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CN111655757A - 超分子生物医学聚合物 - Google Patents

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CN111655757A CN201880087225.1A CN201880087225A CN111655757A CN 111655757 A CN111655757 A CN 111655757A CN 201880087225 A CN201880087225 A CN 201880087225A CN 111655757 A CN111655757 A CN 111655757A
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Abstract

本发明涉及包含四个氢键单元的超分子生物医学聚合物以及用于制备这样的超分子生物医学聚合物及其多孔生物医学植入物的方法。所述超分子生物医学聚合物特别适合于制备需要高强度、弹性、耐久性和缓慢生物降解的多孔生物医学植入物，例如用于哺乳动物体内活组织再生(诸如心血管疾病、医学脱垂和疝的治疗)的医学植入物。

Description

超分子生物医学聚合物
发明领域
本发明涉及用于制备超分子(supramolecular)聚合物的方法以及通过所述方法获得的超分子聚合物。本发明还涉及包含所述超分子聚合物的多孔生物医学植入物、它们的制备和它们在医学治疗方法(诸如在哺乳动物的心血管疾病的治疗以及在需要再造手术、支持或扩张哺乳动物组织的医学病况的治疗)中的用途。
发明背景
已知多种多样的可生物降解(通常也称为可生物吸收或生物医学)材料，它们主要基于脂族聚酯，诸如聚己内酯和它们的共聚物(Uhrich等人，Chem.Rev.99，3181-3198，1999)。在本发明的上下文中，术语“生物医学”、“可生物吸收”和“可生物降解的”具有相同的含义并且被认为是可互换的。目前可生物降解材料的机械性能与它们的高分子量(通常大于100kDa)、这些聚合物中存在的化学交联以及存在的结晶“硬”域(crystalline‘hard’domain)密切相关。尽管结晶域对于材料的初始高强度是有益，但是由于结晶域的生物降解通常非常慢，并且由于这些结晶域可能引起免疫应答，所以它们对材料的生物降解过程确实具有很大的影响。此外，由于结晶域往往诱导疲劳特性，因此结晶域可能对材料的长期弹性性能产生负面影响。
为了获得所需的材料性能而对于高分子量聚合物的需求通常意味着需要高加工温度，这是不利的，因为在高温下更可能发生热降解过程。
此外，在包含聚酯(诸如聚己内酯)的可生物降解材料中存在的酯键使它们易于(酶促)水解，并因此使包含这些聚合物的生物医学植入物(即用于人或动物体内的可生物降解的植入物)过早失效。换言之，包含聚酯的可生物降解材料可能具有如此快的生物降解能力，以致它们不适合在生物医学植入物中使用。
生物医学植入物所需的机械性能取决于预期的体内植入部位。当植入部位是例如腹壁、心血管部位、器官或皮肤时，需要柔性植入物。在人腹壁中发生的典型伸长平均是32％，对于女性来说极限值接近69％。在动物的腹壁中通常可见5-10MPa范围内的杨氏模量(Deeken等人，J.Mech.Behav.Biomed.Mat.74，411，2017；通过援引加入本文)。在人心脏瓣膜的小叶中发现的弹性模量具有高达10-14MPa的值，最大应变高达30％，并且极限拉伸强度为2-4MPa(Stradins等人，Eur.J.Cardio-Thorac.Surg.26，634，2004和Hasan等人，JBiomech 47，1949，2014；通过援引加入本文)。人皮肤的机械性能的特征在于83MPa的平均弹性模量，和在高达170％的伸长下约22MPa的极限拉伸强度(Annaish等人，J.Mech.Behav.Biomed.Mat.5，139，2012；通过援引加入本文)。
生物医学植入物的耐久性对于其性能来说也是至关重要的，因为生物医学植入物需要能够在其寿命期间承受数百万的运动，因此其抗疲劳性应该高。例如，心脏瓣膜经受具有高机械需求的复杂循环载荷(每年大约3千万次)，从而每分钟泵送3-5L血液通过瓣膜(参见Hasan等人，J Biomech 47，1949，2014)。
生物医学植入物性能的另一个重要参数是其变形性能，即生物医学植入物对应力或伸长的机械响应。这在柔性软组织中通常是非线性的，并且其特征在于高极限拉伸强度与低伸长下的低初始应力的组合(Mazza等人，J.Mech Behav.Biomed.Mat.48，100，2015；通过援引加入本文)。
如果所述生物医学植入物是多孔植入物，则构成该生物医学植入物的聚合物需要表现出甚至更高的弹性模量和拉伸强度以抵消由于孔隙率导致的生物医学植入物的机械性能的降低。
本发明涉及超分子生物医学聚合物，其包含能够形成排成一排的至少四个H桥的部分，优选地具有能够形成排成一排的至少四个H桥的另一部分，从而导致不同聚合物链之间的物理相互作用。物理相互作用源自能够形成排成一排的至少四个H桥的单独部分之间或者能够形成排成一排的至少四个H桥的部分与能够形成氢键从而形成自身互补单元(其优选包含排成一排的至少四个氢键)的另一部分之间的多个氢键相互作用，也称为超分子相互作用。如本文中使用的，能够形成排成一排的至少四个氢键的单元(即四个氢键单元)，缩写为“4H-单元”。Sijbesma等人(US6，320，018B1；Science 278，pp 1601-1604，1997；通过援引加入本文)公开了基于2-脲基-4-嘧啶酮(UPy’s)的4H-单元。这些2-脲基-4-嘧啶酮衍生自异胞嘧啶。
Dankers等人(Nature Materials 4，5688，2005；通过援引加入本文)公开了基于用基于6-甲基异胞嘧啶的4H-单元封端的遥爪聚己内酯(PCL)的低分子量超分子聚合物。该超分子材料的DSC-热分析图揭示了PCL主链的高结晶性特质，其对弹性具有不利影响并且极大地限制了材料的耐久性。Dankers等人进一步表征了包含沿主链具有数个4H-单元的PCL的超分子材料的机械性能(参见Biomaterials 27，5490，2006；通过援引加入本文)。该研究揭示具有4H-单元的高结晶性遥爪PCL具有约130MPa的杨氏模量，但在约14％伸长后就断裂，而具有4H-单元的结晶少得多的扩链PCL衍生物具有仅约3MPa的较低杨氏模量和576％的断裂伸长(参见第5495页的表1)。对于原始(pristine)非退火材料，两种Dankers材料均仅具有一个高于40℃的熔点。在WO 2005/042641 A1中公开了具有4H-单元的类似扩链脂族聚酯衍生物，再次获得了低杨氏模量(参见第39页的表格)。
US 2009/00130172(通过援引加入本文)公开了数种包含4H-单元的超分子可生物降解材料，所述可生物降解材料与包含4H-单元的生物活性分子混合，用于生物医学应用(诸如具有控制释放的药物的涂层)。在所公开的材料中有Dankers等人(Nature Materials4，5688，2005和Biomaterials 27，5490，2006)公开的基于PCL的材料，以及其它包含4H-单元的可生物降解的聚酯衍生物，诸如实施例8、12、13和15的用异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)官能化4H-单元扩链的聚己二酸酯基聚合物。然而，所有这些聚酯基超分子可生物降解材料的特征在于机械性能差；它们或者不够坚固(杨氏模量低于10MPa)或者不够有弹性(断裂伸长低于50％)。
US 2004/0087755 Al(通过援引加入本文)公开了用基于6-甲基异胞嘧啶、烷基二醇扩链剂和4，4’-亚甲基双(苯基异氰酸酯)(MDI)的4H-单元封端的聚氨酯聚合物，其可用作热熔粘合剂或TPU泡沫。这些材料具有约2至约8MPa的有限拉伸强度(表2)或100％伸长时约2至约3.2MPa的应力(表6)。最重要的是，由于已知MDI导致可能包含高毒性的苯胺及其衍生物的降解产物产生，因此这些聚氨酯材料中的芳香MDI阻碍它们用作可生物降解的生物医学材料的可能性。
US 2012/116014 Al(通过援引加入本文)公开了用于制备包含1-50个4H-单元的超分子聚合物的方法，其中式4H-(L-Fi)r的4H构建嵌段与包含与Fi互补的反应性基团的预聚物反应，其中4H表示4H-单元、L表示二价、三价、四价或五价连接基团，Fi表示反应性基团，并且r为1-4，其中包含所述4H构建嵌段和所述预聚物的反应混合物包含基于反应混合物的总重量的小于10重量％的非反应性有机溶剂。最优选地，r为2，并且L为二价C1-C20亚烷基、亚芳基、亚芳基烷基或亚烷基芳基。所述4H构建嵌段优选由异胞嘧啶的前体或三聚氰胺衍生物和二异氰酸酯制备，其中所述二异氰酸酯最优选是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或亚甲基二环己烷4，4-二异氰酸酯(HMDI)。根据US 2012/116014 Al所述的超分子聚合物优选用于涂料和粘合剂组合物中。根据如US 2012/116014 A1中公开的优选方法获得的超分子聚合物是非常刚性的(高杨氏模量)并且具有低弹性，使得它们实际上因为其低抗疲劳性而不适用于生物医学植入物。
WO 2014/185779 A1公开了包含4H-单元、低分子量二醇、二异氰酸酯和可生物降解的聚合二醇，特别是羟基封端的聚己内酯和聚(乙二醇)的可生物降解的超分子聚合物，其可用于可生物降解的植入物。然而，聚己内酯的存在使得这些超分子聚合物对构成这些聚己内酯的酯键的(酶促)水解高度敏感。因此，对于某些生物医学应用，基于这些基于聚己内酯的超分子聚合物的植入物在体内降解太快。当基于这些材料的植入物用作心血管植入物时，降解太快可能导致植入后的动脉瘤，或者当它们用于治疗脱垂时，降解太快可能导致疝。此外，所公开的基于聚己内酯的超分子聚合物的机械性能对于某些生物医学应用是不足的。杨氏模量为30-80MPa，而极限拉伸强度均等于或低于21MPa。另一方面，在超分子聚合物中存在聚(乙二醇)嵌段导致具有低于15MPa的低拉伸强度和高吸水性的太硬的聚合物，这也导致加速降解。
因此，本领域需要用于生物医学应用，特别是用于生物医学植入物的超分子可生物降解材料，所述超分子可生物降解材料具有高机械强度和/或高弹性，以及耐久性和受控的缓慢生物再吸收。因此，本发明的目的是提供满足这些要求的超分子可生物降解材料和用于制备这些材料的方法。
本发明的另一个目的是提供坚固、柔性和耐久的超分子生物医学聚合物以及制备这样的聚合物的方法，其中所述超分子生物医学聚合物具有比现有技术的那些更好的(热)机械性能。
本发明的另一个目的是提供可用于组织工程的生物医学植入物和支架的耐久的超分子生物医学聚合物，其中所述生物医学植入物和支架足够坚固以适于在需要结构支撑的医学病况下(诸如对需要手术介入的组织损伤)进行植入。
此外，本发明的一个目的是提供由所述超分子可生物降解材料制备多孔结构(诸如生物医学植入物和用于组织工程的支架)的方法。
本发明的另一个目的是提供以生物医学上可接受的方式由所述超分子可生物降解材料制备多孔结构的方法，以便能够将所述多孔结构用作再生医学的可植入支架，其中植入物逐渐被患者自身的功能组织置换。
发明概述
本发明人发现用于制备超分子可生物降解材料的方法，其中具体的4H-单元与本身生物不可吸收的聚合物主链结合，得到具有优异机械性能(诸如强度、弹性和耐久性)的超分子生物医学聚合物，同时由于其包含4H-单元的独特化学结构而令人惊讶地可以受控方式生物降解。
因此，第一方面，本发明涉及用于制备超分子生物医学聚合物的方法，所述超分子生物医学聚合物具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度；并且第二方面，本发明涉及超分子生物医学聚合物，其具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度，其可通过所述方法获得，所述方法包括使式(1)的化合物F’：
Figure BDA0002594042500000031
与：
式O＝C＝N-R3-N＝C＝O的二异氰酸酯化合物C’；
式P-(FG1)w的官能化聚合物A’；以及
式FG2-R4-FG2的化合物B’反应；
其中：
X是O或S；
k是1至20的整数；
n是0至8的整数；
R1是C1-C13亚烷基基团；
R2是选自OH、SH和NH2的官能团；
FG1、FG2和FG3是独立地选自OH和NH2的官能团；
w的范围是约1.8至约2；
官能化聚合物A’具有如由其羟值测定的约250Da至约10000Da的数均分子量Mn；
P是聚合物，条件是它既不是聚(乙二醇)也不是聚己内酯；
R3是环状或线性C4-C20亚烷基基团或者包含酯的C4-C20亚烷基基团；
R4选自C2-C44亚烷基、C6-C44亚芳基、C7-C44亚烷基芳基和C7-C44亚芳基烷基，其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、亚烷基芳基基团和亚芳基烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断；并且
其中表示为A’∶B’∶C’∶F’的化合物A’、B’、C’和F’的摩尔比为1∶1.5∶3.5∶1至1∶2∶4∶1。
在第三方面，本发明涉及多孔生物医学植入物，其包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物。
在第四方面，本发明涉及用于制备包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物的具有非织造网结构的多孔生物医学植入物的方法，所述用于制备多孔生物医学植入物的方法包括以下步骤：
a)提供可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物；
b)将根据(a)的所述超分子生物医学聚合物在适合用于电纺丝的溶剂混合物中溶解；
c)将根据(b)的聚合物溶液在靶上进行电纺丝；以及
d)将所述多孔生物医学植入物以片、圆柱体或复杂的3D结构的形式从所述靶分离。
在第五方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括用所述多孔生物医学植入物置换哺乳动物个体中的部分动脉或静脉，或者部分或全部静脉、肺、二尖瓣、三尖瓣或主动脉心脏瓣膜，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
在第六方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括将所述植入物定位在哺乳动物个体中的心内或血管内的部位，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
在第七方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗需要再造手术、支持或扩张的医学病况，所述医学病况优选为脱垂、盆腔器官脱垂、间隔综合征、缩窄性心包炎、血气胸、血胸、硬膜损伤和疝，诸如腹部疝、膈膜疝、食管裂孔疝、盆腔疝、肛门疝、颅内疝、半月线疝和椎间盘髓核的疝，以及应激性尿失禁，所述治疗包括在哺乳动物个体需要再造手术、支持或扩张的部位将所述多孔生物医学植入物进行手术植入，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新组织的支架。
一般定义
“羟值”定义为中和一克含游离羟基基团的化学物质的乙酰化时消耗的乙酸所需的氢氧化钾的毫克数。羟值是化学物质中游离羟基基团含量的量度，通常以相当于一克化学物质的羟基含量的氢氧化钾(KOH)的质量(以毫克计)为单位表示。如本发明中使用的P-(FG1)w的分子量等于(2×56.1×1000)/(羟值)。
如本文中所使用，术语“支架”是指包含超分子生物医学聚合物的多孔结构，其用于在组织缺损或伤口部位形成新的功能性组织的过程中引导细胞的组织、生长和分化，其通常与手术介入结合使用。
在如本文中所使用的“耐久的超分子生物医学聚合物”或“耐久的超分子生物医学材料”或“耐久的生物医学植入物”的上下文中，术语“耐久”是指具有对于其应用最够高的抗疲劳性的材料。
术语“可通过...获得”被认为与“通过...获得”同义。
如本文中所使用的术语“一步反应”是指“一锅法反应”，其中所有反应物同时存在并且被基本上同时加入，这与包含“顺序反应步骤”的反应(其中在前一反应步骤(至少部分)完成后加入后续反应物，可能在不同的反应容器中)相反。
本文所述的脲基团应理解为下式的基团：
-NR-C(＝X)-NR-
其中X是O或S，优选O；并且其中两个R部分相互独立地选自氢原子或线性烷基基团，优选氢原子。
本文所述的酰胺基团应理解为下式的基团：
-NR-C(＝X)-
其中X和R如上文所述。
本文所述的氨基甲酸酯(urethane)基团应理解为下式的基团：
-NR-C(＝X)-X-
其中R如上文所述，并且其中两个原子X相互独立地选自O或S，其中X优选为O。
本文所述的酯基团应理解为下式的基团：
-C(＝X)-X-
其中两个原子X相互独立地选自O或S，其中X优选为O。
本文所述的碳酸酯基团应理解为下式的基团：
-X-C(＝X)-X-
其中所有三个原子X相互独立地选自O或S，其中X优选为O。
本文所述的胺基团应理解为下式的基团：
-NR2-
其中R如上文所述。
本文所述的醚基团应理解为下式的基团：
-X-
其中X如上文所述。
异氰酸酯基团应理解为-N＝C＝X基团，其中X如上文所述。
能够形成至少四个氢键的(自)补((Self)-complementary)单元原则上相互形成非共价部分。当所述(自)补单元能够形成排成一排的四个氢键时，它们以其缩写形式“4H-单元”使用。然而，(自)补单元(包括所述4H-单元)可以与能够形成少于四个氢键的其它材料形成非共价部分也在本发明的范围内。能够形成至少四个氢键的单元可以形成非自补或自补连接基团。“非自补”例如是指4H-单元(I)与单元(II)形成连接基团(I)-(II)，其中(II)是不同的4H-单元。“自补”是指两个4H-单元(I)形成连接基团(I)-(I)。所述4H-单元优选是自补的。当掺入本发明的超分子生物医学聚合物中时，式(1)的化合物F’的单元形成(自)补单元。
本文件中使用的术语“可生物吸收”、“可生物降解”和“生物降解”涉及超分子生物医学聚合物和/或包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物的细胞介导的降解、酶促降解和水解、氧化降解。术语“可生物降解”还可涉及超分子生物医学聚合物和/或包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物从活组织中消除。
如在本文件中使用的术语“组织”是指作为活的哺乳动物个体(诸如人)的一部分的固体活组织。所述组织可以是硬组织或软组织，包括韧带、腱、纤维组织、筋膜、脂肪、肌肉、神经和心血管组织。
如在本文件中使用的术语“室温”具有常规含义，即其指的是约20℃至约25℃的温度。
诸如Mn的分子量以道尔顿(Da)表示。
发明详述
用于制备超分子生物医学聚合物的方法
在第一方面，本发明涉及用于制备超分子生物医学聚合物的方法，所述超分子生物医学聚合物具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度，所述方法包括使式(1)的化合物F’：
Figure BDA0002594042500000061
与：
式O＝C＝N-R3-N＝C＝O的二异氰酸酯化合物C’；
式P-(FG1)w的官能化聚合物A’；以及
式FG2-R4-FG3的化合物B’反应；
其中：
X是O或S；
k是1至20的整数；
n是0至8的整数；
R1是C1-C13亚烷基基团；
R2是选自OH、SH和NH2的官能团；
FG1、FG2和FG3是独立地选自OH和NH2的官能团；
w的范围是约1.8至约2；
官能化聚合物A’具有如由其羟值测定的约250Da至约10000Da的数均分子量Mn；
P是聚合物，条件是它既不是聚(乙二醇)也不是聚己内酯；
R3是环状或线性C4-C20亚烷基基团或者包含酯的C4-C20亚烷基基团；
R4选自C2-C44亚烷基、C6-C44亚芳基、C7-C44亚烷基芳基和C7-C44亚芳基烷基，其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、亚烷基芳基基团和亚芳基烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断；并且
其中表示为A’∶B’∶C’∶F’的化合物A’、B’、C’和F’的摩尔比为1∶1.5∶3.5∶1至1∶2∶4∶1。
所述方法得到了具有高(极限)拉伸强度、高弹性、高耐久性的超分子生物医学聚合物，其非常适用于生物医学应用。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的(优选在0.25％至2.50％伸长时测定的)至少40MPa，更优选地至少50MPa，甚至更优选地至少90MPa的杨氏模量(Emod)的超分子生物医学聚合物的方法。优选地，如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下所测定(优选地在0.25％至2.50％伸长时测量的)，所述杨氏模量(Emod)低于180MPa，更优选低于160MPa，最优选低于140MPa。在非常优选的实施方案中，如通过测试方法ASTM D1708-96在20mm/min的十字头速度下所测定(优选地在0.25％至2.50％伸长时测量的)，所述杨氏模量(Emod)为40-160MPa。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少7MPa，更优选地至少12MPa，最优选地至少15MPa的100％伸长时的模量的超分子生物医学聚合物的方法。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少40MPa，更优选地至少45MPa的极限拉伸强度的超分子生物医学聚合物的方法。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少350％，更优选地至少400％，并且最优选地至少500％的断裂伸长的超分子生物医学聚合物的方法。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于2Hz或10Hz(优选10Hz)的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环(优选地至少6百万次循环，并且最优选地至少1千2百万次循环)的抗疲劳性的超分子生物医学聚合物的方法，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有至少两个热跃迁(thermal transition)的超分子生物医学聚合物的方法，所述热跃迁选自如使用差示扫描量热法(DSC)在20℃/min的加热速率下测定的在约50至约125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁，优选在0℃至40℃无热跃迁，并且优选在125℃以上无热跃迁。在非常优选的实施方案中，所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法为用于制备具有至少两个热跃迁的超分子生物医学聚合物的方法，所述热跃迁选自如使用差示扫描量热法(DSC)在20℃/min的加热速率下测定的在约50至约125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备变形商为至少2.0，更优选为至少2.5，并且最优选为至少3.5的超分子生物医学聚合物的方法，所述变形商定义为极限拉伸强度除以100％伸长时的模量，其中所述极限拉伸强度和100％伸长时的模量是根据测试方法ASTM D1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的。
所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法优选为用于制备具有选自如上文所述的极限拉伸强度、杨氏模量、100％伸长时的模量、断裂伸长、热跃迁、变形商和抗疲劳性的优选(热)机械性能中的至少一种的超分子生物医学聚合物的方法。
在非常优选的实施方案中，所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法为用于制备具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa，更优选地至少40MPa，最优选地至少45MPa的极限拉伸强度，以及如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于2Hz或10Hz(优选10Hz)的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环(优选地至少6百万次循环，并且最优选地至少1千2百万次循环)的抗疲劳性的超分子生物医学聚合物的方法，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
在非常优选的实施方案中，所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法为用于制备具有所有优选的(热)机械性能的超分子生物医学聚合物的方法，所述优选的(热)机械性能选自如上文所述的极限拉伸强度、杨氏模量、100％伸长时的模量、断裂伸长、热跃迁、变形商和抗疲劳性。
在非常优选的实施方案中，所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法为用于制备具有以下性能(i)至(vi)中的至少一种的超分子生物医学聚合物的方法：
i)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的40-160MPa的杨氏模量；
ii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的100％伸长时的模量为至少7MPa；
iii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少40MPa的极限拉伸强度；
iv)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少350％的断裂伸长；
v)如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于10Hz的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义；以及
vi)至少两个热跃迁，其选自如使用差示扫描量热法在20℃/min的加热速率下测定的在50至125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁。
在最优选的实施方案中，所述用于制备超分子生物医学聚合物的方法是用于制备具有所有性能(i)至(vi)的超分子生物医学聚合物的方法。
优选地，在该方法中，使官能化聚合物A’、化合物B’、二异氰酸酯化合物C’与式(1)的化合物F’在一步反应中反应。这需要将A’、B’、C’和F’差不多同时加入到反应容器中。
表示为A’∶B’∶C’∶F’的化合物A’、B’、C’和F’的摩尔比优选为1∶1.5∶3.5∶1至1∶2∶3.97∶1。在另一优选的实施方案中，C’的摩尔量等于官能化聚合物A’加化合物B’加式(1)的化合物F’的总摩尔量的约0.8倍至约1.2倍。
在另一实施方案中，所述方法包括使官能化聚合物A’、化合物B’、二异氰酸酯化合物C’与式(1)的化合物F’在不同的反应步骤中反应。
因此，实施方案涉及用于制备超分子生物医学聚合物的顺序反应方法：
a)其中使式(1)的化合物F’在第一步骤中与式O＝C＝N-R3-N＝C＝O的二异氰酸酯化合物C’和式P-(FG1)w的官能化聚合物A’反应以形成包含式(1)的化合物F’的预聚物P1；以及
b)其中在第二步骤中，通过步骤(a)的包含式(1)的化合物F’的预聚物P1与式FG2-R4-FG3的化合物B’和任选地二异氰酸酯化合物C’的反应来形成所述超分子生物医学聚合物。
在该顺序反应中，所述官能化聚合物A’、式(1)的化合物F’和二异氰酸酯化合物C’优选在步骤(a)中以表示为A’∶F’∶C’的1∶1∶1至1∶1∶4的摩尔比，更优选以1∶1∶3.5和1∶1∶4的摩尔比，最优选以1∶1∶4进行反应，并且在步骤(b)中以表示为P1∶B’的1∶1.5和1∶2的摩尔比进行反应，其中在步骤(b)中任选地加入额外的二异氰酸酯化合物C’以使二异氰酸酯化合物C’的摩尔量与官能化聚合物A’加化合物B’加式(1)的化合物F’的摩尔量相等。
在另一实施方案中，提供用于制备超分子生物医学聚合物的顺序反应方法：
a)其中在第一步骤中，在第一反应容器中使官能化聚合物A’和二异氰酸酯化合物C’反应以形成预聚物P1，并且在第二反应容器中使式(1)的化合物F’和二异氰酸酯化合物C’反应以形成官能化化合物F’；以及
b)其中在第二步骤中，将预聚物P1和官能化化合物F’合并，并与1.5-2摩尔当量的化合物B’和额外的0-1摩尔当量的二异氰酸酯化合物C’反应，优选与额外0摩尔当量的二异氰酸酯化合物C’反应。
在该顺序反应中，一方面官能化聚合物A’和二异氰酸酯化合物C’以及另一方面式(1)的化合物F’和二异氰酸酯化合物C’优选在步骤(a)中以官能化聚合物A’和式(1)的化合物F’分别与二异氰酸酯化合物C’的摩尔比为1∶2进行反应。预聚物P1和式(1)的官能化化合物F’优选在步骤(b)中与1.5-2摩尔当量的化合物B’和0-4摩尔当量的二异氰酸酯化合物C’反应。
作为另外的选择，可通过以任何顺序在一个或多个步骤中添加官能化聚合物A’、化合物B’、二异氰酸酯化合物C’和式(1)的化合物F’来获得超分子生物医学聚合物。
不希望受理论束缚，认为反应的主要过程如路线1中示意性示出，其中FG1、FG2、FG3和R2表示OH且其中w＝2。
路线1
Figure BDA0002594042500000081
其中z使得所述超分子生物医学聚合物的如用尺寸排阻色谱法在包含10mM LiBr的DMF中于50℃下使用PEO/PEG-标准品测定的数均分子量Mn为约3000Da至约150000Da。优选z为6至20，更优选为10至18。
式(1)的化合物F’
式(1)的化合物F’中的基团R1为C1-C13亚烷基基团。所述C1-C13亚烷基基团可以是环状的、支化的或线性的。更优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、环己基、3-乙基戊基和十三烷基(tredecyl)。最优选地，R1为甲基。
在式(1)的化合物F’中，k是1至20，优选2、4或11，最优选2的整数，并且n是0至8，优选0或1，最优选0的整数。X可以是氧(O)或硫(S)，优选为氧。
在式(1)的化合物F’中作为R2存在的官能团是氨基(NH2)、巯基(SH)或羟基基团(OH)，优选是伯氨基基团或羟基基团，最优选是羟基基团。
在非常优选的实施方案中，在式(1)的化合物F’中，R1是甲基，并且：
a)k是2，n是0，且R2是OH；
b)k是2，n是1，R2是OH，且X是O；
c)k是4至11，n是0，R2是OH；或者
d)k是4至11，n是0，R2是NH2。
二异氰酸酯化合物C’
所述二异氰酸酯化合物C’具有式O＝C＝N-R3-N＝C＝O，其中R3为环状或线性C4-C20亚烷基基团或包含酯的C4-C20亚烷基基团。更优选地，R3为线性C4-C20亚烷基基团。甚至更优选地，所述二异氰酸酯化合物C’选自1，4-二异氰酸丁烷(BDI)、1，6-二异氰酸己烷(HDI)和1，12-二异氰酸十二烷。最优选地，所述二异氰酸酯化合物C’为1，6-二异氰酸己烷。
在本发明的另一种实施方案中，所述二异氰酸酯化合物C’是赖氨酸烷基酯二异氰酸酯，更优选为L-赖氨酸乙酯二异氰酸酯。
官能化聚合物A’
所述官能化聚合物A’具有式P-(FG1)w，其中w的范围是约1.8至约2。FG1是选自OH和NH2的官能团。用OH或用NH2对官能化聚合物A’进行官能化。
在优选的实施方案中，w的范围是约1.9至约2，更优选范围是约1.95至约2。在官能化聚合物A’精确地为双官能化的情况下，即，如果w＝2，则官能化聚合物A’由FG1-P-FG1表示。
在非常优选的实施方案中，具有式P-(FG1)w的官能化聚合物A’中的聚合物P是用FG1-官能化的端基。
官能化聚合物A’具有如由其羟值测定的约250Da至约10000Da，更优选约500Da至约4000Da，甚至更优选约900Da至2100Da，诸如约1000Da至约2000Da，还更优选约950至约1500，并且最优选约900Da至约1200Da，如约1000Da至约1200Da的数均分子量Mn。
官能化聚合物A’中的聚合物P可选自各种聚合物主链，条件是它既不包含聚己内酯也不包含聚(乙二醇)。最优选地，所述聚合物A’是用羟基端基官能化的线性聚合物P，这意味着FG1表示OH。
优选地，官能化聚合物A’是既不是FG1-官能化的聚己内酯也不是聚(乙二醇)的疏水性聚合物。为了防止超分子生物医学聚合物在水性环境(诸如构成活组织的水性环境中)的生物降解太快，优选疏水性官能化聚合物A’。根据本发明，疏水性聚合物在25℃下在水中的溶解度低于10g/L，更优选低于1g/L，最优选低于0.1g/L。作为另外的选择，如在25℃下使用静态躺滴法(在该方法中使用接触角测角仪测定接触角，其中接触角定义为固体聚合物表面与液滴边缘处水滴卵形切线之间的角度)测量，疏水聚合物的水接触角大于70°，更优选大于75°，并且最优选大于80°。
官能化聚合物A’优选为FG1-官能化聚合物P-(FG1)w，其中P选自聚醚、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、多肽、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚丁二烯、氢化聚丁二烯和这样的聚合物的共聚物。更优选地，所述官能化聚合物A’是FG1-官能化聚合物P-(FG1)w，其中P选自聚醚、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丁二烯、氢化聚丁二烯、多肽和这样的聚合物的共聚物。甚至更优选地，所述官能化聚合物A’是FG1-官能化聚合物P-(FG1)w，其中P选自聚碳酸酯、聚丁二烯、氢化聚丁二烯和这样的聚合物的共聚物。
在本发明的一个具体的实施方案中，所述官能化聚合物A’是FG1-官能化聚合物P-(FG1)w，其中P选自聚碳酸酯、聚醚和这样的聚合物的共聚物。最优选地，所述官能化聚合物A’是FG1-官能化的聚碳酸酯。
FG1-官能化的聚碳酸酯优选选自基于烷基二醇聚碳酸酯的羟基封端的聚碳酸酯和羟基封端的共聚碳酸酯，以及通过三亚甲基碳酸酯、1，3-二氧杂环庚烷-2-酮、1，3-二氧杂环己酮-2-酮和1，3，8，10-四氧杂环十四烷-2，9-二酮的开环聚合制备的羟基封端的聚碳酸酯和羟基封端的共聚碳酸酯。更优选地，FG1-官能化的聚碳酸酯选自羟基封端的烷基二醇聚碳酸酯，最优选羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯。
在本发明的另一具体的实施方案中，所述官能化聚合物A’选自聚醚，条件是它不是FG1-官能化的聚(乙二醇)。
FG1-官能化聚醚优选选自端基FG1-官能化聚丙二醇、聚(乙烯-共-丙烯)二醇(无规或嵌段)、聚(乙烯-嵌段-丙烯-嵌段-乙烯)二醇(也称为
Figure BDA0002594042500000101
)、聚(四亚甲基醚)二醇(即聚四氢呋喃)和聚(乙烯-共-四亚甲基醚)二醇，以及它们的共聚醚。更优选地，所述FG1-官能化聚醚是端基FG1-官能化聚(四亚甲基醚)二醇。
FG1-官能化的(氢化)聚丁二烯优选是端基官能化的并且选自FG1-官能化的低顺式、高顺式和高乙烯基聚丁二烯。优选地，它们选自具有高1，2-乙烯基结构的FG1-官能化聚丁烯、FG1-官能化的氢化聚丁二烯或FG1-官能化的氢化1，2-聚丁二烯。
令人惊讶地发现，当使用不同于FG1-官能化的聚己内酯或聚(乙二醇)的官能化聚合物A’时，诸如FG1-官能化的聚碳酸酯、FG1-官能化的聚丁二烯、FG1-官能化的氢化聚丁二烯和FG1-官能化的聚(四亚甲基醚)二醇，获得了超分子生物医学聚合物在多孔生物医学植入物中使用的有益材料性能。更具体地，涉及它们的弹性性能、耐久性和对γ和电子束灭菌的抗性。另外，尽管这些官能化聚合物A’具有相对不可降解的性质，由于它们通过在其聚合物主链中缺乏酯键而具有抗水解性，发现包含所述官能化聚合物A’主链的相应超分子生物医学聚合物实际上在植入后在体内确实降解。不希望受理论的束缚，这种体内降解被认为是源于超分子生物医学聚合物中包含的式(1)的化合物F’的生物降解。
化合物B’
所述化合物B’具有式FG2-R4-FG3，其中R4选自C2-C44亚烷基、C6-C44亚芳基、C7-C44亚烷基芳基和C7-C44亚芳基烷基，其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、亚烷基芳基基团和亚芳基烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断。FG2和FG3是独立地选自OH和NH2的官能团。
优选地，R4是C2-C20亚烷基基团，其任选地被一个或多个，优选1-5个氧或氮原子间断。所述亚烷基基团可以是线性的或环状的。
更优选地，R4是线性C2-C20亚烷基基团，甚至更优选地，R4选自亚丁基、亚己基、亚辛基、亚癸基和亚十二烷基。最优选地，R4是亚己基。
优选地，FG2和FG3是相同的，更优选地，FG2和FG3都是OH。
所述化合物B’优选具有约130Da至约400Da的分子量，更优选具有约130Da至约190Da的分子量。
优选地，所述化合物B’是线性C2-C12烷基α，ω-二醇，其中亚烷基基团任选被一个或多个，优选1-5个氧原子间断。甚至更优选地，所述化合物B’选自1，4-丁二醇、1，12-十二烷基二醇和1，6-己二醇。最优选地，所述化合物B’是1，6-己二醇。
在本发明的另一实施方案中，FG2是OH且FG3是NH2且R4是线性C2-C20亚烷基基团，甚至更优选地，R4选自亚丁基、亚己基、亚辛基、亚癸基和亚十二烷基，最优选亚己基。
方法
根据本发明的用于制备所述超分子生物医学聚合物的方法可以通过本领域已知的任意方法进行，例如在溶液中或者在本体(bulk)中使用反应性挤出进行。无论是以一步法还是以包含两个或更多个反应步骤的顺序方法进行，所述方法优选在约10℃至约140℃，更优选约20℃至约120℃，并且最优选约40℃至约90℃的温度下进行。
用于制备所述超分子生物医学聚合物的方法可以在催化剂的存在下进行。促进异氰酸酯和羟基基团之间的反应的合适催化剂的实例是本领域已知的。优选的催化剂包括叔胺和含金属的催化剂。优选的叔胺为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选的含金属的催化剂为锡(IV)化合物和锆(IV)化合物，优选选自辛酸锡(II)、月桂酸二丁基锡(IV)和乙酰乙酸锆(IV)。最优选地，所述催化剂为辛酸锡(II)或乙酰乙酸锆(IV)。基于反应物A’、B’、C’和F’的总量，催化剂的量通常低于约1重量％，优选地低于约0.2重量％，并且最优选为0.05重量％至0.15重量％。
在本发明的优选的实施方案中，所述方法在非反应性极性有机溶剂的存在下进行，其中基于在一步法中或在包含两个或更多个反应步骤的顺序方法中形成的反应混合物A’、B’、C’和F’的总重量，所述非反应性极性有机溶剂的量优选为至少约20重量％，更优选地至少约40重量％，甚至更优选地至少约50重量％，并且最优选地至少约70重量％。所述反应混合物还优选不包含任何无机溶剂，诸如水。非反应性溶剂优选选自非质子极性有机溶剂，优选四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯和2-甲氧基-乙基乙酸酯。最优选地，所述非反应性极性有机溶剂为二甲基亚砜或碳酸亚丙酯。
所述超分子生物医学聚合物可诸如即以溶剂中的聚合物的形式分离，或者可以在非溶剂中沉淀后以粉末的形式分离，切成丸粒、纺成纤维、挤出成薄膜、直接溶解在所选的介质中，或者转变或配制成任意所需的形式。
在非常优选的实施方案中，用于制备超分子生物医学聚合物的方法包括使式(I)的化合物F’
Figure BDA0002594042500000111
与：
式O＝C＝N-R3-N＝C＝O的二异氰酸酯化合物C’；
式P-(FG1)w的官能化聚合物A’；以及
式FG2-R4-FG3的化合物B’反应；
其中：
X是O或S；
k是1至20的整数；
n是0至8的整数；
R1是C1-C13亚烷基基团；
R2是选自OH、SH和NH2的官能团；
FG1、FG2和FG3是独立地选自OH和NH2的官能团；
w的范围是约1.8至约2；
官能化聚合物A’具有如由其羟值测定的约1000Da至约2000Da的数均分子量Mn；
P是聚合物，条件是它既不是聚(乙二醇)也不是聚己内酯；
R3是线性C4-C20亚烷基基团；
R4是线性C2-C20亚烷基基团；并且
其中表示为A’∶B’∶C’∶F’的化合物A’、B’、C’和F’的摩尔比为1∶1.5∶3.5∶1至1∶2∶4∶1。
超分子生物医学聚合物
在第二方面，本发明涉及具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度的超分子生物医学聚合物，其可通过如上文所定义的方法获得。该第二方面还可以说是具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度的超分子生物医学聚合物，其通过如上文所定义的方法获得。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选具有如用尺寸排阻色谱法在包含10mM LiBr的DMF中于50℃下使用PEO/PEG-标准品测定的约3000Da至约150000Da，更优选约4000Da至约60000Da，甚至更优选约8000Da至约40000Da，还甚至更优选约10000Da至约30000Da，并且最优选约10000Da至约20000Da的数均分子量Mn。如本领域技术人员已知，可以通过改变二异氰酸酯化合物C’相对于其他反应物摩尔量的摩尔量来调节所述超分子生物医学聚合物的数均分子量Mn。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物可以是无规聚合物，其中由反应物A’、B’、C’和F’产生的结构单元以无规序列出现。所述超分子生物医学聚合物还可以是链段聚合物，其中可以发现由反应物A’、B’、C’和F’产生的结构单元的规则序列。
在本发明的优选的实施方案中，当将0.1-0.4mm厚的膜层在37℃下浸泡在过量的脱盐水中持续24小时时，基于所述超分子生物医学聚合物总重量，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物吸收的水小于约2重量％。可以通过将所述超分子生物医学聚合物在挥发性溶剂中溶解，将一层溶液浇铸在表面上并使所述挥发性溶剂蒸发来产生这样的膜层。
对于在生物医学植入物(诸如假体网状物和心脏瓣膜)中的应用，所述超分子生物医学聚合物的(热)机械性能是非常重要的。
不希望受理论的约束，假设需要所述超分子生物医学聚合物具有下文定义的较低水平的杨氏模量和100％时的模量以保证包含所述超分子生物医学聚合物的生物医学植入物对于其生物医学应用具有足够的强度和弹性，而需要杨氏模量的上限以防止所述生物医学植入物太硬或甚至太脆(这将导致低耐久性或多孔生物医学植入物与组织的紧固位置处的破裂，例如缝合后破裂)。此外，对于生物医学植入物的良好耐久性及其在植入体内时降解之前所需的长期性能，需要极限拉伸强度和断裂伸长以及延长的疲劳性能的最小值。另外，所述多孔生物医学植入物的变形性能反映了在植入部位处与组织顺应性的弹性性能。在本发明中，由极限拉伸强度除以100％时的模量获得的值来反映该性能。
所述超分子生物医学聚合物当然不应在室温或体温附近显示热跃迁，因为这会在处理期间或在植入体内时改变植入物的机械性能，而在较高温度下的热跃迁的存在反映聚合物中有序域的存在，其有助于所述聚合物的机械强度。
本发明的超分子生物医学聚合物的机械性能的极限值是基于从天然组织(诸如心血管组织和腹部组织)获得的值，这些值也在本发明的背景中给出，并且从固体材料到多孔结构(诸如包含所述超分子生物医学聚合物的优选多孔生物医学植入物的非织造网结构)强度降低。将天然组织值乘以约10-20的因子以获得所述超分子生物医学聚合物的极限值。进行这种乘法是为了平衡包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物的非织造网结构的孔隙率对机械性能的影响，并建立安全裕度以防止医学治疗失败。
不希望受理论的束缚，与超分子生物医学聚合物的强度相比，多孔生物医学植入物的强度降低取决于多孔结构的孔隙量和具体的拓扑结构，这意味着非织造网结构的强度的降低等于超分子生物医学聚合物的原始强度的0.07-0.10倍。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有高(极限)拉伸强度、高弹性、高耐久性，并且非常适用于生物医学应用。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选地具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的(优选地在0.25％至2.50％伸长时测量的)至少40MPa，优选地至少50MPa，甚至更优选地至少90MPa的杨氏模量(Emod)。优选地，如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下所测定(优选地在0.25％至2.50％伸长时测量的)，杨氏模量(Emod)低于180MPa，更优选低于160MPa，最优选低于140MPa。在非常优选的实施方案中，如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下所测定(优选地在0.25％至2.50％伸长时测量的)，所述杨氏模量(Emod)为40-160MPa。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选地具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少7MPa，更优选地至少12MPa，最优选地至少15MPa的100％伸长时的模量。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少40MPa，更优选地至少45MPa的极限拉伸强度。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少350％，更优选地至少400％，并且最优选地至少500％的断裂伸长。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于2Hz或10Hz(优选10Hz)的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环(优选地至少6百万次循环，并且最优选地至少1千2百万次循环)的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选具有至少两个热跃迁，所述热跃迁选自如使用差示扫描量热法(DSC)在20℃/min的加热速率下测定的在约50至约125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁，优选在0℃至40℃无热跃迁，并且优选在125℃以上无热跃迁。在非常优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有至少两个热跃迁，所述热跃迁选自如使用差示扫描量热法(DSC)在20℃/min的加热速率下测定的在约50至约125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁。
可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物优选具有至少2.0，更优选为至少2.5，并且最优选为至少3.5的变性商，所述变形商定义为极限拉伸强度除以100％伸长时的模量，其中所述极限拉伸强度和100％伸长时的模量是根据测试方法ASTMD1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的。
在优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有选自如上文所述的极限拉伸强度、杨氏模量、100％伸长时的模量、断裂伸长、热跃迁、变形商和抗疲劳性的优选(热)机械性能中的至少一种。
在非常优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa，更优选地至少40MPa，最优选地至少45MPa的极限拉伸强度，以及如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于2Hz或10Hz(优选10Hz)的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环(优选地至少6百万次循环，并且最优选地至少1千2百万次循环)的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
在非常优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有所有优选的(热)机械性能，所述优选的(热)机械性能选自如上文所述的极限拉伸强度、杨氏模量、100％伸长时的模量、断裂伸长、热跃迁、变形商和抗疲劳性。
在非常优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有以下性能(i)到(vi)中的至少一种：
i)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的40-160MPa的杨氏模量；
ii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的100％伸长时的模量为至少7MPa；
iii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少40MPa的极限拉伸强度；
iv)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少350％的断裂伸长；
v)如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于10Hz的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义；以及
vi)至少两个热跃迁，其选自如使用差示扫描量热法在20℃/min的加热速率下测定的在50至125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁。
在最优选的实施方案中，可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物具有所有性能(i)至(vi)。
多孔生物医学植入物
优选地，将可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物熔化并熔纺、以熔融沉积成型(用诸如激光烧结的3D打印技术加工)挤出，或在挥发性有机溶剂中溶解并进行电纺丝，以获得用于组织工程的多孔生物医学植入物或支架。用于组织工程的生物医学植入物或支架也可通过溶剂浇铸、盐析和热致相分离来获得。
因此，在第三方面，本发明涉及多孔生物医学植入物，其包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物。在优选的实施方案中，所述生物医学植入物具有通过将溶液中的可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物进行电纺丝而获得的非织造网结构。
因此，在第四方面，本发明涉及用于制备包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物的具有非织造网结构的多孔生物医学植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物；
b)将根据(a)的所述超分子生物医学聚合物在适合用于电纺丝的溶剂混合物中溶解；
c)将根据(b)的聚合物溶液在靶上进行电纺丝；以及
d)将所述多孔生物医学植入物以片、圆柱体或复杂的3D结构的形式从所述靶分离。
电纺丝方法涉及将所述超分子生物医学聚合物溶解到合适的溶剂中，将所述超分子生物医学聚合物溶液泵送通过小孔(诸如针)，之后通过电磁场的手段将聚合物溶液沉积在靶上。所述靶可以是收集器屏、旋转芯轴或更复杂的3D形状。在沉积过程期间干燥聚合物溶液导致聚合物纤维的形成，该聚合物纤维通过其聚集而得到非织造网结构。
优选地，用于电纺丝的超分子生物医学聚合物的溶液含有5-25重量％的该超分子生物医学聚合物，更优选10-20重量％的该超分子生物医学聚合物，最优选12-18重量％的该超分子生物医学聚合物。用于溶解所述超分子生物医学聚合物的溶剂优选包含至少两种不同的溶剂，最优选包含至少三种不同的溶剂。选择溶剂组合物和超分子生物医学聚合物浓度以使得所述超分子生物医学聚合物在所用浓度下完全溶解，并且其黏度在电纺丝的恰当范围内，这意味着其具有足够的流动性以泵送通过小孔，并且具有足够的黏度以在电纺丝过程中产生成纤超分子生物医学聚合物溶液射流。
在一实施方案中，第一溶剂选自有机挥发性溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，并且第二溶剂选自极性质子溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和六氟-2-丙醇。任选存在的第三溶剂和另外的溶剂可以是任何有机溶剂，但也可以是水。优选地，电纺丝溶液不包含二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。溶剂混合物可以包含任意比率的第一溶剂与第二溶剂。
优选地，所述溶液包含：
a)相对于包含电纺丝溶液的溶剂的总重量的至少50重量％，更优选地至少60重量％，最优选地至少70重量％的第一溶剂；
b)相对于包含电纺丝溶液的溶剂的总重量的至少1重量％，更优选地至少7重量％，甚至更优选地至少18重量％，并且最优选地至少22重量％的第二溶剂；以及
c)不包含第三溶剂，更优选地相对于包含电纺丝溶液的溶剂的总重量，至少0.1重量％，更优选地至少1重量％，甚至更优选地至少5重量％，并且最优选地至少10重量％的第三溶剂。
最优选地，如果存在的话，所述第三溶剂是极性质子溶剂，该极性质子溶剂不是第二溶剂。
优选地，电纺丝之后的纤维直径为至少2微米，更优选地至少3微米，并且最优选地至少4微米，而纤维直径小于10微米，更优选小于7微米。纤维直径决定了非织造网结构的强度并介导植入后非织造网结构内部的细胞生长。
可以用本领域己知的体外测试，诸如ISO 10993-13来评估包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物的生物降解能力。具体地，可通过测量聚合物的质量或分子量的降低，或植入物的拉伸性能或目测外观的变化，来及时跟踪酶促和氧化降解。可在37℃下在包含脂肪酶或酯酶(10-100U/ml)的水中研究加速酶促降解，并且可以在37℃下在包含20％过氧化氢和0.1M氯化钴(II)的水中研究氧化降解。
在手术应用的部位，直至约2个月的时间之后，优选直至约3个月的时间之后，更优选直至约6个月的时间之后，最优选直至约9个月的时间之后，包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物在原位仅部分地和至少不完全生物降解，其中生物降解水平是在某一时间段之后通过(植入之前多孔生物医学植入物的质量-某一时间段之后多孔生物医学植入物的质量)/植入之前多孔生物医学植入物的质量×100％来测定的分数。
优选地，所述多孔生物医学植入物在约2个月内，优选在约3个月内，更优选在约6个月内，最优选在约9个月内生物降解至至多约50％，更优选至多约25％，最优选至多约1％的水平。
包含可通过如上文所定义的方法获得的生物医学超分子聚合物的多孔生物医学植入物可以具有任意形状，诸如平面薄片、管、环、盘、圆柱体、瓣膜或更复杂的3D形状，其类似于想要用所述多孔生物医学植入物置换的组织的形状。作为另外的选择，所述多孔生物医学植入物为可直接连接至待治疗区域的薄柔性结构。对于所有形状，非织造物的膜厚度或壁厚度优选为100至1000微米，更优选地为200至800微米，并且最优选地为250至600微米。
在另一优选的实施方案中，如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物包含1至3个小叶结构。
在又一优选的实施方案中，如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物具有包含0-6个臂或延伸部分的片的形式，所述臂或延伸部分用于连接至植入部位中的结构。
在一实施方案中，所述多孔生物医学植入物还包含优选由金属或金属合金(诸如不锈钢或镍钛诺)制成的支撑结构，诸如环或支架。
可将一种或多种治疗剂添加至超分子生物医学聚合物。这可以通过在加工期间的简单混合或通过任意加工后工序(诸如浸涂)来进行。所述治疗剂可以是积极影响生物活性(诸如细胞粘附、组织生长或抗炎活性)的任意生物材料或者化学或药物化合物。可以加入至所述超分子生物医学聚合物中的治疗剂的非限制性实例是药物、激素、(寡)肽、糖胺聚糖(GAG)、基于RNA的材料、siRNA、miRNA、基于DNA的材料、cDNA、质粒或干细胞、前体细胞或本领域已知的任意有用的细胞系。所述治疗剂还可以是本领域已知的并且可用于临床成像技术(诸如MRI、CT-扫描和X射线荧光)的造影剂。所述治疗剂可以用与超分子生物医学聚合物中使用的那些互补的一个或多个4H-单元修饰。
在本发明的一个具体的实施方案中，所述多孔生物医学植入物不包含任何治疗剂、肽、纤维蛋白、干细胞或造影剂。优选地，所述多孔生物医学植入物不包含任何基于动物的材料和/或来自人供体的材料。
优选地，所述多孔生物医学植入物仅包含一种类型的可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物，并且不包含其他超分子生物医学聚合物，更优选地仅包含一种类型的可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物，并且完全不包含其他合成聚合物，最优选地仅包含一种类型的可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物，并且不包含任何其他合成聚合物、生物聚合物或肽。
多孔生物医学植入物意指具有一定孔隙率的植入物，其中材料的孔隙率是指由孔隙(诸如空间、间隙、孔、开口)构成的材料的体积分数，其中材料体积的剩余部分为如上文所定义的超分子生物医学聚合物。高孔隙率有利于待培养细胞在所述多孔生物医学植入物内的浸润和吸附，从而形成新组织。所述多孔生物医学植入物的孔隙率优选为至少70％，更优选地至少80％，并且最优选地至少90％，其中用重量测定法测量孔隙率，其中使用下式计算孔隙率∶孔隙率＝(聚合物密度-植入物密度)/聚合物密度×100％，其中所述聚合物密度是所使用超分子生物医学聚合物的密度，并且所述多孔生物医学植入物的密度是所述多孔生物医学植入物的重量除以所述多孔生物医学植入物的体积。
如上文所定义的超分子生物医学聚合物的优选的机械性能(诸如模量和拉伸强度)被有意地选择为高于需要例如被置换的软组织的相应值。然而，对应于由所述超分子生物医学聚合物(诸如通过电纺丝获得的非织造网结构)制备的多孔生物医学植入物的这些机械性能的值通常低于原始超分子生物医学聚合物的那些，使得它们仍然接近软组织的值。
在优选的实施方案中，包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物还优选具有如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于2Hz或10Hz(优选10Hz)的采样速率和23±2℃或37±2℃的温度下测定的在失效前至少3百万次循环(优选地至少6百万次循环，并且最优选地至少1千2百万次循环)的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
医学应用
本发明的超分子生物医学聚合物的机械性能(更具体地它们的极限拉伸强度、抗疲劳性和热性能)适用于制备多孔生物医学制品，特别是可应用于软组织应用(诸如肌肉、上皮和心血管组织应用)的多孔生物医学植入物。所述超分子生物医学聚合物可以作为膜、作为特定形状的物体、作为块体材料或以多孔结构的形式应用。此外，包含可通过如上文所定义的方法获得的超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物可用于哺乳动物个体体内的活组织的支持、扩张和再生的方法中。
在本发明的实施方案中，使用电纺丝将超分子生物医学聚合物加工成多孔生物医学植入物，随后将该多孔生物医学植入物用作原位组织工程的支架，这意味着在将其植入活的个体哺乳动物(诸如人、狗、猫或马)的体内后，哺乳动物组织在所述多孔结构中生长，从而排除了植入前在哺乳动物体外生长组织的需要。优选地，所述超分子生物医学聚合物是可生物降解的，导致植入物在植入体内后降解。因此，植入物随着时间被组织置换，使得在后期不需要手术移除所述多孔生物医学植入物，从而降低临床成本和患者的痛苦。
在第五方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括用所述多孔生物医学植入物置换哺乳动物个体中的部分动脉或静脉，或者部分或全部静脉、肺、二尖瓣、三尖瓣或主动脉心脏瓣膜，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
该第五方面也可以表述为治疗心血管疾病的方法，所述治疗包括用如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物置换哺乳动物个体中的部分动脉或静脉，或者部分或全部静脉、肺、二尖瓣、三尖瓣或主动脉心脏瓣膜，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
在第六方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括将所述多孔生物医学植入物定位在哺乳动物个体中的心内或血管内的部位，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
该第六方面也可表述为治疗心血管疾病的方法，所述治疗包括将如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物定位在哺乳动物个体中的心内或血管内的部位，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
在优选的实施方案中，所述心血管疾病选自慢性静脉机能不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣机能不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣机能不全及其组合。
在另一优选的实施方案中，用于治疗心血管疾病的如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物包含1至3个小叶结构。
在第七方面，本发明涉及如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗需要再造手术、支持或扩张的医学病况，所述医学病况优选为脱垂、盆腔器官脱垂、间隔综合征、缩窄性心包炎、血气胸、血胸、硬膜损伤和疝，诸如腹部疝、膈膜疝、食管裂孔疝、盆腔疝、肛门疝、颅内疝、半月线疝和椎间盘髓核的疝，以及应激性尿失禁，所述治疗包括在哺乳动物个体需要再造手术、支持或扩张的部位将所述多孔生物医学植入物进行手术植入，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新组织的支架。
该第七方面也可以表述为治疗需要再造手术、支持或扩张的医学病况的方法，所述医学病况优选为脱垂、盆腔器官脱垂、间隔综合征、缩窄性心包炎、血气胸、血胸、硬膜损伤和疝，诸如腹部疝、膈膜疝、食管裂孔疝、盆腔疝、肛门疝、颅内疝、半月线疝和椎间盘髓核的疝，以及应激性尿失禁，所述治疗包括在哺乳动物个体需要再造手术、支持或扩张的部位将如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物进行手术植入，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新组织的支架。
在优选的实施方案中，用于治疗需要再造手术、支持或扩张的医学病况的如上文所定义的或可通过如上文所定义的电纺丝方法获得的多孔生物医学植入物具有包含0至6个臂或延伸部分的片的形式，所述臂或延伸部分用于连接至植入部位中的结构。
在一实施方案中，包含所述超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物用于韧带重建。
可以通过包括微创技术(诸如内窥镜或腹腔镜手术)以及侵入技术(诸如胸外科手术或心内直视手术)的任何手术操作将包含超分子生物医学聚合物的多孔生物医学植入物递送至患者。
因此，已经参照上述一些实施方案描述了本发明。会认识到，这些实施方案容许本领域技术人员熟知的各种修改和替代形式。
此外，为了适当地理解本文件及其权利要求，应当理解，在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含/包括”及其词形变化以其非限制性含义使用，以表示包含/包括该词语之后的条目，但是不排除未具体提及的条目。此外，通过不定冠词“a”或“an”提及的元素并不排除存在多于一个(或多于一种)所述元素的可能性，除非上下文清楚地要求有且仅有一个(或一种)所述元素。不定冠词“a”或“an”因此通常是指“至少一个(或至少一种)”。
实施例
下面的实施例进一步描述本发明的优选的实施方案。当未具体提及时，化学品获自Sigma-Aldrich或Merck。官能化聚合物A’的数均分子量Mn根据其羟值测定。
实施例1：5-(2-羟乙基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
在三乙胺(5.2mL)的存在下，使2-乙酰基丁内酯(2.38g，19mmol)和碳酸胍(3.3g，37mmol)在无水乙醇(20mL)中回流。溶液变黄且浑浊。加热回流过夜后，将固体过滤，用乙醇洗涤，并悬浮于水中。用HCl溶液调整pH至6-7的值，并将混合物搅拌一段时间。过滤，用水和乙醇冲洗残余物，随后干燥固体，得到纯5-(2-羟乙基)-6-甲基异胞嘧啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.2(1H)，6.6(2H)，4.5(1H)，3.4(2H)，2.5(2H)，2.1(3H).FT-IR(纯)：v(cm-1)3333，3073，2871，1639，1609，1541，1487，1393，1233，1051，915，853，789，716.
实施例2：5-(4-羟基丁基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
2(i)2-(4-氯丁氧基)四氢-2H-吡喃的制备
将4-氯丁-1-醇(24g，220mmol)和二氢吡喃(22.3g，270mmol)在二氯甲烷中溶解并加入对甲苯磺酸吡啶鎓(5.2g，18mmol)。将轻微浑浊的溶液在室温下搅拌过夜，得到褐色溶液，将其用水洗涤两次，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过真空蒸馏(70℃，0.08毫巴)纯化，得到35.5g无色油状物(83％)。
2(ii)2-(4-碘丁氧基)四氢-2H-吡喃的制备
将2-(4-氯丁氧基)四氢-2H-吡喃(33.5g，170mmol，来自步骤2(i))、碘化钠(78g，520mmol)和碳酸钠(11g，100mmol)在800mL丙酮中回流56小时。然后，将混合物浓缩并倒入1L饱和碳酸氢钠溶液中。将水溶液用己烷萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到44.5g(90％)纯产物。
2(iii)2-乙酰基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己酸乙酯的制备
向乙酰乙酸乙酯(24.1g，185mmol)和碳酸钾(35.4g，226mmol)在丙酮(250mL)和DMF(60mL)的混合物中滴加来自步骤2(ii)的2-(4-碘丁氧基)四氢-2H-吡喃(40.4g，142mmol)在丙酮(300mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌64小时，之后将其浓缩并在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯层用10％硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到54g粗产物，将其在未进一步纯化下使用。
2(iv)2-氨基-6-甲基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)嘧啶-4(1H)-酮的 制备
将2-乙酰基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己酸乙酯(40.7g，140mmol，来自步骤2(iii))和碳酸胍(27.5g，143mmol)在乙醇(800mL)中的混合物回流80小时。将混合物浓缩至约100mL，并加入800mL氯仿。将轻微混浊的溶液用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将所得固体在乙醚中搅拌过夜。过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到28g(70％)白色固体形式的纯产物。
2(v)5-(4-羟基丁基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
将2-氨基-6-甲基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)嘧啶-4(1H)-酮(28g，100mmol，来自步骤2(iv))和对甲苯磺酸(20.8g，109mmol)在500mL甲醇中在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并通过在120mL饱和碳酸氢钠溶液中搅拌来中和所得白色固体。滤出固体，用水洗涤并用乙醚研磨两次。在真空中干燥上述五氧化二磷，得到18g(92％)白色固体形式的5-(4-羟基丁基)-6-甲基异胞嘧啶。1H NMR(399MHz，DMSO)610.88(1H)，6.29(2H)，4.32(1H)，3.39(1H)，3.37(2H)，2.25(2H)，2.03(3H)，1.39(4H).LC-MS：m/z＝198[M+1].FT-IR(纯)：v(cm-1)3273，3100，2932，1688，1601，1504，1375，1231，1053，974，862，806，777。
实施例3：5-(4-氨基丁基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
3(i)(4-碘丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将碘(80.5g，320mmol)分批加入到三苯基膦(83.2g，320mmol)和咪唑(21.6g，320mmol)在二氯甲烷(1.5L)中的溶液。使橙色混合物升温至室温，然后再缓慢加入在二氯甲烷(300mL)中稀释的(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(50g，260mmol)。在室温下搅拌3小时后，将混合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷冲洗。将橙色滤液用5％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，得到无色有机层，将其用硫酸镁干燥。在真空中排空溶剂并将所得固体在2L庚烷与乙醚的3∶1混合物中充分搅拌过夜。过滤并用相同的溶剂混合物洗涤后，浓缩滤液，得到黄色油状物形式的粗产物。通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶9)在二氧化硅上洗脱，得到56g(71％)的黄色油状物。
3(ii)2-乙酰基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸乙酯的制备
向3-氧代丁酸乙酯(28g，220mmol，来自步骤3(i))和碳酸钾(36g，260mmol)在丙酮(250mL)和DMF(40mL)中的混合物中滴加(4-碘丁基)氨基甲酸叔丁酯(50g，170mmol)的丙酮溶液(250mL)。将该混合物在室温搅拌20小时，之后将其浓缩并在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到黄色油状物(54g)。将该粗产物在未进一步纯化下使用。
3(iii)(4-(2-氨基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯 的制备
将2-乙酰基-6-(叔丁氧基羰基)氨基)己酸乙酯(54g，179mmol，来自步骤3(ii))和碳酸胍(27.5g，143mmol)在乙醇(800mL)中的混合物回流24小时。将澄清溶液浓缩至300mL，并用300mL水稀释。用盐酸溶液将pH调节至5.8的值。滤出沉淀物并用水洗涤。将残余物用乙醚研磨并在40℃下减压干燥，得到33.5g(63％)白色固体形式的纯产物。
3(iv)5-(4-氨基丁基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
搅拌(4-(2-氨基-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(30g，101mmol，来自步骤3(iii))在二氯甲烷(300mL)中的混合物，并冷却至0℃。滴加三氟乙酸(62mL，810mmol)，得到澄清溶液，将其在室温下搅拌4小时。通过蒸发和与甲醇的共蒸发除去溶剂和过量的三氟乙酸，得到白色固体形式的产物的三氟乙酸盐。将该固体在300mL甲醇中溶解并冷却至0℃，之后加入过量的N，N-二异丙基乙胺。搅拌数小时后，过滤混合物，并用甲醇洗涤残余物。将残余物在甲醇中与过量的N，N-二异丙基乙胺一起搅拌。过滤后，将残余物在氯仿中搅拌过夜。过滤并干燥残余物，得到15.4g(77％)的5-(4-氨基丁基)-6-甲基异胞嘧啶。1H NMR(400MHz，D2O)62.77(2H)，2.27(2H)，2.03(3H)，1.49(2H)，1.32(2H).LC-MS：m/z＝197[M+1].FT-IR(纯)：v(cm-1)3061，2963，2918，2845，1692，1628，1586，1372，1233，1140，974，951，885，802，698.
实施例4：5-(11-十一烷基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
4(i)2-乙酰基-13-羟基十三烷酸乙酯的制备
在60℃下，将溶解在30mL丙酮中的乙酰乙酸乙酯(16.8g，130mmol)加入到碳酸钾(27.5g，200mmol)和碘化钾(1.65g，10mmol)在350mL丙酮和50mL DMF中的的混合物中，在60℃下搅拌，向所得混合物中滴加1-溴-1-十一烷醇(25g，100mmol)在100mL丙酮中的溶液。回流过夜后，将混合物冷却至室温，并滤出沉淀物。将滤液蒸发至干，溶于乙酸乙酯，用半饱和的氯化铵水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到32.6g粗产物，将其在未进一步纯化下使用。
4(ii)5-(11-十一烷基)-6-甲基异胞嘧啶的制备
将2-乙酰基-13-羟基十三烷酸乙酯(30g，100mmol，来自步骤4(i))和碳酸胍(14.4g，80mmol)在乙醇(400mL)中的混合物回流48小时。冷却至室温后，滤出沉淀，并将滤液蒸发至干。将所得浆液在600mL半饱和的碳酸氢钠水溶液中搅拌。过滤后，将残余物分别用水和乙醚研磨。将残余物在真空下在五氧化二磷上方干燥，得到19.8g(67％)白色固体形式的产物。将其分别通过在水中从DMSO中沉淀并用乙醇研磨进一步纯化，得到5-(11-十一烷基)-6-甲基异胞嘧啶。1H NMR(400MHz，DMSO)610.80(1H)，6.28(2H)，4.31(1H)，3.37(2H)，2.23(2H)，2.02(3H)，1.39(2H)，1.24(16H).LC-MS：m/z＝296[M+1].FT-IR(纯)：v(cm-1)3316，3127，2916，2849，1682，1602，1381，1244，1142，1051，1034，980，872，808，779.
实施例5：聚合物1的制备
分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(3.38g，20.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(4.72g，40.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(13.31g，79.2mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(40mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝14.6kDa，Mw/Mn＝1.9。
实施例6：聚合物2的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(3.38g，20.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(3.54g，30.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(11.64g，69.3mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(30mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝18.6kDa，Mw/Mn＝1.9。
实施例7：聚合物3的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、5-(11-十一烷基)-6-甲基异胞嘧啶(5.90g，20.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(4.72g，40.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(13.31g，79.2mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(20mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝14.0kDa，Mw/Mn＝2.1。
实施例8：聚合物4的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(四亚甲基醚)二醇(40.0g，40.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(6.76g，40.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(9.44g，80.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(26.61g，158.4mmol，化合物C’)和三滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(60mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝16.5kDa，Mw/Mn＝1.9。
实施例9：聚合物5的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(3.38g，20.0mmol，化合物F’)、1，4-丁二醇(3.60g，40.0mmol，真空干燥，化合物B’)、二异氰酸亚丁酯(11.09g，79.2mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(30mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝14.0kDa，Mw/Mn＝1.8。
对比例1：聚合物C1(其中A’∶B’∶C’∶F’为1∶1∶3∶1)的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(3.38g，20.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(2.36g，20.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(10.69g，59.4mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(20mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝13.2kDa，Mw/Mn＝2.1。
对比例2：聚合物C2(其中A’∶B’∶C’∶F为1∶2.5∶4.5∶1)的制备
将分子量为1000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，20.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(3.38g，20.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(5.90g，50.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(14.97g，89.1mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(40mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝18.4kDa，Mw/Mn＝1.8。
对比例3：聚合物C3(其中聚合物A’是Mn＝3000的聚碳酸酯)的制备
将分子量为3000Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(30.0g，10.0mmol，真空干燥，官能化聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(1.69g，10.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(2.36g，20.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(6.65g，39.6mmol，化合物C’)和两滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(30mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝15.1kDa，Mw/Mn＝1.8。
对比例4：聚合物C4(其中聚合物A’是Mn＝500的聚碳酸酯)的制备
将分子量为500Da的遥爪羟基封端的聚(1，6-己二醇)碳酸酯(20.0g，40.0mmol，真空干燥，聚合物A’)、实施例1中得到的异胞嘧啶单体(6.76g，40.0mmol，化合物F’)、1，6-己二醇(9.44g，80.0mmol，真空干燥，化合物B’)、六亚甲基二异氰酸酯(26.61g，158.4mmol，化合物C’)和三滴催化剂二辛酸锡在干燥DMSO(40mL)中溶解，并在80℃下搅拌。次日将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mMLiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝16.2kDa，Mw/Mn＝2.1。
对比例5：聚合物C5(其中聚合物A’是Mn＝2000的聚己内酯)的制备
在一滴催化剂二辛酸锡的存在下，将分子量为2000Da的遥爪羟基封端的聚己内酯(20.4g，10mmol，真空干燥，干燥，官能化聚合物A’)和六亚甲基二异氰酸酯(6.85g，40mmol，化合物C’)在80℃下一起搅拌2小时。随后向该反应混合物中加入溶解在干燥DMSO(120mL)中的实施例1中得到的异胞嘧啶单体(1.72g，10mmol，化合物F’)，并在80℃搅拌过夜。次日向反应混合物中加入1，6-己二醇(2.34g，20mmol，真空干燥，化合物B’)，随后在80℃搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至25℃，通过加入另外的DMSO降低其黏度，并将所得混合物加入至过量的水中以使聚合物沉淀。收集白色弹性固体形式的聚合物，将其再次溶解在氯仿/甲醇(7/3v/v)中，并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃下真空干燥后得到透明的弹性固体。SEC(DMF，10mM LiBr，PEO/PEG-标准品)：Mn＝20.3kDa.Mw/Mn＝2.1。
实施例9：热和机械性能
下表表明与现有技术相比，本发明的聚合物具有更优异的热和机械性能。所有的测量都在由溶剂浇铸获得并且没有显示出可见的缺陷(诸如起泡)的膜或部分膜上进行。此外，所有膜在测试前已在室温下老化2周。
表1：实施例的聚合物在0℃以上的热跃迁
聚合物编号 T<sub>g</sub>(℃) T<sub>m1</sub>(℃) T<sub>m2</sub>(℃)
1 - 57 119
2 - 62 113
3 - 65 125
4 - 71 119
5 - 80 137
C1 - 72 111，135
C2 - 61 125
C3 - 13 58，117
C4 - 61 124
C5 - 53 116
使用差示扫描量热法(DSC)在20℃/min的加热速率和-80℃至160℃的加热范围下获得热数据。数据基于第一次加热运行。
表2：实施例的聚合物的机械数据
Figure BDA0002594042500000211
Figure BDA0002594042500000221
在从溶剂浇铸膜上切下的狗骨上根据ASTM D1708-96规范在空气中在23±2℃的温度下在20mm/min的伸长和0.02N的预负荷下进行拉伸实验。在0.25％至2.50％伸长时测量杨氏模量。
表3：疲劳试验
聚合物编号 未失效下的循环数
1 ＞3x10<sup>6</sup>
2 ＞3x10<sup>6</sup>
C5 ＜1x10<sup>5</sup>
在厚度为0.2-0.5mm的5×25mm的溶剂浇铸聚合物膜条带上在空气中在23±2℃的温度下使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于10Hz的采样速率下进行疲劳试验，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义。
实施例10：电纺丝
以14重量％的浓度将实施例8的聚合物3在氯仿/六氟丙醇(80/20)中溶解。所得溶液的黏度对于使得以期望的纤维厚度将溶液稳定地电纺丝而言足够高。所得非织造网结构可进一步用作组织工程的支架材料。在12kV，0.025mL/min和15cm的尖端至靶距离下进行电纺丝。将纤维沉积在静电接地的收集器板上，该收集器板覆盖有聚乙烯膜以能够容易地移除电纺丝支架。随后，将支架在真空中在40℃下干燥24h以移除任何残余溶剂。

Claims (18)

1.用于制备超分子生物医学聚合物的方法，所述超分子生物医学聚合物具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度，所述方法包括使式(1)的化合物F’：
Figure FDA0002594042490000011
与：
式O＝C＝N-R3-N＝C＝O的二异氰酸酯化合物C’；
式P-(FG1)w的官能化聚合物A’；以及
式FG2-R4-FG3的化合物B’反应；
其中：
X是O或S；
k是1至20的整数；
n是0至8的整数；
R1是C1-C13亚烷基基团；
R2是选自OH、SH和NH2的官能团；
FG1、FG2和FG3是独立地选自OH和NH2的官能团；
w的范围是约1.8至约2；
官能化聚合物A’具有如由其羟值测定的约1000Da至约2000Da的数均分子量Mn；
P是聚合物，条件是它既不是聚(乙二醇)也不是聚己内酯；
R3是线性C4-C20亚烷基基团；
R4是线性C2-C20亚烷基基团；并且
其中表示为A’∶B’∶C’∶F’的化合物A’、B’、C’和F’的摩尔比为1∶1.5∶3.5∶1至1∶2∶4∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括官能化聚合物A’、化合物B’、二异氰酸酯化合物C’与式(1)的化合物F’在一个步骤中的反应。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1为甲基，并且：
a)k是2，n是0，且R2是OH；
b)k是2，n是1，R2是OH，且X是O；
c)k是4至11，n是0，R2是OH；或者
d)k是4至11，n是0，R2是NH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中官能化聚合物A’选自FG1-官能化的聚碳酸酯、聚(四亚甲基二醇)和FG1-官能化的氢化聚丁二烯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中化合物B’选自1，4-丁二醇、1，12-十二烷基二醇和1，6-己二醇，其中化合物B’优选为1，6-己二醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中二异氰酸酯化合物C’选自1，4-二异氰酸丁烷、1，6-二异氰酸己烷(HDI)和1，12-二异氰酸十二烷，其中二异氰酸酯化合物C’优选为1，6-二异氰酸己烷。
7.超分子生物医学聚合物，其具有如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少35MPa的极限拉伸强度，其可通过根据权利要求1至6中任一项所述的方法获得。
8.根据权利要求7所述的超分子生物医学聚合物，其具有如用尺寸排阻色谱法在包含10mM LiBr的DMF中于50℃下使用PEO/PEG-标准品测定的约3000Da至约150000Da的数均分子量Mn。
9.根据权利要求7或8所述的超分子生物医学聚合物，其具有以下性能中的至少一种：
i)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的40-160MPa的杨氏模量；
ii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的100％伸长时的模量为至少7MPa；
iii)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少40MPa的极限拉伸强度；
iv)如通过测试方法ASTM D 1708-96在20mm/min的十字头速度下测定的至少350％的断裂伸长；
v)如在厚度为0.2-1mm的5×25mm的聚合物条带上使用单轴拉伸试验机在伸长10％下于10Hz的采样速率下测定的在失效前至少3百万次循环的抗疲劳性，其中疲劳失效在其中应力响应低于第一次循环的应力响应的10％的循环下定义；以及
vi)至少两个热跃迁，其选自如使用差示扫描量热法在20℃/min的加热速率下测定的在50至125℃的温度下的玻璃化转变和熔点，并且在0至45℃无热跃迁。
10.根据权利要求9所述的超分子生物医学聚合物，其具有(i)至(vi)的所有性能。
11.多孔生物医学植入物，其包含根据权利要求7至10中任一项所述的超分子生物医学聚合物。
12.根据权利要求11所述的多孔生物医学植入物，其具有通过将溶液中的根据权利要求7至10中任一项所述的超分子生物医学聚合物进行电纺丝而获得的非织造网结构。
13.用于制备包含根据权利要求7至10中任一项所述的超分子生物医学聚合物的具有非织造网结构的多孔生物医学植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供根据权利要求7至10中任一项所述的超分子生物医学聚合物；
b)将根据(a)的所述超分子生物医学聚合物在适合用于电纺丝的溶剂混合物中溶解；
c)将根据(b)的聚合物溶液在靶上进行电纺丝；以及
d)将所述多孔生物医学植入物以片、圆柱体或复杂的3D结构的形式从所述靶分离。
14.根据权利要求11或12所述的或可通过根据权利要求13所述的方法获得的多孔生物医学植入物，其包含1至3个小叶结构。
15.根据权利要求11或12所述的或可通过根据权利要求13所述的方法获得的多孔生物医学植入物，其为包含0至6个臂或延伸部分的片的形式，所述臂或延伸部分用于连接至植入部位中的结构。
16.根据权利要求11、12或14所述的或可通过根据权利要求13所述的方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括用所述多孔生物医学植入物置换哺乳动物个体中的部分动脉或静脉，或者部分或全部静脉、肺、二尖瓣、三尖瓣或主动脉心脏瓣膜，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
17.根据权利要求11、12或14所述的或可通过根据权利要求13所述的方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗心血管疾病，所述治疗包括将所述多孔生物医学植入物定位在哺乳动物个体中的心内或血管内的部位，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新心血管组织的支架。
18.根据权利要求11、12或15所述的或可通过根据权利要求13所述的方法获得的多孔生物医学植入物，其用于治疗需要再造手术、支持或扩张的医学病况，所述医学病况优选为脱垂、盆腔器官脱垂、间隔综合征、缩窄性心包炎、血气胸、血胸、硬膜损伤和疝，诸如腹部疝、膈膜疝、食管裂孔疝、盆腔疝、肛门疝、颅内疝、半月线疝和椎间盘髓核的疝，以及应激性尿失禁，所述治疗包括在哺乳动物个体需要再造手术、支持或扩张的部位将所述多孔生物医学植入物进行手术植入，其中所述多孔生物医学植入物作为用于形成新组织的支架。
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