑、膀胱、肾脏、肠、大肠、小肠、肝脏、心脏或肌肉。
术语“烟碱乙酰胆碱受体激动剂”涵盖烟碱乙酰胆碱受体的完全激动剂或部分激动剂。
如本文中所使用，术语“治疗”包括减轻、缓解或改善疾病或病状的至少一种症状症状、预防其他症状、预防该病状发展、抑制该疾病或病状(例如使该疾病或病状的发展停滞)、减轻该疾病或病状、使该疾病或病状消退、减轻由该疾病或病状引起的病状或者使该疾病或病状的症状停止。在一个实施方案中，治疗是预防性治疗。在另一个实施方案中，治疗是指治疗性治疗。
如本文中所使用，“不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障”是指如本文中所公开的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的量不足以通过血脑屏障以产生药理学反应。
如本文中所使用，术语“不合需要的精神副作用”是指脑中的非预定作用，包括但不限于焦虑、抑郁、幻觉、安乐感、成瘾、睡眠障碍 /紊乱、失眠、异常的梦和梦魇。
如本文中所使用，术语“不合需要的全身性副作用”是指体内的非预定作用，包括但不限于腹痛、呕吐、恶心、便秘、腹泻、胀气、消化不良和口干。
如本文中所使用，术语“经配制以防止减敏的烟碱乙酰胆碱受体激动剂”是指不会对烟碱乙酰胆碱受体激动剂的作用产生耐受、依赖、戒断或丧失敏感性的制剂。
如本文中所使用，术语“环境挑战性条件”是指外部条件，包括天然条件和人为条件。天然存在的环境挑战性条件包括但不限于暴露于烟雾、风和干燥气候。人为环境挑战性条件包括但不限于暴露于来自汽车、工厂和飞机的污染，以及具有低湿度、高气流或不良空气品质的家庭/办公室。在一些实施方案中，“环境挑战性条件”是指常用于干眼临床试验的受控挑战环境。
术语“眼部不适”包括但不限于干眼病的症状，诸如瘙痒、干燥、畏光、模糊、疼痛、粘附感、灼热、刺痛和异物感。在一些实施方案中，眼部不适与睑缘炎、睑板腺功能障碍、过敏性结膜炎、眼表面中毒和刺激、泪排泄问题或眼睑病症相关。
如本文中所使用，术语“软药”是指在达成治疗作用之后立即快速代谢成无活性形式的原料药。
烟碱乙酰胆碱受体激动剂
本文中所描述的方法包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是完全激动剂。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是部分激动剂。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、 SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380 和5-I-A85380。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 ABT-894。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO2010/028011或WO 2010/028033中所公开的化合物。
在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是软药。
在本文中所描述的方法的一些实施方案中是一种烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
鼻内施用途径
本文中所描述的方法包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中。在一些实施方案中，本文中所描述的方法包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈混悬液的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈气雾剂的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈凝胶的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈软膏的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈干粉的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈乳膏的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈糊剂的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈洗液的形式被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈香膏的形式被施用至鼻腔中。
在一些实施方案中，本文中所描述的方法包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过滴管而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过瓶状雾化器而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过雾化泵而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过吸入器而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过喷粉装置而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过汽化器而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过贴片而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过施药棒而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过移液管而被施用至鼻腔中。在本文中所描述的方法的一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过液体喷射器而被施用至鼻腔中。
药物制剂、给药方法和治疗方案
本文中还提供了用于局部施用至个体鼻腔中的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含一种或多种选自蛋白激酶C (PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA) 或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂的物质。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节 PKC的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是吡美莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是他克莫司。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、CC4、 ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、 PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或WO2010/028033中所公开的化合物。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是软药。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不具全身性生物可利用性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中还描述了一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含一种或多种选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂的物质。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含cAMP依赖性蛋白激酶 (PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是吡美莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是他克莫司。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、 CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 ABT-418。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是SIB-1663。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 PHA-543613。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是LY-2087101。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或 WO 2010/028033中所公开的化合物。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是软药。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的精神副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。
在一些实施方案中，本文中还描述了一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含一种或多种选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂的物质。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节 PKC的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是环孢霉素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是吡美莫司。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其还包含钙调磷酸酶抑制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是他克莫司。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自烟碱、金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、DBO-83、 CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、GTS-21、 PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和5-I-A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是烟碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是金雀花碱。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是地棘蛙素。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是伐伦克林。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是替巴克兰。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是DBO-83。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是CC4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-418。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-366833。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-202。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是ABT-894。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 SIB-1663。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是GTS-21。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PHA-543613。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是PNU-282987。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是 LY-2087101。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是A85380。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是5-I-A85380。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自WO 2008/057938、WO 2009/111550、WO 2010/028011或 WO 2010/028033中所公开的化合物。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是软药。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α3β4。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α4β2。在一些实施方案中是一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制以防止减敏并且剂量的量不会引起不合需要的全身性副作用的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体亚型α7。
在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约0.1mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约 0.2mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约0.5mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约1mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约2mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约3mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约 4mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约5mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约6mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约7mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约8mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约9 mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约10mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约12mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约15mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含约20mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少1微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少10微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少 25微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少250微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少750微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量至少1000微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在1微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在5微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在5微克与100微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在5微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在10微克与50微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在25微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在50微克与 1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在 100微克与1000微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在100微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在150微克与750微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂包含每剂量在150微克与600微克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用一次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用至少一次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用两次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用至少两次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用三次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂每天被施用至少三次。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了一天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少两天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少三天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少四天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少五天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少七天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少十天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少十四天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少二十一天。在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用了至少三十天。
在上述药物制剂实施方案中任一个的另一个实施方案中，所述药物制剂被施用在交替的鼻孔中。
在某些实施方案中，施用本文中所描述的药物制剂以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，所述药物制剂是以足以治愈或至少部分阻滞疾病或病状的至少一种症状的量施用至已经罹患所述疾病或病状的患者。对于该用途有效的量取决于疾病或病状的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过诸多方法，包括但不限于剂量递增临床试验，来确定治疗有效量。
在预防性应用中，将本文中所描述的药物制剂施用至对特定疾病、病症或病状敏感或者处于风险下的患者。这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，确切的量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，该用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在某些实施方案中，其中患者的病状并未改善，在医生斟酌后长期施用所述药物制剂，即，持续较长时间段，包括贯穿患者的生命持续时间，以便改善或者以其他方式控制或限制患者疾病或病状的症状。
在某些实施方案中，其中患者的状态并未改善，所施用的药物制剂的剂量可以暂时减少或暂时中断某一长度的时间(即，“药物假期”)。在具体实施方案中，药物假期的长度在2天与1年之间，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20 天、28天或超过28天。仅举例来说，在药物假期期间，剂量减少了 10％至100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、 40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、 95％和100％。
在某些实施方案中，所施用的药物制剂的剂量可以暂时减少或暂时中断某一长度的时间(即，“药物变更”)。在具体实施方案中，药物变更的长度在2天与1年之间，仅举例来说，包括2天、3天、4天、 5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，在药物变更期间剂量减少了10％至100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、 60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在适合长度的时间之后，任选地恢复正常给药时程。
在一些实施方案中，一旦患者的病状已经发生了改善，便在必要时施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，随着症状变化将施用剂量或频率或二者减至经过改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，患者在症状的任一次复发后都需要长期间歇性治疗。
对应于这样的量的指定药剂的量取决于诸多因素而变化，诸如特定药物制剂、疾病病状和其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重、性别)，但仍可根据关于个例的特定情形来确定，包括例如正在施用的特定烟碱乙酰胆碱受体激动剂、正在治疗的病状和正在治疗的受试者。
如本文中所使用，药物制剂是指如本文中所描述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂与其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)的混合物，所述其他化学组分是诸如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、崩解剂、分散剂、界面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在一些实施方案中，将本文中所描述的药物制剂与其他活性成分混合，如在组合疗法中。在一些实施方案中，所述药物制剂包括其他有治疗价值的物质。在其他实施方案中，所述药物制剂包括其他医用或药用试剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与缓冲液的混合物。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐缓冲液的混合物。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐缓冲液的混合物，其中所述磷酸盐缓冲液的pH值是约 7.0。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液的混合物。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐 -柠檬酸盐缓冲液的混合物，其中所述磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液的pH 值是约6.0。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液的混合物。在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂是指烟碱乙酰胆碱受体激动剂与磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液的混合物，其中所述磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液的pH值是约5.0。
所述药物制剂有助于向生物体施用所述化合物。在实践本文中所描述的方法时，将治疗有效量的本文中所描述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂于药物制剂中施用至患有欲治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力和其他因素而广泛变化。所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂可以单独或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用。
本文中所描述的药物制剂被施用至受试者的鼻腔中。本文中所描述的药物制剂包括但不限于液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏。
用常规方式制造包括如本文中所描述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂。
所述药物组合物将包括呈游离酸或游离碱形式或者呈药学上可接受的盐形式的如本文中所描述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂作为活性成分。另外，本文中所描述的方法和药物制剂包括使用这些烟碱乙酰胆碱受体激动剂的具有相同类型活性的N-氧化物(适当时)、结晶形式、非晶相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文中所描述的烟碱乙酰胆碱受体激动剂可以呈非溶剂合物形式或呈与诸如水、乙醇等之类的药学上可接受的溶剂的溶剂合物形式存在。本文中所提供的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的溶剂合物形式也被视为公开在本文中。在一些实施方案中，所述化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文中所提供的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的范围内。
在一些实施方案中，所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂作为对映异构体、非对映异构体或其他立体异构体形式存在。本文中所公开的烟碱乙酰胆碱受体激动剂包括所有对映异构体、非对映异构体和差向异构体形式以及其混合物。
在某些实施方案中，本文中所提供的药物制剂包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。
在一些实施方案中，本文中所描述的药物制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其他通用稳定剂。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v 蛋氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mM至约10mM EDTA；(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％至约0.02％w/v 聚山梨醇酯80；(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸； (i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)聚硫酸戊聚糖和其他类肝素；(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
本文中所描述的包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂被配制成任何合适的剂型，包括但不限于液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏。本文中所描述的包括烟碱乙酰胆碱受体激动剂的药物制剂被配制成任何合适的剂型，通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用鼻腔中。
组合疗法
在某些情况下，适于施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂与另一种治疗剂的组合。
在一个实施方案中，本文中所描述的组合物和方法还与由于对正在治疗的病状特别有用而被选择的其他治疗剂联合使用。一般来说，本文中所描述的组合物与其他药剂(在采用组合疗法的实施方案中)不必在同一药物制剂或组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特征而通过不同的途径施用。在一个实施方案中，根据既定方案进行初始施用，接着基于所观测的效果，进一步调节剂量、施用模式和施用时间。
在各种实施方案中，烟碱乙酰胆碱受体激动剂与由于对正在治疗的病状特别有用而被选择的其他治疗剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或相继施用。在某些实施方案中，基于对正在治疗的疾病和患者的状况的评估来确定各治疗剂在治疗方案期间的施用顺序和重复施用次数。
在一些实施方案中，烟碱乙酰胆碱受体激动剂与用于治疗干眼病的另一种治疗剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或相继施用。在一些实施方案中，烟碱乙酰胆碱受体激动剂与
滴眼剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或相继施用。在一些实施方案中，烟碱乙酰胆碱受体激动剂与人工泪液并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或相继施用。在一些实施方案中，烟碱乙酰胆碱受体激动剂与眼用类固醇并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或相继施用。
对于本文中所描述的组合疗法，共施用化合物的剂量取决于所采用的共用药物类型、所采用的具体药物、正在治疗的疾病或病状等而变化。
这样的组合的个别化合物在单独或组合的药物制剂中相继或同时施用。在一个实施方案中，所述个别化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员应了解已知治疗剂的适当剂量。
本文中所提及的组合适宜呈与药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的形式提供以供使用。
如本文中所使用，施用药剂的组合包括在单一组合物中或在组合疗法中施用所描述的药剂，其中一种或多种药剂与至少一种其他药剂分开施用。
在一些实施方案中，施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂与使用医学装置的组合。在一些实施方案中，施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂与使用泪管栓塞的组合。
实施例
以下具体实施例应被视为仅具说明性，且无论如何都不以任何方式限制本发明的其余部分。
实施例1a：用于评估经鼻施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂伐伦克林来治疗干眼病(DED)的安全性和效力的临床试验
目的：本研究评估了伐伦克林0.1％鼻用喷雾(OC-01)用于治疗成年患者的中度至重度DED的用途。本研究研究了使用OC-01来诱导水性泪液产生和减轻DED症状的安全性和效力。
患者：登记了患有中度至重度干眼、满足以下纳入准则和排除准则的总计30名参与者。
准则：
纳入：
·年龄≥18岁的男性和女性
·愿意签署知情同意书并且被认为能够顺从研究方案的要求
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默泪液测试(利用局部麻醉)≤10mm/5min；
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默测试(利用局部麻醉和用棉拭子进行鼻刺激)比未受刺激的值高出至少7mm；
·基线眼表面疾病指数评分是至少23，在第一次筛查时有不超过 3个反应“不适用”
·正常的眼睑/睫毛解剖学、眨眼功能和闭合
排除：
·慢性或复发性鼻出血
·在过去1年内使用烟草或烟碱产品(香烟、雪茄、电子香烟)
·可能导致出血增加的凝固障碍，诸如血友病和血小板减少症
·泪腺、鼻或窦肿瘤形成或重大创伤；先前泪腺、鼻或窦手术或摘除术，从而导致所述腺或鼻通道去神经化，如在棉拭子鼻刺激的情况下缺乏反应所证明。
·严重鼻气道堵塞(例如，严重鼻中隔弯曲或下鼻甲肥大)
·第一次筛查3个月内在任一只眼中进行眼部手术(诸如屈光手术或白内障手术)；
·不稳定或被研究者判断为与参与该研究不相容(例如，目前全身性感染、不受控制的自体免疫疾病、不受控制的免疫缺乏病、心肌梗塞史、不受控制的高血压等)或与该研究所需的频繁评价不相容的全身性病状或疾病
·任一只眼中将有可能干扰研究结果解读或患者安全的任何眼部病症或病状的历史或存在，诸如显著角膜或结膜瘢痕、翼状胬肉或结节性睑裂斑；目前眼部感染或与干眼不相关的炎症；临床上显著的前(上皮)基底膜角膜营养不良或其他临床上显著的角膜营养不良或退化；临床上显著的睑缘炎；眼部疱疹性感染等。
·已知对研究药物中会接触鼻粘膜的任何程序性试剂或材料过敏。
·在初步筛选时需要治疗(即，抗组织胺、去充血剂、口服或气雾剂类固醇)的活动性或不受控重度全身性过敏、慢性季节性过敏、鼻炎或窦炎
·目前正在进行已知会引起眼干燥的任何药物疗法(例如环孢霉素、抗组胺剂、三环抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗毒蕈碱剂、β阻断剂、利尿剂、吩噻嗪、类固醇等)，在第一次筛查前未按稳定给药方案使用了30天
·可溶性泪管栓塞(具有硅酮栓塞或泪管永久堵塞的参与者是合格的)
·主动接触式透镜使用，除非第一次筛查前至少7天和研究持续时间内中断
·在过去3个月期间参与任何利用新活性物质或新装置的临床试验
·在研究开始时怀孕、计划怀孕或正在哺乳的妇女。将对育龄妇女施用尿液妊娠测试。
·已知对伐伦克林过敏或有不良反应。
·本研究过程中在研究者看来想要求患者寻求紧急医学治疗的任何不稳定或不受控制的心脏、肺、肾、肿瘤学、神经病学、代谢或其他全身性病状。这包括但不限于心脏心律不齐、高血压、凝血病、肾衰竭和糖尿病。
包括/排除例外：
研究者在其认为符合患者的最大利益时有权排除任何患者参与研究。
包括/排除准则的次要例外情况应该提交至主办者且有望批准在需要时通知医学监测者。
影响患者安全/权利或资料有效性的主要例外情况将由研究者迅速报告给IRB/EC。
主要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-01和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量OC-01相关的泪液产生变化
次要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-01和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量的媒介物相关的泪液产生变化
·与单次剂量的OC-01相关的症状变化
·与单次剂量的OC-01相关的症状减轻持续时间
·与单次剂量的媒介物相关的症状变化
·与单次剂量的媒介物相关的症状减轻持续时间
总之，这些比较将提供关于OC-01用于在干眼病患者中增加泪液产生的安全性和效力的有价值信息。
本研究的主要安全性终点是发病率和不良事件(AE)相关性。将提供不良事件的描述性统计资料，同样将提供对任何严重、意外或药物相关AE的叙述。在研究期间，出于患者安全考虑，将由合格的专业人员来监测鼻通道的完整性。
研究设计：本研究是用于评估OC-01伐伦克林0.1％鼻用喷雾在中度至重度干眼参与者中的安全性和效力的前瞻性单臂交叉研究。将登记多达30名参与者并且追踪七天持续时间。
在第一次筛查时，所有合格的参与者都愿意在研究持续时间内停止使用其目前的人工泪液或润滑滴眼液，并且将被提供单位剂量无防腐剂人工泪液以便在其干眼症状无法忍受时使用。将在每一次研究访查时收集空单位剂量小瓶并且计数。将告知患者在经鼻药物施用30 分钟内或在研究访查2小时内不使用人工泪液。
在第二次筛查/研究第0天时，将测试所有合格的参与者对两种鼻用制剂的反应：OC-01和媒介物对照。将在递送各鼻内剂量前和后立即使用琼斯·希尔默测试来评价两只眼睛的泪液产生。将随机指定各患者接受OC-01和媒介物制剂的顺序，并且患者和检查人员都将对鼻用制剂的身份不知情。在泪液产生评价后至少90分钟，将评价响应于递送两种鼻用制剂中的每一种的症状变化。症状评价将使用充分确立的环境挑战模型，即，由Biocentric Developments,LLC制造的 ClimaTears护目镜系统来进行。
在第0天进行测试之后，所有患者都将收到一瓶OC-01以带回家并且在第1天和第6天每天自施用一次。在第7天，患者将返回门诊，在此将再次评价其在施用每一种鼻用制剂的情况下的泪液产生和症状。
泪液评价
将按所示出的顺序进行以下眼表面和泪膜评价：
眼表面染色——使用荧光素进行角膜染色
将对使用荧光素和丽丝胺绿的眼表面染色进行评价，并且使用国家眼睛学会分等级系统记录在病例报告表上每只眼睛的5个角膜区和6个结膜区的示意性图示中。病例报告表(CRF)上包括图示性和描述性分等级量表(等级0至3)。
1.将使用1.0mg荧光素钠试片来评价角膜染色。
2.在用一滴缓冲盐水润湿试片末端后，利用急速轻弹将过量盐水振荡至废物箱中。
3.接着将下眼睑拉下并且将顶端的平端轻轻地施加至下睑板结膜，意图滴注极小体积的染料并且不诱导反射性流泪。
4.将告知患者在不强制闭合眼睑的情况下自然地眨眼数次来分布荧光素。
5.在允许荧光素保留在眼睛上至少一分钟之后，将使用使荧光观察最大化的黄色(Wratten#12)屏障滤光片连同钴(蓝色)滤光片对5 个角膜区域进行分等级。稍微掀起上眼睑以便对整个角膜表面进行分等级。为了增强对比度，使黄色屏障滤光片位于返回的光的路径中(而非在入射光路径中)。
泪膜破裂时间(TFBUT)
将使用狭缝灯活组织检视法根据以下步骤来评价TFBUT：
1.将狭缝灯设定至约10倍放大倍数。
2.在充分荧光素就位(优选地使用DET试片)的情况下，将要求受试者笔直向前凝视而不眨眼，直至告知不必如此。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
3.将使用秒表来记录最后一次完整眨眼与第一次出现指示泪膜破裂的生长微胶束之间的时间。
注意：如果患者在发生泪膜破裂之前过早眨眼，那么检查人员将继续试着获得读数。
4.一旦观察到TFBUT，便告知患者自由眨眼。接着将在同一只眼睛上第二次重复该测试。
5.如果第一读数与第二读数之间的差异相差超过两秒，就应进行第三次测量并且记录。
6.接着将在另一只眼中进行该程序。
7.推荐在室内在约18℃的温度与约50％的湿度下进行TFBUT。
眼表面染色——使用丽丝胺绿的结膜染色
将利用丽丝胺绿结膜染色来完成眼表面染色评价。
1.将丽丝胺绿眼科试片用缓冲盐水润湿且施加至下睑板结膜。应小心地滴注充足染料。
2.允许丽丝胺绿保留在眼睛上一分钟之后，将对六个鼻和颞结膜区进行分等级。
3.为了对颞区进行分等级，应告知受试者看向鼻子；为了对鼻区进行分等级，应告知受试者看向颞。
4.接着将在另一只眼中完成该程序。
希尔默测试
在第1次筛查时，将进行一次基础琼斯·希尔默测试，继而进行利用棉拭子鼻刺激的希尔默测试。利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂应被滴注在患者的双眼中。
2.将告知患者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用棉头施药器轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知患者在测试过程中正常地向前看和眨眼。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。注意：如果希尔默评分在5分钟终点前达到最大值，就可以移出试片并且记录其达到最大值所耗费的时间。然而，不应从对侧眼中移出试片，直至其也在5分钟终点前达到最大评分。
7.在进行多次希尔默测试时，应在必要时添加新的麻醉滴眼剂。
使用棉拭子鼻刺激的希尔默测试
1.在第1次筛查时，将使用棉拭子鼻刺激来进行希尔默测试。在新试片就位的情况下，检查人员将在参与者的两个鼻孔中同时插入棉拭子并且轻轻地探测两个中鼻甲约30秒。此后，检查人员可以仅保持拭子就位，施加轻微压力，并且在必要时间歇性地重复探测。
2.替代地，可以告知参与者手持棉拭子并且同时轻轻地探测两个鼻甲，在再次探测之前间歇性地休息。检查人员将连续指导参与者如何适当地进行该测试。
3.将保持希尔默试片就位，直至已逝去五分钟或其已达到最大评分。
将记录两个希尔默评分并且验证其满足纳入准则。在进行两次希尔默测试时，应在必要时滴注新的麻醉滴眼剂。
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种的希尔默测试
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种，利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.对于每一种应用，将诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂滴注在参与者的双眼中。
2.将告知参与者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼睛并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用小叉子轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知参与者在测试过程中正常地向前看和眨眼。该测试应在室内在参与者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。
干眼刺激和症状评价
将使用ClimaTears护目镜系统(Biocentric Developments,LLC)来降低眼周湿度并且在患者中诱导干眼症状。该系统设计用于标准化干眼患者临床研究的测试条件的目的。
患者将连续佩戴ClimaTears护目镜多达90分钟，在测试时段期间每5分钟经由视觉类比量表(VAS)记录其症状。将要求受试者通过在水平线上放置垂直标记以指示不适水平来对其干燥症状(两只眼睛，同时)进行分级。0对应于“无干燥”，并且5对应于“最大干燥”。该量表的评价线长度将是100mm(图3)。
在第0天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将随机接受一个剂量的OC-01鼻用喷雾或对照鼻用喷雾，在两个连续45mm 测量值之后2.5分钟施用。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时所述患者将接受其第一次没有接受的任何测试物品的第二鼻剂量。在第二鼻剂量之后，将再次监测症状，直至患者有两个连续测量值达到45mm或高于45mm的评分。届时，将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境90分钟之后终止。在该时段结束时，将要求各患者决定所制造的哪种鼻用喷雾对其干眼症状提供更大程度的减轻作用。
在第7天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将接受一个剂量的OC-01鼻用喷雾。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境 90分钟之后终止。
进入时具有超过45mm的基线症状评分的患者将具有等于该基线评分的治疗临限值，并且因此将在有两个连续症状测量值大于或等于该值之后接受治疗。
在测试开始之前和施用任一种鼻用喷雾后紧接着记录症状值之前给患者阅读说明(上文粗体)。
泪膜评价和干眼症状的结果：接受OC-01的患者的泪液产生与基线和安慰剂二者相比增加了统计上显著的量(图1)。另外，对比接受安慰剂的患者，在接受OC-01的患者中，患者报告的干眼症状也得到了改善(图2)。
实施例1b：用于评估经鼻施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂金雀花碱来治疗干眼病(DED)的安全性和效力的临床试验
目的：本研究评估了金雀花碱0.1％鼻用喷雾(OC-02)用于治疗成年患者的中度至重度DED的用途。本研究将研究使用OC-02来诱导水性泪液产生和减轻DED症状的安全性和效力。
患者：将登记患有中度至重度干眼、满足以下纳入准则和排除准则的总计30名参与者。
准则：
纳入：
·年龄≥18岁的男性和女性
·愿意签署知情同意书并且被认为能够顺从研究方案的要求
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默泪液测试(利用局部麻醉)≤10mm/5min；
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默测试(利用局部麻醉和用棉拭子进行鼻刺激)比未受刺激的值高出至少7mm；
·基线眼表面疾病指数评分是至少23，在第一次筛查时有不超过 3个反应“不适用”
·正常的眼睑/睫毛解剖学、眨眼功能和闭合
排除：
·慢性或复发性鼻出血
·在过去1年内使用烟草或烟碱产品(香烟、雪茄、电子香烟)
·可能导致出血增加的凝固障碍，诸如血友病和血小板减少症
·泪腺、鼻或窦肿瘤形成或重大创伤；先前泪腺、鼻或窦手术或摘除术，从而导致所述腺或鼻通道去神经化，如在棉拭子鼻刺激的情况下缺乏反应所证明。
·严重鼻气道堵塞(例如，严重鼻中隔弯曲或下鼻甲肥大)
·第一次筛查3个月内在任一只眼中进行眼部手术(诸如屈光手术或白内障手术)；
·不稳定或被研究者判断为与参与该研究不相容(例如，目前全身性感染、不受控制的自体免疫疾病、不受控制的免疫缺乏病、心肌梗塞史、不受控制的高血压等)或与该研究所需的频繁评价不相容的全身性病状或疾病
·任一只眼中的将有可能干扰研究结果解读或患者安全的任何眼部病症或病状的历史或存在，诸如显著角膜或结膜瘢痕、翼状胬肉或结节性睑裂斑；目前眼部感染或与干眼不相关的炎症；临床上显著的前(上皮)基底膜角膜营养不良或其他临床上显著的角膜营养不良或退化；临床上显著的睑缘炎；眼部疱疹性感染等。
·已知对研究药物中会接触鼻粘膜的任何程序性试剂或材料过敏。
·在初步筛选时需要治疗(即，抗组织胺、去充血剂、口服或气雾剂类固醇)的活动性或不受控重度全身性过敏、慢性季节性过敏、鼻炎或窦炎
·目前正在进行已知会引起眼干燥的任何药物疗法(例如环孢霉素、抗组胺剂、三环抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗毒蕈碱剂、β阻断剂、利尿剂、吩噻嗪、类固醇等)，在第一次筛查前未按稳定给药方案使用了30天
·可溶性泪管栓塞(具有硅酮栓塞或泪管永久堵塞的参与者是合格的)
·主动接触式透镜使用，除非第一次筛查前至少7天和研究持续时间内中断
·在过去3个月期间参与任何利用新活性物质或新装置的临床试验
·在研究开始时怀孕、计划怀孕或正在哺乳的妇女。将对育龄妇女施用尿液妊娠测试。
·已知对金雀花碱过敏或有不良反应。
·本研究过程中在研究者看来想要求患者寻求紧急医学治疗的任何不稳定或不受控制的心脏、肺、肾、肿瘤学、神经病学、代谢或其他全身性病状。这包括但不限于心脏心律不齐、高血压、凝血病、肾衰竭和糖尿病。
包括/排除例外：
研究者在其认为符合患者的最大利益时有权排除任何患者参与研究。
包括/排除准则的次要例外情况应该提交至主办者且有望批准在需要时通知医学监测者。
影响患者安全/权利或资料有效性的主要例外情况将由研究者迅速报告给IRB/EC。
主要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-02和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量OC-02相关的泪液产生变化
次要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-02和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量的媒介物相关的泪液产生变化
·与单次剂量的OC-02相关的症状变化
·与单次剂量的OC-02相关的症状减轻持续时间
·与单次剂量的媒介物相关的症状变化
·与单次剂量的媒介物相关的症状减轻持续时间
总之，这些比较将提供关于OC-02用于在干眼病患者中增加泪液产生的安全性和效力的有价值信息。
本研究的主要安全性终点是发病率和不良事件(AE)相关性。将提供不良事件的描述性统计资料，同样将提供对任何严重、意外或药物相关AE的叙述。在研究期间，出于患者安全考虑，将由合格的专业人员来监测鼻通道的完整性。
研究设计：本研究是用于评估OC-02金雀花碱0.1％鼻用喷雾在中度至重度干眼参与者中的安全性和效力的前瞻性单臂交叉研究。将登记多达30名参与者并且追踪七天持续时间。
在第一次筛查时，所有合格的参与者都愿意在研究持续时间内停止使用其目前的人工泪液或润滑滴眼液，并且将被提供单位剂量无防腐剂人工泪液以便在其干眼症状无法忍受时使用。将在每一次研究访查时收集空单位剂量小瓶并且计数。将告知患者在经鼻药物施用30 分钟内或在研究访查2小时内不使用人工泪液。
在第二次筛查/研究第0天时，将测试所有合格的参与者对两种鼻用制剂的反应：OC-02和媒介物对照。将在递送各鼻内剂量前和后立即使用琼斯·希尔默测试来评价两只眼睛的泪液产生。将随机指定各患者接受OC-02和媒介物制剂的顺序，并且患者和检查人员都将对鼻用制剂的身份不知情。在泪液产生评价后至少90分钟，将评价响应于递送两种鼻用制剂中的每一种的症状变化。症状评价将使用充分确立的环境挑战模型，即，由Biocentric Developments,LLC制造的 ClimaTears护目镜系统来进行。
在第0天进行测试之后，所有患者都将收到一瓶OC-02以带回家并且在第1天和第6天每天自施用一次。在第7天，患者将返回门诊，在此将再次评价其在施用每一种鼻用制剂的情况下的泪液产生和症状。
泪液评价
将按所示出的顺序进行以下眼表面和泪膜评价：
眼表面染色——使用荧光素进行角膜染色
将对使用荧光素和丽丝胺绿的眼表面染色进行评价，并且使用国家眼睛学会分等级系统记录在病例报告表上每只眼睛的5个角膜区和6个结膜区的示意性图示中。病例报告表(CRF)上包括图示性和描述性分等级量表(等级0至3)。
1.将使用1.0mg荧光素钠试片来评价角膜染色。
2.在用一滴缓冲盐水润湿试片末端后，利用急速轻弹将过量盐水振荡至废物箱中。
3.接着将下眼睑拉下并且将顶端的平端轻轻地施加至下睑板结膜，意图滴注极小体积的染料并且不诱导反射性流泪。
4.将告知患者在不强制闭合眼睑的情况下自然地眨眼数次来分布荧光素。
5.在允许荧光素保留在眼睛上至少一分钟之后，将使用使荧光观察最大化的黄色(Wratten#12)屏障滤光片连同钴(蓝色)滤光片对5 个角膜区域进行分等级。稍微掀起上眼睑以便对整个角膜表面进行分等级。为了增强对比度，使黄色屏障滤光片位于返回的光的路径中(而非在入射光路径中)。
泪膜破裂时间(TFBUT)
将使用狭缝灯活组织检视法根据以下步骤来评价TFBUT：
1.将狭缝灯设定至约10倍放大倍数。
2.在充分荧光素就位(优选地使用DET试片)的情况下，将要求受试者笔直向前凝视而不眨眼，直至告知不必如此。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
3.将使用秒表来记录最后一次完整眨眼与第一次出现指示泪膜破裂的生长微胶束之间的时间。
注意：如果患者在发生泪膜破裂之前过早眨眼，那么检查人员将继续试着获得读数。
4.一旦观察到TFBUT，便告知患者自由眨眼。接着将在同一只眼睛上第二次重复该测试。
5.如果第一读数与第二读数之间的差异相差超过两秒，就应进行第三次测量并且记录。
6.接着将在另一只眼中进行该程序。
7.推荐在室内在约18℃的温度与约50％的湿度下进行TFBUT。
眼表面染色——使用丽丝胺绿的结膜染色
将利用丽丝胺绿结膜染色来完成眼表面染色评价。
1.将丽丝胺绿眼科试片用缓冲盐水润湿且施加至下睑板结膜。应小心地滴注充足染料。
2.允许丽丝胺绿保留在眼睛上一分钟之后，将对六个鼻和颞结膜区进行分等级。
3.为了对颞区进行分等级，应告知受试者看向鼻子；为了对鼻区进行分等级，应告知受试者看向颞。
4.接着将在另一只眼中完成该程序。
希尔默测试
在第1次筛查时，将进行一次基础琼斯·希尔默测试，继而进行利用棉拭子鼻刺激的希尔默测试。利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂应被滴注在患者的双眼中。
2.将告知患者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用棉头施药器轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知患者在测试过程中正常地向前看和眨眼。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。注意：如果希尔默评分在5分钟终点前达到最大值，就可以移出试片并且记录其达到最大值所耗费的时间。然而，不应从对侧眼中移出试片，直至其也在5分钟终点前达到最大评分。
7.在进行多次希尔默测试时，应在必要时添加新的麻醉滴眼剂。
使用棉拭子鼻刺激的希尔默测试
1.在第1次筛查时，将使用棉拭子鼻刺激来进行希尔默测试。在新试片就位的情况下，检查人员将在参与者的两个鼻孔中同时插入棉拭子并且轻轻地探测两个中鼻甲约30秒。此后，检查人员可以仅保持拭子就位，施加轻微压力，并且在必要时间歇性地重复探测。
2.替代地，可以告知参与者手持棉拭子并且同时轻轻地探测两个鼻甲，在再次探测之前间歇性地休息。检查人员将连续指导参与者如何适当地进行该测试。
3.将保持希尔默试片就位，直至已逝去五分钟或其已达到最大评分。
将记录两个希尔默评分并且验证其满足纳入准则。在进行两次希尔默测试时，应在必要时滴注新的麻醉滴眼剂。
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种的希尔默测试
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种，利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.对于每一种应用，将诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂滴注在参与者的双眼中。
2.将告知参与者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼睛并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用小叉子轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知参与者在测试过程中正常地向前看和眨眼。该测试应在室内在参与者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。
干眼刺激和症状评价
将使用ClimaTears护目镜系统(Biocentric Developments,LLC)来降低眼周湿度并且在患者中诱导干眼症状。该系统设计用于标准化干眼患者临床研究的测试条件的目的。
患者将连续佩戴ClimaTears护目镜多达90分钟，在测试时段期间每5分钟经由视觉类比量表(VAS)记录其症状。将要求受试者通过在水平线上放置垂直标记以指示不适水平来对其干燥症状(两只眼睛，同时)进行分级。0对应于“无干燥”，并且5对应于“最大干燥”。该量表的评价线长度将是100mm(图3)。
在第0天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将随机接受一个剂量的OC-02鼻用喷雾或对照鼻用喷雾，在两个连续45mm 测量值之后2.5分钟施用。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时所述患者将接受其第一次没有接受的任何测试物品的第二鼻剂量。在第二鼻剂量之后，将再次监测症状，直至患者有两个连续测量值达到45mm或高于45mm的评分。届时，将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境90分钟之后终止。在该时段结束时，将要求各患者决定所制造的哪种鼻用喷雾对其干眼症状提供更大程度的减轻作用。
在第7天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将接受一个剂量的OC-02鼻用喷雾。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境 90分钟之后终止。
进入时具有超过45mm的基线症状评分的患者将具有等于该基线评分的治疗临限值，并且因此将在有两个连续症状测量值大于或等于该值之后接受治疗。
在测试开始之前和施用任一种鼻用喷雾后紧接着记录症状值之前给患者阅读说明(上文粗体)。
实施例1c：用于评估经鼻施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂地棘蛙素来治疗干眼病(DED)的安全性和效力的临床试验
目的：本研究评估了地棘蛙素0.1％鼻用喷雾(OC-03)用于治疗成年患者的中度至重度DED的用途。本研究将研究使用OC-03来诱导水性泪液产生和减轻DED症状的安全性和效力。
患者：将登记患有中度至重度干眼、满足以下纳入准则和排除准则的总计30名参与者。
准则：
纳入：
·年龄≥18岁的男性和女性
·愿意签署知情同意书并且被认为能够顺从研究方案的要求
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默泪液测试(利用局部麻醉)≤10mm/5min；
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默测试(利用局部麻醉和用棉拭子进行鼻刺激)比未受刺激的值高出至少7mm；
·基线眼表面疾病指数评分是至少23，在第一次筛查时有不超过 3个反应“不适用”
·正常的眼睑/睫毛解剖学、眨眼功能和闭合
排除：
·慢性或复发性鼻出血
·在过去1年内使用烟草或烟碱产品(香烟、雪茄、电子香烟)
·可能导致出血增加的凝固障碍，诸如血友病和血小板减少症
·泪腺、鼻或窦肿瘤形成或重大创伤；先前泪腺、鼻或窦手术或摘除术，从而导致所述腺或鼻通道去神经化，如在棉拭子鼻刺激的情况下缺乏反应所证明。
·严重鼻气道堵塞(例如，严重鼻中隔弯曲或下鼻甲肥大)
·第一次筛查3个月内在任一只眼中进行眼部手术(诸如屈光手术或白内障手术)；
·不稳定或被研究者判断为与参与该研究不相容(例如，目前全身性感染、不受控制的自体免疫疾病、不受控制的免疫缺乏病、心肌梗塞史、不受控制的高血压等)或与该研究所需的频繁评价不相容的全身性病状或疾病
·任一只眼中的将有可能干扰研究结果解读或患者安全的任何眼部病症或病状的历史或存在，诸如显著角膜或结膜瘢痕、翼状胬肉或结节性睑裂斑；目前眼部感染或与干眼不相关的炎症；临床上显著的前(上皮)基底膜角膜营养不良或其他临床上显著的角膜营养不良或退化；临床上显著的睑缘炎；眼部疱疹性感染等。
·已知对研究药物中会接触鼻粘膜的任何程序性试剂或材料过敏。
·在初步筛选时需要治疗(即，抗组织胺、去充血剂、口服或气雾剂类固醇)的活动性或不受控重度全身性过敏、慢性季节性过敏、鼻炎或窦炎
·目前正在进行已知会引起眼干燥的任何药物疗法(例如环孢霉素、抗组胺剂、三环抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗毒蕈碱剂、β阻断剂、利尿剂、吩噻嗪、类固醇等)，在第一次筛查前未按稳定给药方案使用了30天
·可溶性泪管栓塞(具有硅酮栓塞或泪管永久堵塞的参与者是合格的)
·主动接触式透镜使用，除非第一次筛查前至少7天和研究持续时间内中断
·在过去3个月期间参与任何利用新活性物质或新装置的临床试验
·在研究开始时怀孕、计划怀孕或正在哺乳的妇女。将对育龄妇女施用尿液妊娠测试。
·已知对地棘蛙素过敏或有不良反应
·本研究过程中在研究者看来想要求患者寻求紧急医学治疗的任何不稳定或不受控制的心脏、肺、肾、肿瘤学、神经病学、代谢或其他全身性病状。这包括但不限于心脏心律不齐、高血压、凝血病、肾衰竭和糖尿病。
包括/排除例外：
研究者在其认为符合患者的最大利益时有权排除任何患者参与研究。
包括/排除准则的次要例外情况应该提交至主办者且有望批准在需要时通知医学监测者。
影响患者安全/权利或资料有效性的主要例外情况将由研究者迅速报告给IRB/EC。
主要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-03和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量OC-03相关的泪液产生变化
次要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-03和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量的媒介物相关的泪液产生变化
·与单次剂量的OC-03相关的症状变化
·与单次剂量的OC-03相关的症状减轻持续时间
·与单次剂量的媒介物相关的症状变化
·与单次剂量的媒介物相关的症状减轻持续时间总之，这些比较将提供关于OC-03用于在干眼病患者中增加泪液产生的安全性和效力的有价值信息。
本研究的主要安全性终点是发病率和不良事件(AE)相关性。将提供不良事件的描述性统计资料，同样将提供对任何严重、意外或药物相关AE的叙述。在研究期间，出于患者安全考虑，将由合格的专业人员来监测鼻通道的完整性。
研究设计：本研究是用于评估OC-03地棘蛙素0.1％鼻用喷雾在中度至重度干眼参与者中的安全性和效力的前瞻性单臂交叉研究。将登记多达30名参与者并且追踪七天持续时间。
在第一次筛查时，所有合格的参与者都愿意在研究持续时间内停止使用其目前的人工泪液或润滑滴眼液，并且将被提供单位剂量无防腐剂人工泪液以便在其干眼症状无法忍受时使用。将在每一次研究访查时收集空单位剂量小瓶并且计数。将告知患者在经鼻药物施用30 分钟内或在研究访查2小时内不使用人工泪液。
在第二次筛查/研究第0天时，将测试所有合格的参与者对两种鼻用制剂的反应：OC-03和媒介物对照。将在递送各鼻内剂量前和后立即使用琼斯·希尔默测试来评价两只眼睛的泪液产生。将随机指定各患者接受OC-03和媒介物制剂的顺序，并且患者和检查人员都将对鼻用制剂的身份不知情。在泪液产生评价后至少90分钟，将评价响应于递送两种鼻用制剂中的每一种的症状变化。症状评价将使用充分确立的环境挑战模型，即，由Biocentric Developments,LLC制造的 ClimaTears护目镜系统来进行。
在第0天进行测试之后，所有患者都将收到一瓶OC-03以带回家并且在第1天和第6天每天自施用一次。在第7天，患者将返回门诊，在此将再次评价其在施用每一种鼻用制剂的情况下的泪液产生和症状。
泪液评价
将按所示出的顺序进行以下眼表面和泪膜评价：
眼表面染色——使用荧光素进行角膜染色
将对使用荧光素和丽丝胺绿的眼表面染色进行评价，并且使用国家眼睛学会分等级系统记录在病例报告表上每只眼睛的5个角膜区和6个结膜区的示意性图示中。病例报告表(CRF)上包括图示性和描述性分等级量表(等级0至3)。
1.将使用1.0mg荧光素钠试片来评价角膜染色。
2.在用一滴缓冲盐水润湿试片末端后，利用急速轻弹将过量盐水振荡至废物箱中。
3.接着将下眼睑拉下并且将顶端的平端轻轻地施加至下睑板结膜，意图滴注极小体积的染料并且不诱导反射性流泪。
4.将告知患者在不强制闭合眼睑的情况下自然地眨眼数次来分布荧光素。
5.在允许荧光素保留在眼睛上至少一分钟之后，将使用使荧光观察最大化的黄色(Wratten#12)屏障滤光片连同钴(蓝色)滤光片对5 个角膜区域进行分等级。稍微掀起上眼睑以便对整个角膜表面进行分等级。为了增强对比度，使黄色屏障滤光片位于返回的光的路径中(而非在入射光路径中)。
泪膜破裂时间(TFBUT)
将使用狭缝灯活组织检视法根据以下步骤来评价TFBUT：
1.将狭缝灯设定至约10倍放大倍数。
2.在充分荧光素就位(优选地使用DET试片)的情况下，将要求受试者笔直向前凝视而不眨眼，直至告知不必如此。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
3.将使用秒表来记录最后一次完整眨眼与第一次出现指示泪膜破裂的生长微胶束之间的时间。
注意：如果患者在发生泪膜破裂之前过早眨眼，那么检查人员将继续试着获得读数。
4.一旦观察到TFBUT，便告知患者自由眨眼。接着将在同一只眼睛上第二次重复该测试。
5.如果第一读数与第二读数之间的差异相差超过两秒，就应进行第三次测量并且记录。
6.接着将在另一只眼中进行该程序。
7.推荐在室内在约18℃的温度与约50％的湿度下进行TFBUT。
眼表面染色——使用丽丝胺绿的结膜染色
将利用丽丝胺绿结膜染色来完成眼表面染色评价。
1.将丽丝胺绿眼科试片用缓冲盐水润湿且施加至下睑板结膜。应小心地滴注充足染料。
2.允许丽丝胺绿保留在眼睛上一分钟之后，将对六个鼻和颞结膜区进行分等级。
3.为了对颞区进行分等级，应告知受试者看向鼻子；为了对鼻区进行分等级，应告知受试者看向颞。
4.接着将在另一只眼中完成该程序。
希尔默测试
在第1次筛查时，将进行一次基础琼斯·希尔默测试，继而进行利用棉拭子鼻刺激的希尔默测试。利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂应被滴注在患者的双眼中。
2.将告知患者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用棉头施药器轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知患者在测试过程中正常地向前看和眨眼。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。注意：如果希尔默评分在5分钟终点前达到最大值，就可以移出试片并且记录其达到最大值所耗费的时间。然而，不应从对侧眼中移出试片，直至其也在5分钟终点前达到最大评分。
7.在进行多次希尔默测试时，应在必要时添加新的麻醉滴眼剂。
使用棉拭子鼻刺激的希尔默测试
1.在第1次筛查时，将使用棉拭子鼻刺激来进行希尔默测试。在新试片就位的情况下，检查人员将在参与者的两个鼻孔中同时插入棉拭子并且轻轻地探测两个中鼻甲约30秒。此后，检查人员可以仅保持拭子就位，施加轻微压力，并且在必要时间歇性地重复探测。
2.替代地，可以告知参与者手持棉拭子并且同时轻轻地探测两个鼻甲，在再次探测之前间歇性地休息。检查人员将连续指导参与者如何适当地进行该测试。
3.将保持希尔默试片就位，直至已逝去五分钟或其已达到最大评分。
将记录两个希尔默评分并且验证其满足纳入准则。在进行两次希尔默测试时，应在必要时滴注新的麻醉滴眼剂。
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种的希尔默测试
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种，利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.对于每一种应用，将诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂滴注在参与者的双眼中。
2.将告知参与者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼睛并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用小叉子轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知参与者在测试过程中正常地向前看和眨眼。该测试应在室内在参与者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。
干眼刺激和症状评价
将使用ClimaTears护目镜系统(Biocentric Developments,LLC)来降低眼周湿度并且在患者中诱导干眼症状。该系统设计用于标准化干眼患者临床研究的测试条件的目的。
患者将连续佩戴ClimaTears护目镜多达90分钟，在测试时段期间每5分钟经由视觉类比量表(VAS)记录其症状。将要求受试者通过在水平线上放置垂直标记以指示不适水平来对其干燥症状(两只眼睛，同时)进行分级。0对应于“无干燥”，并且5对应于“最大干燥”。该量表的评价线长度将是100mm(图3)。
在第0天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将随机接受一个剂量的OC-03鼻用喷雾或对照鼻用喷雾，在两个连续45mm 测量值之后2.5分钟施用。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时所述患者将接受其第一次没有接受的任何测试物品的第二鼻剂量。在第二鼻剂量之后，将再次监测症状，直至患者有两个连续测量值达到45mm或高于45mm的评分。届时，将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境90分钟之后终止。在该时段结束时，将要求各患者决定所制造的哪种鼻用喷雾对其干眼症状提供更大程度的减轻作用。
在第7天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将接受一个剂量的OC-03鼻用喷雾。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境 90分钟之后终止。
进入时具有超过45mm的基线症状评分的患者将具有等于该基线评分的治疗临限值，并且因此将在有两个连续症状测量值大于或等于该值之后接受治疗。
在测试开始之前和施用任一种鼻用喷雾后紧接着记录症状值之前给患者阅读说明(上文粗体)。
实施例1d：用于评估经鼻施用烟碱乙酰胆碱受体激动剂替巴克兰来治疗干眼病(DED)的安全性和效力的临床试验
目的：本研究评估了替巴克兰0.1％鼻用喷雾(OC-04)用于治疗成年患者的中度至重度DED的用途。本研究将研究使用OC-04来诱导水性泪液产生和减轻DED症状的安全性和效力。
患者：将登记患有中度至重度干眼、满足以下纳入准则和排除准则的总计30名参与者。
准则：
纳入：
·年龄≥18岁的男性和女性
·愿意签署知情同意书并且被认为能够顺从研究方案的要求
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默泪液测试(利用局部麻醉)≤10mm/5min；
·在第1次筛查时，至少一只眼睛的希尔默测试(利用局部麻醉和用棉拭子进行鼻刺激)比未受刺激的值高出至少7mm；
·基线眼表面疾病指数评分是至少23，在第一次筛查时有不超过 3个反应“不适用”
·正常的眼睑/睫毛解剖学、眨眼功能和闭合
排除：
·慢性或复发性鼻出血
·在过去1年内使用烟草或烟碱产品(香烟、雪茄、电子香烟)
·可能导致出血增加的凝固障碍，诸如血友病和血小板减少症
·泪腺、鼻或窦肿瘤形成或重大创伤；先前泪腺、鼻或窦手术或摘除术，从而导致所述腺或鼻通道去神经化，如在棉拭子鼻刺激的情况下缺乏反应所证明。
·严重鼻气道堵塞(例如，严重鼻中隔弯曲或下鼻甲肥大)
·第一次筛查3个月内在任一只眼中进行眼部手术(诸如屈光手术或白内障手术)；
·不稳定或被研究者判断为与参与该研究不相容(例如，目前全身性感染、不受控制的自体免疫疾病、不受控制的免疫缺乏病、心肌梗塞史、不受控制的高血压等)或与该研究所需的频繁评价不相容的全身性病状或疾病
·任一只眼中的将有可能干扰研究结果解读或患者安全的任何眼部病症或病状的历史或存在，诸如显著角膜或结膜瘢痕、翼状胬肉或结节性睑裂斑；目前眼部感染或与干眼不相关的炎症；临床上显著的前(上皮)基底膜角膜营养不良或其他临床上显著的角膜营养不良或退化；临床上显著的睑缘炎；眼部疱疹性感染等。
·已知对研究药物中会接触鼻粘膜的任何程序性试剂或材料过敏。
·在初步筛选时需要治疗(即，抗组织胺、去充血剂、口服或气雾剂类固醇)的活动性或不受控重度全身性过敏、慢性季节性过敏、鼻炎或窦炎
·目前正在进行已知会引起眼干燥的任何药物疗法(例如环孢霉素、抗组胺剂、三环抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗毒蕈碱剂、β阻断剂、利尿剂、吩噻嗪、类固醇等)，在第一次筛查前未按稳定给药方案使用了30天
·可溶性泪管栓塞(具有硅酮栓塞或泪管永久堵塞的参与者是合格的)
·主动接触式透镜使用，除非第一次筛查前至少7天和研究持续时间内中断
·在过去3个月期间参与任何利用新活性物质或新装置的临床试验
·在研究开始时怀孕、计划怀孕或正在哺乳的妇女。将对育龄妇女施用尿液妊娠测试。
·已知对替巴克兰过敏或有不良反应
·本研究过程中在研究者看来想要求患者寻求紧急医学治疗的任何不稳定或不受控制的心脏、肺、肾、肿瘤学、神经病学、代谢或其他全身性病状。这包括但不限于心脏心律不齐、高血压、凝血病、肾衰竭和糖尿病。
包括/排除例外：
研究者在其认为符合患者的最大利益时有权排除任何患者参与研究。
包括/排除准则的次要例外情况应该提交至主办者且有望批准在需要时通知医学监测者。
影响患者安全/权利或资料有效性的主要例外情况将由研究者迅速报告给IRB/EC。
主要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-04和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量OC-04相关的泪液产生变化
次要结果：本研究的设计将使得能够关于OC-04和泪液产生进行以下测量：
·与单次剂量的媒介物相关的泪液产生变化
·与单次剂量的OC-04相关的症状变化
·与单次剂量的OC-04相关的症状减轻持续时间
·与单次剂量的媒介物相关的症状变化
·与单次剂量的媒介物相关的症状减轻持续时间
总之，这些比较将提供关于OC-04用于在干眼病患者中增加泪液产生的安全性和效力的有价值信息。
本研究的主要安全性终点是发病率和不良事件(AE)相关性。将提供不良事件的描述性统计资料，同样将提供对任何严重、意外或药物相关AE的叙述。在研究期间，出于患者安全考虑，将由合格的专业人员来监测鼻通道的完整性。
研究设计：本研究是用于评估OC-04替巴克兰0.1％鼻用喷雾在中度至重度干眼参与者中的安全性和效力的前瞻性单臂交叉研究。将登记多达30名参与者并且追踪七天持续时间。
在第一次筛查时，所有合格的参与者都愿意在研究持续时间内停止使用其目前的人工泪液或润滑滴眼液，并且将被提供单位剂量无防腐剂人工泪液以便在其干眼症状无法忍受时使用。将在每一次研究访查时收集空单位剂量小瓶并且计数。将告知患者在经鼻药物施用30 分钟内或在研究访查2小时内不使用人工泪液。
在第二次筛查/研究第0天时，将测试所有合格的参与者对两种鼻用制剂的反应：OC-04和媒介物对照。将在递送各鼻内剂量前和后立即使用琼斯·希尔默测试来评价两只眼睛的泪液产生。将随机指定各患者接受OC-04和媒介物制剂的顺序，并且患者和检查人员都将对鼻用制剂的身份不知情。在泪液产生评价后至少90分钟，将评价响应于递送两种鼻用制剂中的每一种的症状变化。症状评价将使用充分确立的环境挑战模型，即，由Biocentric Developments,LLC制造的ClimaTears护目镜系统来进行。
在第0天进行测试之后，所有患者都将收到一瓶OC-04以带回家并且在第1天和第6天每天自施用一次。在第7天，患者将返回门诊，在此将再次评价其在施用每一种鼻用制剂的情况下的泪液产生和症状。
泪液评价
将按所示出的顺序进行以下眼表面和泪膜评价：
眼表面染色——使用荧光素进行角膜染色
将对使用荧光素和丽丝胺绿的眼表面染色进行评价，并且使用国家眼睛学会分等级系统记录在病例报告表上每只眼睛的5个角膜区和6个结膜区的示意性图示中。病例报告表(CRF)上包括图示性和描述性分等级量表(等级0至3)。
1.将使用1.0mg荧光素钠试片来评价角膜染色。
2.在用一滴缓冲盐水润湿试片末端后，利用急速轻弹将过量盐水振荡至废物箱中。
3.接着将下眼睑拉下并且将顶端的平端轻轻地施加至下睑板结膜，意图滴注极小体积的染料并且不诱导反射性流泪。
4.将告知患者在不强制闭合眼睑的情况下自然地眨眼数次来分布荧光素。
5.在允许荧光素保留在眼睛上至少一分钟之后，将使用使荧光观察最大化的黄色(Wratten#12)屏障滤光片连同钴(蓝色)滤光片对5 个角膜区域进行分等级。稍微掀起上眼睑以便对整个角膜表面进行分等级。为了增强对比度，使黄色屏障滤光片位于返回的光的路径中(而非在入射光路径中)。
泪膜破裂时间(TFBUT)
将使用狭缝灯活组织检视法根据以下步骤来评价TFBUT：
1.将狭缝灯设定至约10倍放大倍数。
2.在充分荧光素就位(优选地使用DET试片)的情况下，将要求受试者笔直向前凝视而不眨眼，直至告知不必如此。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
3.将使用秒表来记录最后一次完整眨眼与第一次出现指示泪膜破裂的生长微胶束之间的时间。
注意：如果患者在发生泪膜破裂之前过早眨眼，那么检查人员将继续试着获得读数。
4.一旦观察到TFBUT，便告知患者自由眨眼。接着将在同一只眼睛上第二次重复该测试。
5.如果第一读数与第二读数之间的差异相差超过两秒，就应进行第三次测量并且记录。
6.接着将在另一只眼中进行该程序。
7.推荐在室内在约18℃的温度与约50％的湿度下进行TFBUT。
眼表面染色——使用丽丝胺绿的结膜染色
将利用丽丝胺绿结膜染色来完成眼表面染色评价。
1.将丽丝胺绿眼科试片用缓冲盐水润湿且施加至下睑板结膜。应小心地滴注充足染料。
2.允许丽丝胺绿保留在眼睛上一分钟之后，将对六个鼻和颞结膜区进行分等级。
3.为了对颞区进行分等级，应告知受试者看向鼻子；为了对鼻区进行分等级，应告知受试者看向颞。
4.接着将在另一只眼中完成该程序。
希尔默测试
在第1次筛查时，将进行一次基础琼斯·希尔默测试，继而进行利用棉拭子鼻刺激的希尔默测试。利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂应被滴注在患者的双眼中。
2.将告知患者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用棉头施药器轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知患者在测试过程中正常地向前看和眨眼。所述测试应在室内在患者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。注意：如果希尔默评分在5分钟终点前达到最大值，就可以移出试片并且记录其达到最大值所耗费的时间。然而，不应从对侧眼中移出试片，直至其也在5分钟终点前达到最大评分。
7.在进行多次希尔默测试时，应在必要时添加新的麻醉滴眼剂。
使用棉拭子鼻刺激的希尔默测试
1.在第1次筛查时，将使用棉拭子鼻刺激来进行希尔默测试。在新试片就位的情况下，检查人员将在参与者的两个鼻孔中同时插入棉拭子并且轻轻地探测两个中鼻甲约30秒。此后，检查人员可以仅保持拭子就位，施加轻微压力，并且在必要时间歇性地重复探测。
2.替代地，可以告知参与者手持棉拭子并且同时轻轻地探测两个鼻甲，在再次探测之前间歇性地休息。检查人员将连续指导参与者如何适当地进行该测试。
3.将保持希尔默试片就位，直至已逝去五分钟或其已达到最大评分。
将记录两个希尔默评分并且验证其满足纳入准则。在进行两次希尔默测试时，应在必要时滴注新的麻醉滴眼剂。
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种的希尔默测试
利用两种鼻用喷雾应用中的每一种，利用局部麻醉剂的琼斯·希尔默测试将被用于评价泪液产生，使用以下步骤：
1.对于每一种应用，将诸如0.5％丙对卡因盐酸盐或等效物之类的局部麻醉滴眼剂滴注在参与者的双眼中。
2.将告知参与者保持眼睛轻轻闭合一分钟。
3.在睁开眼睛并且允许眼睛再重新闭上约一分钟之后，用小叉子轻轻地移除下穹窿中的过量水分。
4.将希尔默试片(35mm×5mm尺寸滤纸试片)放在每一只眼的下眼睑的中间三分之一与侧向三分之一的连接处。
5.在环境光下，将告知参与者在测试过程中正常地向前看和眨眼。该测试应在室内在参与者脸上无直接空气的情况下进行。
6.五分钟之后，将从双眼移出试片并且将记录润湿的量。将用胶带将试片贴至CRF。
干眼刺激和症状评价
将使用ClimaTears护目镜系统(Biocentric Developments,LLC)来降低眼周湿度并且在患者中诱导干眼症状。该系统设计用于标准化干眼患者临床研究的测试条件的目的。
患者将连续佩戴ClimaTears护目镜多达90分钟，在测试时段期间每5分钟经由视觉类比量表(VAS)记录其症状。将要求受试者通过在水平线上放置垂直标记以指示不适水平来对其干燥症状(两只眼睛，同时)进行分级。0对应于“无干燥”，并且5对应于“最大干燥”。该量表的评价线长度将是100mm(图3)。
在第0天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将随机接受一个剂量的OC-04鼻用喷雾或对照鼻用喷雾，在两个连续45mm 测量值之后2.5分钟施用。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时所述患者将接受其第一次没有接受的任何测试物品的第二鼻剂量。在第二鼻剂量之后，将再次监测症状，直至患者有两个连续测量值达到45mm或高于45mm的评分。届时，将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境90分钟之后终止。在该时段结束时，将要求各患者决定所制造的哪种鼻用喷雾对其干眼症状提供更大程度的减轻作用。
在第7天，患者将开始佩戴护目镜并且进行监测，直至其两个连续测量值达到45mm或高于45mm的症状评分，在这时他们将接受一个剂量的OC-04鼻用喷雾。将继续监测症状，直至患者有两个连续测量值再次达到45mm或高于45mm的评分，在这时将移除护目镜并且测试将结束。如果仍继续，那么测试将在暴露于护目镜环境 90分钟之后终止。
进入时具有超过45mm的基线症状评分的患者将具有等于该基线评分的治疗临限值，并且因此将在有两个连续症状测量值大于或等于该值之后接受治疗。
在测试开始之前和施用任一种鼻用喷雾后紧接着记录症状值之前给患者阅读说明(上文粗体)。
实施例2：OC-01制剂
OC-01含有处于由137mM氯化钠、2.7mM氯化钾和10mM磷酸盐缓冲液pH 7.4组成的无防腐剂无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的 0.1％伐伦克林。所述制剂被包装在20mL不透明聚乙烯鼻用喷雾瓶中，由此递送50微升的单位剂量。以相同的包装供应媒介物对照。 OC-01和媒介物二者都用表示包装内含物的代码加以标记，这样参与者或不知情研究人员将不知道包装内含物。
实施例3：其他药物制剂
为了制备适合经鼻施用的药物制剂，将10mg烟碱乙酰胆碱受体激动剂溶解在10mL规定媒介物中。将1mL的这种溶液稀释在9mL 媒介物中以获得“0.1X稀释”制剂。第一次稀释后，将1mL的所述“0.1X稀释”制剂稀释在9mL媒介物中以获得“0.01X稀释”制剂。将具有不同浓度的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的三种制剂存储在4℃下。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但本领域技术人员应显而易知这样的实施方案仅以举例的方式提供。本领域技术人员将在不背离本发明的情况下想到众多变更、变化和取代。应该理解，本文中所描述的本发明实施方案的各种替代方案都可以用于实施本发明。意图以下技术方案定义本发明的范围并且从而涵盖在这些技术方案和其等效方案的范围内的方法和结构。
综上所述，本发明包括但不限于以下技术方案：
1.一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
2.一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
3.一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
4.如项1至3中任一项所述的方法，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。
5.如项1至4中任一项所述的方法，其中所述激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。
6.如项1至5中任一项所述的方法，其中所述激动剂是以不具全身性生物可利用性的量施用。
7.如项1至6中任一项所述的方法，其中所述激动剂以不会引起不合需要的精神副作用的量选择性地结合所述外周烟碱乙酰胆碱受体。
8.如项1至7中任一项所述的方法，其中所述激动剂以不会导致不合需要的全身性副作用的量选择性地结合所述外周烟碱乙酰胆碱受体。
9.如项1至8中任一项所述的方法，其还包括局部施用一种或多种防止或减少烟碱乙酰胆碱受体进入减敏状态或者促进烟碱乙酰胆碱受体从减敏状态恢复的物质。
10.如项9所述的方法，其中所述一种或多种物质是选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶 (PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂。
11.如项10所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。
12.如项1至11中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、 DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、 GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和 5-I-A85380。
13.如项1至12中任一项所述的方法，其中至少5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
14.如项1至12中任一项所述的方法，其中至少100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂被施用至鼻腔中。
15.如项1至14中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少一次。
16.如项1至14中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每天被施用至少两次。
17.如项1至14中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂每周被施用至少一次。
18.如项1至17中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。
19.如项1至18中任一项所述的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。
20.如项1至19中任一项所述的方法，其中三叉神经被激活。
21.如项20所述的方法，其中筛前神经被激活。
22.如项1至21中任一项所述的方法，其中鼻泪反射被激活。
23.一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制 (a)以用于经鼻施用和(b)以防止减敏的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
24.如项23所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不会引起不合需要的精神副作用的剂量的量进行配制。
25.如项23或24所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不具全身性生物可利用性的剂量的量进行配制。
26.如项23至25中任一项所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不会引起不合需要的全身性副作用的剂量的量进行配制。
27.如项23至26中任一项所述的药物制剂，其还包含一种或多种选自蛋白激酶C(PKC)或者上调或向上调节PKC的因子、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)或者上调或向上调节PKA的因子和钙调磷酸酶抑制剂的物质。
28.如项27所述的药物制剂，其中所述钙调磷酸酶抑制剂是选自环孢霉素、吡美莫司和他克莫司。
29.如项23至28中任一项所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是选自金雀花碱、地棘蛙素、伐伦克林、替巴克兰、 DBO-83、CC4、ABT-418、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、SIB-1663、 GTS-21、PHA-543613、PNU-282987、LY-2087101、A85380和 5-I-A85380。
30.如项23至29中任一项所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。
31.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约1mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
32.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约10mg/mL的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
33.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其包含每剂量至少 5微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
34.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其包含每剂量至少 50微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
35.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其包含每剂量至少 100微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
36.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其包含每剂量至少 500微克的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
37.如项23至30中任一项所述的药物制剂，其包含每剂量在5 微克与1克之间的所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
38.如项23至37中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂每天被施用至少一次。
39.如项23至37中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂每天被施用至少两次。
40.如项23至37中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂每周被施用至少一次。
41.如项23至40中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是呈液体、混悬液、气雾剂、凝胶、软膏、干粉、乳膏、糊剂、洗液或香膏的形式被施用至鼻腔中。
42.如项23至41中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是通过注射器、滴管、瓶状雾化器、雾化泵、吸入器、喷粉装置、汽化器、贴片、施药棒、移液管或液体喷射器而被施用至鼻腔中。
Claims (10)
1.一种增加泪液产生的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
2.一种治疗干眼的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
3.一种改善眼部不适的方法，其包括局部施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体激动剂至有需要的个体的鼻腔中，其中所述激动剂选择性地结合外周烟碱乙酰胆碱受体。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述激动剂不会以药理学相关的浓度越过血脑屏障。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述激动剂选择性地结合选自α3β4、α4β2和α7的外周烟碱乙酰胆碱受体亚型中的至少一种。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述激动剂是以不具全身性生物可利用性的量施用。
7.一种用于局部施用至个体鼻腔中的药物制剂，其包含经配制(a)以用于经鼻施用和(b)以防止减敏的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不会引起不合需要的精神副作用的剂量的量进行配制。
9.如权利要求7或8所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不具全身性生物可利用性的剂量的量进行配制。
10.如权利要求7至9中任一项所述的药物制剂，其中所述烟碱乙酰胆碱受体激动剂是以不会引起不合需要的全身性副作用的剂量的量进行配制。
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