CN111902147A - 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗 - Google Patents

Abstract

在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，所述方法基本上由以下组成：给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂，以及给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，从而增加癌症对基于铂的抗癌剂的响应：

Description

五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗

本申请是国际PCT专利申请，其要求于2018年1月31日提交的美国专利申请62/624,250的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

本公开通常涉及癌症治疗的组合治疗，包括施用五氮杂大环状环配合物与基于铂的抗癌剂的组合。

已显示含有过渡金属的具有相应于式A的大环环系的五氮杂大环状环配合物在许多人类疾病的动物和细胞模型中是有效的，以及在治疗人患者患有的病症中是有效的。

例如，在结肠炎的啮齿动物模型中，已报道一种此类化合物GC4403非常显著地降低进行结肠炎试验模型的大鼠结肠的损伤(参见Cuzzocrea等人,Europ.J.Pharmacol.,432,79-89(2001))。

还已经报道GC4403减弱在急性、放射诱导的口腔粘膜炎的临床相关的仓鼠模型中产生的(Murphy等人,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的总致死身体放射中产生的(Thompson等人,Free Radical Res.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地，另一种此类化合物GC4419已显示在大鼠模型中减轻VEGFr抑制剂诱导的肺疾病(Tuder等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88-97(2003))。另外，已经显示另一种此类化合物GC4401在脓毒性休克(S.Cuzzocrea等人,Crit.Care Med.,32(1),157(2004)和胰腺炎(S.Cuzzocrea等人,Shock,22(3),254-61(2004))的动物模型中提供保护作用。

还已显示这些化合物中的某些在体内具有有效的抗炎活性并且预防氧化损伤。例如，已报道在炎症大鼠模型中，GC4403抑制炎症(Salvemini等人,Science,286,304(1999))，并且在胶原诱导的关节炎大鼠模型中预防关节疾病(Salvemini等人,Arthritis&Rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。另外的这些化合物MdPAM和MnBAM已经在体内显示出抑制结肠组织损伤和嗜中性粒细胞累积至结肠组织的活性(Weiss等人,The Journal ofBiological Chemistry,271(42),26149-26156(1996))。此外，已经报道这些化合物在大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中具有镇痛活性并且减轻炎症和水肿，参见例如美国专利6,180,620。

还已显示这类化合物在预防和治疗人个体疾病中是安全和有效的。例如，已显示在经历放化疗治疗的头颈癌症患者中，GC4419减轻口腔粘膜炎(Anderson,C.,Phase1Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy(CRT)-Induced Mucositis(OM)in Patients(pts)with Mouth or OropharyngealCarcinoma(OCC),Oral Mucositis Research Workshop,MASCC/ISOO Annual Meeting onSupportive Care in Cancer,Copenhagen,Denmark(2015年6月25日))。

此外，此类含过渡金属的五氮杂大环状环配合物已经显示出在治疗多种癌症中的效能。例如，已经提供相应于此类的某些化合物与活性剂例如紫杉醇和吉西他滨组合，以增强癌症治疗，例如用于治疗结肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)(参见例如美国专利9,998,893)。上述4403化合物也已用于治疗Meth A纺锤形鳞状细胞癌和RENCA肾癌的体内模型(Samlowski等人,Nature Medicine,9(6),750-755(2003)，并且已经用于治疗纺锤形鳞状细胞癌转移的体内模型(Samlowski等人,Madame Curie Bioscience Database(Internet),230-249(2006))。上述4419化合物还与癌症治疗例如与涉及施用顺铂和放射的治疗组合，以增强在体内模型中的治疗(Sishc等人,Radiation Research Society(2015)的海报)。

基于铂的抗癌剂，例如顺铂和奥沙利铂，通过诱导癌细胞中的DNA损伤而起作用(Cruet-Hennequart等人,DNA Repair,7(4):582-596(2008))，并且已被证明在癌症治疗中非常有效(Kellan等人,J.Inorg Biochem,77(1-2)；121-124(1999)；Wang X,AnticancerAgents Med Chem,10(5):396-411(2010)；Dilruba等人,Cancer Chemother Pharmacol,77(6):1103-1124(2016))。然而，尽管基于铂的抗癌剂例如顺铂广泛用作化学治疗剂，但此类药物还经常具有与其施用相关的毒性，例如肾毒性、耳毒性、胃肠毒性和骨髓毒性(Miller等人,Toxins(Basel),2(11):2490-2518(2010)。因此，此类基于铂的抗癌剂的使用可能受到使与之相关的毒性作用最小化的需要的限制。

因此，仍然需要用于癌症治疗的增强方法，该方法在杀死癌细胞方面具有改善的功效，同时与正常细胞相比在杀死癌细胞方面也具有良好的选择性。还需要增强的治疗方法以改善接受这些治疗的患者的结果。还需要减少与基于铂的抗癌剂例如顺铂有关的毒性作用的治疗方法。

因此，简而言之，本公开的多个方面涉及在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂，以及给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加癌症对基于铂的抗癌剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

本公开的另一方面涉及在需要的个体中增加哺乳动物个体对用基于铂的抗癌剂治疗的敏感性的方法，该方法包括：

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

本公开的另一方面涉及在需要的个体中减少与用基于铂的抗癌剂治疗相关的对哺乳动物个体的毒性作用的方法，该方法包括：

给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂，以及

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以减少基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

本公开的另一方面涉及在需要的哺乳动物个体中治疗与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用和/或减少与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用的风险的方法，该方法包括：

给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以减少基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

其它目的和特征将在下文中部分地显而易见并且部分地指出。

附图简述

图1显示了GC4419对培养物中H460细胞存活的作用。

图2显示了GC4419、顺铂和过表达过氧化氢酶对培养物中H1299CAT细胞存活的作用。

图3显示了GC4419和顺铂对H460细胞中PARP活化的作用。

图4显示了GC4419和顺铂对H1299细胞中PARP活化的作用。

图5显示了GC4419、顺铂和辐射对H460细胞中PARP活化的作用。

图6A显示了GC4419、顺铂和辐射对H1299细胞中PARP活化的作用。

图6B显示了用顺铂和GC4419处理H1299CAT细胞。

图6C显示了用顺铂、IR和GC4419处理H1299CAT细胞。

图7A-7D显示了用顺铂和GC4419处理的癌细胞系中的总活性氧类别。

图8A-8D显示了用顺铂和GC4419处理的癌细胞中的线粒体超氧化物。

图9A-9D显示了用顺铂和GC4419处理的癌细胞中的过氧化氢。

图10A显示了在顺铂处理的小鼠中的BUN和肌酐水平。

图10B显示了在顺铂处理的小鼠中的KIM1和NGAL生物标志物。

图10C显示了顺铂诱导的体重损失。

图10D显示了顺铂处理的小鼠的存活。

图11A显示了顺铂诱导的血小板减少。

图11B显示了GC4419和白细胞计数。

图11C显示了顺铂诱导的嗜中性粒细胞减少。

图11D显示顺铂诱导的嗜酸性粒细胞增加。

缩写和定义

提供下述定义和方法，以更好地定义本发明和指导本领域普通技术人员实践本发明。除非另外指出，术语应根据相关领域普通技术人员的常规用法理解。

“酰基”意指-COR部分，其中R是如本文定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“酰基氧基”意指-OCOR部分，其中R是如本文定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“烷氧基”意指-OR部分，其中R是如本文定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。

“烷基”意指例如1-6个碳原子的直链饱和单价烃部分或者例如3-6个碳原子的支链饱和单价烃部分，例如C₁-C₆烷基例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括所有异构体形式)等。

此外，除非另外说明，否则本文所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指含有替换烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的取代基的烷基部分。事实上，除非另外说明，否则本文提到的所有基团旨在包括取代和未取代的选择。

当与化学部分例如烷基和芳烷基联用时，术语“C_x-y”意指包括链中含有x-y个碳的基团。例如术语C_x-y烷基指取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有x-y个碳原子的直链烷基和支链烷基。

除非另外说明，否则“亚烷基”意指例如1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或者例如3-6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“链烯基”意指例如2-6个碳原子的直链不饱和一价烃部分或者例如3-6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构体形式)、戊烯基(包括所有异构体形式)等。

“烷芳基”意指通过用烷基替换一个或多个氢原子而由芳基部分衍生的一价部分。

“链烯基环烯基”意指通过用环烯基替换一个或多个氢原子而由链烯基部分衍生的一价部分。

“链烯基环烷基”意指通过用链烯基替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“烷基环烯基”意指通过用烷基替换一个或多个氢原子而由环烯基部分衍生的一价部分。

“烷基环烷基”意指通过用烷基替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“炔基”意指例如2-6个碳原子的直链不饱和一价烃部分或者例如3-6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

“烷氧基”意指通过用羟基替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“氨基”意指-NR^aR^b基团，其中R^a和R^b独立地是氢、烷基或芳基。

“芳烷基”意指通过用芳基替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“芳基”意指6-10个环原子的一价单环或双环芳族烃部分，例如苯基或萘基。

“环”意指3-10个碳原子的碳环饱和一价烃部分。

“环烷基”意指3-10个碳原子的环状饱和一价烃部分，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

“环烷基烷基”意指通过用环烷基替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。

“环烷基环烷基”意指通过用环烷基替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“环烯基”意指3-10个碳原子的环状单不饱和一价烃部分，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。

“环烯基烷基”意指通过用环烯基替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。

“醚”意指通过用烷氧基替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代或氯代。

“杂环”或“杂环基”意指4-8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n的杂原子(其中n是0-2的整数)，剩余环原子是C。杂环基环任选与本文定义的(一个)芳基或杂芳基环稠合，条件是芳基和杂芳基环是单环的。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中还称作“双环杂环基”环。此外，杂环基环的一个或两个环碳原子可任选被-CO-基团替代。更特别是，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一个或两个环双键，条件是环不是芳族的。当杂环基是饱和环且不与上述芳基或杂芳基环稠合时，其在本文中还称作饱和单环杂环基。

“杂芳基”意指5-10个环原子的单价单环或双环芳族部分，其中一个或多个、优选1个、2个或3个环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、

唑基、异

唑基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。

“硝基”意指-NO₂。

“有机硫”意指单价部分-SR基团，其中R是氢、烷基或芳基。

“基于铂的抗癌剂”意指具有抗癌作用的一类化合物，其为铂的配位配合物，并且也可以称为铂、铂盐和基于铂的抗肿瘤剂。用于化学治疗的基于铂的抗癌剂的实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂(nadaplatin)、洛铂(lobaplatin)、庚铂(heptaplatin)、双环铂(dicycloplation)、脂铂(lipoplatin)、LA-12、磷铂(phosphaplatin)、菲铂(phenanthriplatin)、ProLindac、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、甲啶铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)和/或其药学上可接受的盐。

“取代的烷基”、“取代的环”、“取代的苯基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的氮杂环”分别意指烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，其任选被1个、2个或3个取代基例如独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代、羟基、羟基烷基或有机硫的取代基取代。通常，术语“取代的”包括被C_1-4烷基、C_2-4链烯基、卤素、醇和/或胺中的任何一个或多个取代的基团。

“硫醚”意指通过用-SR基团替代1个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，其中R为烷基。

如本文所用，(i)本文和附图中作为化合物401、4401或GC4401提到的化合物是指相同的化合物，(ii)本文和附图中作为化合物403、4403或GC4403提到的化合物是指相同的化合物，(iii)本文和附图中作为化合物419、4419或GC4419提到的化合物是指相同的化合物，和(iv)本文和附图中作为化合物444、4444或GC4444提到的化合物是指相同的化合物。

此外，在涉及治疗方法时，术语“基本上由……组成”的使用意指该方法基本上不涉及提供足以提供治疗的量和/或条件的另外的治疗和/或另外的活性剂，并且所述的另外的治疗和/或另外的活性剂不是权利要求中所述的治疗和/或活性剂。类似地，在涉及用于治疗的药盒时，术语“基本上由……组成”的使用意指该药盒基本上不包括以足以提供治疗的量和/或条件提供的另外的治疗和/或另外的活性剂，并且所述的另外的治疗和/或另外的活性剂不是权利要求中所述的治疗和/或活性剂。

详述

在一个实施方案中，本公开的方面涉及通过给患有癌症的个体施用治疗有效量的下述式(I)的五氮杂大环状环配合物与治疗有效量的基于铂的抗癌剂组合以提供癌症的治疗来治疗癌症。可以在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用五氮杂大环状环配合物，以增加癌症对基于铂的抗癌剂的响应。特别的是，出乎意料地发现，当与基于铂的抗癌剂组合施用时，式(I)的五氮杂大环状环配合物表现出协同作用，与单独施用基于铂的抗癌剂和/或式(I)的五氮杂大环状环配合物相比，产生了比加合作用更大的作用。不受任何具体理论的限制，相信式(I)的五氮杂大环状环配合物可起到使癌细胞对基于铂的抗癌剂治疗敏感的作用，从而使癌细胞对基于铂的抗癌剂的抗癌作用变得高度响应。此外，再次不受任何具体理论的限制，已经发现基于铂的抗癌剂可能能够通过先前未知的涉及过氧化氢的作用机理与式(I)的五氮杂大环状环配合物组合用于杀死癌细胞，该机理通过组合协同增强。在本文所述的实施例中提供了对式(I)的五氮杂大环状环配合物与基于铂的抗癌剂之间的协同作用的进一步讨论。

因此，在本公开的一个方面，提供了在需要的个体中增加哺乳动物个体对用基于铂的抗癌剂的治疗的敏感性的方法。该方法可以包括在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后，给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

本公开的另一方面涉及以下发现：施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物可以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用，例如肾毒性和骨髓毒性。因此，在一个实施方案中，在需要的个体中减少与用基于铂的抗癌剂治疗相关的对哺乳动物个体的毒性作用的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂，以及在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后，给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。在另一个实施方案中，提供了在需要的哺乳动物个体中治疗与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用和/或降低与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用的风险的方法，该方法包括在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后，给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。

在一个实施方案中，由于个体接受作为治疗方案一部分的基于铂的抗癌剂，因此该个体可能是处于与使用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用中的风险的个体。例如，个体可能正在接受基于铂的抗癌剂作为癌症治疗方案的一部分，因此在接受抗癌治疗的同时可能处于发展与基于铂的抗癌剂相关的毒性作用的风险中。在另一个实施方案中，个体也可以是和/或可选择地是当前正遭受与基于铂的抗癌剂相关的毒性作用的个体，所述毒性作用例如肾毒性、骨髓毒性和/或其它毒性。已经发现，在某些实施方案中，相应于式(I)的五氮杂大环状环配合物的施用可以缓和、减轻和/或治疗与基于铂的抗癌剂毒性有关的病症，甚至可能降低个体发展与此类毒性有关的病症的风险。因此，在某些实施方案中，下式(I)的五氮杂大环状环配合物可能降低基于铂的抗癌剂的毒性而基本上不降低基于铂的抗癌剂的有效性。此外，在某些实施方案中，由组合提供的降低的毒性甚至可以同时导致癌症对基于铂的抗癌剂的治疗响应的增强。即，该组合可能同时且协同地使癌细胞敏感地被基于铂的抗癌剂杀死，同时还降低了基于铂的抗癌剂对正常(非癌细胞)的毒性作用。

过渡金属五氮杂大环状环配合物

在一个实施方案中，相应于式(I)的配合物的五氮杂大环状环配合物：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

如上述对式(I)的五氮杂大环状环配合物所述，M为Mn²⁺或Mn³⁺。在一个特别的实施方案中，其中五氮杂大环状环配合物相应于式(I)，M为Mn²⁺。在另一个特别的实施方案中，其中相应于式(I)的五氮杂大环状环配合物，M为Mn³⁺。

在其中R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀的一个或多个为烃基的实施方案中，例如，适合的烃基部分包括但不限于链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基和芳烷基。在一个实施方案中，R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基或杂环基。更优选地，在该实施方案中，R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢或低级烷基(例如C₁-C₆烷基，更典型地为C₁-C₄烷基)。因此，例如R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀可以独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基(直链、支链或环状)。在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢或甲基。

在一个优选的实施方案中，其中五氮杂大环配合物相应于式(I)，R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自为氢并且R₆和R’₆之一为氢，并且R₆和R’₆的另一个为甲基。在该实施方案中，例如R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自可以为氢，而R’₆为甲基。可选择的是，例如R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自可以为氢，而R₆为甲基。在另一个优选的实施方案中，其中五氮杂大环状环配合物相应于式(I)，R₁、R₃、R₄、R₅、R’₅、R’₆、R₇、R₈和R₁₀各自为氢，R₂和R’₂之一为氢，并且R₂和R’₂的另一个为甲基，并且R₉和R’₉之一为氢，并且R₉和R’₉的另一个为甲基。在该实施方案中，例如R₁、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自可以为氢，而R₂和R’₉为甲基。可选择的是，例如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₇、R₈、R’₉和R₁₀各自可以为氢，而R’₂和R₉为甲基。在另一个实施方案中，其中五氮杂大环状环配合物相应于式(I)，R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自为氢。

在某些实施方案中，U和V部分独立地为取代或未取代的稠合环烷基部分，其具有3-20个环碳原子，更优选4-10个环碳原子。在特别的实施方案中，U和V部分各自为反式-环己基稠合环。

在某些实施方案中，W部分为取代或未取代的稠合杂芳族部分。在特别的实施方案中，W部分为取代或未取代的稠合吡啶并(pyridino)部分。当W为取代的稠合吡啶并部分时，例如，W部分典型地在杂环氮原子对位上的环碳原子上被烃基或取代的烃基(例如烷基、取代的烷基)取代。在一个优选的实施方案中，W部分为未取代的稠合吡啶并部分。

如上所述，X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子(例如苯甲酸或苯甲酸阴离子、酚或酚盐阴离子、醇或醇盐阴离子)。例如，X和Y可以选自卤代、氧代、水合离子(aquo)、羟离子(hydroxo)、醇、酚、双氧、过氧、氢过氧(hydroperoxo)、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、酸式亚硫酸根(bisulfite)、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、亚硫酸氢根(hydrosulfite)、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨甲酸根、芳基氨甲酸根、烷基芳基氨甲酸根、烷基硫代氨甲酸根、芳基硫代氨甲酸根、烷基芳基硫代氨甲酸根、烷基二硫代氨甲酸根、芳基二硫代氨甲酸根、烷基芳基二硫代氨甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、过溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根(saccharinate)、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根和离子交换树脂阴离子，或它们相应的阴离子等可能性。在一个实施方案中，X和Y如果存在的话独立地选自卤代、硝酸根和碳酸氢根配体。例如，在该实施方案中，X和Y如果存在的话是卤代配体、例如氯代配体。

此外，在一个实施方案中，X和Y相应于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，并且X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O，并且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；并且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)。

在另一个实施方案中，X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；或者X和Y独立地连接至R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀的一个或多个。

在相应于式(I)的五氮杂大环状环配合物中，Z为抗衡离子(例如中和电荷的阴离子)，其中n为0-3的整数。通常，Z可以相应于上述涉及X和Y的部分的抗衡离子。

在组合中，某些优选的实施方案为相应于式(I)的五氮杂大环状环配合物，其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢或低级烷基；

U和V各自为反式-环己基稠合环；

W为取代或未取代的稠合吡啶并部分；

X和Y为配体；并且

Z如果存在的话为中和电荷的阴离子。

更优选地，在这些实施方案中，M为Mn²⁺；R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢或甲基；U和V各自为反式-环己基稠合环；W为未取代的稠合吡啶并部分；并且X和Y独立地为卤代配体(例如氟代、氯代、溴代、碘代)。Z如果存在的话可以为卤化物阴离子(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)。

在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物由下式(II)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

此外，在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

在一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代阴离子。在另一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地选自烷基羧酸根、芳基羧酸根和芳基烷基羧酸根。在另一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地为氨基酸。

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物具有下式(IA)：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立地选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-C(＝O)NR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₅和R₆不存在；其中

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基或烷基；

X₃各自独立地为氢、羟基、烷基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O，并且R₁₃为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；并且

过渡金属M与大环氮原子之间的键和过渡金属M与轴配体-OC(＝O)X₁的氧原子之间的键为配位共价键。

在一个实施方案中，在式(IA)和其中包含的基团中，在一组化合物中，X₁为-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)，并且X₂、X₃和X₄各自以组合形式相应于下表中定义的任意组合：

此外，在实施方案(IA)和其中包含的基团中，在一组化合物中，X₁为-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)，并且X₃为-X₅C(＝O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中定义的任意组合：

其中R₁₃为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

在一个实施方案中，相应于式(IA)的五氮杂大环状环配合物为式(IE)的配合物之一，例如(IE_R1)、(IE_S1)、(IE_R2)、(IE_S2)、(IE_R3)或(IE_S3)：

其中

M为Mn⁺²或Mn⁺³；

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(X₂)(X₃)(X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基，或与X₄一起为＝O；

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为＝O；并且

锰与大环氮原子之间的键和锰与轴配体-OC(＝O)X₁的氧原子之间的键为配位共价键。

在一个实施方案中，X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，并且-C(X₂)(X₃)(X₄)各自相应于出现在上述式(IA)的表中的任意组合1-9。

在另一个实施方案中，式(I)的五氮杂大环状环配合物中的X和Y相应于式(IA)或(IE)中的配体。例如，式(I)的配合物中的X和Y可相应于-O-C(O)-X₁，其中X₁如上述对式(IA)和(IE)的配合物所定义。

在一个实施方案中，相应于式(I)(例如式(I)或相应于式(II)-(XIV)、(IA)和(IE)的式(I)的任意子集)的五氮杂大环状环配合物可以包括任意如下结构：

在一个实施方案中，用于本文所述方法和组合物的五氮杂大环状环配合物包括相应于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的那些：

其中式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)各自中的X和Y独立地为配体。例如，根据一个实施方案，用于本文所述方法和组合物的五氮杂大环状环配合物包括相应于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的那些，其中这些通式各自中的X和Y为卤代，例如氯代。可选择的是，X和Y可以为非氯代的配体，例如任意上述配体。

在另一个实施方案中，五氮杂大环配合物相应于式(6)或式(7)：

本文的6(例如在Riley,D.P.,Schall,O.F.,2007,Advances in InorganicChemistry,59:233-263中所述的二氯代配合物)和7(例如7的二氯代配合物形式)的化学结构相同，除它们具有镜像手性外；即对映异构体结构为不能重叠的。

例如，五氮杂大环状环配合物可以相应于如下配合物的至少一种：

在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物可以相应于如下配合物的至少一种和/或其对映异构体：

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的对映异构体纯度大于95％，更优选大于98％，更优选大于99％，并且最优选大于99.5％。如本文所用，术语“对映异构体纯度”是指具有所示绝对立体化学的化合物的量，表示为占所示化合物及其对映异构体总量的百分比。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的非对映异构体纯度大于98％，更优选大于99％，并且最优选大于99.5％。如本文所用，术语“非对映异构体纯度”是指具有所示绝对立体化学的化合物的量，表示为占所示化合物及其非对映异构体总量的百分比。用于测定非对映异构体和对映异构体纯度的方法是本领域众所周知的。可以通过能够在化合物与其非对映异构体之间定量区分的任意分析方法测定非对映异构体纯度，例如高效液相色谱法(HPLC)。类似地，可以通过能够在化合物与其对映异构体之间定量区分的任意分析方法测定对映异构体纯度。用于测定对映异构体纯度的适合的分析方法的实例包括但不限于使用偏光计的平面偏振光的旋光度和使用手性柱填充材料的HPLC。

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的治疗有效量可以为当施用于患者时足以提供至少0.1μM的峰值血浆浓度的量。例如，在一个实施方案中，可以以当施用于患者时足以提供至少1μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。在另一个实施方案中，可以以当施用于患者时足以提供至少10μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。通常，将不以当施用于患者时提供大于40μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。例如，可以以足以在患者中提供0.1μM-40μM范围的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。作为另一个实例，可以以足以在患者中提供0.5μM-20μM范围的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。作为另一个实例，可以以足以在患者中提供1μM-10μM范围的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。

在另一个实施方案中，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少0.1mg/kg，例如至少0.2mg/kg。例如，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少0.5mg/kg。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少1mg/kg。在另一个实例中，每kg患者体重施用的五氮杂大环配合物的剂量可以为至少2mg/kg，例如至少3mg/kg和甚至至少约15mg/kg。例如至少24mg/kg和甚至至少40mg/kg。通常，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量不超过1000mg/kg。例如，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为0.1-1000mg/kg，例如0.2mg/kg-40mg/kg，例如0.2mg/kg-24mg/kg和甚至0.2mg/kg-10mg/kg的范围。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为1mg/kg-1000mg/kg，例如3mg/kg-1000mg/kg和甚至5mg/kg-1000mg/kg，例如10mg/kg-1000mg/kg的范围。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为2mg/kg-15mg/kg的范围。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为3mg/kg-10mg/kg的范围。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为0.5-5mg/kg范围。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为1-5mg/kg范围。

在一个实施方案中，上述剂量和/或血浆浓度特别适合于相应于GC4419的五氮杂大环状环配合物，不过，它们还可以适合于另外的五氮杂大环状环配合物。此外，本领域技术人员可以认识到如何基于例如所用具体化合物的分子量和/或活性这样的因素调整剂量和/或血浆浓度。例如，对于具有2倍于GC4419的活性的五氮杂大环状环配合物，剂量和/或血浆浓度可以减半，或对于具有高于GC4419分子量的五氮杂大环状环配合物，可以使用相应地更高的剂量。

类似地，可以根据预期的治疗选择五氮杂大环状环配合物的给药方案。例如，在一个实施方案中，在治疗期间，适合的给药方案可以包括对患者给药每周至少1次，例如每周至少2、3、4、5、6或7天(例如每天)。作为另一个实例，在一个实施方案中，给药可以每天至少1次(qd)或者甚至每天至少2次(bid)。在一个实施方案中，使用五氮杂大环状环配合物的治疗过程可以持续至少与使用基于铂的抗癌剂例如顺铂的治疗过程一样长，甚至可以超过提供的基于铂的抗癌剂的持续时间。五氮杂大环状环配合物的治疗过程也可以与基于铂的抗癌剂的治疗开始于同一天，或者可以在基于铂的抗癌剂首次给药后的某个时间开始，如下面更详细地讨论。例如，在一个实施方案中，对于在治疗过程中持续至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月施用的基于铂的抗癌剂，可以在治疗过程中施用五氮杂大环状环配合物持续至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月。

基于铂的抗癌剂

根据一个实施方案，与五氮杂大环化合物组合提供作为本文治疗方法的一部分的基于铂的抗癌剂。基于铂的抗癌剂包括作为铂的配位配合物并且具有抗癌作用的一类化合物。基于铂的抗癌剂(例如顺铂和奥沙利铂)已被理解为通过诱导癌细胞中的DNA损伤来提供抗癌作用(Cruet-Hennequart等人,DNA Repair,7(4):582-596(2008))，并且已证明在癌症治疗中非常有效(Kelland等人,J.Inorg Biochem,77(1-2)；121-124(1999)；Wang X,Anticancer Agents Med Chem,10(5):396-411(2010)；Dilruba等人,Cancer ChemotherPharmacol,77(6):1103-1124(2016)；Johnstone等人,Anticancer Res,34(1):471-476(2014))。基于铂的抗癌剂化合物可以包括铂(II)配合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂，并且还可以包括铂(IV)配合物，例如赛特铂和LA-12(参见，例如Bouchal等人，ProteomeScience,9:68(2011)。基于铂的抗癌剂可以以多种制剂形式提供，并且也可以作为递送囊泡或其它靶向部分的一部分提供，以靶向肿瘤和/或癌细胞，例如基于铂的抗癌剂ProLindac(AP5346)是DACH(二氨基环己烷)铂聚合物前药，它使用基于羟基丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)的25kDa聚合物递送载体将奥沙利铂靶向肿瘤(参见例如Nowotnik等人,Advanced Drug Delivery Reviews,61(13):1214-1219(2009)。用于靶向和/或增强基于铂的抗癌剂向肿瘤和/或癌细胞的递送的其它靶向机制可以包括例如肽、聚合物载体、胶束、辐射和/或光活化的前药、功能化的碳纳米管和/或纳米棒、中空的普鲁士蓝、磁性氧化铁和/或金纳米颗粒以及纳米凝胶(参见例如Butler等人,Current Opinion in ChemicalBiology,17(2):175-188(2013)。

在一个实施方案中，适合的基于铂的抗癌剂可以选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、庚铂、双环铂、脂铂、LA-12((OC-6-43)-双(乙酸根)(1-金刚烷基胺)氨络物(ammine)二氯铂(IV))、磷铂、菲铂、ProLindac(AP5346)、四硝酸三铂、甲啶铂、赛特铂、吡啶铂(pyriplatin)和/或其药学上可接受的盐。

基于铂的抗癌剂的剂量可以根据要提供的治疗和所使用的具体基于铂的抗癌剂进行选择。例如，基于铂的抗癌剂例如顺铂的适合剂量可以为10mg/m²至200mg/m²，例如20mg/m²至100mg/m²范围。

基于铂的抗癌剂的给药方案可以根据期望的治疗和提供的基于铂的抗癌剂类似地选择。例如，在一个实施方案中，适合的给药方案可以包括以每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每三周或每月一次或两次的频率给药患者。

施用时间表

在一个实施方案中，根据要提供的治疗，用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程可以包括一个或多个剂量的活性剂和/或配合物。在一个实施方案中，包含一个或多个剂量的治疗过程可以包括在施用基于铂的抗癌剂之前预定时间期限施用一定剂量的五氮杂大环配合物。例如，治疗过程可以包括施用初始剂量以及任选的一个或多个后续剂量的基于铂的抗癌剂，在初始基于铂的抗癌剂之前预定时间期限开始给药五氮杂大环状环配合物。在另一个实施方案中，包含一个或多个剂量的治疗过程可以包括自施用一定剂量的基于铂的抗癌剂开始经过预定的时间期限之后施用一定剂量的五氮杂大环配合物。即，治疗过程可以包括施用初始剂量和任选的一个或多个后续剂量的基于铂的抗癌剂，在初始基于铂的抗癌剂剂量之后将五氮杂大环状环配合物的给药开始延迟预定时间期限。

在一个实施方案中，在治疗过程中至少一个五氮杂大环状环配合物的剂量在施用基于铂的抗癌剂之前至少一周、至少5天、至少3天、至少2天、至少1天、至少12小时、至少8小时、至少4小时、至少2小时、至少1小时和/或至少30分钟施用。在另一个实施方案中，在治疗过程中，至少一个五氮杂大环状环配合物的剂量在施用基于铂的抗癌剂之后至少一周、至少5天、至少3天、至少2天、至少1天、至少12小时、至少8小时、至少4小时、至少2小时、至少1小时和/或至少30分钟施用。此外，至少一个剂量的五氮杂大环状环配合物的时间表也可以应用于在治疗过程中提供的多个剂量，例如在治疗过程中提供的至少25％、至少50％、至少75％、至少90％并且甚至基本所有剂量。

其它癌症治疗

在一个实施方案中，本文提供的治疗可以进一步包括用除上文具体描述的那些之外的另外的治疗进行的治疗，例如放射治疗和/或另外的化学治疗中的一种或多种。作为另一个实例，该治疗可以包括施用另外的抗癌剂，例如PARP抑制剂(聚ADP核糖聚合酶抑制剂)，例如奥拉帕尼(olaparib)、芦卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、iniparib、他拉唑帕尼(talazoparib)和维利帕尼(veliparib)中的任何一种或多种，在施用一种或多种基于铂的抗癌化合物和五氮杂大环状环配合物之前、同时或之后施用。也可以提供其它抗癌剂。例如，在一个实施方案中，可以在施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物中的一种或多种之前、同时或之后给个体施用放射治疗。下面提供适合于癌症治疗的放射治疗和其它化学治疗的进一步详细描述。

在一个实施方案中，放射治疗可以与一种或多种基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物同时施用。例如，一种或多种基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物可以在放射治疗过程中，例如在放射给药之间、之前或之后或当天施用，以使个体正在接受放射治疗，同时接受一种或多种基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物。

在另一个实施方案中，可以在没有任何其它癌症治疗的情况下施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂(例如顺铂)和五氮杂大环状环配合物的组合治疗。如在下面的实施例中进一步证明的，出乎意料地发现，即使不施用放射治疗，五氮杂大环状环配合物也能够增强对基于铂的抗癌剂例如顺铂的响应和/或基于铂的抗癌剂例如顺铂的功效。因此，在一个实施方案中，提供给个体的癌症治疗可以基本上由五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂组成，而没有放射暴露(即，不施用放射剂量或剂量分数)。例如，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合可以施用于未接受放射治疗的个体。即在一个实施方案中，治疗包括给未接受放射治疗的个体施用五氮杂大环状环配合物。在另一个实施方案中，治疗包括给未接受放射治疗的个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物。在另一个实施方案中，当治疗过程包括施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂时，将它们在治疗过程中施用于未接受放射治疗的个体。

在一个实施方案中，接受五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂(例如顺铂)的组合的个体可以是在用一种或多种五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的初始治疗之前至少一天、例如至少一周并且甚至至少一个月并且甚至至少六个月没有暴露于放射(即接受放射的剂量或剂量分数)，和/或根本没有接受过此类治疗的个体。在另一个实施方案中，在五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂组合治疗之后施用于个体的任何放射治疗在组合治疗过程中提供的一种或多种五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的最终剂量后被延迟至少一天，例如至少一周，并且甚至至少一个月，例如至少6个月。即可以给从未接受过放射治疗或仅在遥远的过去才接受过此类治疗的个体施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合治疗。此外，可以施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合治疗以提供不包含任何放射暴露的治疗过程。作为进一步的实施方案，可以提供五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合治疗以形成治疗过程，而基本上在治疗过程中或之后不进行任何放射治疗，或采用此类放射治疗仅在组合治疗过程结束后经过显著长的时间后才进行。在一个实施方案中，治疗包括在个体正在接受放射治疗的当天以外的一天给个体施用一种或多种五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂。

施用方法

根据一个实施方案，基于铂的抗癌剂(例如顺铂)作为与五氮杂大环状环配合物的共同治疗或组合治疗施用。根据本文描述方法的共同治疗或组合治疗旨在包括在将提供药物组合的有益作用的方案中以依次方式施用各个化合物，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些活性剂，例如在具有固定比例的多种这些活性剂的单一胶囊中或在每种活性剂的多个分开的胶囊中，或单次或多次非肠道施用，或其它施用途径和剂型形式。因此，当组合施用时，可以将治疗剂(即五氮杂大环状环配合物和/或基于铂的抗癌剂)配制成同时施用或依次在不同时间施用的单独的组合物，或可以将治疗剂作为单一组合物施用。药物组合物和制剂在本文其它地方讨论。

不一定同时或基本上同时施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂；这些活性剂和化合物可以依次施用。同时或基本同时施用或依次施用的优点完全在熟练的临床医生的确定范围之内。例如，尽管包含基于铂的抗癌剂的药物组合物或制剂对于一种特定的治疗可能有利于首先在组合中施用、然后施用五氮杂大环状环配合物，在另一种治疗中先施用五氮杂大环状环配合物可能是有利的。还应理解，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的即时组合可与其它治疗癌症(典型地为癌性肿瘤)的方法结合使用，包括但不限于放射治疗和外科手术或其它化学治疗。应进一步理解，另外的活性剂例如细胞抑制剂或静止剂(quiescent agent)或止吐剂(如果有的话)可以与任何或所有其它协同治疗依次地或同时地施用。

因此，该治疗方法的实施方案包括其中同时或依次地施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂及其组合。例如，本公开的某些方面包括用于治疗癌症的方法，其中同时或依次施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂。其它活性剂也可以与五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂同时或依次施用。

如上所述，如果五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂未同时或基本上同时施用，则可以改变组分的初始施用次序。

因此，例如可以首先施用基于铂的抗癌剂，然后施用五氮杂大环状环配合物；或可以首先施用五氮杂大环状环配合物，然后施用基于铂的抗癌剂。可以在单个治疗方案中重复进行这种交替施用。考虑了其它施用顺序以利用本文描述的作用，并且也可以提供其它活性剂的其它施用顺序。

在一个实施方案中，用基于铂的抗癌剂预先治疗个体，然后再施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。根据此类实施方案，可以在施用基于铂的抗癌剂后至少1小时和甚至至少3天施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。例如，在一个实施方案中，在施用基于铂的抗癌剂后1小时和3天之间施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。在另一个实施方案中，例如，在施用基于铂的抗癌剂后1小时至1天之间施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。例如，五氮杂大环状环配合物可以在施用基于铂的抗癌剂后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周、4周、6周、8周、9周、10周或12周内施用，或反之亦然。在这些和其它实施方案中，基于铂的抗癌剂可以以多剂量施用，然后施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。

可选择的是，可以用五氮杂大环状环配合物对个体进行预治疗，然后施用基于铂的抗癌剂，或反之亦然。根据此类实施方案，可以在基于铂的抗癌剂的至少1个血浆半衰期内施用五氮杂大环状环配合物，例如在基于铂的抗癌剂的4个血浆半衰期内，或反之亦然。例如，五氮杂大环状环配合物可以在其它基于铂的抗癌剂的1、2或3个血浆半衰期内施用，或反之亦然。

在其它可选择的实施方案中，可以用基于铂的抗癌剂对个体进行预治疗，然后施用五氮杂大环状环配合物，其进一步继之以其它基于铂的抗癌剂的一次或多次另外的施用，或反之亦然。例如，可以用一定剂量的基于铂的抗癌剂对个体进行预治疗，然后施用一定剂量的五氮杂大环状环配合物，然后再施用其它(或部分)剂量的相同或不同的基于铂的抗癌剂，然后再施用另外剂量的五氮杂大环状环配合物。此外，可以用部分或全部剂量的五氮杂大环状环配合物对个体进行预治疗，然后施用基于铂的抗癌剂，其然后继之以施用另外(或部分)剂量的五氮杂大环配合物。

如以下进一步详细描述的，本公开的组合也可以与其它众所周知的治疗剂共同施用，所述治疗剂是针对所治疗病症的特殊用途而选择的。当多种组合制剂不适合时，可以依次与已知药学上可接受的一种或多种活性剂交替地使用组合。

在一个实施方案中，通常可以根据这些活性剂的本领域已知的治疗方案施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂。例如，可以根据待治疗的疾病和五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂针对该病的效果改变不同组分的施用。此外，根据临床普通技术人员的知识，可以根据所施用的治疗剂(即五氮杂大环状环配合物、基于铂的抗癌剂)对患者观察到的效果并且根据疾病对施用的治疗剂的观察到的响应来改变治疗方案(例如剂量和施用次数)。

此外，通常，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂不必须在相同的药物组合物中施用，并且由于物理和化学特性的不同，可能必须通过不同的途径施用。例如，可以口服施用五氮杂大环状环配合物以产生并维持其良好的血液水平，而可以静脉注射或通过输注施用基于铂的抗癌剂，或反之亦然。施用模式可以包括如果可能在相同药物组合物中或在分开的药物组合物中(例如两种或三种分开的组合物)。此外，一旦完成初始施用，则基于观察到的效果，可以修改剂量、施用方式和施用时间。

五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂和其它相关治疗(例如放射或其它化学治疗)的具体选择将取决于主治医生的诊断及其对患者状况的判断以及适当的治疗方案。

因此，根据经验和知识，执业医师可以随治疗的进行、根据个体患者的需要修改用于施用组分的每种方案(五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂)。

主治临床医生在判断治疗是否在所施用的剂量下有效时，将考虑患者的总体健康状况以及更明确的体征，例如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法来测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并且成功的测量可以用来判断肿瘤的生长是否已经被延迟乃至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解和总体状况的改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。

组成组合的产品可以同时、分开或间隔一定时间期限施用，以获得组合的最大功效；每次施用的持续时间可能从快速施用变化至任一组分的相对连续灌注(在单独的制剂中或在单一制剂中)。作为结果，出于本公开的目的，组合不仅限于通过成分的物理结合而获得的那些，而且还包括允许分开施用的那些，其可以同时或间隔开一段时间期限进行。

因此，本文描述的组分的施用可以作为单个事件发生或在治疗的整个时间过程中发生。例如，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的施用(同时或依次)可以以小时计(例如每小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时等)、以天计、以每周计、以每两周计或以每月计进行。对于急性病症的治疗，治疗的时间过程可能至少为几小时或几天。某些病症可能会将治疗从数天扩展到数周。例如，治疗可能会持续一周、两周或三周。对于更慢性的病症，治疗可以从数周延长至数月、一年或更长时间或需要此类治疗的患者的终生。可选择的是，作为预防性措施，可以以小时计、以天计、以每周计、以每两周计或以月计，施用数周、数月、数年或患者终生的时间。

施用于患者的包括五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的药物组合物的剂量或量应该是用于预期目的的有效量，即治疗或预防本文中讨论的一种或多种疾病、病理性疾病和医学状况、特别是癌症的量。一般而言，组合物的有效施用量可以根据多种因素而变化，例如年龄、体重、性别、饮食、施用途径和需要治疗的患者的医疗状况。特别优选的剂量在本文中更充分地讨论。然而，应理解，本文所述组合物的每天总用量将由主治医师或兽医在合理的医学判断范围内决定。

如上所述，可以共同施用组合(通过共同配制的剂型或单独剂型在约同时施用)。组合也可以在不同的时间分开施用，每种活性剂在分开的单位剂型中。用于施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的各种方法可以容易地适用于本公开。药物组合物可以口服递送，例如以片剂或胶囊剂单位剂型，或非肠道，例如以可注射单位剂型，或通过一些其它途径递送。对于全身施用，例如，可以通过例如静脉内输注(连续或推注)来施用药物。组合物可用于任何其中患者可从该组合治疗中受益的治疗或预防性治疗。

对任何特定患者而言的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用特定化合物的活性；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的排泄率；治疗期限；组合所用的或与所用特定化合物同时使用的药物和在医学和/或兽医学领域众所周知的因素。例如，在本领域技术范围内以低于达到期望治疗效果所需的剂量开始所述化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至达到期望的效果。如果需要，可以将有效日剂量分为多次剂量以进行施用。因此，单剂量组合物可以包含这样的量或多个子剂量以构成每天剂量。

在一个实施方案中，每种组分的适合的或优选的剂量用于本文所述的方法或包括在本文所述的组合物中。例如，五氮杂大环状环配合物的优选剂量可以在每位患者每天10-500mg的范围内。但是，剂量可以根据给药方案而变化，可以根据需要调整剂量以获得所需的治疗效果。应当注意，本文提供的有效剂量范围不旨在限制本公开且代表示例性剂量范围。最优选的剂量将针对单个个体量身定制，尤其考虑所使用的特定组合和患者的年龄、性别、体重、身体状况、饮食等，正如本领域普通技术人员无需过度实验可以理解并确定的。

本文所述的癌症的治疗或癌症治疗包括获得治疗益处，但是该治疗也可以施用以获得预防益处。治疗益处通常是指至少部分根除或改善所治疗的潜在障碍。例如，在癌症患者中，治疗益处包括(部分或完全)根除或改善潜在的癌症。此外，通过至少部分或完全根除或改善与潜在障碍有关的生理症状的一种或多种而获得治疗益处，使得在患者中观察到了改善，尽管患者仍可能患有潜在的障碍。对于预防益处，可以对处于发生癌症风险中的患者或对报告此类病症的一种或多种生理学症状但病症诊断还没有做出的患者实施本公开的方法或对其施用本发明的组合物。

此外，与施用基于铂的抗癌剂有关的毒性作用的治疗和/或施用基于铂的抗癌剂引起的病症的治疗包括获得治疗益处，然而，也可以施用治疗以达到预防益处。治疗益处通常是指至少部分根除或改善所治疗的潜在障碍。例如，在处于与施用基于铂的抗癌剂有关的毒性作用风险中或正在遭受与施用基于铂的抗癌剂有关的毒性作用的患者中，治疗益处包括(部分或完全)根除或改善潜在病症和/或其症状。同样，通过至少部分或完全根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状来获得治疗益处，从而在患者中观察到了改善，尽管患者可能仍患有潜在的障碍。对于预防益处，可以给处于与基于铂的抗癌剂相关的毒性风险中的患者(例如，正在接受或已接受基于铂的抗癌剂的人，或计划接受基于铂的抗癌剂的人)，或给报告和/或患有此类病症的一种或多种生理症状的患者(即使可能尚未对该病症进行诊断)进行本公开的方法或施用本发明的组合物。

癌症治疗方法

通常，可以使用本公开的组合物和方法来治疗患有或怀疑患有癌症或其它增殖性障碍的任何个体。接受根据本文描述的方法治疗的个体是哺乳动物个体，并且典型地为人患者。可以根据本公开治疗的其它哺乳动物包括伴侣动物例如狗和猫，农场动物例如牛、马和猪，以及鸟和其它外来动物(例如在动物园或自然保护区中发现的动物)。在本公开的一个实施方案中，提供了用于治疗癌性肿瘤、特别是实体瘤的方法。有利地，本文描述的方法可以减少哺乳动物宿主中肿瘤的发展、减少肿瘤负担或产生肿瘤消退。希望预防癌症的癌症患者和个体可以用本文所述的组合治疗。

癌症和肿瘤通常是指或描述典型特征在于细胞生长失控的哺乳动物的生理状况。借助于本公开的药物组合、共制剂和组合治疗，可以治疗多种肿瘤，例如乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝的肿瘤。

在一个实施方案中，肿瘤或癌选自腺瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。肿瘤可选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌(bartholin gland carcinoma)、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管癌、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状(cavernous)、胆管癌(cholangio-carcinoma)、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌(clear cell carcinoma)、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜(ependymal)、类上皮(epitheloid)、尤文氏肉瘤、纤维层、局限性结节状增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、胰升糖素瘤、血管母细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成(intaepithelial neoplasia)、上皮间鳞状细胞瘤形成、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑色素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮瘤、转移癌、粘液上皮癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突胶质癌、骨肉瘤、胰腺癌、乳突浆液状腺瘤(papillary serous adeno-carcinoma)、松果体细胞癌、垂体瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、抑生长素分泌性肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下、浅表扩散性黑素瘤、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、分化良好癌和Wilm瘤。

因此，例如，本公开提供了用于治疗多种癌症的方法，包括但不限于以下：癌、包括膀胱(包括加速和转移性膀胱癌)、乳房、结肠(包括结肠直肠癌)、肾、肝、肺(包括小和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌症；淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合症、髓性白血病和前髓细胞性白血病；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病(xenoderma pigmentosum)、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌和畸胎癌。

例如，可以用本文所述的组合和方法治疗的特定白血病包括但不限于急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、成年T细胞白血病、白细胞不增多性白血病、白细胞性白血病(leukocythemicleukemia)、嗜碱粒细胞白血病(basophylic leukemia)、母细胞白血病(blast cellleukemia)、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病(leukemia cutis)、胚性白血病(embryonal leukemia)、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯白血病、多毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病(stem cell leukemia)、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病(lymphatic leukemia)、成淋巴细胞白血病(lymphoblasticleukemia)、淋巴细胞白血病(lymphocytic leukemia)、淋巴原白血病(lymphogenousleukemia)、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原始粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病(myeloblastic leukemia)、髓细胞白血病、髓性粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病(plasma cellleukemia)、浆细胞白血病(plasmacytic leukemia)、前髓细胞性白血病、里德尔细胞白血病、希林白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞性白血病。

淋巴瘤也可以用本文所述的组合和方法治疗。淋巴瘤通常是主要位于淋巴样组织中的细胞的肿瘤转化。淋巴瘤是免疫系统的肿瘤，并且通常以T-细胞和B-细胞相关疾病的形式存在。在淋巴瘤中，存在两个主要的不同组：非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金病。可能涉及骨髓、淋巴结、脾和循环细胞等。治疗方案包括从患者体内取出骨髓并且清除肿瘤细胞，通常使用针对存在于肿瘤细胞类型上的抗原的抗体，然后进行保存。然后为患者提供毒性剂量的放射或化学治疗，然后重新输注清除后的骨髓，以重新注入患者的造血系统。

可以用本文所述的组合和方法治疗的其它血液系统恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性疾病综合征(MPS)和骨髓瘤，例如孤立性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤(也称为浆细胞性骨髓瘤)涉及骨骼系统，其特征在于散布在整个系统中的多个肿瘤性浆细胞瘤块。它也可能扩散到淋巴结和其它部位例如皮肤。孤立性骨髓瘤涉及倾向于在与多发性骨髓瘤相同的位置发生的孤立病变。

在一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗以下任何一种癌症：乳癌、黑素瘤、口腔鳞状细胞癌、肺癌包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、梭形细胞癌、尿道上皮癌(urothelial cancer)、膀胱癌、结肠直肠癌、头颈癌、癌症例如鳞状细胞癌和胰腺癌等。在另一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗头颈癌和肺癌的任一种。

与基于铂的抗癌剂相关的毒性的治疗方法

通常，可以使用本公开的组合物和方法来治疗患有或怀疑患有由于施用基于铂的抗癌剂(例如顺铂)的毒性作用而导致的病症的任何个体。根据本文描述的方法接受治疗的个体是哺乳动物个体，并且通常是人患者。可以根据本公开治疗的其它哺乳动物包括伴侣动物，例如狗和猫，农场动物，例如牛、马和猪，以及鸟和更多的外来动物(例如，在动物园或自然保护区中发现的那些)。在本公开的一个实施方案中，提供了用于治疗与基于铂的抗癌剂的毒性相关的病症的方法，例如给个体施用基于铂的抗癌剂后个体患有的病症，例如在癌症治疗期间提供，以减轻病症。在另一个实施方案中，提供了治疗以减轻和/或抑制基于铂的抗癌剂的毒性，例如当在癌症治疗期间提供基于铂的抗癌剂时，以降低发生与基于铂的抗癌剂的毒性相关的病症的风险。有利地，本文所述的方法可以减少毒性作用和/或减轻毒性病症，同时允许用基于铂的抗癌剂治疗癌症，从而在哺乳动物宿主中例如减少肿瘤的发展，减少肿瘤的负担或产生肿瘤消退。希望预防癌症的癌症患者和个体可以用本文所述的组合治疗。

在一个实施方案中，与基于铂的抗癌剂的施用有关的并且可以用本文所述的一种或多种方法治疗(和/或可以降低发生此类病症的风险)的毒性和/或毒性病症包括肾毒性、骨髓毒性、耳毒性和神经毒性中的至少一种以及与其相关的病症。例如，在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的施用可能能够减少与基于铂的抗癌剂的施用有关的肾毒性作用。肾毒性是指对肾脏的毒性，并且可能导致肾功能下降和急性肾损伤，并且甚至肾衰竭等病症，并且通常与抗癌药物的施用有关(参见例如Lameire N.,Clin Kidney J,7(1):11-22(2014)；Zhu等人,Arch Toxicol,89(12):2197-2205(2015)。可以测量全血尿素氮(BUN)水平和肌酐水平，以提供肾损伤程度的指标，水平升高表明肾功能下降。肾损伤的其它标志物包括肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)。作为另一个实例，在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的施用可能能够减少与基于铂的抗癌剂的施用有关的骨髓毒性作用。骨髓毒性，也称为髓抑制和/或骨髓抑制，是指细胞(例如白细胞、红细胞和血小板)产量减少，并且可能导致病症例如中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等病症，并且通常与抗癌药的施用有关(参见，例如Kurtin S.,J Adv Pract Oncol,3(4):Jul-Aug(2012)；Son等人,Hum Exp Toxicol,30(7):649-655(2011))。中性粒细胞和白细胞计数也可能减少。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的施用可能能够减少与基于铂的抗癌剂的施用相关的耳毒性作用，所述耳毒性作用是对例如耳蜗、听觉神经和/或前庭系统的每一种的毒性。因此，在一个实施方案中，本文的治疗方法可以包括治疗遭受基于铂的抗癌治疗导致的毒性和/或处于基于铂的抗癌治疗导致的毒性的风险中的个体，例如遭受一种或多种由于施用基于铂的抗癌剂导致的肾毒性和骨髓毒性和/或处于一种或多种由于施用基于铂的抗癌剂导致的肾毒性和骨髓毒性的风险中的个体。

药物制剂

本公开的另一方面涉及包含与药学上可接受的赋形剂一起的本文所述的组合的药物组合物。药物组合物包含如上所述的五氮杂大环状环配合物(例如相应于式(I)的那些)和至少一种基于铂的抗癌剂及其组合，典型地将其任选与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂配制成药物剂型。在一个实施方案中，例如药物组合物包含五氮杂大环状环配合物、基于铂的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂。本公开的药物组合物可以用于治疗癌症。

本文所述的药物组合物是由一种以上活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。固定组合是这样的组合，其中将活性成分例如五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。其它活性剂也可以作为单一实体或剂量的一部分施用，或也可以分开施用。非固定组合是这样的组合，其中将活性成分例如五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂作为单独的实体同时、伴随或依次施用于患者，没有具体的干预时间限制，其中这种施用在患者体内提供有效水平的化合物。后者也适用于鸡尾酒治疗，例如三种或以上活性成分的施用。

上述的五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以在施用于哺乳动物前分散在药学上可接受的载体中；即优选共配制本文所述的组分。载体在本领域中也称为赋形剂、媒介物、助剂、佐剂或稀释剂，通常为对药物惰性的物质，赋予组合物适合的稠度或形式，并且不会降低化合物的功效。如果将载体施用于哺乳动物、特别是人时不会产生不可接受的不利、过敏或其它不良反应，则通常将该载体视为“药学或药理学可接受的”。

药学上可接受的载体的选择也将部分地取决于施用途径。通常，本文所述的组合物可以配制用于任何施用途径，只要通过该途径并且根据常规施用途径血液循环系统可获得即可。例如，适合的施用途径包括但不限于口服、非肠道(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(鼻、透皮、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、皮内、耳内、乳内、口含、原位(orthotopic)、气管内、病变内、经皮、内镜、经粘膜、舌下和肠施用。

与本公开的组合物一起使用的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员众所周知的，并且是基于许多因素选择的：所用的特定化合物和活性剂及其浓度、稳定性和预期的生物利用度；个体、其年龄、大小和总体状况；以及施用途径。适合的非水、药学上可接受的极性溶剂包括但不限于醇(例如α-甘油缩甲醛、6-甘油缩甲醛、1,3-丁二醇、具有2至30个碳原子的脂族或芳族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯(amylene hydrate)、苄醇、甘油(甘油)、乙二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪醇例如聚亚烷基二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、脱水山梨糖醇、蔗糖和胆固醇的脂肪酸酯；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(6-羟基乙基)-乳酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯例如一醋精、双醋精和三醋精；脂族或芳族酯，例如辛酸乙酯(ethyl caprylate or octanoate)、油酸烷基酯、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、二甲亚砜(DMSO)；甘油酯例如单、二或三甘油柠檬酸酯或酒石酸酯；苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、单硬脂酸甘油酯、甘油酯例如单、二或三甘油酯、脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯、N-甲基吡咯烷酮、普朗尼克60(pluronic60)、聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯例如聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，和得自ICI Americas,Wilmington,DE的

20、40、60或80；聚乙烯吡咯烷酮、亚烷氧基改性的脂肪酸酯例如聚烃氧基40氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如

EL溶液或

RH 40溶液)；糖脂肪酸酯(即单糖(例如戊糖例如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖、己糖例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖、三糖、四糖、庚糖和辛糖)、二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或寡糖或它们的混合物与C₄-C₂₂脂肪酸(例如饱和脂肪酸例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸和不饱和脂肪酸例如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸))的缩合产物)，或甾体酯)；具有2-30个碳原子的烷基、芳基或环醚(例如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbibe)、二乙二醇单乙醚)；糖原质(glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚)；具有3至30个碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂族、脂环族或芳族烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四甲撑砜、四甲撑亚砜、甲苯、二甲亚砜(DMSO)或四甲亚砜(tetramethylenesulfoxide))；矿物、植物、动物、精油或合成来源的油(例如矿物油例如基于脂族或蜡的烃、芳族烃、基于混合脂族和芳烃的烃和精炼石蜡油、植物油例如亚麻籽油、桐油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚油、芝麻油、桃仁油和花生油和甘油酯例如单、二或三甘油酯、动物油例如鱼油、海产油、鲸油、鳕鱼肝油、鲆鱼肝油、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝油、油酸油和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1-30个碳原子且任选一个以上卤素取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚；三乙醇胺；ω-3多不饱和脂肪酸(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(

HS-15，得自BASF,Ludwigshafen,德国)；聚氧乙烯甘油；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨糖醇单油酸酯。

在一些实施方案中，由于例如大亲脂性部分的存在，可以在制剂中使用油或非水溶剂以将化合物的一种或多种引入溶液中。可选择的是，可以使用乳剂、混悬剂或其它制剂例如脂质体制剂。关于脂质体制剂，例如，可以使用任何已知的制备脂质体的方法。参见例如Bangham等人,J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人,Proc.Natl Acad.Sci 75:4194-4198(1978)，其通过引用并入本文。因此，在一个实施方案中，将一种或多种化合物以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。配体也可以连接至脂质体，例如以将这些组合物引导至特定的作用部位。

用于本文所述药物组合物的另外的药学上可接受的溶剂是本领域技术人员众所周知的，且在如下文献中确定：The Chemotherapy Source Book(Williams&WilkensPublishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American PharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.和The Pharmaceutical Society of Great Britain,London,England,1968)、Modern Pharmaceutics(G.Banker等人编辑,第3版)(MarcelDekker,Inc.,New York,New York,1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman&Gilman,McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms(H.Lieberman等人编辑)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1980)、Remington’sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro编辑,第19版)(Mack Publishing,Easton,PA,1995)、The United States Pharmacopeia 24,The National Formulary 19(NationalPublishing,Philadelphia,PA,2000)和A.J.Spiegel等人,Use of Nonaqueous Solventsin Parenteral Products,Journal of Pharmaceutical Sciences,第52卷,第10期,第917-927页(1963)。

包含五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的制剂可以采取固体、半固体、冻干粉剂或液体剂型的形式，例如气雾剂、胶囊剂、乳膏剂、乳剂、泡沫剂、凝胶剂/胶冻剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、肥皂、溶液剂、喷雾剂、栓剂、混悬剂、缓释制剂、片剂、酊剂，透皮贴剂等，优选为适合简单施用精确剂量的单位剂型。如果配制成固定剂量，则此类药物组合物或制剂产品将在可接受的剂量范围内使用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂。

在一个实施方案中，提供包含作为液体剂型一部分的基于铂的抗癌剂的制剂，例如适合注射用的无菌液体剂型。例如，含有基于铂的抗癌剂和一种或多种其它成分例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的液体形式。在一个实施方案中，液体形式可以包含适合作为防腐剂和/或金属螯合剂的量的EDTA，例如约0.025％的量。液体形式可以进一步包含水，并且还可以包含pH调节剂例如碳酸氢钠，用于将pH调节在5.5至7.0的范围。在一个实施方案中，也可以提供五氮杂大环状环配合物作为适合注射用的无菌液体剂型的一部分，可以与基于铂的抗癌剂在同一液体剂型中使用，也可以作为单独的剂型使用。

某些五氮杂大环状环配合物的制剂还描述在如下参考文献中，例如美国专利5,610,293、5,637,578、5,874,421、5,976,498、6,084,093、6,180,620、6,204,259、6,214,817、6,245,758、6,395,725和6,525,041(其通过引用各自完整地并入本文)。

关注五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的共同制剂可以单独地对这些组分采用常规制剂技术或替代配制路线，视组合的各种组分的相容性和有效性而定。

包含五氮杂大环化合物和基于铂的抗癌剂的上述药物组合物可以另外包含一种或多种其它药物活性组分。可以包含在本发明组合物中的适合的药物活性剂包括例如止吐药、麻醉药、抗高血压剂、抗焦虑药、抗凝血剂、抗惊厥剂、降血糖剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗肿瘤剂、β阻滞剂、抗炎剂、抗精神病剂、认知增强剂、降胆固醇剂、减肥剂、自身免疫性障碍剂、抗勃起功能障碍剂、抗细菌剂和抗真菌剂、安眠剂、抗帕金森病剂、抗阿尔茨海默病剂、抗生素、抗抑郁剂和抗病毒剂。这类组合的各个组分可以以分开的或组合的药物制剂形式依次或同时施用。

在另一个实施方案中，可以提供包含五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的药盒，其用于治疗病症例如癌症和/或治疗与施用基于铂的抗癌剂相关的毒性或降低与施用基于铂的抗癌剂相关的毒性的风险。例如，该药盒可以包含其中具有包含五氮杂大环状环配合物的制剂的第一容器，例如五氮杂大环状环配合物的口服或注射制剂；和第二容器，其中具有包含基于铂的抗癌剂的制剂，例如基于铂的抗癌剂的注射制剂。该药盒可以还包含用于活性剂施用、推荐剂量、持续时间和施用方案、警告、可能的药物相互作用列表以及其它相关说明的标签和说明书，例如指示与本文所述的任何治疗方案相对应的治疗方案(例如给药，给药频率等)的标签或其它说明书。

与癌症治疗的组合治疗

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以与另一种癌症治疗组合施用，以提供治疗性治疗。例如，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以作为放射治疗的组成部分施用。

通常，施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的时间方面可能取决于例如所选的特定放射治疗或射线暴露的类型、性质和/或持续时间。其它考虑因素可能包括所治疗的疾病或障碍以及疾病或障碍的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗期限；用于组合或伴随使用特定化合物的药物等因素。例如，可以在各种实施方案中在施用放射治疗之前、期间和/或之后施用所述化合物(例如在暴露于包含多次暴露和/或剂量的放射治疗过程之前、期间或之后，和/或在包含多次暴露和/或剂量的放射治疗过程之前、期间或之后)。作为另一个实例，可以在各种实施方案中在暴露于放射之前、期间和/或之后施用所述化合物。

如果期望，可以将有效剂量分成多个剂量用于施用目的；因此，单剂量组合物可以包含这样的量或其多个子剂量以组成该剂量。

在一个实施方案中，例如将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂在放射暴露之前或同时施用于患者。在另一个实施方案中，例如，将所述组分在放射暴露之前但不是之后施用于患者。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种在放射暴露例如在放射治疗过程的初始放射暴露之前或在作为治疗过程中的放射剂量或剂量分数之一的另一种剂量或剂量分数之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用于患者。在另外的实施方案中，例如，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂在放射暴露之后施用于患者；因此，例如，可将所述化合物在放射暴露之后至多15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用，所述放射暴露可以为在放射治疗的多剂量过程中的放射剂量或剂量分数，或可以为放射治疗中放射的单次或最终剂量或剂量分数。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂作为包括放射治疗的治疗过程的组成部分施用。在放射治疗中，患者接受一定剂量或剂量分数的电离放射，以杀死或控制癌细胞的生长。放射的剂量或剂量分数可以定向于身体的特定部位，并且射线束也可以根据预定的治疗方案来成形，以减少对未患癌症的身体部分的有害影响。典型的放射治疗过程可包括一个或多个剂量或剂量分数的放射，其可在数天、数周和甚至数个月的疗程中施用。在放射治疗过程中施用的总放射“剂量”通常是指患者在整个放射治疗过程中所接受的放射量，在总剂量历经若干次施用的情况下，该剂量可以作为对应于多次放射暴露的剂量“分数”施用，所施用的分数之和相应于总剂量。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种在放射暴露之前或之后的预定时间期限内施用，例如在放射剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。例如，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以在患者接受放射暴露例如剂量或剂量分数的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时或乃至30分钟内施用(对应于放射剂量或剂量分数的放射暴露之前或之后)。导致增强杀灭癌细胞的、放射暴露与施用化合物之间的其它时间间隔也可能适合。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种可以在放射暴露之前施用，而其余的五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种可以在放射暴露之后施用。五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种也可以在放射暴露之前和之后均施用。

在一个实施方案中，放射治疗过程包括历经预定时间期限施用的多个放射剂量或剂量分数，例如在数小时、数周、数天和数月的过程中，其中多个剂量或剂量分数具有相同的幅度或各自不同。也就是说，放射治疗的过程可以包含施用一系列放射的多次剂量或剂量分数。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以在该系列的一个或多个放射剂量或剂量分数之前，例如在每个放射剂量或剂量分数之前，或在一定数量的放射剂量或剂量分数之前施用。此外，可以选择在放射治疗过程中施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂，以增强放射治疗的癌症治疗效果，例如通过使癌细胞对放射治疗敏感。在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂在每个剂量或剂量分数之前或之后的预定期限内例如上述预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂仅在选择剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种在剂量之前的预定时间期限内施用，而将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的另一种在剂量或剂量分数之后的预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种仅在所选剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用，而将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的另一种仅在非选择剂量或剂量分数的剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。

在治疗过程中要提供的适合的总剂量可以根据要提供的治疗类型、患者的身体特征和其它因素来确定，并且可以类似地确定要提供的剂量分数。在一个实施方案中，施用于患者的放射剂量分数可以为至少1.8Gy，例如至少2Gy和甚至至少3Gy，例如至少5Gy和甚至至少6Gy。在另一个实施方案中，施用于患者的放射剂量分数可以为至少10Gy，例如至少12Gy和甚至至少15Gy，例如至少18Gy和甚至至少20Gy，例如至少24Gy。通常，施用于患者的放射剂量分数不会超过54Gy。此外，应注意，在一个实施方案中，递送至个体的剂量分数可以指递送至个体的特定靶区域例如肿瘤靶区域的量，而可以使其它肿瘤区域或周围组织暴露于比标称剂量分数量所指定的更多或更少的放射。

在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂作为包括施用另外的化学治疗剂的治疗过程的组成部分施用。在化学治疗中，将化学治疗剂施用于患者以杀死或控制癌细胞的生长。典型的化学治疗过程可以包括一个或多个剂量的一种或多种化学治疗剂，其可以在数天、数周和甚至数月的过程中施用。化学治疗剂可以包括以下至少一种：烷化抗肿瘤剂例如氮芥(例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、亚硝基脲(例如正-亚硝基-正-甲基脲、卡莫司汀、司莫司汀)、四嗪(例如达卡巴嗪、米托唑胺)、氮丙啶(例如噻替派、丝裂霉素C)；抗代谢剂例如抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和培美曲塞)、氟嘧啶(例如氟尿嘧啶、卡培他滨)、蒽环(例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星)、脱氧核苷类似物(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨)和硫嘌呤(例如硫鸟嘌呤、巯嘌呤)；抗微管剂例如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷)；以及抗肿瘤抗生素(例如博来霉素、丝裂霉素)。例如，化学治疗剂可以选自全反式维甲酸、三氧化二砷、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、多西氟尿啶、阿霉素、表柔比星、埃坡霉素(epothilone)、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、tiguanine、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。多种化学治疗剂的施用描述在“Physicians’Desk Reference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company,Montvale,N.J.07645-1742,USA)中。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂作为治疗过程的组成部分施用，所述治疗过程包括选自多柔比星、博来霉素和紫杉醇的另外的化学治疗剂。此外，在一个实施方案中，另外的化学治疗剂可以选自紫杉烷、抗癌抗生素和蒽环。另外的化学治疗剂可以包括三氧化二砷和5-FU，这些活性剂也可以用于本文所述的方法和组合物中。(Alexandre等人,Cancer Res.67:(8),3512-3517(2007)；Yen等人,J.Clin.Invest.98(5),1253-1260(1996)；Masuda等人,Cancer Chemother.Pharmacol.47(2),155-160(2001))。

根据另一个实施方案，另外的化学治疗剂可包括抗代谢物抗癌剂和抗有丝分裂抗癌剂的至少一种及其组合，其可包括上述一些活性剂和本文进一步描述的其它活性剂。多种抗代谢剂和抗有丝分裂剂可用于本文所述的方法和组合物中。

抗代谢剂通常在结构上类似于天然代谢物，其参与癌细胞的正常代谢过程，例如核酸和蛋白质的合成。然而，抗代谢剂与天然代谢物的差异足够大，以至于它们干扰癌细胞的代谢过程。在细胞中，抗代谢剂被误认为是它们相似的代谢物，并被细胞以类似于正常化合物的方式处理。“诱饵”代谢物的存在阻止细胞执行重要功能，并且细胞无法生长和存活。例如，抗代谢剂可以通过将这些欺诈性核苷酸取代入细胞DNA中来发挥细胞毒活性，从而破坏细胞分裂，或通过抑制关键的细胞酶来阻止DNA复制。

因此，在一个实施方案中，抗代谢剂为核苷酸或核苷酸类似物。在某些实施方案中，例如，抗代谢剂可包含嘌呤(例如鸟嘌呤或腺苷)或其类似物或嘧啶(胞苷或胸苷)或其类似物，其带有或不带有连接的糖部分。

适用于本公开的抗代谢剂通常可以根据它们影响的代谢过程进行分类，并且包括但不限于叶酸、嘧啶、嘌呤和胞苷的类似物和衍生物。因此，在一个实施方案中，抗代谢剂选自胞苷类似物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物及其组合。

在一个特别的实施方案中，例如，抗代谢剂为胞苷类似物。根据该实施方案，例如，胞苷类似物可以选自阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinodside))、氮杂胞苷(5-氮杂胞苷)及其盐、类似物和衍生物。

例如，在另一个特别的实施方案中，抗代谢剂为叶酸类似物。叶酸类似物或抗叶酸剂通常通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)来起作用，DHFR是一种参与核苷酸形成的酶；当该酶被阻断时，不会形成核苷酸，从而破坏了DNA复制和细胞分裂。根据某些实施方案，例如，叶酸类似物可以选自二甲叶酸、甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、培美曲塞、蝶酰三谷氨酸、雷替曲塞、三甲曲沙(trimetrexate)及其盐、类似物和衍生物。

在另一个特别的实施方案中，例如，抗代谢剂为嘌呤类似物。基于嘌呤的抗代谢剂通过抑制DNA合成来发挥作用，例如通过干扰含有嘌呤的核苷酸、腺嘌呤和鸟嘌呤的产生来阻止DNA合成，从而阻止细胞分裂。嘌呤类似物也可以在DNA合成过程中掺入DNA分子本身，这可能会干扰细胞分裂。例如，根据某些实施方案，嘌呤类似物可以选自阿昔洛韦、别嘌呤醇、2-氨基腺苷、阿糖腺苷(ara-A)、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、8-氮杂-腺苷、8-氟-腺苷、8-甲氧基-腺苷、8-氧代-腺苷、克拉屈滨、喷司他丁(deoxycoformycin)、氟达拉滨、gancylovir、8-氮杂-鸟苷、8-氟-鸟苷、8-甲氧基-鸟苷、8-氧代-鸟苷、鸟苷二磷酸、鸟苷二磷酸-β-L-2-氨基岩藻糖、鸟苷二磷酸-D-阿拉伯糖、鸟苷二磷酸-2-氟岩藻糖、鸟苷二磷酸岩藻糖、巯嘌呤(6-MP)、喷司他丁(pentostatin)、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(6-TG)及其盐、类似物和衍生物。

在另一个特别的实施方案中，例如，抗代谢剂为嘧啶类似物。与上述嘌呤类似物相似，基于嘧啶的抗代谢剂可阻断含嘧啶核苷酸(DNA中的胞嘧啶和胸腺嘧啶；RNA中的胞嘧啶和尿嘧啶)的合成。通过充当“诱饵”，基于嘧啶的化合物可以防止核苷酸的产生，和/或可以掺入正在生长的DNA链中并导致其终止。例如，根据某些实施方案，嘧啶类似物可以选自：环胞苷、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷(azauridine)、溴尿嘧啶(例如5-溴尿嘧啶)、卡培他滨、卡莫氟、氯尿嘧啶(例如5-氯尿嘧啶)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、胞嘧啶、双脱氧尿苷、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷、3’-双脱氧胞苷-2’-烯、3’-脱氧-3’-脱氧胸苷-2’-烯、二氢尿嘧啶、多西氟尿啶、依诺他滨、氟尿苷、5-氟胞嘧啶、2-氟脱氧胞苷、3-氟-3’-脱氧胸苷、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)、吉西他滨、5-甲基胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-丙炔基胸腺嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷及其盐、类似物和衍生物。在一个实施方案中，嘧啶类似物不为5-氟尿嘧啶。在另一个实施方案中，嘧啶类似物为吉西他滨或其盐。

在某些实施方案中，抗代谢剂选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物及其组合。在另外的实施方案中，抗代谢剂选自卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物及其组合。在一个特别的实施方案中，抗代谢剂不为5-氟尿嘧啶。在特别优选的实施方案中，抗代谢剂为吉西他滨或其盐(例如吉西他滨HCl(

))。

其它抗代谢剂可以选自但不限于：acanthifolic acid、氨基噻二唑、白瑞夸尔钠(brequinar sodium)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷缀合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、二脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨(fazarabine)、磷酸氟达拉滨、N-(2’-呋喃烷基(furanidyl))-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、5-FU-纤维蛋白原、isopropyl pyrrolizine、LillyLY-188011；Lilly LY-264618、methobenzaprim、Wellcome MZPES、去甲精胺(norspermidine)、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、TakedaTAC-788、噻唑呋林、Erbamont TIF、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin等。

在一个实施方案中，化学治疗剂包括抗有丝分裂剂，其为微管抑制剂或微管稳定剂。通常，微管稳定剂例如紫杉烷(以上已描述了其中一些)和埃坡霉素与β-微管链的内表面结合并通过促进聚合反应的成核和延伸相以及降低微管组装所需的关键微管蛋白亚单位浓度来增强微管组装。与阻止微管组装的微管抑制剂例如长春花生物碱不同，微管稳定剂例如紫杉烷则可以减少滞后时间，并使微管蛋白二聚体和微管聚合物之间的动态平衡急剧地向聚合反应移动。因此，在一个实施方案中，微管稳定剂为紫杉烷或埃霉素。在另一个实施方案中，微管抑制剂为长春花生物碱。

本文描述的治疗的一个要素可以包括使用紫杉烷或其衍生物或类似物，其中一些也在上文中讨论。在一个实施方案中，紫杉烷可以是天然衍生的化合物或相关形式或可以是具有抗肿瘤性质的化学合成的化合物或其衍生物。紫杉烷是萜烯家族，包括但不限于紫杉醇(

)和多西他赛(

)，其主要来源于太平洋紫杉树、短叶紫杉(Taxus brevifolia)且它们对某些肿瘤、特别是乳癌和卵巢癌具有活性。在一个实施方案中，紫杉烷为多西他赛或紫杉醇。紫杉醇为优选的紫杉烷并且被视为一种抗有丝分裂剂，其可促进微管蛋白二聚体组装微管，并通过防止解聚作用稳定微管。这种稳定性导致微管网状结构正常动态重组受到抑制，而微管网状结构对于重要的相间和有丝分裂细胞功能至关重要。

还包括多种已知的紫杉烷衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请WO 99/18113中描述的半乳糖和甘露糖衍生物；WO 99/14209中描述的哌嗪子基和其它衍生物；WO99/09021、WO 98/22451和美国专利5,869,680中描述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288中所述的6-硫代衍生物；美国专利5,821,263中所述的亚磺酰胺衍生物；脱氧紫杉醇化合物，例如美国专利5,440,056中所述的那些；以及美国专利5,415,869中所述的泰素衍生物。如上所述，还包括紫杉醇的前药，包括但不限于WO 98/58927；WO 98/13059；以及美国专利5,824,701中描述的那些。紫杉烷也可以是紫杉烷缀合物例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖、紫杉醇-木糖、多西他赛-PEG、多西他赛-葡聚糖、多西他赛-木糖等。另外的衍生物在如下文献中提及：“Synthesis and Anticancer Activityof Taxol Derivatives”，D.G.I.Kingston等人,Studies in Organic Chemistry,第26版,标题为“New Trends in Natural Products Chemistry”(1986),Atta-ur-Rabman,P.W.leQuesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam 1986)等参考文献。这些参考文献各自通过引用整体并入本文。

易于使用本领域技术人员公知的技术制备不同的紫杉烷(另外参见WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美国专利5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；和EP 590,267)(它们各自通过引用整体并入本文)或得自不同商品来源，包括例如Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,MO。

可选择的是，抗有丝分裂剂可以是微管抑制剂；在一个优选的实施方案中，微管抑制剂为长春花生物碱。通常，长春花生物碱是有丝分裂纺锤体毒物。长春花生物碱剂在有丝分裂期间起作用，此时染色体分裂并开始在细胞分离之前沿着有丝分裂纺锤体的小管向其极点之一迁移。在这些纺锤体毒物的作用下，纺锤体在有丝分裂过程中由于染色体的分散而变得混乱，从而影响细胞繁殖。根据某些实施方案，例如，长春花生物碱选自长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其盐、类似物和衍生物。

抗有丝分裂剂也可以是埃坡霉素。通常，埃坡霉素类化合物的成员根据与紫杉烷相似的机理稳定微管功能。埃坡霉素还可以导致细胞周期停滞在G2-M过渡期，从而导致细胞毒性并最终导致细胞凋亡。适合的埃坡霉素包括埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E和埃坡霉素F及其盐、类似物和衍生物。一种特定的埃坡霉素类似物为埃坡霉素B类似物伊沙匹隆(Ixempra^TM)。

在某些实施方案中，抗有丝分裂抗癌剂选自紫杉烷、埃博霉素、长春花生物碱及其盐和组合。因此，例如，在一个实施方案中，抗有丝分裂剂为紫杉烷。更优选地，在该实施方案中，抗有丝分裂剂为紫杉醇或多西他赛，仍然更优选紫杉醇。在另一个实施方案中，抗有丝分裂剂为埃坡霉素(例如埃坡霉素B类似物)。在另一个实施方案中，抗有丝分裂剂为长春花生物碱。

在一个实施方案中，在施用一定剂量的另外的化学治疗剂之前或之后的预定时间期限内施用至少一种五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂。例如，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂可以在患者接受另外的化学治疗剂剂量的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时或乃至30分钟之内(在化学治疗剂剂量之前或之后)施用。在另外的化学治疗剂剂量与施用导致杀死癌细胞增强的组分的施用之间的其它持续时间也可能是合适的。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种可以在另外的化学治疗剂剂量之前施用，而其余的五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种可以在另外的化学治疗剂剂量之后施用。五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的一种或多种也可以在施用另外的化疗剂剂量之前和之后均施用。

在一个实施方案中，化学治疗过程包括单次剂量的另外的化学治疗剂。在另一个实施方案中，化学治疗过程包括历经预定时间期限例如在数小时、数周、数天和甚至数个月施用的多个剂量的另外的化学治疗剂。多个剂量可以是相同大小或不同的并且可以包括相同或不同的化学治疗剂和/或化学治疗剂组合的剂量。可以选择在化学治疗过程中施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂，以增强化学治疗的癌症治疗效果，例如通过增加胞内过氧化氢水平来促进癌细胞中的氧化应激。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂在各剂量之前或之后的预定持续时间内进行施用，例如上述的预定持续时间。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂在仅选择的剂量之前或之后的预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，在剂量前的预定时间期限内施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种，而五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的另一种在剂量后的预定持续时间内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种仅在选择剂量之前或之后的预定持续时间期限内施用，而五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的另一种仅在非选择剂量的剂量之前或之后的预定时间期限内施用。

在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的至少一种与放射治疗和涉及施用另外的化学治疗剂的化学治疗组合施用。

实施例

提供以下非限制性实施例以进一步示例本发明的各方面。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表本发明人已经发现在本发明的实施中很好地起作用的方法，因此可以认为构成其实施方式的实例。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下仍然获得相同或相似的结果。

抗癌治疗的协同作用

实施例1

GC4419和顺铂对培养物中的癌细胞存活的作用。将培养物中的H460人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞用24μM GC4419(+GC)或培养基(-GC)和所示浓度的顺铂处理。120小时后，确定细胞的存活分数。与单独用顺铂处理的细胞相比，在顺铂处理中添加GC4419降低了H460细胞的存活分数。GC4419显著使H460肺癌细胞对顺铂敏感(参见图1：GC4419和顺铂对培养物中H460细胞存活的作用)。

实施例2

GC4419、顺铂和过氧化氢酶的过表达对培养物中的癌细胞存活的作用。将H1299人NSCLC细胞(经修饰可诱导性过表达过氧化氢酶(CAT))(一种除去过氧化氢(H₂O₂)的酶)在细胞培养物中用24μM GC4419(+GC)或培养基(-GC)和所示浓度的顺铂处理。通过施用多西环素诱导该系(H1299CAT)中的CAT过表达，多西环素可打开插入的过氧化氢酶基因的转录。使用或不使用GC4419的顺铂处理后120小时，在有和没有CAT过表达的情况下，确定H1299CAT细胞的存活分数。与单独用顺铂处理的细胞相比，没有CAT过表达(“wt”)，在顺铂处理中添加GC4419降低了H460细胞的存活分数，与同时使用GC4419和顺铂处理时对H460细胞类似。相反，CAT的过表达(“CAT”，通过GC4419除去超氧化物生成的H₂O₂)抵消了GC4419对顺铂响应的贡献，表明GC4419显著使H460肺癌细胞对顺铂敏感，并且增强的响应是H₂O₂依赖性的(参见图2：GC4419、顺铂和过表达过氧化氢酶对培养物中H1299CAT细胞存活的作用)。

实施例3

GC4419和顺铂对癌细胞中PARP活化的作用。将培养物中的H460NSCLC细胞用24μMGC4419和1μM顺铂处理24小时。此时，将细胞溶解，并通过蛋白质印迹以89kd活性形式与116kd非活性形式之比来测量PARP(聚(ADP核糖基)聚合酶)活性。PARP是核酶，参与单链断裂的DNA修复，并在包括化学治疗和辐射在内的细胞应激后被活化。如图3所示，与未处理的细胞或单独的GC4419处理相比，顺铂提高了PARP活性。向顺铂中添加GC4419进一步并且显著(p<0.01)提高了PARP活性，这表明GC4419增加了由顺铂引起的癌细胞损伤(参见图3：GC4419和顺铂对H460细胞中PARP活化的作用)。

还用24μM GC4419和10μM顺铂处理培养物中的H1299(野生型)NSCLC细胞24小时。此时，将细胞溶解，并通过蛋白质印迹以89kd活性形式与116kd非活性形式之比来测量PARP活性。如图4所示，并且与在H460肺癌细胞中观察到的作用一致，与未处理的细胞或单独的GC4419处理相比，顺铂提高了PARP活性。向顺铂中添加GC4419进一步并且显著(p<0.01)提高了PARP活性，表明GC4419增加了由顺铂引起的癌细胞损伤(参见图4：GC4419和顺铂对H1299细胞中PARP活化的作用)。

将培养物中的H460细胞进一步暴露于6Gy辐射(IR)和24μM GC4419、1μM顺铂或者GC4419和顺铂24小时。此时，将细胞溶解，并通过蛋白质印迹以89kd活性形式与116kd非活性形式之比来测量PARP活性。如图5所示，单独的辐射(IR)较背景显著(p<0.05)提高了PARP活性。与仅通过辐射观察到的相比，向IR添加GC4419显著提高了PARP活性。顺铂加入IR引起PARP活性的更大增加，并且GC4419加入至该组合中使其显著增加(p<0.01)，这表明GC4419增加了放射和顺铂引起的癌细胞损伤(参见图5：GC4419、顺铂和辐射对H460细胞中PARP活化的作用)。

将培养物中的H1299(野生型)细胞也暴露于6Gy辐射(IR)和或者24μM GC4419、1μM顺铂或者GC4419和顺铂24小时。此时，将细胞溶解，并通过蛋白质印迹以89kd活性形式与116kd非活性形式之比来测量PARP活性。如图6A所示，并且与在H460肺癌细胞中观察到的作用一致，单独的辐射(IR)使PARP活性较背景有提高。与仅通过辐射观察到的相比，向IR添加GC4419显著提高了PARP活性。顺铂加入IR引起PARP活性的更大增加，并且GC4419加入至该组合中使其显著增加(p<0.05)，这表明GC4419增加了辐射和顺铂引起的癌细胞损伤(参见图6A：GC4419、顺铂和辐射对H1299细胞中PARP活化的作用)。

还将H1299CAT细胞暴露于6Gy辐射(IR)、24μM GC4419和/或1μM顺铂24小时。当用多西环素处理时，H1299CAT细胞表达的人过氧化氢酶(CAT)水平高于“母体”细胞H1299(野生型)，从而消除了通过GC4419或其它Mn五氮杂大环歧化酶模拟物由超氧化物生成的全部或部分H₂O₂。未暴露于多西环素的H1299CAT细胞中的PARP活化(数据未显示)对顺铂、IR和GC4419处理的响应与H1299野生型细胞相当(参见图5)。但是当用多西环素处理在H1299CAT中诱导CAT表达时，GC4419显著(p<0.05)降低了对顺铂(p<0.01，图6B)、IR(p<0.05，图6C)和IR+顺铂(p<0.001，图6C)PARP活化响应。这些结果强烈表明由顺铂产生的超氧化物引起细胞损伤，并且GC4419除去该超氧化物可以减少细胞损伤，这与下面实施例5中报道的减少顺铂肾毒性和血液毒性的结果一致。但是，由于GC4419增加了癌细胞中对顺铂的PARP响应，除非通过CAT过表达将H₂O₂除去，这些结果进一步支持GC4419产生的H₂O₂(除非通过CAT除去)比它代替的超氧化物更大程度增强顺铂细胞损伤和PARP活化的原因(参见图6B：用顺铂和GC4419处理H1299CAT细胞(用多西环素诱导CAT过表达)；和图6C：用顺铂、IR和GC4419处理H1299CAT细胞(用多西环素诱导CAT过表达))。

实施例4

顺铂处理增加了癌细胞中总活性氧类别(ROS)的水平，同时GC4419选择性地降低了超氧化物并且增加了H₂O₂的水平。将H460和H1299(野生型)细胞暴露于6Gy辐射(IR)以及或者24μM GC4419、1μM顺铂或者GC4419和顺铂。在处理和温育之后，添加用于总ROS的CellROX荧光探针30分钟，继续温育并且使用流式细胞仪测量CellROX信号。图7A-7D表明，当GC4419单独用于任一癌细胞系时，对总ROS的作用很小，而顺铂或者顺铂加IR增加了总ROS。当加入顺铂处理时，GC4419似乎对总ROS有协同作用(参见图7A-7D：总活性氧类别)。

如果相反，则在处理和初次温育后，加入用于线粒体超氧化物的MitoSOX荧光探针10分钟，继续孵育，并且使用流式细胞仪测量MitoSOX信号，图8A-8D表明GC4419显著降低了线粒体超氧化物在两种癌细胞系中的基础水平。此外，GC4419显著降低了由顺铂或者顺铂加IR诱导的线粒体超氧化物的增加(参见图8A-8D：线粒体超氧化物)

此外，如果相反，在处理和初始温育后，添加了用于H₂O₂的PO-1探针，图9A-9D显示GC4419显著增加了H₂O₂的基础水平，并且显著进一步增加了顺铂或者顺铂加IR诱导的H₂O₂的增加，在两种癌细胞系中(参见图9A-9D：过氧化氢)。

降低基于铂的抗癌剂的毒性

实施例5

GC4419对顺铂诱导的小鼠肾毒性的作用。从Jackson Laboratories购买了4个月大的雄性C57BL/6J小鼠(年轻)，并且作为与National institute of Aging的Amy Sindler博士(University of lowa)合作获得18个月大的小鼠(年老)。所有小鼠均根据Universityof Iowa Animal Care facility的ACURF批准的#4121235保持。在整个试验过程中，小鼠保持正常饮食和随意饮水。将动物随机分为试验组，其包括媒介物对照、仅顺铂、GC4419和顺铂+GC4419。

顺铂诱导的急性肾损伤(AKI)模型如下：对4个月或18个月大的雄性C57BL/6J小鼠，经腹膜内注射施用单剂量10mg/kg顺铂或0.9％盐水。顺铂处理72小时后处死动物。在仅GC4419组和顺铂+GC4419组中的动物在顺铂剂量前4天开始每天用10mg/kg GC4419处理，直到安乐死为止。仅顺铂组的动物在顺铂处理后每天也施用单次剂量的盐水以避免脱水。

在GC4419处理开始之前和顺铂处理72小时后，使用一次性i-STAT测试盒(Chem8+)，使用购自Abbott-Point of Care(Princeton，NJ)的i-STAT手持式临床分析仪测量全血尿素氮(BUN)和肌酐水平。开始用GC4419处理后，每隔一天对动物称重。

如图10A所示，顺铂在施用后三天增加了BUN和肌酐水平，在年轻小鼠中，在年老小鼠中更为显著表明肾功能显著损伤。GC4419完全阻止了BUN和肌酐的这些增加，表明它预防了急性肾损伤(参见图10A：在顺铂处理的小鼠中的BUN和肌酐水平)。

还评估了肾损伤的两个特定生物标志物，即肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)。如图10B所示，这些生物标志物与BUN和肌酐水平一致，表明顺铂引起了肾毒性，并且GC4419阻止了这种损伤(参见图10B：在顺铂处理的小鼠中的KIM1和NGAL生物标志物)。

与这些肾损伤和功能结果进一步一致，顺铂在年轻和年老小鼠中均导致显著的体重损失(图10C)，并且在更敏感的年老小鼠中则降低了存活(图10D)。GC4419减少了两组小鼠的体重损失量，并且防止了年老小鼠的顺铂死亡率(参见图10C：顺铂诱导的体重损失；图10D：顺铂处理的小鼠的存活)。

与这些肾损伤和功能结果进一步一致，顺铂在年轻和年老小鼠中均导致显著的体重损失(图10C)，并且在更敏感的年老小鼠中则降低了存活(图10D)。GC4419减少了两组小鼠的体重损失量，并且防止了年老小鼠的顺铂死亡率。

实施例6

GC4419对顺铂诱导的小鼠血液毒性的作用。将7周大的无胸腺雌性Nu/Nu(nude)小鼠后腿植入SQ20B人头颈鳞状细胞癌细胞。在允许肿瘤形成并且生长4天后，每隔一天或每隔两天，小鼠不接受处理或接受2.7mg/kg顺铂和2Gy辐射(IR)处理五次。另外，一组接受顺铂和IR处理的小鼠在处理期间及之后的两天每天也接受10mg/kg GC4419。处理期后2天或2周通过尾静脉采血评估小鼠的血计数。

如图11A所示，在处理结束后两天测量，顺铂+IR处理导致血小板减少(血小板减少)，并且GC4419显著恢复了血小板水平(参见图11A：顺铂诱导的血小板减少)。

如图11B所示，在处理结束后2天和2周，用顺铂和放射组合处理的小鼠中，GC4419处理刺激了白细胞(WBC)和成比例的淋巴细胞亚群的产生(参见图11B：GC4419和WBC计数)。

如图11C所示，在处理结束后2天或2周测量，顺铂+IR处理导致嗜中性粒细胞计数和百分比减少(嗜中性粒细胞减少)，并且GC4419将嗜中性粒细胞百分比维持在明显正常水平(参见图11C：顺铂诱导的嗜中性粒细胞减少)。

相反，如图11D所示，在处理结束后2天或2周测量，顺铂+IR处理导致嗜酸性粒细胞百分比增加，并且GC4419将嗜酸性粒细胞百分比维持在明显正常水平(参见图11D：顺铂诱导的嗜酸性粒细胞增加)。

以下是本公开的多个方面的示例性实施方案，但不旨在限制本公开，并且本公开可以包括其它方面。

实施方案1.在需要的个体中治疗和/或减轻对哺乳动物个体的与基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂；以及给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以减少基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案2.根据实施方案1的方法，其中个体患有癌症。

实施方案3.根据实施方案1或2的方法，其中个体患有用基于铂的抗癌剂治疗而诱导的毒性和/或处于用基于铂的抗癌剂治疗而诱导的毒性的风险中，即选自肾毒性、骨髓毒性和耳毒性的毒性。

实施方案4.根据实施方案1-3任一项的方法，其中个体患有肾毒性和骨髓毒性中的一种或多种和/或处于肾毒性和骨髓毒性中的一种或多种的风险中。

实施方案5.根据实施方案1-4任一项的方法，其中个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

实施方案6.根据实施方案1-5任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

实施方案7.根据实施方案1-6任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少。

实施方案8.根据实施方案1-7任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案9.根据实施方式1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案10.在需要的哺乳动物个体中治疗与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用和/或降低与用基于铂的抗癌剂治疗相关的毒性作用的风险的方法，该方法包括：给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以减少基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案11.根据实施方案10的方法，其中个体患有癌症。

实施方案12.根据实施方案10或11的方法，其中个体患有用基于铂的抗癌剂治疗诱导的毒性和/或处于用基于铂的抗癌剂治疗诱导的毒性的风险中，所述毒性选自肾毒性、骨髓毒性和耳毒性。

实施方案13.根据实施方案10-12任一项的方法，其中个体患有肾毒性和骨髓毒性中的一种或多种和/或处于肾毒性和骨髓毒性中的一种或多种的风险中。

实施方案14.根据实施方案10-13任一项的方法，其中个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

实施方案15.根据实施方案10-14任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

实施方案16.根据实施方案10-15任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少。

实施方案17.根据实施方案10-16任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案18.根据实施方案10-17任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案19.在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法包括：

给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂，以及

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加癌症对基于铂的抗癌剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案20.根据实施方案19的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。

实施方案21.根据实施方案19或20的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

实施方案22.根据实施方案19、20或21的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案23.根据实施方案19、20、21或22的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案24.在需要的个体中增加哺乳动物个体对用基于铂的抗癌剂治疗的敏感性的方法，该方法包括：

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案25.根据实施方案24的方法，其中个体患有癌症。

实施方案26.根据实施方案24或25的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。

实施方案27.实施方案24、25或26的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

实施方案28.根据实施方案24、25、26或27的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案29.根据实施方案24-28任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案30.在需要的哺乳动物个体中治疗毒性作用和/或降低毒性作用风险的方法，所述毒性作用选自与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和骨髓毒性，该方法包括：

给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂；以及

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案31.根据实施方案30的方法，其中个体患有癌症。

实施方案32.根据实施方案30-31任一项的方法，其中个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

实施方案33.根据实施方案30-32任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

实施方案34.根据实施方案30-33任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

实施方案35.根据实施方案30-34任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案36.根据实施方案30-35任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案37.在需要的哺乳动物个体中治疗毒性作用和/或降低毒性作用风险的方法，所述毒性作用选自与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和骨髓毒性，该方法包括：

给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案38.根据实施方案37的方法，其中个体患有癌症。

实施方案39.根据实施方案37-38任一项的方法，其中所述个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

实施方案40.根据实施方案37-39任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

实施方案41.根据实施方案37-40任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

实施方案42.根据实施方案37-41任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

实施方案43.根据实施方案37-42任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

实施方案44.根据前述实施方案任一项的方法，其中R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自为氢。

实施方案45.根据前述实施方案任一项的方法，其中W是未取代的吡啶部分。

实施方案46.根据前述实施方案任一项的方法，其中U和V是反式环己基稠合的环。

实施方案47.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案48.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案49.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

实施方案50.根据上述实施方案任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合离子、羟离子、醇、酚、双氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、酸式亚硫酸根(bisulfite)、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、亚硫酸氢根(hydrosulfite)、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨甲酸根、芳基氨甲酸根、烷基芳基氨甲酸根、烷基硫代氨甲酸根、芳基硫代氨甲酸根、烷基芳基硫代氨甲酸根、烷基二硫代氨甲酸根、芳基二硫代氨甲酸根、烷基芳基二硫代氨甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、过溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根和离子交换树脂阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相应于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，并且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O，并且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；并且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀的一个或多个。

实施方案51.根据前述实施方案任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代阴离子。

实施方案52.根据前述实施方案任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸根、芳基羧酸根和芳基烷基羧酸根。

实施方案53.根据前述实施方案任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

实施方案54.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案55.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案56.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案57.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案58.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案59.根据前述实施方案任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案60.根据前述实施方案任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂是选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、庚铂、双环铂、脂铂、LA-12、磷铂、菲铂、ProLindac、四硝酸三铂、甲啶铂、赛特铂、吡啶铂和/或其药学上可接受的盐中的一种。

实施方案61.根据前述实施方案任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂包括顺铂。

实施方案62.根据前述实施方案任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂的施用剂量范围为20mg/m²至200mg/m²。

实施方案63.根据前述实施方案任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前的预定时间期限施用。

实施方案64.根据前述实施方案任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前至少1周、1天或1小时施用。

实施方案65.根据前述实施方案任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前不超过1小时和/或与施用基于铂的抗癌剂同时施用。

实施方案66.根据前述实施方案任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之后不超过1小时、1天或1周施用。

实施方案67.根据前述实施方案任一项的方法，包括将基于铂的抗癌剂施用于同时接受放射治疗的个体。

实施方案68.根据实施方案1-66任一项的方法，包括将基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物施用于未接受放射治疗的个体。

实施方案69.根据实施方案1-66任一项的方法，其中治疗过程包括将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂施用于在治疗过程中未接受放射治疗的个体。

实施方案70.根据实施方案1-66任一项的方法，包括在个体接受放射治疗的当天以外的一天给个体施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂中的一种或多种。

实施方案71.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给至少1天未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

实施方案72.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给至少1周未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

实施方案73.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给至少1个月未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

实施方案74.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给至少6个月未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

实施方案75.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1天。

实施方案76.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1周。

实施方案77.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1个月。

实施方案78.根据实施方案1-66任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少6个月。

实施方案79.根据前述实施方案任一项的方法，其中癌症选自乳癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、尿道上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、梭形细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

实施方案80.根据前述实施方案任一项的方法，其中癌症选自乳癌、肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌和头颈癌。

实施方案81.根据前述实施方案任一项的方法，其中癌症是肺癌和头颈癌中的至少一种。

实施方案82.根据前述实施方案任一项的方法，其中以0.2mg/kg-40mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案83.根据前述实施方案任一项的方法，其中以0.2mg/kg-24mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案84.根据前述实施方案任一项的方法，其中以0.2mg/kg-10mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案85.根据前述实施方案任一项的方法，其中通过非肠道途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案86.根据前述实施方案任一项的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案87.根据前述实施方案任一项的方法，其中个体是人。

实施方案88.用于在需要的哺乳动物个体中治疗癌症和/或降低基于铂的抗癌剂的毒性作用的药盒，该药盒包含：

基于铂的抗癌剂；

相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物：和

施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和治疗有效量的五氮杂大环状环配合物以进行根据前述实施方案任一项的方法的说明书，

其中式(I)的五氮杂大环状环配合物如下：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

Claims (70)

1.在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法基本上由以下组成：

给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂；

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加癌症对基于铂的抗癌剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

2.根据权利要求1的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。

3.根据权利要求1或2的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

4.根据权利要求1、2或3的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

5.根据权利要求1、2、3或4的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

6.在需要的个体中增加哺乳动物个体对用基于铂的抗癌剂治疗的敏感性的方法，该方法基本上由以下组成：

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

7.根据权利要求6的方法，其中个体患有癌症。

8.根据权利要求6或7的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其降低基于铂的抗癌剂的毒性作用。

9.根据权利要求6、7或8的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

10.根据权利要求6、7、8或9的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

11.根据权利要求6-10任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

12.在需要的哺乳动物个体中治疗毒性作用和/或降低毒性作用风险的方法，所述毒性作用选自与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和骨髓毒性，该方法基本上由以下组成：

给个体施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂；以及

给个体施用治疗有效量的相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

13.根据权利要求12的方法，其中个体患有癌症。

14.根据权利要求12-13任一项的方法，其中个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

15.根据权利要求12-14任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

16.根据权利要求12-15任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

17.根据权利要求12-16任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

18.根据实施方案12-17任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

19.在需要的哺乳动物个体中治疗毒性作用和/或降低毒性作用风险的方法，所述毒性作用选自与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和骨髓毒性，该方法基本上由以下组成：

给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，其在施用基于铂的抗癌剂之前、同时或之后施用，以降低基于铂的抗癌剂的毒性作用：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

20.根据权利要求10的方法，其中个体患有癌症。

21.根据权利要求19-20任一项的方法，其中个体患有与用基于铂的抗癌剂治疗相关的肾毒性和/或骨髓毒性。

22.根据权利要求19-21任一项的方法，包括施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，其增加对基于铂的抗癌剂的治疗响应。

23.根据权利要求19-22任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量导致相应于选自以下的任何一种的癌症响应增加：肿瘤体积减小、肿瘤生长速率降低、存活增加、转移的发生和/或程度降低以及癌细胞的增殖减少，和/或可以减少癌症的并发症。

24.根据权利要求19-23任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低肌酸和血液尿素氮(BUN)中至少一种的水平。

25.根据权利要求19-24任一项的方法，其中五氮杂大环状环以治疗有效量施用，所述治疗有效量降低选自肾损伤分子1(KIM1)和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)的肾损伤标志物水平。

26.根据前述权利要求任一项的方法，其中R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀各自为氢。

27.根据前述权利要求任一项的方法，其中W是未取代的吡啶部分。

28.根据前述权利要求任一项的方法，其中U和V是反式环己基稠合的环。

29.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

30.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；并且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

31.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

32.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合离子、羟离子、醇、酚、双氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、酸式亚硫酸根(bisulfite)、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、亚硫酸氢根(hydrosulfite)、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨甲酸根、芳基氨甲酸根、烷基芳基氨甲酸根、烷基硫代氨甲酸根、芳基硫代氨甲酸根、烷基芳基硫代氨甲酸根、烷基二硫代氨甲酸根、芳基二硫代氨甲酸根、烷基芳基二硫代氨甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、过溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根和离子交换树脂阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相应于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，并且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O，并且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；并且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀的一个或多个。

33.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟代、氯代、溴代和碘代阴离子。

34.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸根、芳基羧酸根和芳基烷基羧酸根。

35.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

36.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

37.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

38.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

39.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

40.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

41.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

42.根据前述权利要求任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂是选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、庚铂、双环铂、脂铂、LA-12、磷铂、菲铂、ProLindac、四硝酸三铂、甲啶铂、赛特铂、吡啶铂和/或其药学上可接受的盐中的一种。

43.根据前述权利要求任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂包括顺铂。

44.根据前述权利要求任一项的方法，其中基于铂的抗癌剂的施用剂量范围为20mg/m²至200mg/m²。

45.根据前述权利要求任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前的预定时间期限施用。

46.根据前述权利要求任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前至少1周、1天或1小时施用。

47.根据前述权利要求任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之前不超过1小时和/或与施用基于铂的抗癌剂同时施用。

48.根据前述权利要求任一项的方法，其中在治疗过程中，五氮杂大环状环配合物的施用在施用基于铂的抗癌剂之后不超过1小时、1天或1周施用。

49.根据前述权利要求任一项的方法，包括将基于铂的抗癌剂施用于同时接受放射治疗的个体。

50.根据权利要求1-48任一项的方法，包括将基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物施用于未接受放射治疗的个体。

51.根据权利要求1-48任一项的方法，其中治疗过程包括将五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂施用于在治疗过程中未接受放射治疗的个体。

52.根据权利要求1-48任一项的方法，包括在个体接受放射治疗的当天以外的一天给个体施用五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂中的一种或多种。

53.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给至少1天未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

54.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给至少1周未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

55.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给至少1个月未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

56.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给至少6个月未接受放射治疗的个体施用包括施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物的治疗过程。

57.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1天。

58.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1周。

59.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少1个月。

60.根据权利要求1-48任一项的方法，包括给个体施用基于铂的抗癌剂和五氮杂大环状环配合物，并且在五氮杂大环状环配合物最后施用后将此后任选施用于个体的任何放射治疗延迟至少6个月。

61.根据前述权利要求任一项的方法，其中癌症选自乳癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、尿道上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、梭形细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

62.根据前述权利要求任一项的方法，其中癌症选自乳癌、肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌和头颈癌。

63.根据前述权利要求任一项的方法，其中癌症是肺癌和头颈癌中的至少一种。

64.根据前述权利要求任一项的方法，其中以0.2mg/kg-40mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

65.根据前述权利要求任一项的方法，其中以0.2mg/kg-24mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

66.根据前述权利要求任一项的方法，其中以0.2mg/kg-10mg/kg范围的剂量给个体施用五氮杂大环状环配合物。

67.根据前述权利要求任一项的方法，其中通过非肠道途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

68.根据前述权利要求任一项的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

69.根据前述权利要求任一项的方法，其中个体是人。

70.用于在需要的哺乳动物个体中治疗癌症和/或降低基于铂的抗癌剂的毒性作用的药盒，该药盒基本上由以下组成：

基于铂的抗癌剂；

相应于下式(I)的五氮杂大环状环配合物：和

施用治疗有效量的基于铂的抗癌剂和治疗有效量的五氮杂大环状环配合物以进行根据前述权利要求任一项的方法的说明书，

其中式(I)的五氮杂大环状环配合物如下：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R’₂、R₃、R₄、R₅、R’₅、R₆、R’₆、R₇、R₈、R₉、R’₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族，取代或未取代的，饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适合的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；并且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

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