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CN111849860A - 一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法及应用 - Google Patents

一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法及应用。将适宜浓度的铁腹腔注射或添加到细胞的培养基中实现体内或体外对小鼠肠道干细胞分化的调控。该方法的用途是:减少肠道干细胞向吸收型成熟细胞(肠上皮吸收细胞)分化,促进肠道干细胞向分泌型成熟细胞(肠内分泌细胞、潘氏细胞、杯状细胞)分化;增强杯状细胞的功能,促进杯状细胞分泌免疫因子,提高小鼠的肠道免疫力。

Description

一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法及应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域,特别是涉及一种调控肠道干细胞分化的方法及应用。
背景技术
哺乳动物的肠道被称为哺乳动物“最大的”免疫器官,不仅仅是因为肠道中有很多免疫细胞,还因为肠道上皮细胞会分泌很多免疫因子、粘蛋白以及抗菌肽等,抵御肠道内病原微生物的侵害。
Lgr5+肠道干细胞于2007年被发现,这类肠道干细胞是肠道上皮的“起源”,它们具有自我更新和增殖分化的能力,对维持肠道上皮的完整性和各种成熟肠道上皮细胞的比例有着重要的意义。而Lgr5+肠道干细胞主要可以分化为四种成熟细胞,分别是分泌型成熟细胞(杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞)和吸收型成熟细胞(肠上皮吸收细胞),它们各自有着不同的功能。杯状细胞,以粘蛋白2(Muc2)为标志物,专门合成和分泌粘蛋白以及各种细胞因子和免疫因子,形成肠道粘膜屏障,参与到免疫系统中,对肠道免疫有着巨大的作用。潘氏细胞,以溶菌酶1(Lyz)为标志物,它可以分泌生长因子,为肠道干细胞提供生态位,并分泌抗菌肽和水解酶,以增强宿主对病原微生物的防御机制。肠内分泌细胞,以嗜铬粒蛋白A(ChrA)为标志物,它约占肠道上皮细胞的1%,可以产生多种激素来调节胃肠道的运动、酶的分泌、食欲以及肠道细胞的代谢。肠上皮吸收细胞以绒毛蛋白1(Vil1)为特征,是肠上皮中最丰富的细胞,它们主要起到吸收营养物质的作用。所以如果能诱导肠道干细胞向分泌型成熟细胞(杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞)分化,将能有效地提高肠道的分泌因子以及免疫相关蛋白的浓度,从而提高肠道屏障的免疫功能,保护机体免受肠道感染。
关于调控肠道干细胞分化的方法已有一些报道:仅给小鼠饲喂60%的日粮18周,每两周定时补充维生素和矿物质,可以促使小鼠肠道干细胞向潘氏细胞分化,但是这种方法需要额外补充维生素和矿物质,以及时间较长,较为繁琐;短期禁食24 h也可以促使小鼠肠道干细胞向潘氏细胞分化;给小鼠饲喂8周的15%酒精,可以提高肠内分泌细胞的数量,说明肠道干细胞向肠内分泌细胞分化,但是酒精不仅会引起肥胖,增加心血管系统疾病的风险,还会引起DNA的损失;缺乏蛋氨酸,可以使小鼠肠道干细胞向潘氏细胞和肠内分泌细胞分化,但是缺乏了机体的必需氨基酸,不能长期执行。上述方法都无法同时提升以上三种分泌型成熟细胞(杯状细胞、肠内分泌细胞、潘氏细胞)的分化,尤其是对杯状细胞无效,所以当前肠道健康领域亟需一种可以稳定、高效、全面、便捷调控小鼠肠道干细胞向杯状细胞分化的方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的是提供一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法及应用。
一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法,给标准条件下饲养的8周龄小鼠腹腔注射120 mg/kg体重的右旋糖酐铁,每两周腹腔注射一次,共7次。腹腔注射后,肠道干细胞向分泌型成熟细胞(杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞)的分化上调,向吸收型成熟细胞(肠上皮吸收细胞)的分化下调。所述的标准条件指,温度24~28℃,相对湿度50%~70%,每天光照12h、黑暗12h。
一种利用铁体外调控肠道干细胞分化的方法,柠檬酸铁胺以终浓度为10 mmol/L溶于小鼠IntestiCult™ 类器官生长培养基(Stemcell technology, 多伦多, 加拿大)中处理小鼠肠道类器官(一种三维的细胞结构,其中包含肠道干细胞及各种分化细胞)后,肠道干细胞向杯状细胞的分化上调,向吸收型成熟细胞(肠上皮吸收细胞)的分化下调。
一种高效调控肠道干细胞分化的培养基,在小鼠IntestiCult™ 类器官生长培养基 (Stemcell technology, 多伦多, 加拿大)中加入10 mmol/L的柠檬酸铁胺。
一种提高小鼠肠道免疫力的药剂,含有高浓度的铁元素,通过腹腔注射入小鼠的体内,用于提高杯状细胞分泌免疫因子的能力,从而提高小鼠肠道免疫力。
本发明的有益效果:
1、提高了小鼠肠道中分泌型成熟细胞(杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞)的数量,增强了小鼠肠道的分泌能力,促进肠道的润滑;
2、增强了杯状细胞分泌免疫因子的能力,从而提高小鼠肠道免疫力,增强小鼠的肠道抗病能力。
附图说明
图1是铁对小鼠十二指肠肠道干细胞分化转录水平的调控结果图,以上结果为4次独立重复实验平均值。
图2是铁对小鼠十二指肠肠道干细胞分化蛋白水平的调控结果图,以上结果为3次独立重复实验平均值。
图3是不同浓度的铁在体外对小鼠肠道干细胞分化转录水平的调控结果图,以上结果为3次独立重复实验平均值。
图4是铁对小鼠十二指肠杯状细胞分泌因子转录水平的调控结果图,以上结果为4次独立重复实验平均值。
图5是不同浓度的铁在体外对小鼠杯状细胞分泌因子的调控结果图,以上结果为3次独立重复实验平均值。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1 铁对小鼠十二指肠肠道干细胞分化转录水平的调控
使用购自丹麦Pharmacosmos A/S有限公司的右旋糖酐铁(商品名:铁血龙),以120 mg/kg小鼠体重的剂量给标准条件下饲养的8周龄小鼠腹腔注射,每两周腹腔注射一次,共7次,取小鼠十二指肠检测各种成熟细胞的标志物(肠内分泌细胞标志物ChrA,潘氏细胞标志物Lyz,杯状细胞标志物Muc2,肠上皮吸收细胞标志物Vil1)基因表达(转录水平)情况。与对照组相比,肠内分泌细胞(ChrA)、潘氏细胞(Lyz)和杯状细胞(Muc2)的标志物在小鼠十二指肠中的基因表达量分别显著提高1.67倍、1.81和6.86倍,而肠上皮吸收细胞(Vil1)的基因表达量反而下降到了原有的32.28%(见图1)。
实施例2 铁对小鼠十二指肠肠道干细胞分化蛋白水平的调控
使用购自丹麦Pharmacosmos A/S有限公司的右旋糖酐铁(商品名:铁血龙),以120 mg/kg小鼠体重的剂量给标准条件下饲养的8周龄小鼠腹腔注射,每两周腹腔注射一次,共7次,取小鼠十二指肠检测各种成熟细胞的标志物(肠内分泌细胞标志物ChrA,潘氏细胞标志物Lyz,杯状细胞标志物Muc2,肠上皮吸收细胞标志物Vil1)蛋白表达情况。与对照组相比,肠内分泌细胞(ChrA)、潘氏细胞(Lyz)和杯状细胞(Muc2)的标志物在小鼠十二指肠中的蛋白表达量分别显著提高3.91倍、1.91和4.17倍,而肠上皮吸收细胞(Vil1)的蛋白表达量反而下降到了原有的43.71%(见图2)。
实施例3 不同浓度的铁在体外对小鼠肠道干细胞分化转录水平的调控
使用购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司的柠檬酸铁胺(试剂级),分别以终浓度为3 mmol/L和10 mmol/L溶于普通小鼠IntestiCult™ 类器官生长培养基 (Stemcelltechnology, 多伦多, 加拿大)中,处理小鼠肠道类器官(一种三维的细胞结构,其中包含肠道干细胞及各种分化细胞)12 h后,与对照组(0 mmol/L)相比,在3 mmol/L和10 mmol/L柠檬酸铁胺的诱导下,杯状细胞的标志物Muc2在小鼠类器官中的基因表达量分别显著提高1.82倍和3.46倍,而肠上皮吸收细胞标志物Vil1的基因表达量分别下降到了原有的20.36%和3.87%(见图3)。
实施例4 铁对小鼠十二指肠杯状细胞分泌因子转录水平的调控
使用购自丹麦Pharmacosmos A/S有限公司的右旋糖酐铁(商品名:铁血龙),以120 mg/kg小鼠体重的剂量给标准条件下饲养的8周龄小鼠腹腔注射,每两周腹腔注射一次,共7次,取小鼠十二指肠检测杯状细胞分泌因子的基因表达情况。与对照组相比,杯状细胞免疫因子CCL9、IL-13以及三叶因子TFF3在小鼠十二指肠中的基因表达量分别显著提高3.58倍、4.90倍和1.98倍,而抗菌肽Relm-β和ZG16的基因表达量虽分别提高1.86和1.44倍,但差异不显著(见图4)。
实施例5 不同浓度的铁在体外对小鼠杯状细胞分泌因子的调控
使用购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司的柠檬酸铁胺(试剂级),分别以终浓度为3 mmol/L和10 mmol/L溶于普通小鼠IntestiCult™ 类器官生长培养基 (Stemcelltechnology, 多伦多, 加拿大)中,处理小鼠肠道类器官(一种三维的细胞结构,其中包含肠道干细胞及各种分化细胞)12 h后,与对照组(0 mmol/L)相比,在3 mmol/L柠檬酸铁胺的诱导下,杯状细胞三叶因子TFF3在小鼠类器官中的基因表达量显著提高2.25倍。与对照组(0 mmol/L)相比,在10 mmol/L柠檬酸铁胺的诱导下,杯状细胞免疫因子CCL9、IL-13以及三叶因子TFF3在小鼠类器官中的基因表达量分别显著提高8.44倍、2.86倍和8.23倍,而抗菌肽Relm-β和ZG16的基因表达量分别降低到了原有的99.41%和89.07%,但差异不显著(见图5)。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形和等同替换。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形和等同替换,均在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种利用铁元素调控肠道干细胞分化的方法,其特征在于,给标准条件下饲养的8周龄小鼠腹腔注射120 mg/kg体重的右旋糖酐铁,每两周腹腔注射一次,共7次;腹腔注射后,肠道干细胞向分泌型成熟细胞,即杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞,分化上调,向吸收型成熟细胞,即肠上皮吸收细胞,分化下调;所述的标准条件指,温度24~28℃,相对湿度50%~70%,每天光照12h、黑暗12h。
2.一种利用铁体外调控肠道干细胞分化的方法,其特征在于,柠檬酸铁胺以终浓度为10 mmol/L溶于小鼠类器官生长培养基中,处理小鼠肠道类器官后,肠道干细胞向杯状细胞的分化上调,向肠上皮吸收细胞的分化下调。
3.一种高效调控肠道干细胞分化的培养基,其特征在于,在小鼠类器官生长培养基中加入10 mmol/L的柠檬酸铁胺。
4.一种提高小鼠肠道免疫力的药剂,其特征在于,含有高浓度的铁元素,通过腹腔注射入小鼠的体内,用于提高杯状细胞分泌免疫因子的能力,从而提高小鼠肠道免疫力。
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