CN111518015A - 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及叔丁基‑8‑氧亚基‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑甲酸基酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中原料成本高，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以便宜易得的1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑8‑酮为起始原料，经过四步反应制备叔丁基‑8‑氧亚基‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑甲酸基酯。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前报道的合成路线普遍收率低，不适合放大。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，四步较高收率叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：采用4步法合成，第一步，以1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮为起始原料通过对甲基磺酰甲基异腈和叔丁醇钾得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈；第二步，1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在二异丙基氨基锂作用下与1-溴-2-氯乙烷反应生成8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈；第三步，8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在氢气，雷尼镍还原后关环再与叔丁基二羰基酸酐反应生成叔丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.48.25]十四烷-10-甲酸基酯。第四步，化合物4用对甲苯磺酸吡啶鎓脱保护生成叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯；反应式如下：
上述工艺中，第一步：溶剂为乙二醇二甲醚和乙醇混合液，反应温度为0-20℃；第二步，溶剂为甲苯，反应温度为0-20℃，反应时间为13小时；第三步，溶剂为甲醇，反应温度为50℃，压力为50 Psi, 反应时间6小时；第四步溶剂为丙酮和水的混合液，反应温度为70℃，反应时间为15小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮，通过四步合成了叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的合成
将500克化合物1加入10 L反应釜中，加入7.5L乙二醇二甲醚和400 mL乙醇，随后0 ℃下分批次加入812克对甲基磺酰甲基异腈和826克叔丁醇钾。0 ℃下搅拌1小时后20 ℃下搅拌3小时。将反应液缓慢倾倒到3 L 水溶液中，用2 L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相拥饱和食盐水 2 L洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化得到产品400克，收率74.76%。
8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的合成
将129克化合物2的甲苯溶液300 mL在0 ℃下缓慢加入到1.2 L二异丙基氨基锂的甲苯溶液中, 反应液0 ℃搅拌30分钟后缓慢升温至20 ℃，搅拌30分钟，滴加1-溴-2-氯乙烷331克。滴加完毕后反应液20 ℃搅拌12小时。将反应液倒入1 L饱和氯化铵溶液中，300 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩后通过硅胶柱纯化得到浅黄色油状产品90克，收率：50.78%。
叔丁基- 1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.48.25]十四烷-10-甲酸基酯的合成
将1克雷尼镍加入到250 mL氢化瓶中，加入50 mL甲醇，3克化合物3，抽换气3次，50 Psi氢气氛围下50 ℃反应4小时，反应液过滤，滤液中加入12克叔丁基二羰基酸酐，50 ℃继续反应2小时。反应液减压浓缩，硅胶柱纯化得到纯品3.1克，收率80%。
叔丁基- 8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成
将31克化合物4溶于225 mL丙酮和150 mL水的混合溶液中，20℃时加入39克对甲苯磺酸吡啶鎓。反应液升温至70℃，搅拌15小时。反应液变成黄色溶液。反应液浓缩除去丙酮后用50 mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用石油醚重结晶得到13克白色纯品，母液浓缩通过硅胶柱纯化得到5克白色固体，总共得到纯品18克，收率：68.16%。
H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.46 - 3.17 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m,4H), 1.79 (br t, J=7.2 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H)。
实施例2
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的合成
将10克化合物1和17克对甲基磺酰甲基异腈加入10 mL乙二醇二甲醚中，0 ℃向反应液中加入叔丁醇钾18克，20 ℃搅拌12小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化得到6.7克化合物2，收率50%。
8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的合成
将6.7克化合物2的四氢呋喃溶液60 mL在-50 ℃下缓慢加入到40 mL二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液中, 反应液-50 ℃搅拌30分钟后缓慢升温至20 ℃，搅拌30分钟，滴加1-溴-2-氯乙烷6.8克。滴加完毕后反应液20 ℃搅拌12小时。将反应液倒入200 mL饱和氯化铵溶液中，100 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩后通过硅胶柱纯化得到浅黄色油状产品4.45克，收率：48.66%。
叔丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.48.25]十四烷-10-甲酸基酯的合成
将15克四氢铝锂加入到500 mL无水四氢呋喃中，10 ℃下缓慢向反应液中滴加47克化合物3的无水四氢呋喃溶液250 mL。滴加完毕后，20℃反应15小时。0 ℃下向反应液中逐滴加入5 mL水， 20℃搅拌1小时，然后加入53克叔丁基二羰基酸酐，反应液20℃继续搅拌3小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，减压浓缩，用100 mL石油醚重结晶得到31克白色固体，母液通过柱分离得到15克白色固体，总共得到46克纯品，收率：75.6%。
叔丁基- 8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成
将3克化合物4溶于20 mL四氢呋喃和15 mL水的混合溶液中，20 ℃时加入4克对甲苯磺酸吡啶鎓。反应液升温至70 ℃，搅拌15小时。反应液变成黄色溶液。反应液浓缩除去丙酮后用20 mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过硅胶柱纯化得到1.4克白色固体。收率：54.8%。
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Claims (5)
1.一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：采用4步法合成，第一步，以1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮为起始原料通过对甲基磺酰甲基异腈和叔丁醇钾得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈；第二步，1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在二异丙基氨基锂作用下与1-溴-2-氯乙烷反应生成8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈；第三步，8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在氢气雷尼镍还原后关环再与叔丁基二羰基酸酐反应生成叔丁基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.48.25]十四烷-10-甲酸基酯；第四步，化合物4用对甲苯磺酸吡啶鎓脱保护生成叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第一步溶剂为乙二醇二甲醚和乙醇混合液，反应温度为0-20 ℃。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第二步溶剂为甲苯，反应温度为0-20 ℃，反应时间为12.5小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第三步，溶剂为甲醇，反应温度为50 ℃，反应时间6小时。
5.根据权利要求1所述的一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第四步溶剂为丙酮和水的混合液，反应温度为70℃，反应时间为15小时。
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| LIU YE 等: "Pd-Catalyzed Intramolecular Aminoalkylation of Unactivated Alkenes: Access to Diverse N-Heterocycles", 《ORG. LETT.》 * |
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