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CN111592598B - 高三尖杉酯碱靶向治疗剂及其应用 - Google Patents

高三尖杉酯碱靶向治疗剂及其应用 Download PDF

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CN111592598B CN202010675125.XA CN202010675125A CN111592598B CN 111592598 B CN111592598 B CN 111592598B CN 202010675125 A CN202010675125 A CN 202010675125A CN 111592598 B CN111592598 B CN 111592598B
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Abstract

本发明提供了新的抗人CD79b的单克隆抗体以及其与高三尖杉酯碱的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法、药物组合物和医药应用等。

Description

高三尖杉酯碱靶向治疗剂及其应用
技术领域
本发明属于医药和抗体技术领域，具体而言，本发明涉及新的CD79抗体及其与高三尖杉酯碱的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法、药物组合物和医药应用等。
背景技术
高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate,简称为HHT)用是提取自三尖杉属植物的一种有效抗癌成分，对多种癌细胞株有显著的抑制生长作用。它早在上世纪九十年代就被我国卫生部批准为常用抗癌药物。近年来其抗癌效果也得到了国际上的承认，美国FDA于2012年批准了高三尖杉酯碱注射液(Synribo)用于治疗慢性粒细胞白血病。
CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，在多种癌细胞中表达，尤其是在超过90％的非霍奇金B细胞淋巴瘤中表达。所以其被作为靶位而开发抗体也被得到了广泛关注，例如国际专利申请WO2014011519、WO2014011521、WO2014177615、WO2016040856、WO2016090210、WO2016205176、WO2016021621、WO2017009474等记载的。
然而，现有技术公开的靶向CD79b的抗体中效果优异的单克隆抗体十分有限，无法满足对癌症和肿瘤的治疗需要。在现有技术无法预期能获得效果优异的靶向CD79b的单克隆抗体的情况下，经过十分艰巨的努力，并且凭借一些运气，本发明人令人意外地筛选得到了一种鼠源单克隆抗体，并通过自主平台优化出了它的人源化抗体，它们与CD79b的结合亲和力高，尤其是与高三尖杉酯碱缀合后，产生的抗体药物缀合物能高效地抑制肿瘤细胞增殖。
发明内容
本发明的要解决的技术问题在于提供新的CD79抗体及其与高三尖杉酯碱等抗癌药物化合物的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法和医药应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了抗人CD79b的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，重链可变区包含的HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：2、3和4所示，轻链可变区包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、8和9所示。在本文中，重链可变区和轻链可变区的互补决定簇(CDR)的氨基酸由Chothia编号系统确定并注释。
优选在本发明第一方面的抗体或其抗原结合片段中，所述抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。例如，所述抗体为鼠源抗体，其轻链可以包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区，其重链可以包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。在本发明的一个具体实施方式中，鼠源抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。
又如，所述抗体为人源化抗体，其轻链可以包含人源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区，其重链可以包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。在本发明的一个具体实施方式中，人源化抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
在本文中，抗体的抗原结合片段是保留了完整抗体的抗原结合活性的任何片段。优选在本发明第一方面的抗体或其抗原结合片段中，所述抗原结合片段可以是Fab、(Fab’)2、Fv、线性抗体、scFv、、sdAb、sdFv、纳米抗体、peptibody、结构域抗体或多特异性抗体(如，双特异性抗体、diabody、triabody等)，优选是Fab、(Fab’)2、Fv或scFv。
在第二方面，本发明提供了多核苷酸，其编码本发明第一方面的抗体或其抗原结合片段。本发明的多核苷酸，可以是DNA形式，也可以是RNA形式，优选DNA形式。
在第三方面，本发明提供了载体，其含有本发明第二方面所述的多核苷酸。本文中的术语“重组表达载体”、“表达载体”或“载体”，在此可以交互替换使用，是指本领域中常用的细菌质粒、粘粒、噬菌粒、酵母质粒、植物细胞病毒、动物病毒及其它各种病毒载体。
在第四方面，本发明提供了细胞，其含有本发明第二方面所述的多核苷酸。该细胞可以用本发明第三方面所述的载体转化或转染而获得。细胞可以是原核细胞，也可以是真核细胞，如，细菌细胞、酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞等。优选的细胞可以是大肠杆菌、毕赤酵母、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或人胚肾(HEK)293细胞。
在第五方面，本发明提供了制备本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在适合蛋白质表达的条件下培养本发明第四方面所述的细胞，然后从培养物中分离出本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段。
在第六方面，本发明提供了抗体药物缀合物，其包含有抗癌药物化合物和本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段。优选其中，抗癌药物化合物和本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段通过接头连接，优选是共价连接。
优选在本发明第六方面中，所述抗癌药物化合物可以选自毒素、化疗剂、抗生素、放射性同位素和溶核酶。优选在本发明的具体实施方式中，所述抗癌药物化合物是高三尖杉酯碱。
在第七方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段或者本发明第六方面所述的抗体药物缀合物，以及药学上可接受的载体。本文中所用的“药物组合物”或“药物”或“药品”，如不特别指明，指的是人用的药物组合物或药物或药品。本文中使用的药学上可接受的载体指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂或其他制剂辅料。本领域的技术人员可以根据治疗目的、给药途径(如注射)的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位剂量形式，如冻干剂或水针剂。在单位剂量形式中，本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段或者本发明第六方面所述的抗体药物缀合物的量可以为0.1mg至2000mg，如为1mg至1000mg。
在第八方面，本发明提供了本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段或者本发明第六方面所述的抗体药物缀合物在制备用于抗癌或肿瘤的药物中的应用。
优选在本发明第八方面中，所述癌症或肿瘤是淋巴瘤或白血病。示例性的淋巴瘤包括，弥漫大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤，优选是非霍奇金淋巴瘤，例如，攻击性NHL、复发性攻击性NHL、复发性无痛性NHL、顽固性NHL或顽固性无痛性NHL。示例性的白血病包括慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病或急性淋巴细胞性白血病。
本发明取得的有益效果在于：提供了高亲和力的抗CD79b抗体及其与高三尖杉酯碱缀合的高效的抗癌缀合物，效果超出现有技术的预期，具备更广阔的成药前景。
为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考。
以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
具体实施方式
以下实施例将具体描述本发明，其中如有未详尽之处，可参见《分子克隆实验指南》、《抗体工程》、《细胞实验指南》等实验手册所述的方法进行，或者根据实验中具体用到的试剂、仪器的厂商所提供的说明书或手册来进行。
实施例1本发明的CD79b单克隆抗体的制备
根据常规杂交瘤制备方法，使用人CD79蛋白(人CD79b基因序列的NCBI登录号：NP_000617.1)作为抗原，以SP2/0细胞和经免疫收集的淋巴细胞融合产生杂交瘤细胞，经多轮ELISA筛选和FACS筛选，最终优选出了分泌抗体的结合亲和力最佳的一株杂交瘤细胞79B6G7。将杂交瘤细胞79B6G7于滚瓶培养箱中37℃培养10-15天，以ProteinA亲和层析纯化其上清液，获得本发明的鼠源单克隆抗体mAb79B6G7。经提取RNA、扩增和测序鉴定后，该鼠源单克隆抗体mAb79B6G7的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，其中HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：2、3和4所示；轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、8和9所示。将鼠源单克隆抗体mAb79B6G7的重链可变区和轻链可变区通过(G4S)3连接肽连接，构建成单链抗体(命名为mAb79B6G7-scFv)，重组表达。
将该鼠源单克隆抗体mAb79B6G7的重链可变区和轻链可变区序列与抗体数据库里的人抗体可变区序列进行序列比对，保留与鼠源抗体序列一致的序列，将不一致的列为候选突变位点。经生物信息学模型初步筛选后，对框架区(尤其是临近CDR的区域)的候选突变位点进行突变，然后将重链可变区和轻链可变区通过(G4S)3连接肽连接，构建成单链抗体，测定它们的结合亲和力，最终优选出了结合亲和力最佳的人源化抗体hAb60H5，其重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
以罗氏Polatuzumab单抗为对照，经表面等离子共振(SPR)检测，本发明的鼠源单克隆抗体mAb79B6G7及其单链抗体和人源化抗体hAb60H5对CD79b蛋白的结合亲和力远优于现有的Polatuzumab单抗(参见表1)。
表1本发明的抗体对CD79b蛋白的结合亲和力
抗体 Polatuzumab mAb79B6G7 mAb79B6G7-scFv hAb60H5
K<sub>D</sub>(M) 6.02E-9 8.92E-12 1.26E-11 3.11E-12
实施例2本发明的缀合物的制备
取高三尖杉酯碱5.46mg，溶于适量丙二醇后，加水稀释至1mL；将0.76g硫脲加入2ml 6mol/L盐酸中，加热溶解后冷却至室温(24℃)，然后与上述高三尖杉酯碱溶液混合20分钟，再加入NaOH调节pH至9.0，静置20分钟，加入盐酸调节pH至7.2，获得的反应液备用。
取Polatuzumab、mAb79B6G7-scFv和hAb60H5抗体各5mg，分别溶于1ml PBS(pH7.2)中，各自加入0.1mL4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯的DMSO溶液，混匀后于室温静置反应1小时，然后装入透析袋，于4℃在PBS(pH7.2)中透析12小时，获得的透析液备用。
将上述反应液和各抗体的透析液分别混合均匀，于4℃静置反应12小时，然后上样于ZebaTM Spin脱盐柱，去除低分子量杂质和未反应物，将保留的各抗体与高三尖杉酯碱的缀合物冷冻干燥，即获得本发明的各抗体的缀合物以及作为对照的抗体缀合物。
实施例3抗肿瘤活性的研究
取根据实施例2制备的mAb79B6G7-scFv和hAb60H5抗体的高三尖杉酯碱缀合物作为实验药物，以Polatuzumab抗体的高三尖杉酯碱缀合物作为对照药物，研究本发明的药物的抗肿瘤活性。将在含10％胎牛血清的RPMI1640培养基上培养的淋巴瘤BJAB细胞株用该培养基稀释至浓度为1*106/mL，加样于96孔板上，每孔0.1mL，37℃培养24小时后加入0.1mL不含或各自含有梯度稀释的上述药物的上述培养基，继续培养72小时，然后检测各孔细胞数量，计算半数抑制浓度(IC50)。结果如表2所示，相比于现有的Polatuzumab抗体，本发明的抗体与高三尖杉酯碱缀合后对淋巴瘤细胞的增殖抑制能力显著增强。
表2本发明的药物的抗肿瘤活性
抗体 Polatuzumab mAb79B6G7-scFv hAb60H5
IC<sub>50</sub>(ng/ml) 64.3 6.3 5.8
Figure BDA0002584926670000071
Figure BDA0002584926670000081
Figure BDA0002584926670000091
Figure BDA0002584926670000101
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100 105 110

Claims (11)

1.抗人CD79b的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，重链可变区包含的HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：2、3和4所示，轻链可变区包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、8和9所示。
2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。
3.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗原结合片段选自Fab、(Fab’)2、Fv或scFv。
4.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1或5所示。
5.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6或10所示。
6.抗体药物缀合物，其包含有抗癌药物化合物和权利要求1-5之一所述的抗体或其抗原结合片段。
7.权利要求6所述的抗体药物缀合物，其中所述抗癌药物化合物是高三尖杉酯碱。
8.多核苷酸，其编码权利要求1-5之一所述的抗体或其抗原结合片段。
9.载体或细胞，其含有如权利要求8所述的多核苷酸。
10.药物组合物，其含有权利要求1-5之一所述的抗体或其抗原结合片段或权利要求6或7所述的抗体药物缀合物，以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1-5之一所述的抗体或其抗原结合片段或权利要求6或7所述的抗体药物缀合物在制备用于抗淋巴瘤的药物中的应用。
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