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CN111225662B - 药物组合物和剂型 - Google Patents

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CN111225662B CN201880067202.4A CN201880067202A CN111225662B CN 111225662 B CN111225662 B CN 111225662B CN 201880067202 A CN201880067202 A CN 201880067202A CN 111225662 B CN111225662 B CN 111225662B
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Abstract

本公开涉及包括N‑[5‑(3,5‑二氟苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺和聚合物的药物组合物，包括调配物的剂型和治疗患有癌症的受试者的方法。

Description

药物组合物和剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月17日提交的美国临时申请第62/573275号的优先权日权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗患有癌症的受试者的药物组合物和剂型。本公开还提供了用于制备这些药物组合物和剂型的方法，以及利用本文所提供的药物组合物和剂型治疗患有癌症的患者的方法。
背景技术
化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和其制备已在美国专利第8,299,057号中公开，所述美国专利的内容通过引用整体并入本文。N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺是以下酪氨酸激酶，NTRK1/2/3转化酪氨酸激酶蛋白(TrkA、TrkB、TrkC)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(ROS1)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的有效抑制剂。在各种体外研究中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺抑制CRC细胞系KM12的增殖，这取决于对增殖和存活的TrkA激酶活性。其还可以有效抑制ALK依赖性间变性大细胞淋巴瘤细胞系的细胞增殖。
在一项N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺对狗的单剂量食物效应研究中，在不包括至少一种聚合物的调配物中，在喂食条件下观察到的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺在狗中的暴露水平为禁食条件下的暴露水平的约2倍。这种食物效应可能会在人类药物测试期间造成困难，因为患者的喂食或禁食条件可能会导致药物的暴露或生物利用度差异很大。
在人类早期的临床研究中，已经显示，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺对患有各种形式的在ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一个或多个中具有至少一个分子变异的癌症的患者具有抗肿瘤效应。需要N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的可替代调配物，以便使可以向癌症患者(如儿童癌症患者)施用的化合物的剂型具有灵活性，并表现出治疗此类癌症患者的癌症所需的药代动力学。本公开的目的是提供包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的使向癌症患者施用的剂型具有灵活性并表现出治疗癌症患者的癌症所需的药代动力学特性的药物组合物和剂型。
发明内容
在一些实施例中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
在一些实施例中提供了一种药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
在一些实施例中提供了一种抑制有需要的受试者的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
在一些实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)如果所述一个或多个细胞对ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性，则向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
在一些实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)获知在所述受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)基于认识到包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体的药物组合物对治疗具有所述至少一个靶基因的所述至少一种基因变异的所述受试者是有效的，选择所述药物组合物作为对所述受试者的治疗；以及(c)向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体，所述药物组合物呈颗粒剂、粉末、液体悬浮液、片剂或胶囊的形式。在一些实施例中提供了呈颗粒剂、粉末、液体悬浮液或胶囊的形式的药物组合物。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体，其中所述药物组合物包括约10mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
附图说明
图1示出了来自实例2的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的各种溶液的稳定性数据。
图2示出了来自实例4的粒径分析结果。
图3示出了来自实例4的调配物的溶出性能。
图4示出了来自实例4的调配物的作为表面积/体积的函数的溶出速率。
图5示出了来自实例4的80/20的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/PVP-VASLD的作为包衣重量的函数的GB/IB溶出性能。
图6示出了来自实例4的调配物的差示扫描量热法(DSC)结果。
图7示出了来自实例5的50％理论包衣重量调配物的粒径分布。
图8示出了来自实例5的50％理论包衣重量调配物的溶出度。
图9示出了来自实例5的50％理论包衣重量调配物的溶出数据。
图10示出了来自实例5的50％理论包衣重量调配物在胃到肠(GB-IB)非漏槽溶出测试中的溶出数据。
图11示出了来自实例5的50％理论包衣重量调配物在非漏槽溶出测试的溶出数据。
具体实施方式
除非上下文清楚地另外指明，单数形式“一个”、“一种”以及“所述”包含复数指示物。例如，术语“细胞”包含一个或多个细胞，包含其混合物。“A和/或B”在本文中用于包含所有以下替代方案：“A”、“B”、“A或B”和“A和B”。
本文所使用的术语“N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺”意指美国化学文摘社(Chemical AbstractsService)登记号为1108743-60-7并且具有以下化学结构的化合物：
Figure GDA0002915371510000051
下文中，所有对本文的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的引用包含对其溶剂化物、复合物、多态形式、立体异构体及同位素标记版本的引用。本文所提供的范围内还包含包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的溶剂化物、复合物、多态形式、立体异构体和同位素标记版本的药物组合物。
本文所使用术语“约”意指处于所提供的值的正负10％以内，或四舍五入到最接近的有效数字，在所有情况下都包含所提供的值。在提供范围的情况下，所述范围包含边界值。
本文所使用的术语“施用”(“administration”和“administering”)意指通过施用途径向受试者递送生物活性组合物或调配物，所述施用途径包含但不限于口服施用、静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌肉内施用、局部施用或其组合。在一些实施例中，向受试者施用是口服施用。
本文所使用的术语“掺和物(admixture)”意指组合物中的一种或多种化学化合物的混合物。本领域的技术人员所理解，本文公开的药物组合物可以包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种聚合物的掺和物。
本文所使用的术语“ALK”意指间变性淋巴瘤激酶受体或CD246(分化簇246)，这是一种在人中由ALK基因编码并且还具有UniProt鉴定的ALK_HUMAN的酶。
本文所使用的术语“无定形”意指不具有长程三维平移有序的固体材料。本领域的技术人员可以将无定形材料称为是非结晶的。所述术语旨在包含有序度小的材料，但有序小于三维和/或仅在短距离内。部分结晶材料、液晶和无序晶体也包含在内。无定形材料可以通过本领域的技术人员已知的技术表征，所述特征包含但不限于粉末x射线衍射(PXRD)晶体学、固态核磁共振(NMR)或如差示扫描量热法(DSC)等热技术。例如，当通过PXRD评估时，无定形或非结晶材料可以表现为与平坦基线有偏差，本领域的普通技术人员将所述偏差称之为无定形晕。在另一个实例中，当通过DSC评估时，无定形或非结晶材料将表现出玻璃化转变温度(Tg)。
本文所使用的术语“结晶”是指原子或分子以在三维中有规律地重复的明确图案布置的固体材料。
本文所使用的术语“抗体”意指与另一分子的特定空间和极性组织特异性地结合，并且由此被定义为与另一分子的特定空间和极性组织互补的免疫球蛋白。抗体可以是单克隆的，也可以是多克隆的，并且可以通过本领域众所周知的技术(如宿主的免疫和血清的收集(多克隆))，或者通过制备连续的杂交细胞株和收集分泌的蛋白质(单克隆)，或者通过克隆和表达至少对天然抗体的特异性结合所需的氨基酸序列进行编码的核苷酸序列或其诱变版本进行制备。抗体可以包含完整的免疫球蛋白或其片段，所述免疫球蛋白包含各种类别和同种型，如IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。其片段可以包含Fab、Fv和F(ab′)2、Fab′等。此外，只要保持与特定靶标的结合亲和力，就可以在适当的情况下使用免疫球蛋白或其片段的聚集体、聚合物和轭合物。
本文所使用的术语“AUC”意指化合物在受试者血浆中的浓度与时间的绘图的曲线下的面积。
本文所使用的术语“生物样品”意指从生物体中获得的可以用于诊断或监测测定的样品。样品可以是健康组织、病变组织或疑似病变组织的组织。样品可以是例如在外科手术期间取得的活体组织切片。样品可以是通过细针抽吸、刮擦或清洗腔以从中收集细胞或组织来收集的。样品可以是肿瘤样品，例如，固体和造血肿瘤，以及邻近健康组织样品。样品可以是受试者细胞的涂片，也可以是组织切片。所述术语涵盖生物来源的血液和其它液体样品、固体组织样品，如活检标本或由此得到的组织培养物或细胞以及其后代。所述术语涵盖在取得之后以任何方式处理的样品，如用试剂处理、增溶或针对某些组分加以富集。所述术语涵盖临床样品，并且还包含细胞培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、细胞提取物、细胞匀浆和亚细胞组分，包含合成的蛋白质、血清、血浆、身体和其它生物流体以及组织样品。生物样品可以含有在自然界不与细胞或组织天然混杂的化合物，如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养素、抗生素等。在一些实施例中，样品作为冷冻样品或甲醛或多聚甲醛固定石蜡包埋(FFPE)组织制剂保存。例如，样品可以包埋到基质中，例如，FFPE块或冷冻样品。
本文所使用的术语“生物标志物”意指一种或多种化合物，其核酸或蛋白质产物的水平相对于受试者的生物状态的一方面具有定量差异的浓度或水平。术语“生物标志物”可以与术语“标志物”在本文中可互换地使用。生物标志物的水平可以在核酸水平和多肽水平两者上测量。在核酸水平上，可以测量从受试者染色体和染色体外基因组(包含例如线粒体基因组)的任何部分转录的核酸基因或转录物。优选地，测量RNA转录物，更优选地，测量包含生物标志物的初级转录物、剪接转录物、可替代地剪接转录物或mRNA的RNA转录物。在多肽水平上，可以测量生物标志物的前体肽(pre-propeptide)、前肽、成熟肽或分泌肽。生物标志物可以单独使用，也可以与一个或多个其它已鉴定生物标志物一起使用，以便允许与本文所定义的感兴趣的生物状态相关。本公开所涵盖的生物标志物的具体实例包含与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC相关的生物标志物。
本文所使用的术语“Cmax”意指在已向受试者施用化合物和包括所述化合物的药物组合物之后，所述化合物在受试者血浆中达到的峰值浓度。在一些实施例中，向受试者口服施用化合物或包括所述化合物的药物组合物以实现特定的Cmax。
本文所使用的术语“癌症”或“肿瘤”可以互换使用。这些术语意指存在具有致癌细胞的典型特性的细胞，所述特性如增殖失控、永生性、转移潜能、快速生长和增殖速率以及某些特有的形态特征。癌细胞通常呈肿瘤的形式，但这种细胞可以单独存在于动物体内，也可以是非致瘤性癌细胞，如白血病细胞。这些术语包含实体瘤、软组织肿瘤或转移性病变。本文所使用的术语“癌症”包含恶化前的癌症和恶性癌症。在某些实施例中，癌症是实体瘤、软组织肿瘤或转移性病变。所述术语还指以形成实体瘤的细胞类型命名的实体瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系统癌。实体瘤的实例包含但不限于肉瘤和癌。血液癌的实例包含但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。所述术语包含但不限于原发于体内某一特定部位的原发癌、已经从其开始的地方扩散到身体的其它部位的转移癌、在缓解后从最初的原发癌复发以及第二原发癌，这是一种新的原发癌，患者有前一种癌症的类型与后一种癌症的类型不同的历史。本文所使用的“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。
本文所使用的术语“化学治疗剂”是指用于治疗病症，特别是癌症的化学物质，如细胞毒性剂或细胞生长抑制剂。
本文所使用的术语“组合”和“与...组合”意指按顺序或同时施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种另外的药剂或药用剂(例如，抗癌剂)。其包含同时、或在彼此的数分钟或数小时内、或在同一天或在隔日给药；或每日、或每周多日或每周给予本文所提供的药物组合物，例如，同时在同时给予本文所提供的药物组合物的时间期间在同一天或隔日或隔周或周期性地，或在施用本文所公开的药物组合物的时间的至少一部分施用如化疗剂等另一种化合物。例如，每天或每周几天给予本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，同时隔日或隔周或隔其它时间段(例如，每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)给予化疗剂。
当关于特异性或特异性结合使用时，本文所使用的术语“接触”意指两个分子足够接近，使得短程的非共价化学相互作用(如范德华力、氢键结合、疏水相互作用等)在分子的相互作用中占主导。
本文所使用的术语“细胞系”意指源自克隆细胞的一代或多代细胞。术语“克隆”或“克隆细胞”意指扩增以产生分离的表型类似的细胞群(即，“克隆细胞群”)的单个细胞。
本文所使用的参数Dv10、Dv50、Dv90和Dv99表示累积数量或体积的10％、50％、90％和99％点小于一般粒径分布的粒径。因此，材料的“Dv10”表示材料的数量或体积的10％由粒径等于Dv10值或更小的颗粒组成的粒径。材料的“Dv50”表示材料的数量或体积的50％由粒径等于Dv50值或更小的颗粒组成的粒径。材料的“Dv90”表示材料的数量或体积的90％由粒径等于Dv90值或更小的颗粒组成的粒径。材料的“Dv99”表示材料的数量或体积的99％由粒径等于Dv99值或更小的颗粒组成的粒径。
本文所使用的术语“食物效应”意指与在禁食条件下向受试者施用化合物时化合物的吸收率和/或吸收程度的变化相比，在一餐(喂食条件)之后不久向受试者施用化合物时化合物的吸收率和/或吸收程度的变化。本文所使用的术语“无食物效应”意指与在禁食条件下相比，当在喂食条件下向受试者施用化合物时，在受试者中对化合物的吸收率和/或程度没有显著差异。
本文所使用的术语“免疫组织化学”意指利用抗体与抗原特异性结合的原理，在生物样品、细胞和/或组织切片的细胞中定位抗原(例如,蛋白质)的过程。免疫组织化学染色被广泛应用于诊断异常细胞，如癌肿瘤中发现的异常细胞。特异性分子标志物是特定细胞事件(如细胞增殖或细胞死亡)所特有的。可视化抗体-抗原相互作用可以通过多种方式完成。在最常见的情况下，抗体与如过氧化物酶等可以催化产生颜色反应的酶轭合。可替代地，抗体还可以标记到荧光团，从而使用免疫荧光原理。免疫组织化学还可以用来评估进行qPCR以解释qPCR结果将受到肿瘤组织存在量的影响的样品中的肿瘤含量。
本文所使用的术语“单克隆抗体”、“mAb”和“MAB”是指作为由仅识别抗原上的单个表位的单个淋巴细胞克隆产生的免疫球蛋白的抗体。例如，对本文所提供的方法有用的单克隆抗体对一个或多个酪氨酸激酶的特定表位显示出单种结合特异性和亲和力。
本文所使用的术语“多重测定”意指多种测定反应(例如，多个靶标生物标志物的同时测定)在单个反应室中进行和/或以单种分离和检测格式分析的测定。
本文所使用的术语“多重鉴定”是指在单种混合物中同时鉴定一个或多个靶标生物标志物。例如，双重测定意指在单个反应混合物中同时鉴定两种不同的靶标生物标志物。
本文所使用的术语“一个或多个分子变异”意指与对应的野生型基因或蛋白质相比，在受试者的一个或多个细胞中的基因或蛋白质序列的任何变化。一个或多个分子变异包含但不限于基因突变、基因扩增、剪接变异、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、插入和异常RNA/蛋白质表达。
本文所使用的术语“粒径分布”意指具有给定粒径的化合物颗粒的相对比例。虽然球形物体的粒径可以通过其直径来明确且定量地定义，但包括活性药物成分或赋形剂的颗粒形状可能是非球形且不规则的。本领域的普通技术人员有几种方法可以用来测量和表达非球形和不规则颗粒的大小，如使用激光衍射法测量此类颗粒的大小，以及基于用具有颗粒多种性质之一的假想球体取代给定颗粒来表示此类颗粒的大小。例如，此类性质可以选自例如但不限于：与被测量颗粒具有相同体积的假想球体的直径(基于体积的粒径)、与被测量颗粒具有相同重量的假想球体的直径(基于重量的粒径)和与被测量颗粒具有相同表面积的假想球体的直径(基于面积的粒径)。本领域的普通技术人员熟悉此类方法，以及表示此类方法的结果的方式，并且此类方法可以应用于本文所公开的实施例，而无需过度实验。粒径分布可以例如用图形例如表示为绘图。一种常见的绘图类型是累积的小于一般尺寸的绘图，这表示小于规定粒径的颗粒的分数(例如，数量分数、表面积分数、体积分数或质量分数)。
本文所使用的术语“聚合物”意指能够防止、减缓或减少在本文所公开的组合物中存在或形成的结晶N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量的聚合化合物。本文所公开的组合物可以包括无定形的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，或者可以包括基本上无定形的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在本文所公开的组合物中，聚合物和N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以呈掺和物形式。
本文所使用的术语“多克隆抗体”意指不同抗体分子的组合物，所述组合物能够与同一抗原或不同抗原上的几种不同的特异性抗原决定簇结合或发生反应。多克隆抗体的抗原特异性的变异性定位在构成多克隆抗体的受试者抗体的可变区，特别是互补性决定区(CDR)中。优选地，多克隆抗体是通过对具有靶标酪氨酸激酶或其部分的动物进行免疫来制备的。可替代地，多克隆抗体可以通过混合对靶标酪氨酸激酶具有所需特异性的多个单克隆抗体来制备。
本文所使用的“ROS1”意指具有UniProt名称ROS1_HUMAN的ROS1受体酪氨酸蛋白激酶。
本文所使用的术语“选择性结合”意指特异性种内或种间结合对的一个成员将不会对除了其特异性种内或种间结合伙伴之外的分子表现出任何显著结合(例如，亲和力低约100倍)的情形，这意味着只发生最小的交叉反应。
如本文关于两个分子或一种或多种化合物和分子的复合物的结合所使用的，术语“特异性”意指与对其它分子的显著较少识别和缺乏与此类其它分子形成稳定复合物相比，一个分子对另一个分子的特异性识别并且形成稳定的复合物。优选地，关于结合的“特异性”意指在一种或多种化合物与其它分子或复合物形成复合物的情况下，其与其具有特异性的分子或复合物形成复合物的至少百分之五十。通常，分子或复合物在其表面或空腔中具有区域，从而导致两个结合部分之间的特异性识别。特异性结合的实例是抗体-抗原相互作用、酶-底物相互作用、多核苷酸杂交和/或双链体形成、细胞受体-配体相互作用等。
本文所使用的术语“固体分散体”意指包括至少两个组分的处于固态的系统，其中一个组分分散在另一个或多个组分中。固体分散体包含一个组分均匀或不均匀分散在另一个或多个组分中的那些系统。
本文所使用的术语“受试者”意指哺乳动物，包含但不限于人、狗或猫。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者是狗。在一些实施例中，受试者是猫。
本文所使用的术语“基本上无定形”意指包括本文所公开的组合物的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量的多于50％不呈结晶形式。在一些实施例中，包括本文所公开的组合物的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约45％、或少于约40％、或少于约35％、或少于约30％、或少于约25％、或少于约20％、或少于约15％、或少于约10％、或少于约5％、或少于约4％、或少于约3％、或少于约2％或少于约1％呈结晶形式。以结晶形式存在于本文所公开的组合物中的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐量可以根据本领域的普通技术人员所熟知的方法或技术来确定，包含但不限于粉末x射线衍射(PXRD)和拉曼光谱法。
本文所使用的术语“Tmax”意指在向受试者施用化合物或包括所述化合物的药物组合物之后，受试者的血浆中化合物达到峰值浓度的时间。
本文所使用的术语“治疗有效量”意指向受试者施用的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的量在一定程度上将缓解被治疗的病状的一种或多种症状。关于癌症的治疗，治疗有效量意指具有以下效应的量：(1)减小癌瘤的大小；(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)癌瘤转移；(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)癌瘤的生长；和/或(4)在一定程度上缓解(或优选地消除)与癌症相关的一种或多种症状。
本文所使用的术语“原肌球蛋白受体激酶”、“Trks”和“Trk”意指由神经营养因子家族的肽激素活化的原肌球蛋白受体激酶(Trk)家族，包含但不限于TrkA、TrkB和TrkC。本文所使用的术语“TrkA”意指具有UniProt标识符NTRK1_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶A。本文所使用的术语“TrkB”意指具有UniProt标识符NTRK2_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶B。本文所使用的术语“TrkC”意指具有UniProt标识符NTRK3_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶C。TrkA、TrkB和TrkC也被本领域的普通技术人员分别称为Trk1、Trk2和Trk3。对TrkA的引用是对Trk1的引用。对TrkB的引用是对Trk2的引用。对TrkC的引用是对Trk3的引用。
本文所使用的术语“USP设备I型”意指设备1(篮法设备或转篮法)和《美国药典(United States Pharmacopeia)(USP)》通则<711>中描述的使用所述设备的程序。
本文所使用的术语“USP设备II型”意指设备2(桨法设备或桨法)和《美国药典(United States Pharmacopeia)(USP)》通则<711>中描述的使用所述设备的程序。
在一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种聚合物。
在一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种聚合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
在一些实施例中提供了一种药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
在一些实施例中提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约51％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约97.5％、或至少约98％、或至少约98.5％、或至少约99％或至少约99.5％是无定形的或非结晶的。
在一些实施例中提供了本文所描述的一种药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少7天之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约51％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约97.5％、或至少约98％、或至少约98.5％、或至少约99％或至少约99.5％是无定形的或非结晶的。
在一些实施例中提供了本文所描述的一种药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中在40℃和75％相对湿度下或在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天、或至少一个月、或至少两个月、或至少三个月、或至少四个月、或至少五个月、或至少6个月、或至少7个月、或至少8个月、或至少9个月、或至少10个月、或至少11个月、或至少一年之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约51％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约97.5％、或至少约98％、或至少约98.5％、或至少约99％或至少约99.5％是无定形的或非结晶的。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述至少一种聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和葡聚糖聚合物衍生物。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述至少一种聚合物选自1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的至少一种共聚物。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10到约10:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10、或约1:9、或约1:8、或约1:7、或约1:6、或约1:5、或约1:4、或约1:3、或约1:2或约1:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约3:2、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约3:2或约6:4。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述颗粒的平均直径介于约100微米与约300微米之间、或约100微米与约275微米之间、或约100微米与约250微米之间、或约100微米与约225微米之间、或约100微米与约200微米之间、或约100微米与约175微米之间、或约100微米与约150微米之间、或约100微米与约125微米之间、或约125微米与约300微米之间、或约150微米与约300微米之间、或约175微米与约300微米之间、或约200微米与约300微米之间、或约225微米与约300微米之间、或约250微米与约300微米之间或约275微米与约300微米之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中不少于约50％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间，或不少于约60％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间，或不少于约70％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间，不少于约80％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间，不少于约90％的所述颗粒的直径介于150微米与300微米之间，或不少于95％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒(例如，颗粒剂)的形式，并且其中不少于约50％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间、或介于约100微米与约275微米之间、或介于约100微米与约250微米之间、或介于约100微米与约225微米之间、或介于约100微米与约200微米之间、或介于约100微米与约175微米之间、或介于约100微米与约150微米之间、或介于约100微米与约125微米之间、或介于约125微米与约300微米之间、或介于约150微米与约300微米之间、或介于约175微米与约300微米之间、或介于约200微米与约300微米之间、或介于约225微米与约300微米之间、或介于约250微米与约300微米之间或介于约275微米与约300微米之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中不多于约20％的所述颗粒的直径大于约2mm、或约1.75mm、或约1.5mm、或约1.25mm、或约1mm、或约750微米、或约500微米、或约300微米、或约275微米、或约250微米、或约225微米、或约200微米、或约175微米、或约150微米、或约125微米或约100微米。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒包括纤维素核。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒的堆积密度介于约0.25g每立方厘米与约1g每立方厘米之间、或介于约0.5g每立方厘米与约1g每立方厘米之间或介于约0.75g每立方厘米与约1g每立方厘米之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒的体积密度为约0.25g每立方厘米、或约0.5g每立方厘米、或约0.6g每立方厘米、或约0.65g每立方厘米、或约0.7g每立方厘米、或约0.75g每立方厘米、或约0.76g每立方厘米、或约0.8g每立方厘米、或约0.85g每立方厘米、或约0.9g每立方厘米或约1g每立方厘米。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒的振实密度为约0.25g每立方厘米、或约0.5g每立方厘米、或约0.6g每立方厘米、或约0.65g每立方厘米、或约0.7g每立方厘米、或约0.75g每立方厘米、或约0.76g每立方厘米、或约0.8g每立方厘米、或约0.85g每立方厘米、或约0.9g每立方厘米或约1g每立方厘米。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒的卡尔指数介于约1与约21之间、或介于约2与约21之间、或介于约3与约21之间、或介于约4与约21之间、或介于约5与约21之间、或介于约3与约20之间、或介于约3与约19之间、或介于约3与约18之间、或介于约3与约17之间、或介于约3与约16之间、或介于约4与约18之间、或介于约4与约17之间或介于约5与约15之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒的d50介于约50微米与约500微米之间、或介于约50微米与约450微米之间、或介于约50微米与约400微米之间、或介于约50微米与约350微米之间、或介于约100微米与约500微米之间、或介于约100微米与约450微米之间、或介于约100微米与约400微米之间、或介于约100微米与约350微米之间、或介于约100微米与约300微米之间、或介于约125微米与约350微米之间、或介于约150微米与约350微米之间、或介于约125微米与约300微米之间、或介于约150微米与约250微米之间、或介于约150微米与约225微米之间或介于约150微米与约200微米之间。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒包括纤维素核。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐加上所述至少一种聚合物与所述纤维素核的重量:重量比为约1:10到约10:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐加上所述至少一种聚合物与所述纤维素核的重量:重量比为约1:9、或约1:8、或约1:7、或约1:6、或约1:5、或约1:4、或约1:3、或约1:2或约1:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐加上所述至少一种聚合物与所述纤维素核的重量:重量比为约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1。在一些实施例中，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与聚合物与核的重量比为约4:1:5。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，并且其中所述药物组合物呈颗粒的形式，其中所述颗粒包括纤维素核。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层，其中在所述纤维素核上的所述至少一个层的厚度为约5微米到约40微米。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中在所述纤维素核上的所述至少一个层的厚度为约5微米到约35微米、或约5微米到约30微米、或约5微米到约25微米、或约5微米到约20微米、或约5微米到约19微米、或约5微米到约18微米、或约5微米到约17微米、或约5微米到约16微米、或约5微米到约15微米、或约5微米到约14微米、或约5微米到约13微米、或约5微米到约12微米、或约5微米到约11微米、或约5微米到约10微米、或约5微米到约9微米、或约5微米到约8微米、或约5微米到约7微米、或从约5微米到约6微米、或约6微米到约25微米、或约7微米到约25微米、或约7微米到约25微米、或约8微米到约25微米、或约8微米到约25微米、或约9微米到约25微米、或约8微米到约25微米、或约9微米到约25微米、或约7微米到约25微米、或约8微米到约25微米、或约9微米到约25微米、或约10微米到约25微米、或约11微米到约25微米、或约12微米到约25微米、或约13微米到约25微米、或约14微米到约25微米、或约15微米到约25微米、或约16微米到约25微米、或约17微米到约25微米、或约18微米到约25微米、或约19微米到约25微米或约20微米到约25微米。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式，并且其中所述颗粒包括纤维素核。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层，其中所述纤维素核上的所述至少一个层的厚度为约5微米、或约6微米、或约7微米、或约8微米、或约9微米、或约10微米、或约11微米、或约12微米、或约13微米、或约14微米、或约15微米、或约16微米、或约17微米、或约18微米、或约19微米、或约20微米、或约21微米、或约22微米、或约23微米、或约24微米、或约25微米、或约26微米、或约27微米、或约27微米、或约28微米、或约29微米或约30微米。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与所述至少一种聚合物的重量:重量比为约1:10到约10:1。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与所述至少一种聚合物的重量:重量比为约1:10、或约1:9、或约1:8、或约1:7、或约1:6、或约1:5、或约1:4、或约1:3或约1:2。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与所述至少一种聚合物的重量:重量比为约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约25％。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约20％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％或至少约95％。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的不少于约95％。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的不少于约90％、或不少于约85％、或不少于约80％、或不少于约75％、或不少于约70％、或不少于约65％、或不少于约60％、或不少于约55％、或不少于约50％、或不少于约45％、或不少于约40％、或不少于约35％、或不少于约30％、或不少于约25％、或不少于约20％、或不少于约15％、或不少于约10％或不少于约5％。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在75mL pH为2的水溶液中在约15分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约10％。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物在75mL pH为2的水溶液中在约15分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％或至少约95％。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐占所述组合物的总重量的至少约5％。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐占所述组合物的总量的至少约10％、或至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％或至少约95％。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐占所述组合物的总重量的至少约40％。在一些实施例中，所述药物组合物包括颗粒，所述颗粒包括纤维素核，并且构成所述药物组合物的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总重量包含纤维素核的重量。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述组合物包括约1重量％到约25重量％的水。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述组合物包括约1重量％到约20重量％、或约1重量％到约19重量％、或约1重量％到约18重量％、或约1重量％到约17重量％、或约1重量％到约16重量％、或约1重量％到约15重量％、或约1重量％到约14重量％、或约1重量％到约13重量％、或约1重量％到约12重量％、或约1重量％到约11重量％、或约1重量％到约10重量％、或约1重量％到约9重量％、或约1重量％到约8重量％、或约1重量％到约7重量％、或约1重量％到约6重量％、或约1重量％到约5重量％、或约1重量％到约4重量％、或约1重量％到约3重量％或约1重量％到约2重量％的水。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述组合物包括约1重量％的水。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述组合物包括约2重量％、或约3重量％、或约4重量％、或约5重量％、或约6重量％、或约7重量％、或约8重量％、或约9重量％、或约10重量％、或约11重量％、或约12重量％、或约13重量％的水、或约14重量％、或约15重量％、或约16重量％、或约17重量％、或约18重量％、或约19重量％或约20重量％的水。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括不超过约百万分之10,000份(10,000ppm)的残留溶剂。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括不超过约9500ppm、或约9000ppm、或约8500ppm、或约8000ppm、或约7500ppm、或约7000ppm、或约6500ppm、或约6000ppm、或约5500ppm、或约5000ppm、或约4500ppm、或约4000ppm、或约3500ppm、或约3000ppm、或约2500ppm、或约2000ppm、或约1500ppm、或约1000ppm、或约750ppm、或约500ppm、或约400ppm、或约350ppm、或约325ppm、或约300ppm、或约275ppm、或约250ppm、或约225ppm、或约200ppm、或约175ppm、或约150ppm、或约125ppm、或约100ppm、或约75ppm、或约50ppm、或约25ppm、或约20ppm、或约18ppm、或约17ppm、或约16ppm的残余、或约15ppm、或约14ppm、或约13ppm、或约12ppm、或约11ppm、或约10ppm、或约9ppm、或约8ppm、或约7ppm、或约6ppm、或约5ppm、或约4ppm、或约3ppm、或约2ppm或约1ppm。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括约1ppm到约10,000ppm的残留溶剂。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括约1ppm到约9,500ppm、或约1ppm到约9000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约8500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约8000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约7500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约7000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约6500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约6000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约5500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约5000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约4500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约4000ppm的残留溶剂、或约1ppm到约3500ppm的残留溶剂、或约1ppm到约3000ppm的残留溶剂、或约200ppm到约9000ppm的残留溶剂、或约300ppm到约9000ppm的残留溶剂、或约400ppm到约9000ppm的残留溶剂、或约500ppm到约7500ppm的残留溶剂、或约500ppm到约6500ppm的残留溶剂、或约500ppm到约6000ppm的残留溶剂、或约500ppm到约5500ppm的残留溶剂、或约750ppm到约7500ppm的残留溶剂、或约750ppm到约7000ppm的残留溶剂、或约750ppm到约6500ppm的残留溶剂、或约10ppm到约5000ppm、或约1ppm到约4000ppm、或约1ppm到约3000ppm、或约1ppm到约2000ppm、或约1ppm到约1000ppm、或约1ppm到约750ppm、或约1ppm到约500ppm、或约1ppm到约400ppm、或约1ppm到约300ppm、或约1ppm到约200ppm、或约1ppm到约100ppm、或约1ppm到约50ppm或少于1ppm。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少7天之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天、或至少一个月、或至少两个月、或至少三个月、或至少四个月、或至少五个月、或至少6个月、或至少7个月、或至少8个月、或至少9个月、或至少10个月、或至少11个月或至少一年之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括不多于约1重量％、或不多于约0.8重量％、或不多于约0.75重量％、或不多于约0.7重量％、或不多于约0.65重量％、或不多于约0.6重量％、或不多于约0.55重量％、或不多于约0.5重量％、或不多于约0.45重量％、或不多于约0.4重量％、或不多于约0.35重量％、或不多于约0.3重量％、或不多于约0.25重量％、或不多于约0.2重量％、或不多于约0.15重量％、或不多于约0.1重量％、或不多于约0.05重量％或不多于约0.01重量％的残留溶剂。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中在含有75mL磷酸盐缓冲盐水的USP设备II(桨法)中在约30分钟之后，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％或至少约97.5％，其中所述磷酸盐缓冲盐水的pH为6.5，处于37℃的温度下并且以250rpm搅拌。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备II(桨法)中以250rpm在75mL pH为6.5并且处于约37℃的磷酸盐缓冲液中进行测试时，在约30分钟时已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约20％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％或至少约97.5％。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈粉末的形式。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式。在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物呈掺和物形式。
在一些实施例中提供了本文所描述的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物呈掺和物形式并且形成固体分散体。
在一些实施例中提供了一种抑制有需要的受试者的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，所述药物组合物呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。在一些实施例中提供了呈颗粒剂、粉末、或胶囊的形式的药物组合物。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物包括约10mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺以及至少一种聚合物，其中在40℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，在所述药物组合物中降解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约2％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺以及至少一种聚合物，其中在40℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，所述药物组合物中存在所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的多于约98％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺以及至少一种聚合物，其中在60℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，在所述药物组合物中降解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约2％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述组合物是非吸湿性的。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约60分钟内已经从所述片剂或胶囊中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约30％。在一些实施例中提供了此类药物组合物，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约60分钟内已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％或约95％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约45分钟内已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约20％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约30分钟内已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约15％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下向受试者施用所述药物组合物时所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Tmax介于约2小时与6小时之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于约2080nM与2110nM之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在喂食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，基于90％的置信区间，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于2560nM的80％与125％之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的AUC(0到24)介于约28,900nM*hr与约30,800nM*hr之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Cmax介于2080nM与2100nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括总剂量为约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中AUC(0到24)介于约28,900nM*hr与约30,800nM*hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括总剂量为约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Tmax介于约2小时与约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于向受试者递送不表现出食物效应的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于向受试者递送不会表现出显著食物效应的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当向受试者施用时，所述药物组合物不表现出食物效应。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当向受试者施用时，所述药物组合物不表现出食物效应，并且还向所述受试者施用一种或多种质子泵抑制剂化合物。
在一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的掺和物。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物。在一些实施例中，所述调配物包括约10mg到约1000mg、或约25mg到约1000mg、或约50mg到约1000mg、或约100mg到约1000mg、或约100mg到约800mg、或约100mg到约750mg、或约100mg到约500mg、或约100mg到约300mg、或约100mg到约250mg、或约100mg到约200mg或约100mg到约150mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg或约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg或约300mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg或约200mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg或约300mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg或约250mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约150mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约200mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约250mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约300mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约350mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约400mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约450mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约500mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本文所提供的实施例的药物组合物呈适于口服施用的形式，如颗粒剂、粉末、片剂或胶囊、缓释调配物、溶液悬浮液、悬浮液或乳剂。在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂是多层片剂。在一些实施例中，所述片剂是多层片剂，其中包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的一个或多个层与包括所述至少一种聚合物的一个或多个层分离。在一些实施例中，所述片剂是双层片剂，其中包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的层与包括所述至少一种聚合物的层分离。在一些实施例中，本文所描述的多层片剂中的任何多层片剂进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂的形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物。在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂的形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的掺和物。在一些实施例中，本文所描述的片剂的中的任何片剂进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂的形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种聚合物以及至少一种填料。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种崩解剂。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种助流剂。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种润滑剂。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种成孔剂。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种粘合剂。在另一个实施例中，所述片剂进一步包括至少一种胶凝剂。
在一些实施例中，所述药物组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中，所述胶囊是多层胶囊。在一些实施例中，所述胶囊是多层胶囊，其中包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的一个或多个层与包括所述至少一种聚合物的一个或多个层分离。在一些实施例中，所述胶囊是双层胶囊，其中包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的层与包括所述至少一种聚合物的层分离。在一些实施例中，本文所描述的多层胶囊中的任何多层胶囊进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，所述药物组合物呈胶囊的形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物。在一些实施例中，所述药物组合物呈胶囊的形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的掺和物。在一些实施例中，本文所描述的胶囊中的任何胶囊进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，所述药物组合物呈胶囊的形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种聚合物以及至少一种填料。在另一个实施例中，所述胶囊进一步包括至少一种崩解剂。在另一个实施例中，所述胶囊进一步包括至少一种助流剂。在另一个实施例中，所述胶囊进一步包括至少一种润滑剂。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中存在的量为约10mg到约2000mg、或约10mg到约1500mg、或约10mg到约1000mg、或约10mg到约750mg、或约10mg到约500mg、或约25mg到约500mg、或约50mg到约500mg或约100mg到约500mg。此外，本文所提供的药物组合物可以含有量为约50mg、或约100mg、或约150mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg、或约350mg、或约400mg、或约450mg或500mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中存在的量为约0.5w/w％到约95w/w％、或约1w/w％到约95w/w％、或约1w/w％到约75w/w％、或约5w/w％到约75w/w％、或约10w/w％到约75w/w％或约10w/w％到约50w/w％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物、甘露醇、预糊化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施例中，所述组合物包括约10mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约25mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约50mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约750mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约500mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约300mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约250mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包括约100mg到约200mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg或约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中在40℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，在所述药物组合物中降解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约2％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺以及至少一种聚合物，其中在40℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，所述药物组合物中存在所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的多于约98％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中在60℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，在所述药物组合物中降解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约2％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中在60℃和75％相对湿度下在打开的容器中储存所述药物组合物3个月之后，在所述药物组合物中降解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的少于约98％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式，并且其中所述片剂或胶囊具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mLpH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约60分钟内已经从所述片剂或胶囊中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％或至少约90％。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括至少一种聚合物。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约45分钟内已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％或至少约75％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃的乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约30分钟时已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约15％、或至少约20％、或至少约30％、或至少约40％或至少约50％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备I型篮法中以50rpm在500mL pH为4.5并处于约37℃下乙酸钠缓冲液中进行测试时，在约15分钟内已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约10％、或至少约15％或至少约20％。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中提供了药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、泡腾混合物、染料、甜味剂和润湿剂。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下向受试者施用所述药物组合物时所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Tmax介于约2小时与6小时之间。在一些实施例中，在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Tmax为约5小时。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在喂食状态下向受试者施用所述药物组合物时所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Tmax介于约5小时与12小时之间。在一些实施例中，在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Tmax为约8小时。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于约2080nM与约2110nM之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于约2080nM与约2560nM之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，基于90％的置信区间，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于2080nM的80％与125％之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在喂食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，基于90％的置信区间，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的Cmax介于2560nM的80％与125％之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的AUC(0到24)介于约28,900nM*hr与约30,800nM*hr之间。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在喂食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的AUC(0到24)为约40,400nM*hr。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在禁食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，在90％的置信区间下，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的AUC(0到24)介于约30,800nM*hr的80％到125％内。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当在喂食状态下以约800mg总剂量向受试者施用所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐时，所述药物组合物提供了所述受试者的药代动力学曲线，其中在向所述受试者施用所述药物组合物之后，在90％的置信区间下，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐在所述受试者的血浆中的AUC(0到24)介于约40,400nM*hr的80％到125％内。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Cmax介于2080nM与2100nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在喂食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Cmax为约2560nM的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中AUC(0到24)介于约28,900nM*hr与约30,800nM*hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括总剂量为约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在喂食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中AUC(0到24)为约40,400nM*hr的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Tmax介于约2小时与约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在喂食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后递送在受试者的血浆中Tmax介于约5小时与约12小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后基于90％的置信区间递送在受试者的血浆中Cmax介于2080nM的80％到125％之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在喂食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后基于90％的置信区间递送在受试者的血浆中Cmax介于2560nM的80％到125％之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在禁食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后基于90％的置信区间递送在受试者的血浆中AUC(0到24)介于30,800nM*hr的80％到125％之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于在喂食状态下在向所述受试者施用所述药物组合物之后基于90％的置信区间递送在受试者的血浆中AUC(0到24)介于40,400nM*hr的80％到125％之间的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置，并且其中所述组合物包括约800mg总剂量的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括(a)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物；以及(b)用于向受试者递送不表现出食物效应的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的装置。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物，其中当向受试者施用时，所述药物组合物不表现出食物效应。
本领域的普通技术人员应理解，引用“本文所提供的药物组合物”等意指在本文中被描述为实施例的那些药物组合物。仅通过举例的方式，一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所提供的药物，意指一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所描述的组合物中的任何组合物，所述组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中提供了作为药物使用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物的异常细胞生长。在一些实施例中，所述异常细胞生长是癌症。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物的由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一个或多个介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物的由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一个或多个的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些实施例中，药物用于治疗哺乳动物的由ALK的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些实施例中，药物用于治疗哺乳动物的由ROS1的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些实施例中，药物用于治疗哺乳动物的由TrkA的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些实施例中，药物用于治疗哺乳动物的由TrkB的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些实施例中，药物用于治疗哺乳动物的由TrkC的至少一个分子变异介导的异常细胞生长。在一些此类实施例中，分子变异是EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，分子变异是具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，突变是L1196M。在一些实施例中，突变是C1156Y。
在一些实施例中提供了用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一个或多个的至少一个分子变异介导的。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由ALK的至少一个分子变异介导的。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由ROS1的至少一个分子变异介导的。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由TrkA的至少一个分子变异介导的。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由TrkB的至少一个分子变异介导的。在一些实施例中，哺乳动物的异常细胞生长是由TrkC的至少一个分子变异介导的。在一些此类实施例中，分子变异是EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，分子变异是具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，突变是L1196M。在一些实施例中，突变是C1156Y。
在一些实施例中提供了用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，所述方法包括向哺乳动物施用与一定量的抗肿瘤药剂组合的一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物，这些量一起有效地治疗所述异常细胞生长。在一些实施例中，抗肿瘤药剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素和抗雄激素。
在一些实施例中提供了本文所提供的用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的一种或多种药物组合物。在另外的方面中公开了本文所描述的一种或多种药物组合物用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的用途。
在仍另一个方面中公开了本文所描述的一种或多种药物组合物用于制备用于治疗异常细胞生长的药物的用途。
在本文所描述的方法和用途的频繁实施例中，异常细胞生长是癌症。在一些实施例中，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤及其组合。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和胃癌。
在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括向哺乳动物施用一定量的抗癌治疗剂或姑息剂，所述量一起有效地治疗异常细胞生长。在一些此类实施例中，一种或多种抗癌治疗剂选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂，所述量一起有效地治疗细胞生长异常。
在其它实施例中，本文所描述的用途包括使用与选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质组合的本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中，本文所描述的药物组合物适于与选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质组合使用。
本文所提供的药物组合物的每个实施例都可以与本文所描述的药物组合物的与其被组合的一个或多个实施例不一致的一个或多个其它实施例组合。
此外，本文所提供的每个实施例都设想所描述的药物组合物可以包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、或N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药学上可接受的盐处于其范围内。
在一个实施例中提供了一种抑制有需要的受试者的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物抑制受试者的ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合。
在一个实施例中提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞已经被确定为包括包含表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的基因或其片段的至少一个基因重排，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)如果所述一个或多个细胞对ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性，则向受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者的一个或多个癌细胞表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤是ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)获知在所述受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)基于认识到本文所公开的药物组合物对治疗具有所述至少一个靶基因的所述至少一种基因变异的所述受试者是有效的，选择所述药物组合物作为对所述受试者的治疗；以及(c)向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中在施用所述药物组合物之前，已知所述受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因的至少一个基因变异。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，其中已知所述受试者具有至少一个靶基因的至少一个基因变异，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
在一个实施例中提供了本文所公开的方法中的任何方法，其中所述癌症选自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、甲状腺乳头状癌或其任何组合。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述癌症是甲状腺乳头状癌。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述癌症是胰腺癌。在一些实施例中提供了一种方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施例中提供了本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物，其中所述组合物包括约10mg到约1000mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)获知在来自所述受试者的生物样品中存在一个或多个分子变异，其中所述一个或多个分子变异包括一个或多个受体酪氨酸激酶多肽的一个或多个突变，其中所述一个或多个受体酪氨酸激酶多肽选自TrkA、TrkB、TrkC、ALK和ROS1；以及
(b)施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G595的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G595R)。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G667的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G667C)。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G639的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G639R)。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G709的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G709C)。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G623的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G623R)。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G696的位置处。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G696C)。
在一个实施例中提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)鉴定在来自所述受试者的生物样品中的某一氨基酸位置处具有一个或多个突变的受试者，所述一个或多个突变选自：
(i)在SEQ ID NO:1中列出的TrkA多肽的G595和G667；
(ii)在SEQ ID NO:3中列出的TrkB多肽的G639和G709；
(iii)在SEQ ID NO:5中列出的TrkC多肽的G623和G696；
(iv)在SEQ ID NO:7中列出的ALK多肽的G1202和1269；以及
(v)在SEQ ID NO:9中列出的ROS1多肽的G2032和2101；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了本文所公开的方法中的任何方法，其中所述生物样品包括痰、支气管肺泡灌洗、胸腔积液、组织、全血、血清、血浆、颊刮取物、唾液、脑脊液、尿液、粪便、循环肿瘤细胞、循环核酸、骨髓或其任何组合。
在一个实施例中提供了本文所公开的治疗方法中的任何方法，其中所述受试者每天、或每隔一天、或每三天、或每四天、或每五天、或每六天或每周接收约50mg到约1200mgN-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了本文所公开的治疗方法中的任何方法，其中向有需要的受试者每天一次、或每天两次、或每天三次、或每天四次或每天五次施用本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物。
在一个实施例中提供了一种制备本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)在溶剂中溶解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物的混合物以形成溶液；以及
(b)喷涂所述溶液以形成颗粒。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述颗粒形成为剂型。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述剂型呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈粉末的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述至少一种聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和葡聚糖聚合物衍生物。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述至少一种聚合物选自1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的至少一种共聚物。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10到约10:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10、或约1:9、或约1:8、或约1:7、或约1:6、或约1:5、或约1:4、或约1:3、或约1:2或约1:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约3:2、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约3:2或约6:4。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括一种或多种酮。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括一种或多种酮和水。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约10:1到约1:10。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约10:1、或约9.5:1、或约9:1、或约8.5:1、或约8:1、或约7.5:1、或约7:1、或约6.5:1、或约6:1、或约5.5:1、或约5:1、或约4.5:1、或约4:1、或约3.5:1、或约3:1、或约2.5:1、或约2:1、或约1.5:1或约1:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约1:10、或约1:9.5、或约1:9或约1:8.5、或约1:8、或约1:7.5、或约1:7、或约1:6.5、或约1:6、或约1:5.5、或约1:5、或约1:4.5、或约1:4、或约1:3.5、或约1:3、或约1:2或约1:1.5。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括丙酮或甲基乙基酮。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括丙酮。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括甲基乙基酮。
在一个实施例中提供了一种制备本文所公开的药物组合物中的任何药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)在溶剂中溶解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物的混合物以形成溶液；以及
(b)将所述溶液喷涂到核上以形成颗粒。在一个实施例中，所述核包括纤维素核。在一个实施例中，所述颗粒被进一步干燥以去除残留溶剂。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述颗粒形成为剂型。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述剂型呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈粉末的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。在一个实施例中提供了一种方法，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述至少一种聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和葡聚糖聚合物衍生物。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述至少一种聚合物选自1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的至少一种共聚物。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10到约10:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10、或约1:9、或约1:8、或约1:7、或约1:6、或约1:5、或约1:4、或约1:3、或约1:2或约1:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约10:1、或约9:1、或约8:1、或约7:1、或约6:1、或约3:2、或约5:1、或约4:1、或约3:1或约2:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约3:2或约6:4。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括一种或多种酮。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括一种或多种酮和水。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约10:1到约1:10。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约10:1、或约9.5:1、或约9:1、或约8.5:1、或约8:1、或约7.5:1、或约7:1、或约6.5:1、或约6:1、或约5.5:1、或约5:1、或约4.5:1、或约4:1、或约3.5:1、或约3:1、或约2.5:1、或约2:1、或约1.5:1或约1:1。在一些实施例中提供了所述方法，其中所述溶剂包括的一种或多种酮与水的比率为约1:10、或约1:9.5、或约1:9或约1:8.5、或约1:8、或约1:7.5、或约1:7、或约1:6.5、或约1:6、或约1:5.5、或约1:5、或约1:4.5、或约1:4、或约1:3.5、或约1:3、或约1:2或约1:1.5。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括丙酮或甲基乙基酮。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括丙酮。在一些实施例中，所述一种或多种酮包括甲基乙基酮。
在一些实施例中提供了用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的和/或与蛋白激酶活性失调相关的疾病的方法，具体地是PLK家族、不同亚型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、wewl激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek或Cdk/周期素激酶家族，更具体地Aurora 2、IGF-1R和ALK活性以及ROS1活性，并且进一步更具体地ALK活性和/或ROS1活性，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中提供了用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的和/或与蛋白激酶活性失调相关的疾病的方法，所述蛋白激酶活性失调选自由癌症和细胞增殖病状组成的组。
在一些实施例中提供了用于治疗特定类型癌症的方法，所述特定类型癌症包括癌、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质源的肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、外膜血管瘤、角化瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西肉瘤和胰腺癌。
在一些实施例中提供了用于治疗特定类型癌症的方法，所述特定类型癌症如但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞性肾细胞癌、浸润性导管癌(乳腺)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、胰腺癌、神经母细胞瘤和成神经管细胞瘤。
在一些实施例中提供了用于治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及可能地ALK活性可能起作用的其它适应症的方法，所述其它适应症如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、某种黑色素瘤、乳腺癌、尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中，用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ROS1活性。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗受试者的胰腺癌以及可能地此类受试者的其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗受试者的胰腺癌、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，所述癌症与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)，并向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中提供了用于治疗受试者的选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节或其上调、失调或缺失中的缺陷可能通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗受试者的选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节或其活性或上调、失调或缺失中的缺陷可能通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗受试者的选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴别ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗受试者的选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)，并向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中提供了用于治疗细胞增殖病状的方法，所述细胞增殖病状如但不限于良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化和涉及血管平滑肌增殖或新生内膜形成的病状，如血管成形术或手术后再狭窄、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、包括糖尿病和新生儿视网膜病变的视网膜病变和年龄相关性黄斑变性的视网膜病、移植血管疾病，如血管或器官移植之后可能发生的、肢端肥大症和继发于肢端肥大症的病症，以及与IGF/IGF-1R信号有关的其它肥厚性病状，如纤维化肺部疾病、与慢性或急性氧化应激或高氧引起的组织损伤有关的病理，以及与IGF水平或IGF-1R活性升高有关的代谢紊乱，如肥胖。
在一些实施例中提供了影响肿瘤血管生成和转移抑制的方法。
在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括使有需要的哺乳动物接受放射治疗或化疗方案与至少一种细胞抑制剂或细胞毒素剂的组合。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括抑制活性ALK蛋白，其包括使所述蛋白与有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物接触。
在一些实施例中，本文所提供用于抑制细胞中的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个或其组合的方法包括使所述细胞与有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物接触。
在一些实施例中提供了药物组合物，所述药物组合物包括本文所提供的一种或多种药物组合物以及药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。
一些实施例提供了抑制受试者的ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶活性或其组合的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物抑制受试者的ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合。
一些实施例提供了治疗受试者的非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了方法，其中肿瘤是由受试者的非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌的存在引起的。一些实施例提供了方法，其中包括受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞对表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的基因的存在测试为阳性，或者包括所述受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞表现出ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个。
一些实施例提供了方法，其中包括受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞对包括表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个的基因或其片段的至少一个基因重排测试为阳性。一些实施例提供了此类方法，其中细胞对ROS1、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对ROS1激酶测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkA激酶测试为阳性。一些实施例提供了一些方法，其中细胞对TrkB激酶测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkC激酶测试为阳性。
一些实施例提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成所述受试者的肿瘤的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成所述受试者的肿瘤的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在分子变异；以及(2)向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者的一个或多个癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一个，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤是ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性或其组合，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获知在癌症受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)基于认识到本文所提供的一种或多种药物组合物对治疗具有所述至少一个靶基因的所述至少一种基因变异的所述癌症受试者是有效的，选择所述药物组合物作为对癌症受试者的治疗；以及(c)向所述癌症受试者施用治疗有效量的一种或多种所述药物组合物。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物，其中在施用一种或多种所述药物组合物之前，已知所述癌症受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因中的至少一个基因变异。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，其中在治疗之前，已知所述受试者具有至少一个靶基因中的至少一个基因变异，所述方法包括向所述癌症受试者施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物，并且其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有癌症，并且癌症选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌中的至少一个。
在一个方面，本文提供了用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)获知在来自癌症受试者的生物样品中存在一个或多个分子变异，其中所述一个或多个分子变异是通过包括与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物中的一个或多个结合的一个或多个抗体的测定来检测的；(b)选择化学治疗剂作为对癌症受试者的治疗，其中测定检测存在一个或多个分子变异，并且其中所选择的化学治疗剂是本文所提供的一种或多种药物组合物或其药学上可接受的盐；以及(c)向癌症受试者施用治疗有效量的一种或多种所选择的化学治疗剂。
在另一个方面，本文提供了用于选择预测会对施用的治疗方案作出反应的癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获知在来自癌症受试者的生物样品中存在一个或多个分子变异，其中一个或多个分子变异是通过包括与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物中的一个或多个结合的一个或多个抗体的测定来检测的；以及(b)如果在一个或多个生物标志物中检测到一个或多个分子变异，则将受试者选择为预计对施用治疗方案作出反应，或者如果在生物标志物中没有检测到一个或多个分子变异，则将受试者选择为预计对施用治疗方案不会作出反应。在根据本公开的此方面的方法中，治疗方案包含向所选择的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所提供的药物组合物。
将理解的是，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的实际剂量将根据所配制的特定组合物、施用模式、特定部位、受试者或受试者和被治疗的疾病而变化。根据N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量确定试验可以确定一组给定条件下的最佳剂量。对于口服施用，通常采用的示例性每日剂量将为约0.001mg/kg到约1000mg/kg或约0.1mg到约1000mg体重，其中以适当的间隔重复疗程。
这一量将取决于各种因素，包括但不限于本文所提供的药物组合物和调配物的特性(包括活性、药代动力学、药效学和其生物利用度)、治疗的受试者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、全身状况、对给定剂量的反应性和药物类型)或细胞、调配物中药学上可接受的载剂mg/kg或载剂的性质以及施用途径。进一步，有效量或治疗有效量可以根据本文所提供的一种或多种药物组合物是单独施用的，还是与其它一种或多种药物、其它一种疗法/多种疗法或其它一种或多种治疗方法或一种方式/多种方式组合而变化。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验确定有效量或治疗有效量，即通过监测细胞或受试者对本文所提供的一种或多种药物组合物和调配物的施用的反应，并相应地调整剂量。
在一些实施例中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的剂量的范围可以为约0.1mg/kg到约100mg/kg或更多，这取决于上述因素。在其它替代方案中，剂量的范围可以为约0.1mg/kg到约100mg/kg、或约1mg/kg到约100mg/kg、或约5mg/kg到约100mg/kg。对于局部应用，例如根据本文所提供的一些替代方案治疗各种毛发状况，适当的剂量的范围可以为约1mg/kg到约10g/kg、或约10mg/kg到约1g/kg、或约50mg/kg到约10g/kg。关于此方面的另外指导可以在例如《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第21版,费城科学大学(Univ.of Sciences in Philadelphia，USIP),宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)的利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)出版,2005中找到。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中向受试者施用一定量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的本文所提供的药物组合物中的任何药物组合物，使得受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接收的盐的量的范围可以为约200mg/m2到约1600mg/m2、或约200mg/m2到约1200mg/m2、或约200mg/m2到约1000mg/m2、或约400mg/m2到约1200mg/m2、或约400mg/m2到约1000mg/m2、或约800mg/m2到约1000mg/m2、或约800mg/m2到约1200mg/m2、或约800mg/m2到约1200mg/m2或约800mg/m2到约1600mg/m2。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中向受试者施用一定量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的本文所提供的药物组合物中的任何药物组合物，使得受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量可以为约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1600mg/m2、约1700mg/m2、约1800mg/m2、约1900mg/m2或约2000mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2或约600mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约300mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约400mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约500mg/m2。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约600mg/m2。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中向受试者施用一定量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的本文所提供的药物组合物中的任何药物组合物，使得受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg或约2000mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约500mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约600mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约700mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约800mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约900mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约1000mg。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中向受试者每天一次施用一定量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的本文所提供的药物组合物中的任何药物组合物，使得受试者每天接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg或约2000mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施例中，受试者接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约500mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约600mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约700mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约800mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约900mg。在一些实施例中，受试者每天一次接收的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为约1000mg。
本领域普通技术人员将关于包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物理解的是，本文所提供的特定的药物组合物、剂量和每天向需要这种治疗的哺乳动物给予的剂量的量都是在本领域的普通技术人员的知识范围内选择的，而且可以在无需过度实验的情况下确定。
因此，虽然本文例证了某些剂量和施用方案，但这些实例绝不限制在实践目前所公开的方法时可能提供给受试者的剂量和施用方案。
需要注意的是，剂量值可以随病状的类型和严重程度而变化，并可以包含单剂量或多剂量。进一步的理解是，对于任何特定受试者，具体剂量方案应根据受试者的需要和施用或监督组合物的施用的人员的专业判断随着时间的推移调整，并且本文所述的剂量范围仅为示例性，并不旨在限制所要求的组合物的范围或实践。例如，剂量可以基于药动学或药效学参数进行调整，其中可以包含临床效应，如毒性效应和/或实验室值。本文所提供的实施例旨在涵盖由技术人员确定的受试者内剂量递增。确定适当的剂量和方案以施用化学治疗剂在相关领域是众所周知的，并且一旦提供了本文所提供的教导，技术人员将理解的是，这将涵盖在所述教导内。
本公开的方法的实施方案可以包含以下特征的一个或多个。在一些实施例中，所选择的化学治疗剂是本文所提供的一种或多种药物组合物。在一些实施例中，测定包含与至少两个ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物中的至少两个结合的一个或多个抗体。在一些实施例中，在生物样品中检测到的一个或多个分子变异涉及至少两个、至少三个或至少四个生物标志物。在一些实施例中，生物样品中存在一个或多个分子变异是从包含使生物样品与特定于生物标志物的一个或多个抗体或其片段接触的测定中获知的。在一些实施例中，特异性抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，特异性抗体包含
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中的至少一个及其组合。在一些实施例中，生物样品同时与特异性抗体的一个或多个接触。在一些实施例中，生物样品与特异性抗体依次接触。在一些实施例中，一个或多个分子变异导致ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物的一个或多个表达升高。在一些实施例中，一个或多个分子变异是从测定中获知的，其中确定一个或多个生物标志物的表达是否升高包含：(a)确定生物样品中的一个或多个生物标志物的表达水平；以及(b)将已确定的表达水平与参考表达水平进行比较。在一些实施例中，一个或多个分子变异是从基于抗体的测定中获知的。在一些实施例中，基于抗体的测定选自由以下组成的组：ELISA、免疫组织化学、蛋白质印迹、质谱、流式细胞术、蛋白质微阵列、免疫荧光和多重检测测定。
在一些实施例中，基于抗体的测定包含免疫组织化学分析。
在一些实施例中，本文所提供的方法的实施方案进一步包含在施用步骤之前，从第二分析测定中获知受试者的癌症中基因变异，其中第二分析测定选自由以下组成的组：毛细管电泳、核酸测序、多肽测序、限制性消化、基于核酸扩增的测定、核酸杂交测定、比较基因组杂交、实时PCR、定量逆转录PCR(qRT-PCR)、PCR-RFLP测定、HPLC、质谱基因分型、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和激酶活性测定。在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的组中的癌症：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌以及甲状腺乳头状癌。在一些实施例中，一个或多个分子变异是从同时对多个生物样品进行的测定中获知的。在一些实施例中，多个生物样品包含至少6、12、24、48、96、200、384、400、500、1000、1500或3000个样品。在一些实施例中，一个或多个分子变异选自基因突变、基因扩增、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、缺失、插入、插入缺失突变、单核苷酸点突变(SNP)、表观基因变异、剪接变体、RNA/蛋白质过表达、异常RNA/蛋白质表达和其任何组合。在一些实施例中，一个或多个分子变异包含在生物标志物基因的编码序列中插入异源核酸序列。在一些实施例中，插入形成编码融合肽的嵌合核酸序列。在一些实施例中，获知所述一个或多个分子变异进一步包含确定包括所述一个或多个分子变异的核酸序列和/或氨基酸序列。
一些实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所提供的一种或多种药物组合物与一种或多种化学治疗剂或放射疗法组合，如通常施用治疗癌症、改善癌症的症状或预防或延缓癌症发作的放射疗法。此类药剂可以包含但不限于抗激素剂，如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药剂、铂类剂、烷化剂、DNA损伤剂或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR的抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、低氧反应抑制剂。
一些实施例提供了一种产品或试剂盒，所述产品或试剂盒包括本文所提供的一种或多种药物组合物和一种或多种化学治疗剂，作为在抗癌治疗中同时、单独或连续使用的组合制剂。
一些实施例提供了本文所提供的作为药物使用的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供了在制造具有抗肿瘤活性的药物时使用本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。一些实施例是本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是甲状腺乳头状癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是胰腺癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
药学上可接受的载剂可以包括常规的药物载剂或赋形剂。合适的药物载剂包含惰性稀释剂或填料、助流剂、润滑剂、水和各种有机溶剂(如水合物和溶剂)。药物组合物，如果需要，可以包含另外的成分，如香料、粘合剂、赋形剂等。因此，在口服施用中，含有各种赋形剂的片剂，如柠檬酸，可以与如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐等不同的崩解剂以及如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶等粘合剂一起使用。在一些实施例中，赋形剂包括预糊化淀粉。在一些实施例中，药物组合物包括助流剂。在一些实施例中，药物组合物包括胶体二氧化硅。另外，如硬脂酸镁等润滑剂、十二烷基硫酸钠和滑石常用于压片用途。类似类型的固体组合物也可以用于软和硬填充明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包含乳糖(lactose或milksugar)和高分子量聚乙二醇。
为了治疗或预防由ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC或其组合介导的疾病或病症，通过使治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种聚合物组合来施用本文所提供的药物组合物。任选地，此类药物组合物可以包括一种或多种药学上合适的载剂，其可以选自例如促进将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐处理成最终药物制剂的稀释剂、赋形剂和助剂。
所使用的药物载剂可以是固体的，也可以是液体的。示例性固体载剂为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载剂为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可以包含本领域已知的时间延迟或定时释放材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等的组合。可以添加进一步的添加剂或赋形剂，以实现所需的调配物属性。例如，可以添加生物利用度增强剂，如Labrasol、Gelucire等，或配制剂，如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如当制备胶囊调配物时，可以添加保护活性成分免于光、湿气和氧化的半固体媒剂
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如果使用固体载剂，制剂可以是片剂，以粉末或微丸形式置于硬明胶胶囊中或形成为糖锭或锭剂。固体载剂的量可以变化，但一般为25mg到约1g。如果使用液体载剂，则制剂可以呈糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液或安瓿或小瓶中的悬浮液或非水液体悬浮液的形式。如果使用半固体载剂，则制剂可以呈硬、软明胶胶囊调配物的形式。本发明的组合物是以适合于施用模式(例如，肠胃外施用或口服施用)的单位剂量形式制备的。
为了获得稳定的水溶性剂量形式，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以溶于有机或无机酸的水溶液中，如0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。如果可溶性盐形式不可用，则N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以溶解在合适的共溶剂或共溶剂组合中。合适的共溶剂的实例包含醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酸酯80、甘油等，其浓度的范围为总体积的0％到60％。在一个示例性实施例中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺溶解于DMSO中并用水稀释。药物组合物还可以呈N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的盐形式的溶液的形式存在于适当的水性媒剂中，如水或等渗盐水或右旋糖溶液中。
适当的调配物取决于所选择的施用途径。对于注射，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以配制成水溶液中，优选地，在生理上相容的缓冲液中，如汉克溶液(Hankssolution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用，在调配物中使用适于待被渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中是已知的。
对于口服施用，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以通过将其与本领域已知的药学上可接受的载剂组合而制备。此类载剂使N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐能够制备成片剂、药丸、糖衣丸、胶囊、粉末、颗粒、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，由治疗的受试者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂与N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的掺和物来获得，任选地，研磨所得混合物，如果需要，并在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂包含：填料，如包括异麦芽糖醇、乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇的糖；以及纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，填料是甘露醇、异麦芽糖醇、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)或微晶纤维素。在一些实施例中，填料是甘露醇。在一些实施例中，填料是异麦芽糖醇。在一个实施例中，填料是微晶纤维素。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。
糖衣丸核提供有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(Carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣中。
可以口服使用的药物制剂包含由明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，在与填料(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂的掺和物中。在软胶囊中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐可以溶解或悬浮于适当的液体中，这些液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可以添加稳定剂。所有口服施用的调配物都应该是适合此类施用的剂量。对于经颊施用，组合物可以采用片剂或锭剂的形式，以常规方式配制。
本文所公开的药物组合物可以通过本领域普通技术人员熟知的各种包衣流程和过程来制备，如流化床包衣，包含Wurster包衣和rotacoating。
在一个实施例中，本文所公开的药物调配物可以通过基于溶剂的过程制备，包含但不限于湿法造粒、挤出滚圆、湿式碾磨、喷涂和喷雾干燥。在此类方法中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种聚合物以及任选的赋形剂可以溶解于溶剂中、悬浮在溶剂中、用溶剂润湿或这些的任何组合。然后，基于溶剂的过程形成含药物的颗粒，包括药物、任选的赋形剂和残留溶剂。基于溶剂的过程可以涉及从颗粒中去除部分溶剂。
适合于溶剂加工的溶剂优选地是挥发性的，沸点为150℃或以下。此外，溶剂应该具有相对较低的毒性和并且是药学上可接受的。优选的溶剂包含水；醇如甲醇、乙醇、丙醇的各种异构体、丁醇的各种异构体、1-戊醇和2-甲基-1-丙醇；有机酸，如乙酸和甲酸；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮；酯，如乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；醚，如二甲醚、乙醚、叔丁基甲醚、1,2,二甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,3-二氧戊环和1,4-二恶烷；烷烃，如丁烷、戊烷、正己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷；烯烃，如戊烯、己烯和环己烯；腈，如乙腈；烷基卤化物，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烷和三氯乙烯；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醚、异丙苯和氯苯；吡啶；及其混合物。低挥发性溶剂，如二甲基乙酰胺或二甲亚砜，也可以与挥发性溶剂一起在混合物中少量使用。溶剂的混合物，如50％甲醇和50％丙酮，也可以使用,如与水的混合物一起使用。优选的溶剂包含丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇的各种异构体、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二恶烷、1,3-二氧戊环及其混合物。最优选的溶剂包含丙酮、甲醇、乙醇、丙醇的各种异构体、乙酸乙酯及其混合物。还可以使用上述与水的混合物。
在一个实施例中，本文所公开的药物调配物可以使用喷雾干燥过程形成。术语“喷雾干燥”是传统和广泛使用的，是指涉及将液体混合物分解成小液滴(雾化)，并在喷雾干燥设备中快速去除混合物中的溶剂的过程，其中对从液滴中蒸发溶剂有很强的驱动力。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备一般在《佩里的化学工程师手册(Perry's Chemical Engineers'Handbook)》,第20-54页到20-57页(第六版，1984)中进行了描述。更多关于喷雾干燥过程和设备的细节参见Marshall，“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”,50《化学与生物分子工程专题论文系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)》(1954)，以及Masters,《喷雾干燥手册(Spray Drying Handbook)》(第四版，1985)，其公开内容通过引用并入本文。
各种类型的喷嘴可以用于雾化喷雾溶液，从而将喷雾溶液引入到作为收集小液滴的喷雾干燥设备。基本上任何类型的喷嘴都可以用来使溶液喷雾，只要形成的液滴足够小，足以使其干燥(由于溶剂的蒸发)，它们就不会附着或涂覆喷雾干燥设备壁。
尽管最大液滴尺寸随喷雾干燥器内尺寸、形状和流动模式的函数而变化很大，但当离开喷嘴时通常液滴的直径应小于500μm。可以用于形成颗粒的喷嘴类型的实例包含双流体喷嘴、喷泉式喷嘴、扁平风扇式喷嘴、压力喷嘴和旋转式雾化器。
喷雾干燥过程中形成的颗粒的平均大小一般直径小于约500μm，直径可以小于约100μm，直径小于约50μm，甚至直径小于25μm。这些颗粒通常也是低密度的，块状具体体积为至少约1.5mL/g，并且通常为至少约2mL/g。
在喷雾干燥过程中，颗粒离开喷雾干燥室时的最终溶剂含量可以小于约10wt％、或小于5wt％、或小于4wt％、或小于3wt％、或小于2wt％、或小于1wt％、或小于0.75wt％、或小于0.5wt％或小于0.25wt％。
在一个实施例中，本文所公开的药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体，其中将分散体涂覆到种子核心上。此类组合物可以用本领域普通技术人员熟知的方法制备，包括使含溶剂包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的进料溶液喷雾到种子核心上，如纤维素核，如包括微晶纤维素的核。种子核心可以用如熔融或喷雾凝聚、挤出/滚圆、造粒、喷雾干燥等任何已知的方法用如淀粉、微晶纤维素、糖或蜡任何合适的材料制成。进料溶液可以使用制药领域中已知的包衣设备喷洒到此类种子核心上，如盘式包衣机(例如，从日本东京的友谊公司(Freund Corp.)获得的Hi-包衣机(Hi-Coater)、从英国利物浦(Liverpool,U.K.)的马内斯蒂(Manesty)获得的Accela-cota)、流化床包衣器(例如，从新泽西州拉姆齐的格莱特航空技术公司(GlattAir Techniques)和瑞士布本多夫的尼鲁制药系统(Niro Pharma Systems)获得的沃斯特(Wurster)包衣器或顶部喷雾器)以及旋转式造粒机(例如，从友谊公司获得的CF-造粒器(CF-Granulator))。在此过程期间，用进料溶液涂覆种子核心，并且溶剂被蒸发，形成包括固体分散体的包衣，其中所述固体分散体包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物。然后，所产生的颗粒可以在二次干燥过程中干燥。
通过使含溶剂的进料溶液喷洒到种子核心上形成的颗粒在包衣之后的平均直径小于约1000μm，直径可以小于约500μm，直径小于约300μm，甚至直径小于约100μm。颗粒的块状具体体积通常小于约5mL/g，可以小于约3mL/g，或者甚至小于约2mL/g。
本文所提供的药物组合物对于治疗包括但不限于下列癌症的癌症是有用的：循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤]、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜以及其它胸内器官、血管肿瘤和肿瘤相关血管组织；呼吸道，如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺等小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管肺癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道系统，例如，食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如，肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，如肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽肿瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨切瘤(破骨细胞瘤)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘连纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如，中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、干瘤、骨炎变形症)、脑膜瘤(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤；[松果体瘤]、胶质母细胞瘤多形、少突胶质瘤、神经纤维瘤、神经纤维瘤)；生殖系统，例如，妇科、子宫(子宫内膜癌)、宫颈(子宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒-鞘细胞瘤、浆膜间质细胞瘤、精髓瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、(阴道透明细胞癌、鳞状细胞癌、胚胎样肉瘤(乳腺癌)、输卵管等其它相关部位)；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和其它与男性生殖器官有关的部位；血液系统，例如血液(髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，如唇、舌、牙龈、口底、腭和口部、腮腺等其它部位，以及唾液腺、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窦、下咽等其它部位以及在唇、口腔、咽部等其它部位；皮肤，如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；以及其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳腺、头部或/和颈部、肛门区域、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺及相关结构、淋巴结的继发性和未指明的恶性肿瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤以及其它部位的继发性恶性肿瘤。
更具体地说，与本文所提供的药物组合物有关的癌症的实例包含选自以下的癌症：肺癌(NSCLC和SCLC)、头颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门癌、胃癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱肿瘤或以上癌症的一个或多个的组合。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物可以用于治疗癌症，包括斯皮兹黑色素瘤、会阴部浸润、肺大细胞神经内分泌癌、子宫癌、青少年乳腺癌、鼻咽癌、腺样囊性癌、甲状腺中期癌、涎腺癌、先天性婴儿纤维肉瘤、中胚叶肾瘤、食管癌(鳞状)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、甲状腺乳头状癌和乳腺类似物分泌癌。
在一些实施例中提供了用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的和/或与蛋白激酶活性失调相关的疾病的方法，具体地PLK家族、不同亚型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-Rf、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek或Cdk/周期素激酶家族，更具体地，Aurora2、IGF-1R和ALK活性，以及ROS1活性，并且进一步更具体地，ALK活性和/或ROS1活性，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的本文所提供的药物组合物。
在本文所公开的一些实施例涉及用于治疗由蛋白激酶活性失调引起的和/或与蛋白激酶活性失调相关的疾病的方法，所述蛋白激酶活性失调选自由癌症和细胞增殖病症组成的组。
在一些实施例中提供了用于治疗特定类型癌症的方法，所述特定类型癌症包括癌、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质源的肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、外膜血管瘤、角化瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西肉瘤和胰腺癌。
在本文所公开的一些实施例涉及用于治疗特定类型癌症的方法，所述特定类型癌症如但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞性肾细胞癌、浸润性导管癌(乳腺)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、胰腺癌和成神经管细胞瘤。
在一些实施例中提供了用于治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及ALK活性可能起作用的其它适应症的方法，所述其它适应症如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、某种黑色素瘤、乳腺癌、尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性的调节缺陷、或其上调、失调或缺失可能通过施用如本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷、其活性或上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群的ROS1转录物累积。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物累积。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷、其活性或上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关的胰腺癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等受试者的癌症或癌前胰腺细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群的ROS1转录物累积。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物累积。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施例中提供了用于治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节或其上调、失调或缺失中的缺陷可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗胰腺癌以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节缺陷或其活性、上调、失调或缺失可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节、其活性或上调、失调或缺失中的缺陷可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节、其活性或上调、失调或缺失中的缺陷可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。在一些实施例中提供了用于治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病症以及可能地其它适应症、减少其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法，在所述其它适应症中，ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的调节、其活性或上调、失调或缺失中的缺陷可能通过施用本文所提供的药物组合物起作用。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴别ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴别ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。在一些实施例中提供了用于通过以下治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴别ROS1下调缺陷(例如，如ROS1缺失等受试者的癌症或癌前细胞的无效突变)，并向受试者施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中提供了用于通过以下治疗选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)相关的病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其它药学方式使其得到解决的方法：鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺陷(例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失等无效突变)，并施用本文所提供的药物组合物。
在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定来自癌或癌前细胞群的RNA群的ROS1转录物累积。在一些实施例中，鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ROS1缺失或编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列
在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自癌或癌前细胞群的RNA群的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物累积。在一些实施例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施例中提供了用于抑制细胞的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个或其组合的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐接触。一些实施例提供了通过以下抑制细胞的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个或其组合的方法：使细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐接触。一些实施例提供了抑制细胞的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个或其组合的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的化合物接触。在一些实施例中，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以如本文所提供的药物组合物的形式递送给细胞。
一些实施例中提供了抑制受试者的ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物抑制所述受试者的ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性或其组合。
一些实施例提供了治疗受试者的非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了方法，其中肿瘤是由受试者的非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌的存在引起的。一些实施例提供了方法，其中包括受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞对表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的基因的存在测试为阳性，或者包括所述受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞表现出ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个。
一些实施例提供了方法，其中包括受试者的肿瘤的细胞中的一个或多个细胞对包括表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个的基因或其片段的至少一个基因重排测试为阳性。一些实施例提供了此类方法，其中细胞对ROS1、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对ROS1激酶测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一个测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkA激酶测试为阳性。一些实施例提供了一些方法，其中细胞对TrkB激酶测试为阳性。一些实施例提供了方法，其中细胞对TrkC激酶测试为阳性。
一些实施例提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成受试者的肿瘤的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)如果所述一个或多个细胞对ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性，则向受试者施用本文所提供的有效量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成受试者的肿瘤的一个或多个细胞，以确定存在ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一个；以及(2)如果所述一个或多个细胞对ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性，则向受试者施用本文所提供的有效量的包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物调配物。
一些实施例提供了治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述受试者的一个或多个癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一个，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述受试者的一个或多个癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一个，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤为ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性或其组合，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了一种用于治疗患有ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物调配物。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获知在癌症受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；以及(b)向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中在施用所述药物组合物之前，已知所述癌症受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因中的至少一个基因变异。
一些实施例提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向已知具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因中的至少一个基因变异的所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，其中已知所述癌症受试者具有至少一个靶基因中的至少一个基因变异，所述方法包括向所述癌症受试者施用包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，其中在所述治疗之前，已知所述癌症受试者具有至少一个靶基因中的至少一个基因变异，所述方法包括向所述癌症受试者施用本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供了一种治疗癌症受试者的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，并且其中在向所述受试者施用所述药物组合物之前，已知所述癌症受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因中的至少一个基因变异。
一些实施例提供了一种用于治疗癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获知在选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，以及(b)向所述受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有癌症，并且癌症选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌中的至少一个。一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有非小细胞肺癌。一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有甲状腺乳头状癌。一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有神经母细胞瘤。一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有胰腺癌。一些实施例提供了本文所描述的方法中的任何方法，其中所述受试者或受试者患有结肠直肠癌。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物可以与下文所描述的一种或多种另外的抗癌剂组合使用。当使用组合治疗时，一种或多种另外的抗癌剂可以与本文所提供的药物组合物依次或同时使用。在一些实施例中，在施用本文所提供的药物组合物之前，向哺乳动物(例如，人)施用另外的抗癌剂。在一些实施例中，在施用本文所提供的药物组合物之后，向哺乳动物(例如，人)施用另外的抗癌剂。在一些实施例中，在施用本文所提供的药物组合物的同时，向哺乳动物(例如，人)施用另外的抗癌剂。
一些实施例还涉及用于治疗包括人的哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包括一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物，包括水合物、溶剂和N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的多晶型物，与选自由抗血管生成剂和信号转导抑制剂和药学上可接受的载剂组成的组中的一种或多种(优选地，一种到三种)抗癌剂组合，其中当作为整体对治疗有效时，N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以及抗癌剂组合的量用于治疗异常细胞生长。
在一些实施例中，与本文所描述的药物组合物一起使用的抗癌剂是抗血管生成剂(例如，阻止肿瘤发展新血管的药剂)。抗血管生成剂的实例包含例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKC-β抑制剂、COX-2(环氧合酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包含舒尼替尼(sunitinib)
Figure GDA0002915371510000981
贝伐单抗(bevacizumab)
Figure GDA0002915371510000982
阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、SU 14813(辉瑞公司(Pfize))和AG 13958(辉瑞公司)。
另外的抗血管生成剂包含瓦他拉尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)
Figure GDA0002915371510000983
哌加他尼钠八钠(pegaptanib octasodium)
Figure GDA0002915371510000984
凡德他尼(vandetanib)
Figure GDA0002915371510000985
PF-0337210(辉瑞公司)、SU 14843(辉瑞公司)、AZD2171(阿斯利康(AstraZeneca))、兰尼单抗(ranibizumab)
Figure GDA0002915371510000986
(AE 941)、四硫代钼酸铵(tetrathiomolybdata)
Figure GDA0002915371510000987
AMG 706(安进)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(赛诺菲-安万特)、XL 880(Exelixis)、泰拉替尼(telatinib)(BAY57-9352)和CP-868,596(辉瑞公司)。
其它抗血管生成剂包含恩扎妥林(enzastaurin)(LY 317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP 41251)、哌立福辛(perifosine)(KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone)
Figure GDA0002915371510000988
和UCN 01(协和发酵(Kyowa Hakko))。
抗血管生成剂的其它实例可以用于与本文所描述的一种或多种药物组合物一起使用，所述药物组合物包含塞来昔布(celecoxib)
Figure GDA0002915371510000989
帕瑞昔布(parecoxib)
Figure GDA00029153715100009810
德拉昔布(deracoxib)(SC 59046)、罗美昔布(lumiracoxib)
Figure GDA0002915371510000991
伐地昔布(valdecoxib)
Figure GDA0002915371510000992
罗非昔布(rofecoxib)
Figure GDA0002915371510000993
艾拉莫德(iguratimod)
Figure GDA0002915371510000994
IP 751(Invedus)、SC-58125(法玛西亚(Pharmacia))和依托昔布
Figure GDA0002915371510000995
其它抗血管生成剂包含依昔舒林(exisulind)
Figure GDA0002915371510000996
双水杨酸酯(salsalate)
Figure GDA0002915371510000997
二氟尼柳(diflunisal)
Figure GDA0002915371510000998
布洛芬(ibuprofen)
Figure GDA0002915371510000999
酮洛芬(ketoprofen)
Figure GDA00029153715100009910
萘丁美酮(nabumetone)
Figure GDA00029153715100009911
吡罗昔康(piroxicam)
Figure GDA00029153715100009912
萘普生(naproxen)
Figure GDA00029153715100009913
Figure GDA00029153715100009914
双氯芬酸(diclofenac)
Figure GDA00029153715100009915
吲哚美辛(indomethacin)
Figure GDA00029153715100009916
舒林酸(sulindac)
Figure GDA00029153715100009917
托美丁(tolmetin)
Figure GDA00029153715100009918
依托度酸(etodolac)
Figure GDA00029153715100009919
酮咯酸(ketorolac)
Figure GDA00029153715100009920
和奥沙普秦(oxaprozin)
Figure GDA00029153715100009921
其它抗血管生成剂包含ABT 510(雅培(Abbott))、阿雷司他(apratastat)(TMI005)、AZD 8955(阿斯利康(AstraZeneca))、抑肽酶(incyclinide)
Figure GDA00029153715100009922
和PCK3145(Procyon)。
其它抗血管生成剂包含维生素A酸(acitretin)
Figure GDA00029153715100009923
脂蛋白酶(plitidepsin)
Figure GDA00029153715100009924
西仑吉肽(cilengtide)(EMD 121974)、康普瑞丁A4(combretastatin A4)(CA4P)、维甲酰酚胺(fenretinide)(4HPR)、卤夫酮(halofuginone)
Figure GDA00029153715100009925
(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(辉瑞公司)、雷比司他(rebimastat)(BMS 275291)、卡妥索单抗(catumaxomab)
Figure GDA00029153715100009926
来那度胺(lenalidomide)
Figure GDA00029153715100009927
角鲨胺(squalamine)
Figure GDA00029153715100009928
沙利度胺(thalidomide)
Figure GDA00029153715100009929
Figure GDA00029153715100009930
(NSC 631570)、
Figure GDA00029153715100009931
(MEDI 522)和唑来磷酸(zoledronic acid)
Figure GDA00029153715100009932
在一些实施例中，抗癌剂是一种所谓的信号转导抑制剂(例如，抑制控制细胞生长、分化和存活的基本过程的调节分子在细胞内传播的方式)。信号转导抑制剂包含小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包含例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地说，信号转导抑制剂包含例如ALK抑制剂、ROS1抑制剂、TrkA抑制剂、TrkB抑制剂、TrkC抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT通路的抑制剂和所谓的多靶向激酶抑制剂。
优选的信号转导抑制剂包含吉非替尼(gefitinib)
Figure GDA0002915371510001001
西妥昔单抗(cetuximab)
Figure GDA0002915371510001002
厄洛替尼(erlotinib)
Figure GDA0002915371510001003
曲妥单抗(trastuzumab)
Figure GDA0002915371510001004
舒尼替尼(sunitinib)
Figure GDA0002915371510001005
伊马替尼(imatinib)
Figure GDA0002915371510001006
和PD325901(辉瑞公司)。
可以与本文所提供的一种或多种药物组合物一起使用的信号转导抑制剂的另外的实例包含BMS 214662(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、洛那法尼(lonafarnib)
Figure GDA0002915371510001007
培他洛尔(pelitlexol)(AG 2037)、马妥珠单抗(matuzumab)(EMD 7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(TheraCIM h-
Figure GDA0002915371510001008
)、帕尼单抗(panitumumab)
Figure GDA0002915371510001009
凡德他尼(Vandetanib)
Figure GDA00029153715100010010
帕唑帕尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris疗法)、BIBW 2992(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))和
Figure GDA00029153715100010011
(TP38)。
信号传导抑制剂的其它实例包含PF-2341066(辉瑞公司)、PF-299804(辉瑞公司)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、帕妥珠单抗(pertuzumab)
Figure GDA00029153715100010012
拉帕替尼(Lapatinib)
Figure GDA00029153715100010013
培利替尼(pelitinib)(EKB569)、米替福新(miltefosine)
Figure GDA00029153715100010014
BMS 599626(百时美施贵宝)、Lapuleucel-T
Figure GDA00029153715100010015
(E75癌症疫苗)、
Figure GDA00029153715100010016
(IDM 1)、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714(辉瑞公司)、帕尼单抗(panitumumab)
Figure GDA00029153715100010017
拉帕替尼(lapatinib)
Figure GDA00029153715100010018
PF-299804(辉瑞公司)、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)和帕妥珠单抗(pertuzumab)
Figure GDA00029153715100010019
信号转导抑制剂的其它实例包含ARRY 142886(Array生化药与生物医药)、依维莫司(everolimus)
Figure GDA0002915371510001011
唑他莫司(zotarolimus)
Figure GDA0002915371510001012
替西罗莫司(temsirolimus)
Figure GDA0002915371510001013
AP 23573(阿瑞雅德(ARIAD))和VX 680(威泰克斯(Vertex))。
另外，其它信号转导抑制剂包含XL 647(Exelixis)、索拉非尼(sorafenib)
Figure GDA0002915371510001014
LE-AON(乔治城大学)和GI-4000(GlobeImmune)。
其它信号转导抑制剂包含ABT 751(雅培)、alvocidib(flavopiridol)、BMS387032(百时美)、EM 1421(埃里莫斯(Erimos))、因迪苏拉姆(Indisulam)(E 7070)、赛利克利布(seliclib)(CYC 200)、BIO 112(One Bio)、BMS387032(百时美施贵宝)、PD 0332991(辉瑞公司)、AG 024322(辉瑞公司)、LOXO-101(洛索洛芬钠肿瘤学(Loxo Oncology))、克唑替尼(crizotinib)和色瑞替尼(ceritinib)等。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物与经典的抗肿瘤剂一起使用。经典的抗肿瘤剂包含但不限于激素调节剂，如激素、抗激素、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、基因沉默剂或基因激活剂、核糖核酸酶、蛋白组学、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢物、多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物源纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)和他汀类药物。
在本文所提供的一种或多种其它药物组合物和任选的一种或多种药剂组合治疗中使用的经典抗肿瘤剂的实例包含但不限于糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、氢化可的松，以及孕酮，如甲羟孕酮、甲地孕酮(美可治)、米非司酮(RU-486)、选择性雌激素受体调节剂(SERM；如它莫西芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、非培米芬、奥美昔芬、奥培米芬、替米利芬、托瑞米芬、曲洛司坦和CHF 4227(凯西))、选择性雌激素受体下调剂(SERD；如氟维司群)、依西美坦(阿诺新)、阿那曲唑(瑞宁得)、阿他美坦、法倔唑、来曲唑(弗隆)、促性腺激素释放激素(GnRH；也通常被称为黄体生成素释放激素)[LHRH])兴奋剂，如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)和曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)、比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)、环丙孕酮、氟他胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(nilutamide)(Nilandron)和奥沙特隆、度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、锯叶棕、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、它莫西芬、依西美坦、阿那曲唑、法倔唑、福美司坦、来曲唑及其组合。
其它与本文所提供的药物组合物组合使用的经典抗肿瘤剂包含但不限于，亚硝胺(suberolanilide)异羟肟酸(SAHA，默克公司(Merck Inc.)/阿顿制药)、缩酚酸肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、新戊酸氯甲酯丁酸盐和PXD-101；豹蛙酶(兰皮纳斯(ranpirnase))、PS-341(MLN-341)、万珂(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、贝洛替康、BN-80915(罗氏公司(Roche))、喜树碱、二氟替康、乙二卡因、依喜替康(第一制药)、吉马替康、10-羟基喜树碱、依立替康HCl(依立替康)、勒托替康、奥拉谢金(Orathecin)(鲁比替康、超基因)、SN-38、拓扑替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、依立替康、SN-38、埃多特卡林(edotecarin)、托泊替康、阿柔比星、紫杉醇、氨萘非特、氨柔比星、安那霉素、道诺霉素、阿霉素、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、加拉替克星、羟基尿素、奈莫柔比星、米托蒽醌(novantrone)(mitoxantrone)、吡柔比星、匹克生琼、甲基苄肼、蝴蝶霉素、索布佐生、他氟泊苷(tafluposide)、戊柔比星、右雷佐生(Zinecard)(dexrazoxane)、氮芥N-oxide、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齐库酮(apaziquone)、布洛司他林(brostallicin)、苯达莫司汀、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派和铂配位的烷基化化合物如顺铂、卡铂(Paraplatin)(carboplatin)、依铂、洛铂、奈达铂、乐沙定(奥沙利铂、赛诺菲)、链脲佐菌素、赛铂及其组合。
在一些实施例中，所提供的药品组合物与以下药剂一起使用：二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤和葡萄糖醛酸三甲曲沙粉针剂(NeuTrexin)(三甲曲沙))、嘌呤拮抗剂(如6-巯嘌呤核糖甙、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)(Clolar)、氟达拉滨、奈拉滨、和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶(5-FU)、爱宁达(预美曲塞二钠、LY231514、MTA、卡培他滨
Figure GDA0002915371510001031
阿糖胞苷、
Figure GDA0002915371510001032
(吉西他滨，礼来公司)、喃氟啶(UFT奥泽尔或乌福尔(Uforal)，包含喃氟啶、吉美嘧啶和抑菌剂(otostat)的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷(包含烷磷酯、硬脂酸磷酸、缓释微丸和脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(阿扎胞苷)、地西他滨和乙酰胞苷)和其它抗代谢物，如依洛尼塞、羟基脲、甲酰四氢叶酸、洛拉曲塞(百里香(Thymitaq))、曲亚平、三甲基叶酸、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-亚甲基)-N-甲基氨基]-2-去噻吩甲酰)-L-谷氨酸、AG-014699(辉瑞公司)、ABT-472(雅培公司)、INO-1001(伊诺特克(Inotek)制药公司)、KU-0687(KuDOS制药公司)和GPI 18180(吉尔福德(Guilford)制药公司)及其组合。
在本文所提供的一种或多种其它药物组合物和任选的一种或多种药剂组合治疗中使用的经典抗肿瘤细胞毒性剂的实例包含但不限于白蛋白结合型紫杉醇(阿博利斯生物科学有限公司(Abraxis BioScience,Inc.))、巴塔布林(安进)、EPO 906(诺华)、长春氟宁(百时美施贵宝公司)、放射菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新制癌菌素(净司他丁)、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、多西他赛(泰素帝)、奥他赛、紫杉醇(包含紫杉醇DHA/紫杉醇共轭)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(乐沙定)、赛特铂、依立替康、卡培他滨(希罗达)、奥沙利铂(乐沙定)、泰索帝阿利维A酸、康福斯福胺
Figure GDA0002915371510001033
DMXAA(抗血清(Antisoma))、伊班膦酸、L-冬酰胺酶、培门冬酶
Figure GDA0002915371510001034
埃法普西拉尔(
Figure GDA0002915371510001035
--放射治疗)、蓓萨罗丁
Figure GDA0002915371510001041
替米利芬(DPPE增强细胞毒性的功效))、
Figure GDA0002915371510001042
(比奥米拉(Biomira))、维甲酸
Figure GDA0002915371510001043
替拉扎明
Figure GDA0002915371510001044
莫特沙芬钆
Figure GDA0002915371510001045
(mAb)和NBI-3001(原药疗法)、聚谷氨酸紫杉醇
Figure GDA0002915371510001046
及其组合。
在本文所提供的一种或多种其它药物组合物和任选的一种或多种药剂组合治疗中使用的经典抗肿瘤剂的进一步实例包含但不限于作为因特珍治疗学公司(ING 201)、TNFerade(GeneVec，响应于放射治疗的表达TNFalpha的一种或多种化合物)、RB94(贝勒医学院)、热纳森(Genasense)(奧布利梅森，金塔)、康普瑞汀A4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Lipitor，辉瑞公司)、普伐他汀(Pravachol，百时美施贵宝)、洛伐他汀(Mevacor，默克公司)、辛伐他汀(Zocor，默克公司)、氟伐他汀(Lescol，诺华)、西立伐他汀(Baycol，拜耳)、罗素伐他汀(Crestor，阿斯利康)、洛伐他汀、烟酸(Advicor，高丝制药)、Caduet、立普妥、托彻普及其组合。
一些实施例涉及治疗对有需要此类治疗的人的乳腺癌的方法。在一些实施例中，所述方法包含例如向所述人组合施用一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物和选自由以下组成的群众中的一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂：曲妥珠单抗、三苯氧胺、多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。
一些实施例提供了一种治疗哺乳动物的结肠直肠癌的方法，如需要这种治疗的人，通过组合施用本文所提供的一种或多种药物组合物和一种或多种(最好是一种到三种)抗癌剂。特定抗癌剂的实例包含那些通常用于辅助化疗的药物，如FOLFOX、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(希罗达)、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(依洛沙汀)的组合。特定抗癌剂的进一步实例包含那些通常用于辅助化疗的药物，如FOLFOX或与贝伐单抗(阿瓦斯丁)组合的FOLFOX；以及FOLFIRI和5-FU或卡培他滨、甲酰四氢叶酸和依立替康(依立替康)的组合。进一步的实例包含17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、阿普立定(肽素，阿匹林丁(Aplidin))、脂质体、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗芽孢杆菌(BCG)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664，硼替佐米(万珂)、C-1311(西马德克斯(Symadex))、坎妥珠单抗美登素、卡培他滨(希罗达)、西妥昔单抗(爱必妥)、氯法拉滨(克洛法雷)、CMD-193、康维他汀、科塔拉、CT-2106、CV-247、地西他滨(达康)、E-7070、E-7820、依替卡林、EMD-273066、恩扎他汀(enzastaurin)(LY-317615)埃坡霉素B(EPO-906)、厄洛替尼(特罗凯)、黄酮吡啶醇、GCAN-101、吉非替尼(易瑞沙)、huA33、huC242-DM4、伊马替尼(格列卫)、靛蓝、ING-1、伊立替康(CPT-11、伊立替康)ISIS 2503、依沙贝比隆、拉帕替尼(拉帕替尼)、马塔木单抗(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(阿贝林(Abregrin))、丝裂霉素、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奧布利梅森(热纳森，G3139)、OncoVex、ONYX 015(CI-1042)、奥沙利铂(乐沙定)、帕尼单抗(ABX-EGF，帕尼单抗)、培利替尼(EKB-569)、培美曲塞(爱宁达)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(依维莫司)、RAV-12、白藜芦醇、Rexin-G、S-1(TS-1)、赛利克利布(seliciclib)，SN-38脂质体、葡萄糖酸锑盐钠(SSG)、索拉非尼(纳沙瓦(Nexavar))、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib、Sutent)、替西罗莫司(CCI 779)、四硫代钼酸盐、他来胺、TLK-286(泰西(Telcyta))、拓扑替康(topotecan)(Hycamtin)、曲贝替定(trabectedin)(Yondelis)、瓦他拉尼碱(PTK-787)、伏立诺他(SAHA，伏立诺他)、WX-UK1和ZYC300，其中活性剂以及抗癌药的组合量对治疗结肠直肠癌有效。
一些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人的肾细胞癌的方法，所述方法包括向所述人组合施用一定量的本文所提供的药物组合物与选自由以下组成的组中的一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂：卡培他滨(希罗达)、干扰素α、白介素2、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(健择)、沙利度胺、西妥昔单抗(爱必妥)、瓦他拉尼(PTK-787)、舒尼替尼、AG-13736、SU-11248、特罗凯、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫，其中活性剂与抗癌剂的组合量对治疗肾细胞癌有效。
一些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人的黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述人组合施用一定量的本文所提供的药物组合物与选自由以下组成的组中的一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂：干扰素α、白介素2、替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)、多西他赛(泰素帝)、紫杉醇、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(也称为BCNU)、顺铂、长春碱、他莫昔芬、PD-325,901、阿昔替尼、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、沙利度胺、索拉法尼、瓦他拉尼(PTK-787)、舒尼替尼、CpG-7909、AG-13736、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫克，其中本文所提供的药物组合物以及抗癌剂的组合量对治疗黑色素瘤有效。
一些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人的肺癌的方法，所述方法包括向所述人组合施用一定量的本文所提供的药物组合物与选自由以下组成的组中的一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂：卡培他滨(希罗达)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、吉西他滨(健择)、多西他赛(泰索帝)、紫杉醇、预美曲塞二钠(爱宁达)、特罗凯(特罗凯)、易瑞沙(Ireessa)、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱和顺铂(卡铂)，其中活性剂与抗癌剂的组合量对治疗肺癌有效。
在癌症受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NGF、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3，可以通过包含至少两个、三个、四个或全部ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物结合的一个或多个抗体的测定来检测。在生物样品中检测到的一个或多个分子变异涉及至少两个、至少三个或至少四个生物标志物。生物样品中存在一个或多个分子变异可以是从包含使生物样品与特定于生物标志物的一个或多个抗体或其片段接触的测定中获知的。在一些实例中，特异性抗体是单克隆抗体。在一些实例中，特异性抗体包含
Figure GDA0002915371510001061
中的至少一个及其组合。在一些实例中，生物样品同时与特异性抗体的一个或多个接触。在一些实例中，生物样品与特异性抗体依次接触。在一些实例中，一个或多个分子变异导致ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物的一个或多个表达升高。在一些实例中，一个或多个分子变异是从测定中获知的，其中确定一个或多个生物标志物的表达是否升高包含：(a)确定生物样品中的一个或多个生物标志物的表达水平；以及(b)将已确定的表达水平与参考表达水平进行比较。
本文所使用的术语“参考水平”是指一个或多个靶生物标志物在对照者或受试者中已知的表达水平。在一些实例中，参考表达水平是一个或多个靶生物标志物在健康的人或受试者中的表达水平。在一些实例中，参考表达水平是一个或多个靶生物标志物在健康对照细胞群中的表达水平。在一些实例中，参考表达水平是一个或多个靶生物标志物在先前已确定具有一个或多个分子变异的对照者或受试者中的表达水平。在一些实例中，参考表达水平是一个或多个靶生物标志物在先前已确定具有一个或多个分子变异的对照细胞群中的表达水平。
在一些实例中，一个或多个分子变异是从基于抗体的测定中获知的。基于抗体的测定通常可以是任何基于抗体的测定，并且可以是例如ELISA、免疫组织化学、蛋白印迹、质谱、流式细胞术、蛋白质微阵列、免疫荧光和多重检测测定。在一些实例中，基于抗体的测定包含免疫组织化学分析。
在一些实例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物累积。在一些实例中，鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺陷(如上调缺陷或下调缺陷，例如，如受试者的癌症或癌前胰腺细胞的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座等无效突变)包括测定核酸序列，如一个或多个细胞或包括来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的基因组脱氧核糖核酸序列。
本文所使用的术语“微阵列”意指安装在能够结合其它分子物种或抗体的固体载剂上的阵列元素(例如，来自诸如组织样品的生物样品的小样品)的有序排列。排列阵列元素以便优选地至少有一个或多个不同的阵列元素。
本文所使用的术语“固体载剂”意指各种组分(例如，蛋白质和核酸)物理附着在其上的熟知的固体材料，从而使这些组分固定。本文所使用的术语“固体载剂”意指非液体物质。固体载剂可以是但不限于膜、薄板、凝胶、玻璃、塑料或金属。固定化组分可以与共价键和/或非共价吸引力(例如，如氢键相互作用、疏水吸引力和离子力)的固体载剂有关。
在一些实例中，适合于本文所提供的方法的微阵列的密度为至少1点/cm2、2点/cm2、4点/cm2、6点/cm2、8点/cm2、10点/cm2，优选地，至少10点/cm2、20点/cm2、30点/cm2、40点/cm2、50点/cm2、60点/cm2、70点/cm2、80点/cm2、90点/cm2、100点/cm2、110点/cm2、120点/cm2、130点/cm2、140点/cm2、150点/cm2、160点/cm2、170点/cm2、180点/cm2、190点/cm2或200点/cm2，更优选为至少210点/cm2、220点/cm2、230点/cm2、250点/cm2、275点/cm2、300点/cm2、325点/cm2、350点/cm2、375点/cm2、400点/cm2、425点/cm2、450点/cm2、475点/cm2、500点/cm2、550点/cm2、600点/cm2、650点/cm2、700点/cm2、750点/cm2、800点/cm2、850点/cm2、900点/cm2、950点/cm2、1000点/cm2、2000点/cm2、3000点/cm2、4000点/cm2、5000点/cm2、6000点/cm2、7000点/cm2、8000点/cm2或9000点/cm2。
在一些实例中，设想阵列上的点可能每个代表不同种类的生物标志物，或者阵列上的多个点可能代表相同种类的生物标志物。在一些情况下，每个点表示不同身份或特性的阵列元素。
在一些情况下，根据本公开的这一方面和其它方面的方法的实施方案进一步包含在施用步骤之前从第二次分析测定中获知受试者癌症基因变异。第二分析测定通常可以是本领域的普通技术人员已知的任何分析测定，并且可以是例如基于抗体的测定、基于核苷酸的测定或酶活性测定。适合的第二分析测定的非限制性实例包含毛细管电泳、核酸测序、多肽测序、限制性消化、核酸扩增试验、核酸杂交试验、比较基因组杂交、实时PCR、定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)、PCR-RFLP测定、HPLC、质谱基因分型、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和激酶活性测定。适合的第二分析测定的其它实例包含ELISA、免疫组织化学、蛋白印迹、质谱、流式细胞术、蛋白质微阵列、免疫荧光和多重检测测定。
在一些实例中，FISH分析被用来鉴定导致一个或多个分子变异的染色体重排，如本文所述的融合基因或基因产物。例如，为了进行FISH，可以将用第一可检测标签标记的至少一个第一探针设计为靶向融合基因的第一基因，如在基因的一个或多个外显子中，并且可以将用第二可监测标签标记的至少一个第二探针设计为靶向融合基因的第二基因，如在基因的一个或多个外显子中(例如，含有包含酪氨酸激酶结构域的蛋白质部分的外显子)。与不携带融合基因或基因产物的受试者相比，在携带融合的受试者中，至少一个第一探针和至少一个第二探针将更靠近彼此。在一些实例中，FISH测定的变化，例如，“分裂FISH”，被用来评估由本文所提供的方法选择的受试者。通过这种方法，使用了至少一个靶向融合链接的探针和至少一个靶向融合的受试者基因的探针，例如，在该基因的一个或多个外显子和或内含子处。在正常细胞中，两个探针都会被观察到(或者由于基因融合的两个基因的接近而观察到次生色)，并且只有在易位发生时才会观察到单个基因探针，或者将具有不同颜色的探针分离，以便在观察探针的本领域的普通技术人员能够确定样品中存在相关的基因融合或缺失。通常，FISH测定是使用福尔马林固定的放置在载玻片上的石蜡包埋的组织切片来进行的。来自组织样品切片的DNA变性为单链形式，并随后允许与适当的DNA探针杂交，这些探针可以使用那些本领域普通技术人员已知的方法和技术来设计和制备。在杂交之后，任何未结合的探针都可以通过一系列的洗涤去除，并且细胞的细胞核用DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)反染，这是一种能荧光蓝色的DNA特异性染色。使用配备有合适的激发和发射滤波器的荧光显微镜观察探针或多个探针的杂交，允许荧光信号的可视化。
例如，分裂的FISH测定可以用来检测涉及ALK基因位点的多种类型的重排。在所述方法中，来自一些患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者的肿瘤细胞显示出ALK-阳性FISH模式，如使用包括绿色(FITC)、红色(德克萨斯州红)和蓝色(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)以及双(红/绿)和三(蓝、红、绿)带通滤波器的单干扰滤波器组所检测的。将ALK基因的融合可视化为分裂的橙色和绿色信号、单个橙色信号或单个橙色和单个绿色信号。
使用与上述方法相同的方法，但通过以适合靶分子变异的方式修改测定中使用的试剂、探针和其它材料，对癌症受试者衍生的生物样品中的ROS1、TrkA、TrkB和TrkC进行相关分子变异，本领域普通技术人员可以容易地确定分子的改变。
本领域已知的FISH方法的其它变体适合于评估根据本文所提供的方法选择的受试者。
在本文所提供的方法的一些实例中，癌症选自由以下组成的组：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、甲状腺乳头状癌或其任何组合。在一些实例中提供了此类方法，其中存在一个或多个分子变异是从同时对多个生物样品进行的测定中获知的。在一些实例中，多个生物样品可以在多测试平台中进行测定。
本文所使用的术语“多测试平台”旨在涵盖任何适当的方式，以含有一个或多个反应混合物、悬浮液或检测反应。如此，可以将多个筛选事件的结果组装到一个表面上，从而形成一个“多重测试平台”，所述平台具有多个元素或部件，或者由多个元素或部件组成，以同时进行多个实验。术语“多重测试平台”旨在涵盖蛋白质核片、微量滴定板、多孔板、微卡、试管、培养皿、托盘和载玻片等。在一些实例中，多路复用可以进一步包含在多个单独的生物样品的每一个中同时进行多个筛选事件。例如，分析的生物样品的数量可以基于载玻片上的点的数量和在每个点中进行的测试的数量(如实例2中更详细地描述)。在另一个实例中，分析的生物样品的数量可以基于多孔板中的孔的数量以及每个孔中进行的测试的数量。例如，尽管本领域技术人员将理解，在目前公开的方法中可以使用6孔、12孔、24孔、48孔、96孔、384孔、1536孔或3456孔微量滴定板，但是并非每个微量滴定孔都需要包含受试者的生物样品。根据微量滴定板的大小和每个孔中受试者生物样品的数量，可以同时进行大量测试。尽管在实例2中已经示例了关于微载玻片的多路复用，但是应当理解，其它格式也可以用于多路复用。
在一些实例中提供了此类方法，其中多个生物样品包含至少6个、12个、24个、48个、96个、200个、384个、400个、500个、1000个、1250个、1500个或3000个样品。
在一些实例中提供了此类方法，其中一个或多个分子变异选自基因突变、基因扩增、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、缺失、插入、插入缺失突变、单核苷酸点突变(SNP)、表观基因变异、剪接变体、RNA/蛋白质过表达和异常RNA/蛋白质表达。在一些实例中提供了此类方法，其中基因变异包含在生物标志物基因的编码序列中插入异源核酸序列。在一些实例中提供了此类方法，其中插入形成编码融合肽的嵌合核酸序列。
在一些实例中提供了此类方法，其中获知一个或多个分子变异进一步包括确定包括一个或多个分子变异的核酸序列和/或氨基酸序列。在一些实例中，对包括来自选定的癌症受试者肿瘤的一个或多个分子变异的核酸序列进行测序。在一些实例中，序列是由下一代测序方法确定的。
一些实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物与一种或多种化学治疗剂或放射疗法组合，如通常施用治疗癌症、改善癌症的症状或预防或延缓癌症发作的放射疗法。此类药剂可以包含但不限于抗激素剂，如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药剂、铂类剂、烷化剂、DNA损伤剂或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR的抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、低氧反应抑制剂。
一些实施例提供了一种产物或试剂盒，所述产物或试剂盒包括如本文所提供的药物组合物，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种化学治疗剂，作为同时、单独或连续使用于抗癌治疗的组合制剂。
一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。一些实施例是本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是甲状腺乳头状癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是胰腺癌。一些实施例包含本文所描述的方法中的任何方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
一些实施例涉及本文所提供的作为药物使用药物组合物中的任何药物组合物。一些实施例涉及本文所提供的药物组合物中的任何药物组合物用于制造用于治疗异常细胞生长的药物的用途。
实例
除非另有指明，否则本说明书中所使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本文所阐述的数字参数是近似值，其可以根据期望寻求获得的特性而变化。至少，而且不是试图限制将等同物的教义应用至在要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，应当根据有效数字的数目和普通舍入方法来解释每个数值参数。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，如在提供书面描述方面，本文提供的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等所有用语包含所引用的数字并且指的是可以随后分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包含每个受试者成员。因此，例如，具有1-3个物品的组是指具有1个、2个或3个物品的组。类似地，具有1-5个物品的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个物品的组，等等。
以下缩写用于以下实例中：
“PVPVA64”意指重量比为6:4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
实例1：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的可溶性的研究。
在本领域普通技术人员已知的适合使用流化床包衣过程的几种溶剂和溶剂混合物中对N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的可溶性进行了评估。以每mL溶剂约170mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺制备溶液。溶液在40℃下包含80/20丙酮/水、95/5丙酮/水、90/10丙酮/水、甲乙酮、丙酮和甲醇。丙酮/水溶液提供了N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺大于mg/mL可溶性持续24小时的可溶性。所有丙酮/水溶液似乎在30分钟内完全溶解。在测试期间，对实验室温度进行了监测，其范围为17℃到25℃，随时间的变化而波动。
实例2：用于喷雾干燥过程的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的可溶性的研究。
制备了三种溶液，包括重量比为80/20、90/10和95/5的丙酮/水的混合物和以固体含量为10wt％的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和2.5％wt％的PVP-VA的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。添加顺序为将聚合物添加到丙酮和水的混合物中，然后添加N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。对于所有溶剂系统，聚合物均会立即溶解，留下透明无色的溶液。在添加N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺之后，需要几分钟的搅拌才能完全溶解固体，从而形成均匀的金色，在溶液中没有混浊或可见的沉淀。然后将这些溶液转移到不锈钢容器中，密封以防止溶剂蒸发，并放置在25℃下的受控环境中。以目标12.5wt％的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺制备了80/20w/w丙酮/水混合物的另一种溶液，并且放置在5℃下的受控环境中。在0天、1天、2天、3天和7天的指定时间间隔对每种溶液进行视觉外观监测。还在每个时间点对在25℃条件下储存的样品进行了取样和纯度测试。
在7天内，任何样品的外观都没有明显的变化。所有样品均保持均匀，颜色金黄，溶液中无混浊或可见沉淀。
结果表明，在25℃下经过7天初始样品中的杂质量最少，显示几乎没有增长。对于所有三种溶剂系统，没有单个杂质超过面积的0.15％，总杂质保持在或小于0.30％的面积。在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺中鉴定出RRT 1.10处的杂质，用于研究所述杂质随储存时间的函数而增长，但在7天后仍保持在0.15％以下。在RRT 1.35处鉴定相对于N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺对照的新峰值。此峰值开始于定量极限(LOQ)以下，但随着时间的推移稳定增加，在7天的时间点可以量化。最后，在一些样品中以可量化的水平观察到了在RRT 2.78处鉴定的信号，而对于其它样品则未观察到，但是没有迹象表明这种趋势随时间呈上升趋势。在图1中提供了结果的总结，其中“活性”表示溶液中的-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺在给定的时间点的量。
在所有三种溶剂系统中，在RRT 1.10处杂质的增长率均是恒定的，但在80/20丙酮/水溶液中，杂质的大小似乎已最小化。在RRT 1.35处的杂质在色谱中仍然可见，但低于LOQ，直到稳定3和7天，此时，在所有三种溶剂系统中，杂质均略高于LOQ。在80/20丙酮和水溶液中，杂质的生长率和尺寸两者似乎都已最小化。
实例3：喷雾层状分散体的制备
包括80/20重量比重量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与PVPVA64的喷雾层状分散体是用(比率4:1)丙酮和水的混合物作为溶剂系统来制备的。使用流化床包衣机和由Glatt用3.5英寸的制造的底部喷雾器制备组合物。因为起始床重为100g空白丸核CP102核，其中起始床重为100g。满足了50％的目标包衣重量，并另外提取了30％和40％的样品。在喷雾分层分散体制备期间中使用的平均工艺条件如下：
总喷雾时间(分钟) 198.0
喷雾速率(g/min) 4.4
雾化器压力(bar) 1.5
入口温度(℃) 24.0
床温(℃) 17.5
出口温度(℃) 18.0
入口露点(℃) 14.2
出口露点(℃) 12.2
出口RH(％) 68.5
气体流(CMH) 17.9
在采样和损失之后最终床重为192.3g(采样和损失总计221.1g)。最终重量相当于112％的喷雾效率。假设喷雾效率高于100％是由于初始床的称重不正确。初始床可能接近～125g，这将使效率接近预期的～85％的结果。
通过扫描电子显微镜(SEM)测试所有样品的包衣厚度和形态，其显示出均匀的包衣，没有表面或颗粒到颗粒的结块。包衣的平均厚度是从SEM测量中确定的。下表提供了基于每个样品的效力的实际包衣重量和平均包衣厚度。
批号 估计的包衣厚度
批次1(30％理论包衣重量) ～15μm
批次2(40％理论包衣重量) ～18μm
批次3(50％理论包衣重量) ～25μm
实例4：喷雾层状分散体的制备
包括80/20重量比重量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与PVPVA64的喷雾层状分散体的最终的理论包衣重量为55％，是使用流化床包衣机和由Glatt配备的3.5英寸的碗制造的底部喷雾器制造的。起始床重为100g的空白丸核CP102核。用于使N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺涂抹到核上的溶液是在90/10丙酮/水的混合物中具有12.5wt％的总固体的80/20的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/PVPVA64。
制造过程中没有观察到溶液结块或喷雾干燥的迹象。在喷雾分层分散体制备期间中使用的平均工艺条件如下：
总喷雾时间(分钟) 260.0
喷雾速率(g/min) 4.3
雾化器压力(bar) 1.8
入口温度(℃) 21.0
床温(℃) 16.7
出口温度(℃) 17.0
入口露点(℃) 14.8
出口露点(℃) 11.3
出口RH(％) 68.3
气体流(CMH) 17.8
在制造期间，以其它三个理论包衣重量30％、40％和50％拉伸样品。在制造过程中的视觉观察表明，在所有样品点都没有结块的迹象。在采样和损失之后最终床重为198.6g(采样和损失总计218.5g)。最终重量相当于85％的喷雾效率。下表中示出了理论包衣重量分别为30％、40％、50％和55％时的效能、包衣效率和估计包衣厚度。
Figure GDA0002915371510001171
通过过筛分析对此实例中批次4的55％的理论包衣重量材料进行了粒径分布测试。大约8g的材料是用Retsch振动筛振动器AS200过筛的。将振动器以60％的振幅在脉冲作用下运行6分钟。图2示出了粒径分析的结果。过筛分析结果示出粒径Dv50为223μm。
通过溶解于含有0.5％SIF粉末的pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中来评估所有四个包衣重量的性能。在培养基中以为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的近似的无定形可溶性的1mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/mL进行测试。所有四种调配物溶解60分钟似乎都达到～80％的剂量。初始溶出速率随包衣重量的降低的函数而增加。由于表面积随包衣厚度的增加而减少，这是预期的。结果示出在图3中，其中“恩曲替尼”是N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。测试条件如下：USP设备II，体积100mL，37℃，桨叶转速250RPM，剂量：1mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/mL，培养基：具有0.5％SIF的PBS，pH6.5，n＝2。
四种调配物中每种的计算的释放速率与表面积与体积之比如图4所示，其中“A”为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
还对所有四个包衣重量进行了两阶段溶出度测试，以确定胃暴露是否会影响性能。胃到肠(GB/IB)溶出度试验开始于75mL胃媒剂(GB：0.01N HCl，pH 2)，在其中给药调配物(剂量为GB＝1.33mg A/mL)。在15分钟和30分钟的时间点，从每个容器中收集1mL，离心(以15800RCF离心1分钟)，然后用250μL稀释剂(7/3，水/乙腈和0.01％三氟乙酸)稀释50μL上清液。在胃暴露30分钟之后，添加25mL具有2.0wt％的模拟肠液(SIF)的pH 6.47的4x浓缩磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以转移到肠道条件(具有0.5wt％SIF，pH 6.5的1x PBS)。测试条件如下：USP设备II，250RPM桨叶速度，媒剂：GB：在30分钟之后将75mL 0.01N的HCl pH 2.14转移至IB，方法是添加25mL含2.0％SIF的4x PBS(最终IB媒剂：含0.5％SIF，pH6.5的100mLPBS)，在37℃下(剂量在GB中＝1.33mg A/mL，在IB中＝1mg A/mL)，媒剂：含0.5％SIF，pH6.5，n＝2的PBS。结果示出在图5中，其中“恩曲替尼”是N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。基于标签声称(或理论效力)，到15分钟的胃时间点，所有四个包衣重量似乎都达到溶解的剂量的90-100％。即使在转移到IB(pH 6.5)之后，所有四个包衣重量均保持在胃媒剂中达到的浓度，没有观察到沉淀。对于小于理论剂量的浓度，这被认为是由于样品的实际效力的变化，这可能取决于工艺效率和调配物的最终含水量。
测量了所有四种包衣重量的效力，并且比所有调配物的预期效力低1-6％。假设差异是由于包衣效率或样品中高的可变化的水含量而所导致的。(n＝3)复制品的标准偏差在所有情况下均小于2％，除了包衣重量为50％的样品之外。样品的第三复制品可能是分析错误；如果从数据中排除，则可能产生376mg/gram的效力，占标签声称的94％。
将30％包衣重量和55％包衣重量的调配物在50℃下和75％相对湿度下储存一周，然后通过HPLC评估其形态(SEM)和纯度。结果显示调配物的形态和表面特性与未老化的调配物类似，并且没有显示任何可辨别的晶体形成。
通过调制差示扫描量热法(DSC)对每种包衣水平进行热分析。观察到所有4种包衣的玻璃化转变温度(Tg)均为～100℃，如图6所示。在约196℃下，所有四种包衣水平的调配物均观察到较小的熔点，这与N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的熔点相关。
实例5：喷雾层状分散体的制备
包括80/20的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/PVPVA的调配物是使用流化床包衣机和由Glatt配备的6"碗制造的底部喷雾器以起始床规模为1.0kg制造的。80/20的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/PVPVA混合物从具有12.5wt％固体的80/20丙酮/水中喷出。所得材料的目标最终包衣重量为50％。以30％和40％的包衣重量取中间材料的样品。在整个制造过程中的观察结果表明结块非常少，静态积聚也很小。喷雾的溶液的总量为9323g。在以23g/min的平均喷涂速度喷涂413分钟后，达到了50％的目标包衣重量。注意到此批溶液具有红色/玫瑰色溶液。下表中显示了制备调配物的平均工艺参数：
总喷雾时间(分钟) 413.0
喷雾速率(g/min) 22.6
雾化器压力(bar) 2.2
入口温度(℃) 26.0
床温(℃) 17.6
出口温度(℃) 17.3
入口露点(℃) 11.0
出口露点(℃) 11.6
出口RH(％) 70.3
气体流(CMH) 86.6
一旦喷涂了目标量的溶液，就关闭泵，物料继续在Glatt内流化。关闭入口加湿器，并将加热器设置为环境温度(20℃)。然后将核干燥，直到出口相对湿度(RH)在30％到40％之间。在干燥12分钟之后，出口RH为36％，关闭流化空气并倾倒床。在托盘干燥之前，收集到最终床重为2192.2g的材料。此批估计的喷雾效率为105％。基于以前的开发运行的数据，可以知道产物中含有足够的残余水，可以将喷雾效率提高到100％以上。基于设备、过滤器和产物收集过程中的视觉观察，喷雾干燥极少，喷雾效率符合预期＞85％。
然后将块状材料放入托盘干燥器中，将残余的丙酮和水降低到可接受的水平。将SLD在35℃下和30％RH下在托盘干燥机中保持8小时。在块状物料上收集干燥曲线，其中在0小时、1小时、2小时、5小时、8小时和24小时(在托盘干燥器中留下一个小样品来收集24小时的样品)中收集GC样品(用于丙酮)和KF样品(用于水)以确定将丙酮和水含量降至可接受水平所需的时间。残余的丙酮量从～4000ppm开始，并且在二次干燥8小时之后降到3000ppm，在24小时之后降到2500ppm。
在托盘干燥之后，将块状材料过筛以提供直径介于150μm到300μm的颗粒的块状收集。通过12英寸300μm的筛子首先对材料进行手工过筛。没有保留可测量的材料，并且材料容易通过筛子。
然后通过12英寸150μm的筛子对＜300μm的材料进行手工过筛。在过筛期间，静电是一个重要的问题，但观察到极少的材料通过筛子。2025g的材料中大约有2.3克通过150μm筛子。
通过SEM确定形态和包衣厚度。首先在光学显微镜下检查单个颗粒，并使用剃须刀片将其切成两半。然后通过SEM检查切片的颗粒的包衣厚度。下表提供了每种目标包衣重量的近似包衣厚度。每个估计的包衣厚度测量值均来自12个单独的切片颗粒测量值。
批号 估计的包衣厚度
批次1(30％理论包衣重量) ～15μm
批次2(40％理论包衣重量) ～18μm
批次3(50％理论包衣重量) ～25μm
通过过筛分析表征块状材料的堆积和振实密度以及粒径。在n＝2的100cc量筒中测量堆积密度和振实密度。下表中列出了具有50％理论包衣重量的调配物的数据。具有50％理论涂层重量的调配物的粒径分布如图7所示。
批号 堆积密度(g/cc) 振实密度(g/cc) 卡尔指数
批次3 0.76 0.79 4
在三种不同条件下，对具有50％理论包衣重量的调配物进行溶出分析：1)标准USPII测试中的漏槽媒剂(0.1M HCl)，2)胃到肠的测试以及3)非漏槽溶出测试，下面将更详细介绍每一项。
漏槽溶出测试1：在0.1M HCl培养基中，在10分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟的时间点测试具有50％理论包衣重量的调配物。如图8和9所示，在30分钟时溶出的剂量％为100％。
胃到肠(GB-IB)非漏槽溶出测试：如下表所述，在GB-IB非漏槽溶出测试中测试了具有50％包衣重量的调配物：
Figure GDA0002915371510001221
图10示出了与结晶的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺(API)相比的批次的性能。调配物和API均在pH2.0的媒剂中达到全剂量，然后在含有0.5％SIF的肠媒剂中保持80-90％的1mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/mL剂量。
非漏槽溶出测试：在PBS的含有0.5％SIF的pH 6.5的媒剂中的1mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/mL中测试了具有50％理论包衣重量的调配物，如下表所述：
Figure GDA0002915371510001222
Figure GDA0002915371510001231
在如图11所示的大约同一时间之后，具有50％理论包衣重量的调配物在大约75分钟内释放了约80％的剂量，而结晶的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺(API)释放了约15％的剂量。此数据表明与结晶的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺相比，调配物改善了N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的释放。
通过调制DSC对50％理论包衣重量调配物进行热分析。观察到平均玻璃化转变温度(Tg)为约100℃。观察到小熔点在约192℃。
将具有50％理论包衣重量的调配物在具有和不具有干燥剂的HIS高密度聚乙烯瓶中在以下4个条件的一个条件下建立稳定性：(1)5℃，(2)25℃和60％RH，(3)30℃和65％RH，以及(4)40℃和75％RH。
评估了在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH下在具有HIS密封件的HDPE容器中储存了一个月的样品。
通过SEM确定样品的表面形态。在任何条件下储存1个月之后，没有观察到颗粒表面的变化。
在0.1M HCl溶出媒剂中测试1个月稳定性样品。在所有三种条件下储存的样品在最初的10分钟内达到完全释放。
1个月的稳定性样品以及在琥珀色玻璃瓶中冷藏储存的SLD均以在PBS中的1mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/mL，pH 6.5的媒剂(之前含有0.5％SIF)中进行了测试。在所有条件下储存的样品在60分钟内几乎达到完全释放。所有四个样品均在20到30分钟之间显示出减慢的速率，而在30分钟之后出现第二个较慢的速率。视觉观察表明大约20分钟是包衣开始从核脱落并在容器中自身结块的时候。在此SLD的初始测试中观察到了类似的曲线，但是减慢的速率开始于在10到20分钟之间。在30分钟后的期间，分别在5℃和25℃下存储的样品表现出释放较慢。
在1个月的时间点对50％理论包衣重量调配物稳定性样品进行了相关物质分析。总体纯度与进入的API类似，不同之处在于RRT 1.13处的峰值在所有四个样品中均处于相同的水平。在RRT 1.13处的杂质似乎与喷雾溶液有关，并且在1个月之后的任何条件下都没有显著增加。
实例6：喷雾层状分散体的制备
包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺/PVPVA的调配物的制造如下：
Figure GDA0002915371510001241
Figure GDA0002915371510001251
*基于在第一次运行由于结块而在完成之前停止之后剩余的喷雾溶液的重量来估计量。
将丙酮纯化水称重到加工槽中，然后用氮气吹扫加工槽。打开槽中的搅拌器，并调节速度以实现良好的混合涡流而不夹带吹扫气体，并允许溶剂混合15分钟。在搅拌下将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到加工槽中，然后用氮气吹扫槽，并将所得混合物搅拌至少60分钟，直到不存在未溶解的材料。
NIRO MP-2流化床处理器配备了减小的体积(6英寸)的碗、改进的缩小B板分配板、孔尺寸板120目筛、具有1.2mm尖端的Schlick 970喷嘴、16号Chemsure管以及排气滤袋。加工室中的温度记录为约71℃，湿度记录为约39.44％相对湿度(％RH)。流化床处理器设置有以下参数：雾化空气(1.7bar到2.7bar)；流化空气(每小时75立方米(CMH)到105CMH)；入口温度根据需要进行调整；进气露点温度(8℃到14℃)和床温(19℃到25℃)。处理器的泵设置为达到约10g/min到约26g/min的喷雾速率，目标速率为约23g/min。通过侧加料口向处理器中装入称量的空白丸核CP-102/NF，然后调节流化空气以保持在下层床中的良好混合。在床温达到22℃之后开始喷涂。此后，在最初的10分钟内以目标速率的50％到75％启动泵，然后在接下来的30分钟内将其增加到目标喷雾速率。采样以确保没有产物的结块。在达到目标喷涂溶液的重量之后停止喷涂过程(需喷雾的目标喷涂溶液的喷涂量＝17408.5g；实际＝17,408.6g)。
在停止喷涂之后，将雾化空气降到0.5bar，降低入口空气温度和空气露点，直到出口流的相对湿度在约30％到约40％的目标范围内，目标相对湿度为35％。然后将流化床的内容物排放到合适的容器中，从容器中吹扫尽可能多的空气，并将容器密封。
然后将材料在托盘干燥机中进一步干燥，并将所得的材料通过50目筛进行手工筛选并收集。
段落A.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体。
段落B.根据段落A所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
段落C.根据段落A或段落B所述的药物组合物，其中所述至少一种聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和葡聚糖聚合物衍生物。
段落D.根据段落A到C中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式。
段落E.根据段落D所述的药物组合物，所述颗粒包括纤维素核。
段落F.根据段落D或段落E所述的药物组合物，其中所述颗粒的平均直径介于约150微米与约300微米之间。
段落G.根据段落D到F中任一项所述的药物组合物，其中不少于约80％的所述颗粒的直径介于约150微米与约300微米之间。
段落H.根据段落D到F中任一项，其中不多于约20％的所述颗粒的直径大于约300微米。
段落I.根据段落E所述的药物组合物，其中所述-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层。
段落J.根据段落A到I中任一项所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与所述至少一种聚合物的重量:重量比为约1:10到约10:1。
段落K.根据段落E所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐加上所述至少一种聚合物与所述纤维素核的重量:重量比为约1:10到约10:1。
段落L.根据段落I所述的药物组合物，其中所述纤维素核上的所述至少一个层的厚度为约5微米到约40微米。
段落M.根据段落A所述的药物组合物，其中所述至少一种聚合物包括1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
段落N.根据段落M所述的药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为约1:10到约10:1。
段落O.根据段落A到N中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约25％。
段落P.根据段落A到N中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的不少于约70％。
段落Q.根据段落A到N中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在75mLpH为2的水溶液中在约15分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约25％。
段落R.根据段落A到Q中任一项所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐占所述组合物的总重量的至少约5％。
段落S.根据段落A到R中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括约1重量％到约25重量％的水。
段落T.根据段落A到R任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括不超过约百万分之10,000份的残留溶剂。
段落U.根据段落A所述的药物组合物，其中在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少7天之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
段落V.根据段落D所述的药物组合物，其中所述颗粒的堆积密度介于约0.25g每立方厘米与约1g每立方厘米之间。
段落W.根据段落D所述的药物组合物，其中所述颗粒的振实密度介于约0.25g每立方厘米与约1g每立方厘米之间。
段落X.根据段落D所述的药物组合物，其中所述颗粒的卡尔指数介于约3与约21之间。
段落Y.根据段落D所述的药物组合物，其中所述颗粒的d50介于约100微米与约500微米之间。
段落Z.根据段落A到R中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括不超过约1重量％的残留溶剂。
段落AA.根据段落A到N中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在含有75mL磷酸盐缓冲盐水的USP设备II(桨法)中在约30分钟之后释放构成所述药物组合物的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少约20％，其中所述磷酸盐缓冲盐水的pH为6.5，处于37℃的温度下并且以250rpm搅拌。
段落AB.根据段落A到N中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备II型(桨法)中以250rpm在75mL pH为6.5并且处于约37℃的磷酸盐缓冲液中进行测试时，在约30分钟时已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少约20％。
段落AC.根据段落A到AB中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。
段落AD.根据段落AC所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。
段落AE.根据段落AC所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈粉末的形式。
段落AF.根据段落AC所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
段落AG.根据段落AC所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
段落AH.一种抑制有需要的受试者的ALK激酶活性、ROS1激酶活性、TrkA激酶活性、TrkB激酶活性或TrkC激酶活性中的至少一个的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AI.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物抑制所述受试者的ALK活性、ROS1活性、TrkA活性、TrkB活性或TrkC活性。
段落AJ.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AK.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞已经被确定为包括包含表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的基因或其片段的至少一个基因重排，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AL.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞，以确定ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)如果所述一个或多个细胞对ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性，则向受试者施用有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AM.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述受试者的一个或多个癌细胞表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AN.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤为ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AO.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)获知在所述受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)基于认识到根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物对治疗具有所述至少一个靶基因的所述至少一种基因变异的所述受试者是有效的，选择所述药物组合物作为对所述受试者的治疗；以及(c)向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。
段落AP.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物，其中在所述药物组合物的所述施用之前，已知所述受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3中的至少一个靶基因的至少一种基因变异。
段落AQ.一种治疗受试者的癌症的方法，其中已知所述受试者具有至少一个靶基因的至少一种基因变异，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
段落AR.根据段落AI到AQ中任一项所述的方法，其中所述癌症选自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、甲状腺乳头状癌或其任何组合。
段落AS.根据段落AR所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
段落AT.根据段落AR所述的方法，其中所述癌症是甲状腺乳头状癌。
段落AU.根据段落AR所述的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。
段落AV.根据段落AR所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
段落AW.根据段落AR所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
段落AX.根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约10mg到约1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
段落AY.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)获知在来自所述受试者的生物样品中存在一个或多个分子变异，其中所述一个或多个分子变异包括一个或多个受体酪氨酸激酶多肽的一个或多个突变，其中所述一个或多个受体酪氨酸激酶多肽选自TrkA、TrkB、TrkC、ALK和ROS1；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落AZ.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G595的位置处。
段落BA.根据段落AZ所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G595R)。
段落BB.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G667的位置处。
段落BC.根据段落BB所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G667C)。
段落BD.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G639的位置处。
段落BE.根据段落BD所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G639R)。
段落BF.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G709的位置处。
段落BG.根据段落BF所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G709C)。
段落BH.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G623的位置处。
段落BI.根据段落BH所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G623R)。
段落BJ.根据段落AY所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G696的位置处。
段落BK.根据段落BJ所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G696C)。
段落BL.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)鉴定在来自所述受试者的生物样品中的某一氨基酸位置处具有一个或多个突变的受试者，所述一个或多个突变选自：
(i)在SEQ ID NO:1中列出的TrkA多肽的G595和G667；
(ii)在SEQ ID NO:3中列出的TrkB多肽的G639和G709；
(iii)在SEQ ID NO:5中列出的TrkC多肽的G623和G696；
(iv)在SEQ ID NO:7中列出的ALK多肽的G1202和1269；以及
(v)在SEQ ID NO:9中列出的ROS1多肽的G2032和2101；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物。
段落BM.根据段落BL所述的方法，其中所述生物样品包括痰、支气管肺泡灌洗、胸腔积液、组织、全血、血清、血浆、颊刮取物、唾液、脑脊液、尿液、粪便、循环肿瘤细胞、循环核酸、骨髓或其任何组合。
段落BN.根据段落AH到BM中任一项所述的方法，其中所述受试者每天接收约50mg到约1200mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
段落BO.根据段落AH到BM中任一项所述的方法，其中每天一次向所述受试者施用所述药物组合物。
段落BP.一种制备根据段落A到AG中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括
(a)在溶剂中溶解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物的混合物以形成溶液；以及
(b)喷雾干燥所述溶液以形成颗粒。
段落BQ.根据段落BP所述的方法，其中所述颗粒形成为剂型。
段落BR.根据段落BQ所述的方法，其中所述剂型呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。
段落BS.根据段落BR所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。
段落BT.根据段落BR所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈粉末的形式。
段落BU.根据段落BR所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
段落BV.根据段落BR所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。

Claims (68)

1.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种聚合物的固体分散体；
所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的；
所述至少一种聚合物包括1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒的形式。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒包括纤维素核。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒的平均直径介于150微米与300微米之间。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中不少于80％的所述颗粒的直径介于150微米与300微米之间。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中不多于20％的所述颗粒的直径大于300微米。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述N -[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物构成所述纤维素核上的至少一个层。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与所述至少一种聚合物的重量:重量比为1:10到10:1。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐加上所述至少一种聚合物与所述纤维素核的重量:重量比为1:10到10:1。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述纤维素核上的所述至少一个层的厚度为5微米到40微米。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中构成1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所述共聚物的1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的重量:重量比为1:10到10:1。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少25％。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在pH为6.5的磷酸盐缓冲盐水中在约60分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的不少于70％。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在75mL pH为2的水溶液中在约15分钟内释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少25％。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐占所述组合物的总重量的至少5％。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括1重量％到25重量％的水。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括不超过百万分之10,000份的残留溶剂。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在50℃和75％相对湿度下储存所述药物组合物持续至少7天之后，所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是基本上无定形的。
19.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒的堆积密度介于0.25g每立方厘米与1g每立方厘米之间。
20.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒的振实密度介于0.25g每立方厘米与1g每立方厘米之间。
21.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒的卡尔指数介于3与21之间。
22.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒的d50介于100微米与500微米之间。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括不超过1重量％的残留溶剂。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在含有75mL磷酸盐缓冲盐水的USP设备II(桨法)中在约30分钟之后释放构成所述药物组合物的所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的总量的至少20％，其中所述磷酸盐缓冲盐水的pH为6.5，处于37℃的温度下并且以250rpm搅拌。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有溶出曲线，其中当在USP设备II型(桨法)中以250rpm在75mL pH为6.5并且处于约37℃的磷酸盐缓冲液中进行测试时，在约30分钟时已经从所述药物组合物中释放所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的至少20％。
26.根据权利要求1到25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。
28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈粉末的形式。
29.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
30.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的应用，其中构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞已经被确定为包括包含表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的基因或其片段的至少一个基因重排。
32.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中所述受试者符合以下条件：(1)构成所述受试者的所述癌症的一个或多个细胞中，ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个的存在；以及(2)所述一个或多个细胞对ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个测试为阳性。
33.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中所述癌症的一个或多个癌细胞表达ALK激酶、ROS1激酶、TrkA激酶、TrkB激酶或TrkC激酶中的至少一个。
34.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中所述受试者的肿瘤为ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性。
35.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中所述受试者符合以下条件：(a)在所述受试者的至少一个靶基因中存在至少一种基因变异，其中所述至少一个靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；以及(b)根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物对治疗具有所述至少一个靶基因的所述至少一种基因变异的所述受试者是有效的。
36.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中在所述药物组合物的施用之前，已知所述受试者具有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3中的至少一个靶基因的至少一种基因变异。
37.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，其中已知所述受试者具有至少一个靶基因的至少一种基因变异，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
38.根据权利要求31到37中任一项所述的应用，其中所述癌症选自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、甲状腺乳头状癌或其任何组合。
39.根据权利要求38所述的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
40.根据权利要求38所述的应用，其中所述癌症是甲状腺乳头状癌。
41.根据权利要求38所述的应用，其中所述癌症是神经母细胞瘤。
42.根据权利要求38所述的应用，其中所述癌症是胰腺癌。
43.根据权利要求38所述的应用，其中所述癌症是结肠直肠癌。
44.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括10mg到1000mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，
其中所述受试者的生物样品中存在一个或多个分子变异，并且所述一个或多个分子变异包括一个或多个受体酪氨酸激酶多肽的一个或多个突变，其中所述一个或多个受体酪氨酸激酶多肽选自TrkA、TrkB、TrkC、ALK和ROS1。
46.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G595的位置处。
47.根据权利要求46所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G595R)。
48.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkA多肽的氨基酸残基G667的位置处。
49.根据权利要求48所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G667C)。
50.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G639的位置处。
51.根据权利要求50所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg变为取代(G639R)。
52.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkB多肽的氨基酸残基G709的位置处。
53.根据权利要求52所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G709C)。
54.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G623的位置处。
55.根据权利要求54所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Arg的取代(G623R)。
56.根据权利要求45所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代位于对应于所述TrkC多肽的氨基酸残基G696的位置处。
57.根据权利要求56所述的应用，其中所述一个或多个氨基酸取代是Glu变为Cys的取代(G696C)。
58.根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的应用，
其中所述受试者的生物样品中的某一氨基酸位置处具有一个或多个突变的受试者，所述一个或多个突变选自：
(i)在SEQ ID NO:1中列出的TrkA多肽的G595和G667；
(ii)在SEQ ID NO:3中列出的TrkB多肽的G639和G709；
(iii)在SEQ ID NO:5中列出的TrkC多肽的G623和G696；
(iv)在SEQ ID NO:7中列出的ALK多肽的G1202和1269；以及
(v)在SEQ ID NO:9中列出的ROS1多肽的G2032和2101。
59.根据权利要求58所述的应用，其中所述生物样品包括痰、支气管肺泡灌洗、胸腔积液、组织、全血、血清、血浆、颊刮取物、唾液、脑脊液、尿液、粪便、循环肿瘤细胞、循环核酸、骨髓或其任何组合。
60.根据权利要求31到43、45到59中任一项所述的应用，其中所述药物的每天剂量为50mg到1200mg所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求31到43、45到59中任一项所述的应用，其中所述药物的使用频率为每天一次。
62.一种制备根据权利要求1到30中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)在溶剂中溶解所述N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和所述至少一种聚合物的混合物以形成溶液；以及
(b)喷雾干燥所述溶液以形成颗粒。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述颗粒形成为剂型。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述剂型呈颗粒剂、粉末、片剂或胶囊的形式。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物呈颗粒剂的形式。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物呈粉末的形式。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
68.根据权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
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