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CN111574537B - 叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法 - Google Patents

叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法 Download PDF

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CN111574537B CN202010428366.4A CN202010428366A CN111574537B CN 111574537 B CN111574537 B CN 111574537B CN 202010428366 A CN202010428366 A CN 202010428366A CN 111574537 B CN111574537 B CN 111574537B
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周强
高明飞
姚宝元
兰倩倩
赵廷
王曦
卫维
魏昕睿
谭汝鹏
贾涛
白有银
孙春
付新雨
于凌波
马汝建
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Chengdu Yaomingkant New Drug Development Co ltd
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Chengdu Yaomingkant New Drug Development Co ltd
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑8‑氧杂‑3,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷‑3‑甲酸基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步：第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5，反应式如下：

Description

叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的 合成方法
技术领域
本发明涉及化合物叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯（CAS: 1824005-85-7）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有其合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5。反应式如下：
Figure 700298DEST_PATH_IMAGE002
第一步反应需要使用无水四氢呋喃；第一步反应向原料液中加入氢化钠并自然升温至室温后需要加热至66℃回流1小时后降至0℃，第一步反应溴乙酸乙酯需要溶于四氢呋喃中后再向反应液中滴加；第一步反应加料顺序为先将原料溶于四氢呋喃溶液中，再向其中滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，升至室温反应8小时，以防止反应急剧放热，造成冲料等危险后果；第二步反应乙醇作溶剂，氢气压力为50 Psi，温度为40℃，反应8小时；第三步0℃-室温反应8小时；第四步0℃-室温反应12小时，需要用甲醇对反应液进行淬灭。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应路线设计合理，其采用了已有的原料叔丁基-4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸基酯，通过四步合成叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯，该方法路线短，能快速合成叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯，为合成有机药物中间体提供了有效的合成方法。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 243538DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：将60 g化合物1溶于500 mL无水四氢呋喃溶液中，降温至0℃，分批缓慢加入12 g氢化钠粉末。反应液自然升温至室温后加热至66℃，回流1小时后降温至0℃。将54 g溴乙酸乙酯溶于200 mL无水四氢呋喃中，缓慢加入前面的反应体系中，并使其温度保持0℃。反应液升温至室温并搅拌8小时。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到98 g粗品化合物2。
第二步：将95 g粗品化合物2与55 g雷尼镍置于1 L乙醇中，在氢气压力50 Psi，40℃的条件下搅拌8小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到69 g粗品化合物3，直接用于下一步反应。
第三步：
将68 g粗品化合物3溶于500 mL乙醇中。将14 g乙醇钠粉末溶于100 mL乙醇中制得乙醇钠溶液并于0℃下向化合物3的乙醇溶液中缓慢滴加。反应液缓慢升至室温，并搅拌8小时，用水淬灭后减压浓缩得到13 g粗品化合物4。
第四步：将4.4 g粗品化合物4溶于50 mL四氢呋喃中，降温至0℃滴加2 mL 10M的硼烷二甲硫醚络合物，反应液升温至室温25℃并搅拌12小时。用25 mL甲醇对反应液进行淬灭，升温回流30分钟后减压浓缩。得到的固体用40 mL甲苯/正丁醇体积比 = 6/1的溶剂溶解，加热回流16小时后减压浓缩，得到2.98 g化合物5。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.42~1.45 (s, 9 H), 2.77 (s, 2 H),2.90~2.93 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.30 - 3.39 (m, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 3.67 - 3.73(t, J=5.6 Hz, 2 H)。

Claims (9)

1.一种叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，首先化合物1与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；第二步，化合物2加入雷尼镍氢化还原氰基得到化合物3；第三步，化合物3在乙醇中用乙醇钠关环得到化合物4；第四步，化合物4在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚络合物还原酰胺得到化合物5，反应式如下：
Figure 255230DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应需要使用无水四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应向原料液中加入氢化钠并自然升温至室温后需要加热至66℃回流1小时后降至0℃。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应溴乙酸乙酯需要溶于四氢呋喃中后再向反应液中滴加。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应加料顺序为先将原料溶于四氢呋喃溶液中，再向其中滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，升至室温反应8小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第二步反应乙醇作溶剂，氢气压力为50 Psi，温度为40℃，反应8小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第三步0℃-室温反应8小时。
8.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第四步0℃-室温反应12小时。
9.根据权利要求1所述的叔丁基-8-氧杂-3,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第四步反应需要用甲醇对反应液进行淬灭。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256404A (en) * 1968-06-07 1971-12-08 Dainippon Pharmaceutical Co 0-oxa-3,8-diazaspiro(4,5)decan-2,4-diones
CN109503624A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 上海合全药业股份有限公司 6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法
CN110023315A (zh) * 2016-06-30 2019-07-16 国立研究开发法人理化学研究所 新的化合物或其药理学上可接受的盐
WO2020048826A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CN111148746A (zh) * 2017-09-29 2020-05-12 武田药品工业株式会社 杂环化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068520A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycle derivatives
TW201026708A (en) * 2008-12-12 2010-07-16 Solvay Pharm Bv Spiro azepane-oxazolidinones as Kv1.3 potassium channel blockers
WO2016065602A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2019169257A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256404A (en) * 1968-06-07 1971-12-08 Dainippon Pharmaceutical Co 0-oxa-3,8-diazaspiro(4,5)decan-2,4-diones
CN110023315A (zh) * 2016-06-30 2019-07-16 国立研究开发法人理化学研究所 新的化合物或其药理学上可接受的盐
CN111148746A (zh) * 2017-09-29 2020-05-12 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2020048826A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CN109503624A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 上海合全药业股份有限公司 6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N-二氯乙酰基-3-甲基-2-正丙基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4,5]癸烷的一步法合成;付颖等;《高校化学工程学报》;20161031;第20卷(第5期);第852-854页 *
Palladium-NHC-Catalyzed Allylic Alkylation of Pronucleophiles with Alkynes;Wei Ren等;《Org. Lett.》;20190912;第21卷;第7956-7960页 *
RN：1824005-85-7;ACS;《STN Registry数据库》;20151206;第1-2页 *

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