CN111269257A - 一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用。具体为一种Marizomib关键中间体的制备方法，通过选用天然的L‑丝氨酸作为起始原料，得到的官能团保护的丝氨酸片段与1,3‑二羰基环丙基化合物联接，从而制备得到Marizomib关键中间体(骨架结构)，不仅制备效率高、收率高，且更加安全、绿色环保。接着，利用制备的Marizomib关键中间体生产Marizomib，依次经过分子内关环反应及基团修饰、脱去保护基和结构修饰得到Marizomib。此外，整个合成过程，使用低毒性溶剂，避免使用毒性大、制备困难的试剂，且溶剂使用量少，目标产物回收率高，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用。
背景技术
Salinosporamide A(NPI-0052，Marizomib)是一种新型海生的蛋白酶体抑制剂，在人红细胞20S蛋白酶体中，抑制CT-L、C-L和T-L蛋白酶体活性，EC50为3.5nM、430nM和28nM，同时还对很多肿瘤细胞具有非常强的体外细胞毒性(IC50在10nM水平)，其结构与同是蛋白酶体抑制剂的Lactacystin和 Omuralide具有很大的相似性，更多的Marizomib类似物被分离到并且很多都具有蛋白酶体抑制活性，如Cinnabaramide A。蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程，包括细胞的增殖和凋亡都是必不可少的。因此，蛋白酶体成为药物研发中重要的生物靶点，蛋白酶体抑制剂作为潜在的抗癌药物被广泛研究，Marizomib具有高度官能化的吡咯烷酮骨架(γ-内酰胺环)，β-内酯环和环己烯基环等特征结构，并且还具有5个连续的不对称中心,与硼替佐米、卡非佐米等蛋白酶抑制剂一样在化学结构上是一个非常有趣且有合成挑战性的化合物，因此，许多药学工作者开发了许多该类化合物的合成路线。Salinosporamide A自2003年被分离以来，短短几年时间已经作为候选药物用于很多重要疾病的I期临床试验，如：固体瘤、难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、疟疾、阿尔茨海默病等。Salinosporamide A在2014年获得了FDA孤儿药研发办公室授予的孤儿药资格，商品名为Marizomib，主要用于治疗多发性骨髓瘤。
Salinosporamide A(1：Marizomib)的首次全合成是由Corey等人在2004 年，也就是该化合物分离提取1年后就被实现了，该全合成路线直到现在仍然引起了广泛关注，可以说非常经典的一条路线。此后，许多合成化学家开发了许多该化合物的合成路线。
然而，现有的Marizomib的合成路线不能很好地适用于药物的大量制备，尤其是在制备Marizomib关键中间体的过程中，不仅耗时长、成本高，且使用的试剂毒性较大，安全操作范围小，水中溶解度和稳定性差。此外， Marizomib关键中间体的纯化回收过程中，产物损耗过大，导致回收率低，目标产物较少。因此，亟需开发一种安全、绿色环保以及低成本适于工艺放大的Marizomib关键中间体的制备方法，从而更加高效地合成和大量生产Marizomib。
发明内容
鉴于背景技术存在的上述技术问题，需要提供一种安全、绿色环保以及低成本适于工艺放大的Marizomib关键中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明的第一方面，发明人提供了一种Marizomib关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成β酮酰氯：将乙酰乙酸乙酯与DMF混合并搅拌，加入粉状K2CO3继续搅拌充分，缓慢加入1,2-二溴乙烷，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤，接着合并滤液和乙酸乙酯，除去DMF，洗涤，干燥后得到浓缩产物，将浓缩产物加入到氢氧化钠乙醇溶液中回流12 小时，浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取得到化合物1，再将化合物1溶于二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入草酰氯和DMF催化，继续搅拌，将反应液降至低温并浓缩得到化合物2，所述化合物2为β酮酰氯；
(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯：
S1：将L-丝氨酸与甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入二氯亚砜，回流，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；
S2：在化合物3中加入甲醇搅拌，冰水浴下滴加二异丙基乙基胺，再滴加茴香醛搅拌12小时，将硼氢化钠加入反应液中，继续搅拌并将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯层，搅拌条件下加入正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入乙酸乙酯搅拌溶解，加热，滴加正己烷，降至室温后得到化合物4；
S3：将化合物4和咪唑溶于二氯甲烷中，冰水浴下分批加入叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再加入乙酸乙酯和正己烷，结晶得到化合物5，所述化合物5为N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯；
(3)偶联反应：将化合物2溶于二氯甲烷中，加入吡啶，回流，再入化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到化合物6和化合物7 混合物；
(4)转化：向所述混合物中加入乙酸乙酯和甲醇混合液，加入硅胶，搅拌，使得化合物6转化为化合物7，层析纯化，得到所述Marizomib关键中间体。
本发明的第二方面，发明人提供了一种利用上述Marizomib关键中间体的制备方法制备得到的Marizomib关键中间体生产Marizomib的方法，包括以下步骤：
(1)分子内关环反应及基团修饰：
S201：将所述化合物7溶于乙腈中，室温滴加氢氟酸水溶液，反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物8，接着加入二氯甲烷，室温下加入Dess-Martin试剂，搅拌后加入乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠淬灭反应，接着用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，进行柱层析分离，浓缩得到化合物9；
S202：将锌粉分散在四氢呋喃中，-20℃滴加含3-溴环己烯的四氢呋喃溶液，继续搅拌后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含化合物9的四氢呋喃溶液，1 小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，得到化合物11；
(2)脱PMB保护基：将化合物11溶于乙腈中，冰水浴下滴加预冷的含硝酸铈铵水溶液，搅拌后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得化合物12；
(3)合成Marizomib：将化合物12用甲苯带水后，滴加Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌；接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物；然后将所述固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶、BOPCl，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析纯化，得到所述Marizomib。
区别于现有技术，上述技术方案选用天然的L-丝氨酸作为起始原料，得到的官能团保护的丝氨酸片段与1,3-二羰基环丙基化合物联接，从而制备得到 Marizomib关键中间体(骨架结构)，不仅制备效率高、收率高，且更加安全、绿色环保。接着，利用制备的Marizomib关键中间体生产Marizomib，依次经过分子内关环反应及基团修饰、脱去保护基和结构修饰得到Marizomib。此外，整个合成过程，使用乙酸乙酯进行洗涤和萃取，避免使用毒性大、制备困难的试剂，且溶剂使用量少，目标产物回收率高，稳定性好。
附图说明
图1为实施例2所述的Marizomib的总离子流图；
图2为实施例2所述的Marizomib的提取离子流图；
图3为实施例2所述的Marizomib的一级质谱图；
图4为Marizomib对照品的一级质谱图。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、结构特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图详予说明。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。
本发明的第一方面，发明人提供了一种Marizomib关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成β酮酰氯：将乙酰乙酸乙酯与DMF混合并搅拌，加入粉状K2CO3继续搅拌充分，缓慢加入1,2-二溴乙烷，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤，接着合并滤液和乙酸乙酯，除去DMF，洗涤，干燥后得到浓缩产物，将浓缩产物加入到氢氧化钠乙醇溶液中回流12 小时，浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取得到化合物1，再将化合物1溶于二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入草酰氯和DMF催化，继续搅拌，将反应液降至低温并浓缩得到化合物2，所述化合物2为β酮酰氯；
(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯：
S1：将L-丝氨酸与甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入二氯亚砜，回流，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；
S2：在化合物3中加入甲醇搅拌，冰水浴下滴加二异丙基乙基胺，再滴加茴香醛搅拌12小时，将硼氢化钠加入反应液中，继续搅拌并将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯层，搅拌条件下加入正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入乙酸乙酯搅拌溶解，加热，滴加正己烷，降至室温后得到化合物4；
S3：将化合物4和咪唑溶于二氯甲烷中，冰水浴下分批加入叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再加入乙酸乙酯和正己烷，结晶得到化合物5，所述化合物5为N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯；
(3)偶联反应：将化合物2溶于二氯甲烷中，加入吡啶，回流，再入化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到化合物6和化合物7 混合物；
(4)转化：向所述混合物中加入乙酸乙酯和甲醇混合液，加入硅胶，搅拌，使得化合物6转化为化合物7，层析纯化，得到所述Marizomib关键中间体。
上述技术方案选用天然的L-丝氨酸作为起始原料，得到的官能团保护的丝氨酸片段与1,3-二羰基环丙基化合物联接，从而制备得到Marizomib关键中间体(骨架结构)，不仅制备效率高、收率高，且更加安全、绿色环保。此外，整个合成过程，使用乙酸乙酯进行洗涤和萃取，避免使用毒性大、制备困难的试剂，且溶剂使用量少，目标产物回收率高，稳定性好，为后续工艺放大的化学成药Marizomib的生产奠定基础。
进一步地，所述步骤(1)合成β酮酰氯具体包括：
将17.4mL乙酰乙酸乙酯与70mL DMF混合并搅拌，加入41.4g粉状 K2CO3继续搅拌充分约10分钟后，缓慢加入17.2mL 1,2-二溴乙烷，约半小时加完，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤；
接着，合并滤液和乙酸乙酯，用水洗涤除去DMF，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到浓缩产物；
然后，取24.87g浓缩产物，加到100mL含4.4g氢氧化钠的50％乙醇溶液中，90℃回流12小时；浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，倒掉乙酸乙酯相；水相用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1，再将化合物1 溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入4mL草酰氯，加入1滴DMF 催化，搅拌15分钟后升至室温继续搅拌3小时，将反应液降温至≤30℃并浓缩得到β酮酰氯。
进一步地，所述用乙酸乙酯萃取得到化合物1具体包括：水相用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水对乙酸乙酯相进行洗涤，接着用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到化合物1。
进一步地，所述步骤(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯具体包括：
S101：将12.2gL-丝氨酸与50mL甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入 23.5mL二氯亚砜，滴毕，65℃回流6小时，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；
S102：在化合物3中加入50mL甲醇搅拌，冰水浴下滴加21mL二异丙基乙基胺，再滴加14.2mL茴香醛搅拌12小时，将7.35g硼氢化钠分批加入反应液中，继续搅拌1h后将反应液浓缩至干，用固体质量比1：4的乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤2次，浓缩乙酸乙酯层至原体积的三分之一，搅拌条件下加入两倍体积的正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入固体质量比1：2的乙酸乙酯搅拌溶解，加热到50℃，按照体积比1：1 滴加正己烷，缓慢降至室温后得到化合物4；
S103：取23.95g化合物4和10.2g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴下分批加入15.8g叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌2小时后抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用质量比1：3的乙酸乙酯溶解，加热至50℃，搅拌条件下按照1：2的体积比滴加乙酸乙酯和正己烷，继续搅拌至室温，结晶得到 N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯。
进一步地，所述步骤(3)偶联反应具体包括：取10.25g化合物2溶于100mL 二氯甲烷中，加入8mL吡啶，50℃回流4小时，再入10g化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，将体积比8:1的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到化合物6和化合物7混合物。
进一步地，所述步骤(4)转化具体包括：向所述混合物中加入体积比为 10：0.1的乙酸乙酯和甲醇混合液，按照质量份数1：1加入硅胶，在40℃下搅拌3至10h，使得化合物6转化为化合物7，将体积比1:10的丙酮：石油醚作为层析液进行flash层析，得到所述Marizomib关键中间体。
本发明的第二方面，发明人提供了一种利用上述Marizomib关键中间体的制备方法制备得到的Marizomib关键中间体生产Marizomib的方法，包括以下步骤：
(1)分子内关环反应及基团修饰：
S201：将所述化合物7溶于乙腈中，室温滴加氢氟酸水溶液，反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物8，接着加入二氯甲烷，室温下加入Dess-Martin试剂，搅拌后加入乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠淬灭反应，接着用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，进行柱层析分离，浓缩得到化合物9；
S202：将锌粉分散在四氢呋喃中，-20℃滴加含3-溴环己烯的四氢呋喃溶液，继续搅拌后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含化合物9的四氢呋喃溶液，1 小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，得到化合物11；
(2)脱PMB保护基：将化合物11溶于乙腈中，冰水浴下滴加预冷的含硝酸铈铵水溶液，搅拌后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得化合物12；
(3)合成Marizomib：将化合物12用甲苯带水后，滴加Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌；接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物；然后将所述固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶、BOPCl，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析纯化，得到所述Marizomib。
进一步地，所述步骤(1)分子内关环反应及基团修饰具体包括：
S201：取6.3g所述化合物7溶于乙腈中，室温滴加3.2mL 40％氢氟酸水溶液，2小时反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物8，接着加入100mL二氯甲烷，室温下加入6g Dess-Martin试剂，搅拌3小时后加入100mL乙醚稀释，用120mL 饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠(1:1)淬灭反应，接着用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，将体积比1：5的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析分离，浓缩得到化合物9；
S202：取0.37g锌粉分散在3mL四氢呋喃中，-20℃滴加18mL含0.6mL 3- 溴环己烯的四氢呋喃溶液，30分钟滴完，继续搅拌30分钟后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含1g化合物9的四氢呋喃溶液，1小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，得到化合物11。
进一步地，所述步骤(2)脱PMB保护基具体包括：将2.33g化合物11 溶于25mL乙腈中，冰水浴下滴加8mL预冷的含6.6g硝酸铈铵水溶液，搅拌 1h后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得化合物12。
进一步地，所述步骤(3)合成Marizomib具体包括：将1.29g化合物12 用甲苯带水后，滴加8.4mL 2M的Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加25mL 1M盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌3 小时；接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物；然后将所述固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入4mL吡啶、1.91g BOPCl，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用0.1M盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后将体积比 1：3的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到化合物13。
实施例1Marizomib关键中间体的制备
1、β酮酰氯的合成
(1)β酮酸的合成
取250mL三颈瓶，加入17.4mL乙酰乙酸乙酯和70mL DMF(二甲基甲酰胺)混合并搅拌，加入打成粉的41.4g K2CO3继续搅拌充分约10分钟后，缓慢加入17.2mL 1,2-二溴乙烷，约半小时加完，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤。接着，合并滤液和乙酸乙酯，用水洗涤除去DMF，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到浓缩产物。然后，取24.87g浓缩产物，加到100mL含4.4g氢氧化钠的50％乙醇溶液中，90℃回流12小时。接着，浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，倒掉乙酸乙酯相；水相用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到β酮酸(化合物1)。
(2)β酮酰氯的合成
将β酮酸(甲苯带水两次)，溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入4mL草酰氯，加入1滴DMF催化，有大量气泡冒出，搅拌15分钟后升至室温继续搅拌3小时，将反应液降温至≤30℃并浓缩得到β酮酰氯(化合物 2)。
(3)K2CO3对反应产率的影响
表2不同性质的K2CO3对反应产率的影响
| 实验材料 | 产率(％) |
| K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 22 |
| K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>打成细粉 | 76 |
K2CO3的准备：将K2CO3打成粉状，颗粒越细越有利于反应的进行。接着，过200目筛子，然后120℃下干燥1小时，恢复室温后，备用。
(4)检测结果
β酮酸(化合物1)Rf＝0.58(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
β酮酰氯(化合物2)Rf＝0.82(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
2、N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯的合成
将12.2gL-丝氨酸倒入250mL的三颈瓶中，加入50mL甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入23.5mL二氯亚砜，滴毕，65℃回流6小时。接着在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到16g白色晶体(化合物3)。化合物3以结晶形式进行下一步反应更有利于 N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯的合成。
在白色晶体中加入50mL甲醇搅拌，冰水浴下滴加21mL二异丙基乙基胺，再滴加14.2mL茴香醛(PBM)搅拌12小时，将7.35g硼氢化钠分批(少量多次，防止喷液)加入反应液中，继续搅拌1h后将反应液浓缩至干，用固体质量比1：4的乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤2次，浓缩乙酸乙酯层至原体积的三分之一，搅拌条件下加入两倍体积的正己烷，得到白色结晶，然后固液分离，收率89％，纯度94％。将固体进行重结晶，加入固体质量比1：2 的乙酸乙酯搅拌溶解(搅拌速度：100R/min)，加热到50℃，按照体积比1： 1滴加正己烷，缓慢降至室温后得到白色固体(化合物4)，固液分离，结晶收率86％，纯度98％。
取23.95g化合物4和10.2g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴下分批加入15.8g叔丁基二甲氧基氯硅烷(TBSCL)，加完升至室温搅拌2小时后抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用质量比1：3的乙酸乙酯溶解，加热至50℃，搅拌条件下按照1：2的体积比滴加乙酸乙酯和正己烷，继续搅拌至室温，得白色固体(化合物5，N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯)，固液分离，收率85％，纯度96％；重结晶一次收率92％，纯度98％。
检测结果：
N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯(化合物5)Rf＝0.77(正己烷:乙酸乙酯＝1:2)[α]D 20＝-18.7(c1.12，CHCl3)。
3、偶联反应
取10.25gβ酮酰氯溶于100mL二氯甲烷中，加入8mL吡啶，50℃回流4 小时，再入10gN-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，将体积比8:1的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到化合物6和化合物7混合物。化合物6和化合物7在硅胶存在下搅拌可相互转化。
4、转化
向化合物6和化合物7混合物中加入体积比为10：0.1的乙酸乙酯和甲醇混合液，按照质量份数1：1加入硅胶，在40℃下搅拌3至10h(室温下搅拌 24h，转化比例20％；不加甲醇的情况下，转化5％)，使得化合物6转化为化合物7(转化率70％)，将体积比1:10的丙酮：石油醚作为层析液进行flash 层析，得到目标产物Marizomib关键中间体(化合物7)。
检测结果：
Marizomib关键中间体(化合物7)Rf＝0.68(正己烷：乙酸乙酯3:1)； [α]D20＝-22.4(c0.50，MeOH)。
实施例2Marizomib的制备
1、分子内关环反应及基团修饰
取6.3g实施例1中制备得到的Marizomib关键中间体溶于乙腈中，室温滴加3.2mL40％氢氟酸水溶液，2小时反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到白色固体(化合物8)。接着，加入100mL二氯甲烷，室温下加入6g Dess-Martin试剂，搅拌3小时后加入100mL乙醚稀释，用120mL饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠 (1:1)淬灭反应。接着，用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，将体积比1：5的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析分离，浓缩得到化合物9。化合物9用甲苯带水用于下一步反应。
取0.37g锌粉分散在3mL四氢呋喃中，-20℃滴加18mL含0.6mL 3-溴环己烯的四氢呋喃溶液，30分钟滴完，继续搅拌30分钟后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含1g化合物9的四氢呋喃溶液，1小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭。接着，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用 5ml乙酸乙酯溶解，搅拌加入40ml正己烷进行结晶，固液分离得到粗结晶物固体，固体用适量二氯甲烷溶解上样后，进行硅胶柱层析分离(洗脱液：乙酸乙酯：正己烷1:5)，TLC跟踪纯度合格馏分，浓缩得到白色固体(化合物 11)。
检测结果：
化合物11Rf＝0.42(正己烷：乙酸乙酯2:1)；[α]D 20＝+21.4(c0.50，MeOH)。
2、脱PMB保护基
将2.33g化合物11溶于25mL乙腈中，冰水浴下滴加8mL预冷的含6.6g 硝酸铈铵水溶液，搅拌1h后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得白色结晶(化合物12)。
将2.33g化合物11溶于25mL乙腈中，冰水浴下滴加8mL预冷的含6.6g 硝酸铈铵水溶液，搅拌1h后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得白色结晶(化合物12)。
检测结果：
化合物12Rf＝0.37(正己烷：乙酸乙酯1:1)；[α]D20＝+1.05(c0.50，MeOH)。
3、合成Marizomib
将1.29g化合物12用甲苯带水后，滴加8.4mL 2M的Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加25mL 1M盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌3小时。接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物。然后将该固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入4mL吡啶、1.91g双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用0.1M盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后将体积比1：3的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到白色固体(Marizomib)。
检测结果：
Marizomib Rf＝0.62(正己烷：乙酸乙酯1:1)；[α]D 20＝-73.0(c 0.47，MeOH)。
试验例：Marizomib的HPLC和LCMS检测
将实施例2制备得到的Marizomib进行HPLC检测。将实施例2制备得到的Marizomib和对照品进行LCMS检测。检测结果如图1-4所示。图1为实施例2所述的Marizomib的总离子流图；图2为实施例2所述的Marizomib 的提取离子流图；图3为实施例2所述的Marizomib的一级质谱图；图4为 Marizomib对照品的一级质谱图。
检测仪器和材料：
Agilent1290高效液相色谱系统；Agilent 6545 Q/TOF质谱仪；KQ-5200DE 数控型超声清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；XSE105分析天平(Mettler公司)；超纯水仪Milli-Q(Millipore公司，USA)。Marizomib对照品(美国GLPBIO，纯度:98％)，本试验所用的Marizomib样品按照实施例2进行制备。乙腈(默克试剂公司)、甲酸为色谱纯；超纯水由Milli-Q制备。
液相色谱条件:色谱柱采用Eclipse Plus C18 RRHD(2.1×50mm，1.8μm)色谱柱，流动相A为0.1％甲酸，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱(前2min切入废液阀)：(0～5min)30％～80％B，(5～8min)80％～100％B，(8～10min) 100％B，(10～11min)100％～30％B，(11～13min)30％B；流速0.3mL/min；柱温35℃；检测波长：210nm；进样量1μL。
质谱条件：鞘气温度：320℃；鞘气流速：11.0L.min-1；喷嘴电压：1000V；毛细管出口电压：145V；干燥气温度：320℃；干燥气流速：8.0L.min-1；毛细管电压：4000V；雾化气压力：35psi；Skimmer电压：65V；八级杆电压： 750V；采用电喷雾正离子模式：数据采集时间12min，检测过程使用参比液实时校正，数据采集范围m/z 100～600，选择质荷比(m/z)为314.1147离子进行定量检测。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。
Claims (10)
1.一种Marizomib关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成β酮酰氯：将乙酰乙酸乙酯与DMF混合并搅拌，加入粉状K2CO3继续搅拌充分，缓慢加入1,2-二溴乙烷，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤，接着合并滤液和乙酸乙酯，除去DMF，洗涤，干燥后得到浓缩产物，将浓缩产物加入到氢氧化钠乙醇溶液中回流12小时，浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取得到化合物1，再将化合物1溶于二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入草酰氯和DMF催化，继续搅拌，将反应液降至低温并浓缩得到化合物2，所述化合物2为β酮酰氯；
(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯：
S1：将L-丝氨酸与甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入二氯亚砜，回流，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；
S2：在化合物3中加入甲醇搅拌，冰水浴下滴加二异丙基乙基胺，再滴加茴香醛搅拌12小时，将硼氢化钠加入反应液中，继续搅拌并将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯层，搅拌条件下加入正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入乙酸乙酯搅拌溶解，加热至50℃，滴加正己烷，降至室温后得到化合物4；
S3：将化合物4和咪唑溶于二氯甲烷中，冰水浴下分批加入叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再加入乙酸乙酯和正己烷，结晶得到化合物5，所述化合物5为N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯；
(3)偶联反应：将化合物2溶于二氯甲烷中，加入吡啶，回流，再缓慢滴加入化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到化合物6和化合物7混合物；
(4)转化：向所述混合物中加入乙酸乙酯和甲醇混合液，加入硅胶，搅拌，使得化合物6转化为化合物7，层析纯化，得到所述Marizomib关键中间体7。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)合成β酮酰氯具体包括：
将17.4mL乙酰乙酸乙酯与70mL DMF混合并搅拌，加入41.4g粉状K2CO3继续搅拌充分约10分钟后，缓慢加入17.2mL 1,2-二溴乙烷，约半小时加完，室温下反应12小时，对反应液进行抽滤，用100ml乙酸乙酯对滤饼进行洗涤2次；
接着，合并滤液和乙酸乙酯，用水洗涤除去DMF，再用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥得到浓缩产物；
然后，取24.87g浓缩产物，加到100mL含4.4g氢氧化钠的50％乙醇溶液中，90℃回流12小时；浓缩反应液，除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，倒掉乙酸乙酯相；水相用浓盐酸调节至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1；再将化合物1溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，缓慢滴入4mL草酰氯，加入1滴DMF催化，搅拌15分钟后升至室温继续搅拌3小时，将反应液降温至≤30℃并浓缩得到β酮酰氯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述用乙酸乙酯萃取得到化合物1具体包括：水相用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水对乙酸乙酯相进行洗涤，接着用无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到化合物1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)合成N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯具体包括：
S101：将12.2g L-丝氨酸与50mL甲醇混合搅拌，冰水浴下缓慢滴入23.5mL二氯亚砜，滴毕，65℃回流6小时，在反应液中加入乙酸乙酯以析出晶体，抽滤，用10ml冰冻乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到化合物3；
S102：在化合物3中加入50mL甲醇搅拌，冰水浴下滴加21mL二异丙基乙基胺，再滴加14.2mL茴香醛搅拌12小时，将7.35g硼氢化钠分批加入反应液中，继续搅拌1h后将反应液浓缩至干，用固体质量比1：4的乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤2次，浓缩乙酸乙酯层至原体积的三分之一，搅拌条件下加入两倍体积的正己烷，得到结晶产物，将所述结晶产物进行重结晶，加入固体质量比1：2的乙酸乙酯搅拌溶解，加热到50℃，按照体积比1：1滴加正己烷，缓慢降至室温后得到化合物4；
S103：取23.95g化合物4和10.2g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴下分批加入15.8g叔丁基二甲氧基氯硅烷,加完升至室温搅拌2小时后抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用质量比1：3的乙酸乙酯溶解，加热至50℃，搅拌条件下按照1：2的体积比滴加乙酸乙酯和正己烷，继续搅拌至室温，结晶得到N-PMB-O-TBS-L-丝氨酸甲酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)偶联反应具体包括：取10.25g化合物2溶于100mL二氯甲烷中，加入8mL吡啶，50℃回流4小时，再入10g化合物5进行偶联反应，原料转化完全后加入二氯甲烷稀释，依次用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，将体积比8:1的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到化合物6和化合物7混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)转化具体包括：向所述混合物中加入体积比为10：0.1的乙酸乙酯和甲醇混合液，按照质量份数1：1加入硅胶，在40℃下搅拌3至10h，使得化合物6转化为化合物7，将体积比1:10的丙酮：石油醚作为层析液进行flash层析，得到所述Marizomib关键中间体。
7.一种利用权利要求1-6中任一项所述制备方法制备得到的Marizomib关键中间体生产Marizomib的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分子内关环反应及基团修饰：
S201：将所述化合物7溶于乙腈中，室温滴加氢氟酸水溶液，反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物8，接着加入二氯甲烷，室温下加入Dess-Martin试剂，搅拌后加入乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠淬灭反应，接着用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，进行柱层析分离，浓缩得到化合物9；
S202：将锌粉分散在四氢呋喃中，-20℃滴加含3-溴环己烯的四氢呋喃溶液，继续搅拌后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含化合物9的四氢呋喃溶液，1小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，得到化合物11；
(2)脱PMB保护基：将化合物11溶于乙腈中，冰水浴下滴加预冷的含硝酸铈铵水溶液，搅拌后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得化合物12；
(3)合成Marizomib：将化合物12用甲苯带水后，滴加Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌；接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物；然后将所述固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入吡啶、BOPCl，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析纯化，得到所述Marizomib。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)分子内关环反应及基团修饰具体包括：
S201：取6.3g所述化合物7溶于乙腈中，室温滴加3.2mL 40％氢氟酸水溶液，2小时反应完全后浓缩除去乙腈，加二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物8，接着加入100mL二氯甲烷，室温下加入6g Dess-Martin试剂，搅拌3小时后加入100mL乙醚稀释，用120mL饱和碳酸氢钠-1M硫代硫酸钠(1:1)淬灭反应，接着用乙醚萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9和化合物10混合物，将体积比1：5的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析分离，浓缩得到化合物9；
S202：取0.37g锌粉分散在3mL四氢呋喃中，-20℃滴加18mL含0.6mL 3-溴环己烯的四氢呋喃溶液，30分钟滴完，继续搅拌30分钟后降温至-78℃，滴加新鲜分离的含1g化合物9的四氢呋喃溶液，1小时后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，得到化合物11。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)脱PMB保护基具体包括：将2.33g化合物11溶于25mL乙腈中，冰水浴下滴加8mL预冷的含6.6g硝酸铈铵水溶液，搅拌1h后加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙酸乙酯/正己烷中得化合物12。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)合成Marizomib具体包括：将1.29g化合物12用甲苯带水后，滴加8.4mL 2M的Me2AlSeMe甲苯溶液，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，冰水浴下滴加25mL 1M盐酸淬灭反应，升至室温并搅拌3小时；接着，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体产物；然后将所述固体产物经甲苯带水后溶于二氯甲烷中，依次加入4mL吡啶、1.91g BOPCl，室温搅拌12小时后加乙酸乙酯稀释，依次用0.1M盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后将体积比1：3的乙酸乙酯：正己烷作为洗脱液进行柱层析纯化，得到化合物13。
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| CN202010179886.6A CN111269257A (zh) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | 一种Marizomib关键中间体的制备方法及其应用 |
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2020
- 2020-03-16 CN CN202010179886.6A patent/CN111269257A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ALEXANDER J. CRAIG ET AL.,: "Expedient Metal-Free Synthesis of 1,3-Oxazinen-4-ones", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| CATHERINE A. FALER ET AL.,: "Synthesis of Bicyclic Cyclopylamines from Amino Acid Derivatives", 《HETEROCYCLES》 * |
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