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CN111225665B - 大环免疫调节剂 - Google Patents

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CN111225665B CN201880051983.8A CN201880051983A CN111225665B CN 111225665 B CN111225665 B CN 111225665B CN 201880051983 A CN201880051983 A CN 201880051983A CN 111225665 B CN111225665 B CN 111225665B
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Abstract

提供用于免疫调节剂的化合物。该化合物具有式(I)或式(II)：包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、m和n如本文中所定义。还公开了与这些化合物的制备和使用有关的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

Description

大环免疫调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月8日提交的编号为62/542,694的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
关于对在联邦政府资助的研发下作出的发明的权利的声明
不适用。
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用。
发明背景
程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其在与它的两个配体PD-L1或PD-L2相互作用时传递负信号。PD-1及其配体广泛表达，并在T细胞活化和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。PD-1及其配体参与减弱传染性免疫和肿瘤免疫，并促进慢性感染和肿瘤进展。
PD-1通路的调节在多种人类疾病中具有治疗潜力(Hyun-Tak Jin等人,微生物学和免疫学的当前主题(Curr Top Microbiol Immunol)(2011)；350:17-37)。PD-1通路的阻断已成为癌症治疗中有吸引力的靶标。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体可防止T细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。几种PD-1通路抑制剂在临床试验的各个阶段均显示出强大的活性(RD Harvey,临床药理学和治疗学(ClinicalPharmacology and Therapeutics)(2014)；96(2),214-223)。
因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的试剂。一些抗体已经开发并商业化。然而，仍然需要替代化合物例如小分子，其在口服给药、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性方面可能具有有利的特性。一些公开了非肽小分子化合物的专利申请已经公布(来自BMS的WO2015/160641、WO2015/034820、WO2017/066227、WO2018/00905、WO 2018/044963和WO2018/118848；来自Aurigene的WO2015/033299、WO2015/033301、WO2016/142886、WO2016/142894、WO2018/051254和WO2018/051255；来自因赛特(Incyte)的WO2017/070089、US2017/0145025、WO2017/106634、US2017/0174679、US 2017/0107216、WO 2017/112730、WO2017/192961、WO2017/205464、WO2017/222976、WO2018/013789、WO2018/044783、WO2018/119221、WO2018/119224、WO 2018/119236、WO 2018/119263、WO2018/119266和WO2018/119286)。然而，仍然需要用作PD-1通路抑制剂的可替代的小分子。
发明内容
在一个方面，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、m和n如本文中所定义。
除了本文提供的化合物外，本公开还提供了含一种或多种这些化合物的药物组合物，以及与制备相关的方法和这些化合物的用途。在一些实施方式中，所述化合物用于治疗与PD-1/PD-L1通路相关的疾病的之类方法。
附图简要说明
不适用。
发明详述
缩写和定义
如本文所用，术语“一”、“一个”或“所述”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”，和“所述”包括复数形式。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，以及提及“所述药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
术语“约”和“近似”通常是指在给定测量性质或精度的情况下，测得数量的可接受误差程度。典型地，示例性的误差程度在给定值或值范围的百分之20(％)之内，优选在10％之内，更优选在5％之内。或者，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“近似”可以表示在给定值的数量级内，优选地在5倍之内，更优选地在2倍之内的值。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“近似”。
除非另有说明，术语”烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。烯基的实例包括：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基,2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基)。炔基的实例包括：乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语”环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。”环烷基”也可指代双环烃环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。双环或多环可以是稠合的、桥接的、螺环或它们的组合。术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化和氮原子任选地被季铵化。所述杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。双环或多环可以是稠合的、桥接的、螺环或它们的组合。应当理解的是，C4-12杂环基的列举是指具有4至12个环成员的基团，其中至少一个环成员是杂原子。杂环烷基的非限制性示例包括：吡咯烷、咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃,四氢噻吩、奎宁环，以及类似基团。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-所例示。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至12个碳原子，在本公开中优选具有8个或更少碳原子的那些基团。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由所述数量的碳原子和一至三个选自O，N，Si和S的杂原子组成，以及其中氮和硫原子可任选被氧化，和氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O，N和S可位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3,和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，除非另外说明，术语“杂烯基”和“杂炔基”本身或与另一术语组合表示分别是指包含所述数量的碳和具有一至三个选自O，N，Si和S的杂原子的烯基或炔基，以及其中氮和硫原子可任选被氧化，和氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O，N和S可位于杂烷基的任何内部位置。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烷氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。
术语”烷氧基”、”烷氨基”和”烷硫基”(或硫代烷氧基)采用它们的传统意义，是指分别通过氧原子、氨原子或硫原子与分子其他部分连接的那些烷基。另外，对于二烷氨基，烷基部分可以相同或不同，且可通过与各自连接的氮原子与3-7元环连接。因此，用-NRaRb表示的基团包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂啶(azetidinyl)以及类似的基团。
除非另外说明，术语”卤代”或”卤素”它们本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意在包括：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基，以及类似基团。
术语“羟烷基”或“烷基-OH”是指烷基(如上所定义)，其中至少一个氢原子被羟基取代。至于烷基，羟烷基可具有任何合适碳原子数，例如C1-6。示例性的羟烷基包括但不限于：羟甲基、羟乙基(其中羟基位于1或2位)、羟丙基(其中羟基位于1、2或3位)等。
术语“C1-3烷基胍基”是指C1-3烷基(如上所定义)，其中至少一个氢原子被胍基(-NHC(NH)NH2)替换。
除非另有说明，术语”芳基”是指多不饱和通常为芳香性的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语“杂芳基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化和氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其他部分连接。应当理解的是，C5-10杂芳基的列举是指具有5至10个环成员的杂芳部分，其中至少一个环成员是杂原子。芳基的非限制性例子包括：苯基、萘基和联苯基；以及杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基(cinnolinyl)、酞基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基，以及类似基团。用于上述记载的每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自后文所述的可接受的取代基。
术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指仅具有碳原子作为环顶点的环状部分。碳环部分是饱和的或不饱和的并且可以是芳香族的。通常，碳环部分具有3至10个环成员。具有多个环结构的碳环部分(例如双环)可包括稠合至芳香环的环烷基环(例如1,2,3,4-四氢萘)。因此，碳环包括环戊基、环己烯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基。术语“杂环”是指“杂环烷基”和“杂芳基”部分。因此，杂环是饱和或不饱和的并且可以是芳香族的。通常，杂环是4至10个环成员，并且包括哌啶基、四嗪基(tetrazinyl)、吡唑基和吲哚基。
当上述术语中的任何一个(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)被称为“取代的”而在取代基上没有进一步说明时，所指基团的取代形式将如下提供。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自以下的各种基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，以0至(2m’+1)的数量，其中m’为这些基团中的碳原子的总数。R’、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基,或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基”(单独或作为另一个基团的一部分使用)是指烷基，其中碳上最接近该基团的连接点的两个取代基被取代基＝O替换(例如，C(O)CH3,-C(O)CH2CH2OR’等)。
类似地，芳基和杂芳基可选择的取代基是变化的且通常选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基、和全氟(C1-C4)烷基，以从零至芳环系统上开放化合价的总数范围的数量；且R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基、和未取代的芳基氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基连接到环原子的上述各芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基所替换，其中，T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，并且q是0至2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-取代基所替换，其中，A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，以及r是1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基所替换，其中，s和t独立地为0至3的整数，以及X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。在NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“大环(macrocycle)”是指具有12至20个作为环顶点的原子的环状化学结构。适合的环顶点包括碳、氮、氧和硫。大环可包括一个或多个环结果例如苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。当指定大环的尺寸时，在确定中不包括环外原子。例如，当具有间键的吡啶构成大环的一部分时，仅包括大环中作为环顶点的三个原子。
类似地，当具有邻键的苯环构成大环的一部分时，仅包括大环中的作为环顶点的两个原子。
术语“天然氨基酸”是指20种常见的天然存在的氨基酸以及硒代胱氨酸或吡咯苷(Pyrrolosine)。
术语“非天然氨基酸”是指具有修饰的α碳取代基从而其不是天然存在的氨基酸之一的氨基酸。在一些实施方式中，非天然氨基酸具有选自下组的α碳取代基：C2-4羟烷基、C1-3烷基-胍基和C1-4烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“患者”和“对象”包括灵长类动物(特别是人)，家养伴侣动物(如狗、猫、马等)和家畜(如牛、猪、绵羊等)。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”包括疾病改善治疗和对症治疗，其中任一个可以是预防性的(即在症状发作之前，为了预防、延缓或减轻症状的严重程度)或治疗性的(即在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对较酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇以及类似基团。当本公开化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得酸加成盐，所述酸可以是无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些、以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge,S.M.等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式相当于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所设想的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。当显示了立体化学描述时，其意思是指其中存在一种异构体且基本上不含另一种异构体的化合物，“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的至少80/20比例，更优选90/10或95/5或更多。在一些实施方式中，其中一种异构体的含量至少为99％。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。例如，可以制备化合物，以使任何数量的氢原子被氘(2H)同位素所替换。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到100％由所讨论的原子构成的量。例如，所述化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)或非放射性同位素，如氘(2H)或碳-13(13C)。这种同位素变化可以为本申请中其它地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现其他用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，其可以有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。
化合物
在一个方面，本发明提供了具有式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R选自下组：H、卤素、CN、C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R1选自下组：卤素、C5-8环烷基、C6-10芳基和噻吩基，其中，C6-10芳基和噻吩基任选地被1至5个R1a取代基所取代；
各个R1a独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、和-S(O)2NRaRb，中每个X1是C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环,其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，其中所述五元或六元环任选地被氧代；各个Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；和任选地当2个R1a取代基位于相邻原子时，它们合并以形成稠合的五、六或七元碳环或杂环，所述的碳环或杂环任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C1-8卤代烷基和C1-8烷基的取代基所取代；或者
R1为
其中，
R1b、R1c、R1d和R1e中的每一个独立地选自下组：H、卤素、CF3、CN、C1-4烷基和–O-C1-4烷基，其中，C1-4烷基和–O-C1-4烷基还任选地被卤素、羟基、甲氧基或乙氧基取代；
L为选自下组的链接基团：
其中，每个下标q独立地为1、2、3或4，以及L还任选地被一个或两个选自下组的成员所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和-CO2H；
Z选自下组：氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、胍基、奎宁环，和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中的每一个任选地被1至3个独立地选自：卤素、羟基、C1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和-CO2H基团的基团所取代；
或
Z选自下组：–CO2Rz1和–NRz1Rz2；其中Rz1选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8羟烷基；以及Rz2选自：-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基-COOH、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-CONH2、C1-8烷基-SO2NH2、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-C(O)NHOH、-C(O)-C1-8烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基-COOH、C3-10环烷基、-C3-10环烷基-COOH、-C3-10环烷基-OH、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COOH、-C4-8杂环基-OH、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基和-C1-8烷基-C5-10杂芳基；
各个R2a、R2b和R2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-SF5和-S(O)2NReRf，其中每个X2是C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O和S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rd独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自下组：-NRgRh和C4-12杂环基，其中，C4-12杂环基任选地被1至6个R3a所取代；
各个R3a独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、-CONHOH、-PO3H2、-NRj-X3-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-X3-ORj、-O-X3-NRjRk、-O-X3-CO2Rj、-O-X3-CONRjRk、-X3-ORj、-X3-NRjRk、-X3-CO2Rj、-X3-CONRjRk、-X3-CONHSO2Rj和SF5；其中X3为C1-6亚烷基并且还任选地被OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H所取代，其中各个Rj和Rk独立地选自：氢、任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rj和Rk可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；其中的每一个可任选地被OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H所取代；
Rg选自下组：H、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
Rh选自任选地被CO2H取代的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷基-CO2Rj、C1-8烷基-CONRjRk、C1-8烷基-CONHSO2Rj、C1-8烷基-SO2NRjRk、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-C(O)NHOH、C1-8烷基-NRjRk、-C(O)Rj、C3-10环烷基,-C3-10环烷基-COORj、-C3-10环烷基-ORj、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COORj、-C4-8杂环基-ORj、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C(＝O)OC1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C6-10芳基、-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基、-CO2-C1-8烷基-O2C-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C2-8稀基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C2-8炔基、-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COORj和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-ORj；或者
Rh和与其相连的N结合为含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单、双或三肽，其中
非天然氨基酸具有选自C2-4羟烷基、C1-3烷基胍基和C1-4烷基杂芳基的α碳取代基，
各个天然或非天然氨基酸的α碳还任选地被甲基所取代，和
单、双或三肽的末端部分选自下组：C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基和PO3H2，其中
Rh的C1-8烷基部分还任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO-C1-4烷基、PO3H2和C5-6杂芳基，其任选地被1至2个C1-3烷基取代基所取代，
Rh的C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自：OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8烷基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-C(O)NHOH、C1-4烷基-PO3H2、C1-4烷基-COOH和苯基；
Rh的C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选地被1至4个Rh1取代基所取代；
各个Rh1取代基独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-COOH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-C(O)NHOH、C1-4烷基-PO3H、OH、COO-C1-8烷基、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2和氧代；
R4选自下组：O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-O-C1-4烷基-C4-7杂环烷基、-O-C1-4烷基-C6-10芳基和-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中每一个任选地被1至5个R4a所取代；
各个R4a独立地选自下组：卤素、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp、C3-7环烷基和C4-7杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基环任选地被1至5个Rt所取代，其中各个Rt独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5、和-S(O)2NRnRp；
其中各个X4为C1-6亚烷基；各个Rn和Rp独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rm独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、和C1-8卤代烷基；并且任选地当两个R4a取代基在相邻的原子上时，结合形成稠合的任选地被氧代的五元或六元碳环或杂环，
以及，其中R3和R4连接以形成12至20元大环；
n为0、1、2或3；
各个R5独立地选自下组：卤素、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)2Rq、-NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X5-ORr、-O-X5-NRrRs、-O-X5-CO2Rr、-O-X5-CONRrRs、-X5-ORr、-X5-NRrRs、-X5-CO2Rr、-X5-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRs，其中各个X5为C1-4亚烷基；各个Rr和Rs独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rq独立地选自下组：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a和R6c各自独立地选自下组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
m为0、1、2、3或4；
各个R6b独立地选自下组：F、C1-4烷基、O-Ru、C1-4卤代烷基、NRuRv，其中，各个Ru和Rv独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代所取代。
R3和R4通过各个取代基的原子之间形成键来合并。在一些实施方式中，R3为NRgRh，其中Rh为氨基酸且Rh通过氨基酸的α碳取代基链接至R4。在一些实施方式中，R3为NRgRh，其中Rh为氨基酸且Rh通过羧酸取代基链接至R4。在一些实施方式中，R4为-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基且R4任选地被R4a所取代，其中R4a为-CONRnRp，Rp为C1-8烷基以及Rp通过C1-8烷基部分连接至R3。
在一些实施方式中，提供了具有式(I)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(II)的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了具有式(Ia)或(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
X、Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a所取代；
R1选自下组：C6-10芳基和噻吩基，其中每一个任选地被1至5个R1a取代基所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；
各个R8a和R8b独立地选自下组：H和C1-6烷基，任选地被卤素、OH、NH2、CN和CO2H所取代；和
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2，
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ia)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIa)的化合物。
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中通过合并R3和R4(或通过具有X、Y和V作为环成员)形成的大环为12元、13元、14元、15元、16元、17元、18元、19元、或20元大环。
在一些实施方式中，提供了式(Ib)或式(IIb)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
X、Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；
各个R8a和R8b独立地选自下组：H和C1-6烷基，任选地被卤素、OH、NH2、CN和CO2H所取代；和
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2，
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ib)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIb)的化合物。
在一些实施方式中，提供了式(Ic)或式(IIc)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中：
X9为C1-8亚烷基；
X、Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；和
各个R8a和R8b独立地选自下组：H和C1-6烷基，任选地被卤素、OH、NH2、CN和CO2H所取代
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ic)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIc)的化合物。
在一些实施方式中，提供了式(Ia1)和式(IIa1)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
R1选自下组：C6-10芳基和噻吩基，其中每一个任选地被1至5个R1a取代基所取代；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；和
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2，
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ia1)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIa1)的化合物。
在一些实施方式中，提供了式(Ib1)和式(IIb1)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选被选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的一个或两个成员所取代；
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2，
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ib1)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIb1)的化合物。
在一些实施方式中，提供了式(Ic1)和式(IIc1)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或C(R9)；
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6烷基)和PO3H2，其中C1-6烷基任选地被一个或两个选自卤素、OH、NH2、CN和CO2H的成员所取代；
R9为选自下组的成员：H、卤素、CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基-CO2H、-C1-6烷基-CO2-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)NH2、-C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基和-C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2，
以及其余基团具有参考上述式(I)和(II)所提供的含义。
在一些实施方式中，提供了具有式(Ic1)的化合物。在一些实施方式中，提供了具有式(IIc1)的化合物。
在一些实施方式中，对于式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)、(Ia1)和(IIa1)中的每一个，R1选自下组：苯基和噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被1至5个R1a取代基所取代，以及在一些实施方式中被1至3个R1a所取代。在一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R1a取代基取代的苯基，其中各个R1a独立地选自：卤素、C1-8烷基、O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、-NRaRb和CN，和任选地当2个R1a取代基位于相邻原子时，它们合并以形成稠合的六元杂环，杂环任选地被1至3个独立地选自氧代、C1-8卤代烷基和C1-8烷基的取代基所取代。在一些实施方式中，R1为任选地被F取代的苯基。在一些实施方式中，R1选自下组：
在式(I)、(II)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)(IIb1)、(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)的一些实施方式中，基团Z-L-选自：
在式(I)、(II)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)的一些实施方式中，基团Z-L-选自：
在式(I)、(II)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(Ib1)、(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)的一些实施方式中，基团Z-L-选自：
在一些实施方式中，对于式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)中的每一个，各个R2a、R2b和R2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-Rd、-NReRf、-ORe、-X2-ORe、-X2-NReRf，其中X2为C1-4亚烷基；各个Re和Rf独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rd独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基。在一些实施方式中，R2b和R2c均为H以及R2a选自下组：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-3卤代烷基、-CN、-OMe和OEt。在一些实施方式中，R2b和R2c均为H以及R2a为卤素。在一些实施方式中，R2b和R2c均为H以及R2a为Cl。
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(IIb1)或(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)化合物，其中n为0、1或2以及各个R5独立地选自下组：卤素、-CN、-Rm、-NRnRp和–ORn，其中各个Rn和Rp独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，以及各个Rm独立地选自下组：C1-8烷基和C1-8卤代烷基。在一些实施例中，n为0。
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(II)、(Ia)、(IIa)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(IIb1)或(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)化合物，其中R6a为H。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1以及R6b选自下组：F、C1-4烷基、O-Rq、C1-4卤代烷基和NRqRr，其中各个Rq和Rr独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基。在一些实施方式中，m为1以及R6b为F。
在一些实施方式中，在具有式(Ia)、(IIa)、(Ib)、(IIb)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic1)和(IIc1)的化合物中，R9为CN。在一些实施方式中，在具有式(Ia1)、(IIa1)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic1)或(IIc1)的化合物中，W为N。
在一些实施方式中，在具有式(Ia)、(IIa)、(Ib)、(IIb)、(Ic)、(IIc)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic1)和(IIc1)的化合物中，各个R7a和R7b独立地选自下组：H、CO2H和CH2OH。
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(Ia)或(Ia1)化合物，其中如所示的部分为
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(Ia)或(Ia1)化合物，其中如所示的部分为
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐为式(I)、(Ia)或(Ic1)化合物，其中如所示的部分为
回到一些实施方式中的式(I)、(II)、(Ia),(IIa)、(Ia1)、(IIa1)、(Ib)、(IIb)、(Ib1)、(IIb1)、(Ic)、(IIc)、(Ic1)和(IIc1)中的每一个，R4任选地被1至2个R4a所取代，其中各个Re独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Ri、-NRj-C(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj和-S(O)2NRjRk。在一些实施方式中，R4选自下组：O-C1-4烷基、O-C1-6烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C1-2烷基-吡啶基、-O-C1-2烷基-嘧啶基、-O-C1-2烷基-哒嗪基和-O-C1-2烷基-苯基，其中每一个任选地被1至2个R4a所取代，其中各个R4a独立地选自下组：卤素、-CN、-CO2Rj、-NRjRk和-ORj。
在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐选自具有++或+++活性的表1化合物。在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐选自具有+++活性的表1化合物。在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐选自具有++活性的表1化合物。在一些实施方式中，所述化合物，或其药学上可接受的盐选自具有+活性的表1化合物。
除了上面提供的化合物外，还提供了那些化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐选自：铵、钙、镁、钾、钠、锌、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、盐酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、精氨酸、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐选自：铵、钙、镁、钾、钠、盐酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、精氨酸、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。在一些实施方式中，所述药学上可接受的为钠或盐酸。
除了盐形式外，本发明提供了以前药形式存在的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药会缓慢地转化成本发明的化合物。
酯可用作相应羧酸的前药。C1-10烷基酯或C1-10卤代烷基酯可用作相应羧酸的前药。可使用下述的酯：叔丁酯、甲酯、乙酯、异丙酯。更具体地，酯前药可以用作R3基团，例如苏氨酸或丝氨酸前药酯，通过它们的氮连接至分子的其余部分。更具体地，下述前药可用于R3：
更具体地，下述前药可用于R3：
药物组合物
除了本文提供的化合物之外，这些化合物的组合物通常包含药物载体或稀释剂。
如本文所用，术语“组合物”是指包含特定的量的特定成分的产品，以及直接或间接地基于包含特定量的特定成分的组合的制造的任何产品。“药学上可接受的”是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
在另一个实施方式中，提供了包含本发明的化合物的药物组合物，其包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其要药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：一种或多种CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168和CCX168-M1。
用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过制药和给药领域中众所周知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，药物组合物通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合来制备，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，包含活性目标化合物的量足以对疾病的过程或情况产生期望的效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式、例如、作为片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂如美国专利申请2002-0012680中所述、硬胶囊或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口腔贴剂、口腔凝胶、口香糖、咀嚼片、泡腾粉和泡腾片。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂以提供药学优雅和可口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，或者海藻酸；结合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以是包衣的，肠溶或以其他方式，通过已知的技术来延缓在胃肠道中的崩解和吸收从而提供较长时期的持续作用。例如，可以采用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技术进行包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。
用于口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土，各种平均大小的聚乙二醇(PEG)(例如PEG400，PEG4000)和某些表面活性剂，例如氢化蓖麻油(Cremophor)或索洛特(solutol)混合，或者是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。另外，乳剂可以用非水混溶性成分如油制备以及用表面活性剂如甘油单酸酯或甘油二酸酯化，PEG酯等等来稳定。
水悬浮液含有与适合制造水悬浮液的赋形剂的混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或乙烯氧化物与长链脂肪醇(例如十七乙烯基氧基鲸蜡醇)或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯基脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。可加入如上述那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。另外的可以有例如甜味剂，调味剂和着色剂的赋形剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、以及脂肪酸衍生的酯或偏酯和己糖醇酐，例如山梨醇单油酸酯，所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。该制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。口服溶液可以通过与例如，环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以是无菌可注射的水溶液或油状悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的技术用那些合适的分散剂或润湿剂和上述悬浮剂来配制无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明的化合物也可以以栓剂的形式施用，为直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，其在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，所述化合物可以通过溶液或软膏经眼给药。更进一步，主题化合物的透皮给药可以通过离子电渗贴片等的方式实现。对于局部使用，可以使用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用还指包括漱口水和漱口剂的使用。
本发明的化合物还可以与合适的载体偶联，所述载体是作为靶向药物载体的适合的聚合物。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至载体，该载体是可用于实现药物的控释的一类可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或水凝胶的两亲嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如瓣膜，支架，管道，假体等。在本发明的一个实施方式中，本发明化合物偶联到形成为支架或覆膜支架装置的聚合物或半透性聚合物基质。
治疗疾病或病症的方法
可将本发明的化合物用作免疫调节剂。本发明的化合物可以用作体内和体外的各种情况下的PD-1和/或PD-L1的激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、抑制剂。在一些实施方式中，本公开的化合物可用作PD-1/PD-L1蛋白蛋白相互作用的抑制剂。在一些实施方式中，本发明的化合物可用作PD-L1抑制剂。在一些实施方式中，本公开的化合物可用作CD80/PD-L1蛋白蛋白相互作用的抑制剂。在一些实施方式中，本发明的化合物可用于体外或体内抑制PD-1和PD-L1和/或PD-1和CD80和/或PD-1和PD-L2之间的相互作用。在一些实施方式中，本发明的化合物可用于抑制VISTA和/或TIM-3。在一些实施方式中，本公开的化合物可以是PD-1/PD-L1蛋白蛋白相互作用的抑制剂和VISTA和/或TIM-3的抑制剂。在一些实施方式中，除了为PD-1/PD-L1蛋白蛋白相互作用的抑制剂外，本发明的化合物可以是CTLA-4和/或BTLA和/或LAG-3和/或KLRG-1和/或2B4和/或CD160和/或HVEM和/或CD48和/或E-钙粘蛋白和/或MHC-II和/或半乳糖凝集素-9和/或CD86和/或PD-L2和/或VISTA和/或TIM-3和/或CD80的抑制剂。
本公开的化合物可以在水溶液中以及在其他适合于配体与受体结合的条件下和与它们相互作用的受体接触。受体可以存在于悬浮液(如，分离的膜或细胞制剂中)中，于培养的或分离的细胞中，或于组织或器官中。
优选地，与受体接触的本发明化合物的量应经测定(如使用ELISA)足以体外抑制PD-1/PD-L1的结合。受体可以存在于溶液或悬浮液，于培养或分离的细胞制剂中或在患者体内。
在一些实施方式中，本公开的化合物可用于恢复和增强T细胞活化。在一些实施方式中，本公开的化合物可用于增强患者中的免疫应答。在一些实施方式中，本公开的化合物可用于治疗、预防或减慢多种治疗领域中的疾病或病症(例如癌症和传染病)的进展。
在一些实施方式中，本公开的化合物用于治疗患有响应PD-1/PD-L1蛋白蛋白相互作用调节的疾病的病人。
在一些实施方式中，提供了调节对象中由PD-1信号通路介导的免疫应答的方法，其包括：向对象施用治疗有效量的包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包含包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方式中，提供了在有需要对象中增强、刺激、调节和/或增加免疫应答的方法，其包括：向对象施用治疗有效量的包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方式中，提供了在有需要对象中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法，其包括：向对象施用治疗有效量的包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方式中，提供了有需要对象的方法，其包括：向对象施用治疗有效量的包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方式中，所述对象患有选自下组的疾病或病症：感染性疾病、细菌性感染性疾病、病毒性传染病、真菌性传染病、实体瘤、恶性血液肿瘤、免疫性疾病、炎性疾病和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自下组：黑色素瘤、胶质母细胞瘤、食道肿瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、慢性粒细胞性白血病、卡波西肉瘤纤维肉瘤(fibrosarcoma)、脂肪肉瘤、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、肉瘤、败血症、胆道肿瘤、基底细胞癌、胸腺肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、子宫癌、肾上腺癌、肝脏感染、默克尔细胞癌、神经肿瘤、滤泡中心淋巴瘤、结肠癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、包括急性髓细胞性白血病在内的慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌(SCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌(pancreatic arcinoma)、胰脏癌(pancreatic ancer)、胰管腺癌、头颈鳞状细胞癌、头颈癌、胃肠道癌、胃癌、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒、流感、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肛门区域癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、石棉肺、癌、腺癌、乳头状癌、囊状腺癌、支气管癌癌、肾细胞癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、膀胱腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
在一些实施方式中，还向对象使用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：一种或多种的CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168和CCX168-M1。
在一些实施方式中，本发明的化合物可用于抑制传染病。所述传染病包括但不限于：HIV、流感、疱疹、贾第虫属(Giardia)、疟疾、利什曼虫、由病毒性肝炎(甲、乙和丙型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV/EB病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、回声病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、角膜病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软体动物病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒所致的致病性感染，细菌衣原体、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和淋球菌(conococci)的致病性感染、克雷伯菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒杆菌病、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病、和莱姆病菌导致的致病性感染，真菌念珠菌(白色(albicans)，克鲁(krusei)，光滑(glabrata)、热带(tropicalis)等)、新型隐球菌、曲霉属真菌(烟曲霉菌，尼日尔等)、毛霉菌目属(Genus Mucorales)(毛霉菌、犁头霉属、如根霉(rhizophus))、申克氏胞丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)引起的致病性感染，以及，由寄生虫痢疾变形虫、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、福氏纳格里阿米巴原虫、棘阿米巴属物种(Acanthamoeba sp.)、肠兰伯氏鞭毛虫、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、微小巴贝虫(Babesia microti)、布氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼虫、弓形虫、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)引起的致病性感染。
在一些实施方式中，本公开的化合物可用于抑制HIV感染、延缓AIDS的进展、耗尽HIV病毒库或减轻症状或HIV感染和AIDS的严重性。
本公开的化合物可用于治疗对象中的癌症和癌前病症(precancerouscondition)。
本文提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的一种或多种本文提供的化合物。合适的患者包括患有或易患(即预防性治疗)本文确定的病症或疾病的那些患者。如本文所述用于治疗的典型患者包括哺乳动物，特别是灵长类，尤其是人。其他合适的患者包括家养伴侣动物，例如，狗、猫、马等，或家畜如牛、猪、绵羊等。
一般来说，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的本文提供的一种或多种化合物。优选实施例中，本发明化合物优选地静脉注射地、口服或局部向患者(例如人)施用。所述有效量可以是足以调节PD-1/PD-L1相互作用的量和/或足以减少或减轻患者所呈现症状的量。优选地，给予的量足以产生足够高的化合物(或其活性代谢物，如果化合物是前药)的血浆浓度从而足以调节PD-1/PD-L1相互作用。治疗方案可以根据使用的化合物和待治疗的特定病症而变化；为了治疗大多数病症，优选日给药频率4次或更少。一般而言，每日2次的剂量方案是更优选的，每天一次给药是特别优选的。然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量水平和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药途径、排泄速率、药物组合(即给予患者的其它药物)和正在进行治疗的特定疾病的严重程度，以及处方医师的判断。一般来说，使用足以提供有效治疗的最小剂量是优选的。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗有效性。
组合
包含本公开内容的化合物和其他药物的并用药物可以作为组合制剂施用，其中两种组分都包含在单一制剂中，或者作为分开的制剂施用。通过分开的制剂施用包括同时施用和以一定时间间隔地施用。在以一定时间间隔施用的情况下，可以首先施用本公开的化合物，然后是另一种药物，或者可以首先施用另一种药物，然后是本公开的化合物。各个药物的施用方法可以相同的或不同的。
可以根据临床使用的剂量适当选择其他药物的剂量。本公开的化合物与其他药物的配比可以根据被施用的对象的年龄和体重、施用方法、施用时间、要治疗的疾病、症状及它们组合来适当选择。例如，基于1质量份的本发明化合物，可以以0.01至100质量份的量使用其他药物。其他药物可以是适当比例的两种或更多种任意药物的组合。
本文所述的化合物可与一种或多种治疗剂(例如，抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂)一起使用或联合。这些治疗及可以是化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。
本文所述化合物可以与一种或多种的治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(例如Fab衍生物)、抗体-药物偶联物(ADC)、病毒、溶瘤细胞病毒、诸如CRISPR等(包括CRISPR Cas9)的基因修饰剂或编辑器、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂或其任意组合一起使用或联合。
化学治疗剂的例子包括：烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物源生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其他免疫治疗药物和其他抗癌药物。
本文所述的化合物可与癌症治疗佐剂(例如，白细胞减少症(中性粒细胞减少症)治疗药物、血小板减少治疗药物、止吐和癌症疼痛干预药物)附随地或以混合物的形式一起使用或联合。
本文所述的化合物可与激酶抑制剂一起使用或联合。
在一个实施方式中、本公开的化合物可与其他免疫调节剂和/或增效剂附随地或以混合物的形式一起使用。免疫调节剂的实例包括各种细胞因子、疫苗和佐剂。这些刺激免疫应答的细胞因子、疫苗和佐剂的例子包括但不限于GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干扰素-a、β或γ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、聚(I:C)和CPG。所述增效剂包括环磷酰胺及环磷酰胺类似物、抗TGF和伊马替尼(Gleevac)、诸如紫杉醇等的有丝分裂抑制剂、舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent)或其他抗血管生成剂、芳香酶抑制剂，如来曲唑、A2a腺苷受体(A2AR)拮抗剂、血管生成抑制剂、蒽环类药物、奥沙利铂、阿霉素、TLR4拮抗剂和IL-18拮抗剂。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与一种或多种CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1、化学R23、C5aR、C5a和C5的调节剂一起使用或联合。在一些实施方式中，所述调节剂为拮抗剂。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可与一种或多种的CCX2553CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168和CCX168-M1一起使用或联合。
剂型
大约0.1mg至大约140mg每天每千克体重的剂量水平可用于治疗或预防涉及节PD-1/PD-L1相互作用的疾病(每人每天约0.5mg至约7g)。可以与载体材料结合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。单位剂型通常含有约1mg至约500mg之间的活性成分。对于口服、透皮、静脉或皮下给予的化合物，优选地，给予足够量的化合物以达到5ng(毫微克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更优选地，足够的化合物应该给予血清浓度为20ng-1μg/ml的血清，最优选地，应给予足够的化合物以达到为50ng/ml-200ng/ml的血清的血清浓度。对于直接注射到滑膜(用于治疗关节炎)应该给予足够的化合物以达到约1微摩尔的局部浓度。
剂量的频率也可以根据所用的化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数病症的治疗，每日4次，每日3次的剂量方案，或优选的更少，每日一次或每日2次的剂量方案是特别优选的。然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径,和排泄速率、药物组合(即给予患者的其它药物)正在进行治疗的特定疾病的严重程度，以及包括处方医师的判断在内的其他的因素。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物可以用于各种非药学的体外和体内应用。本发明的化合物还可以用作PD-1/PD-L1相互作用活性测定的阳性对照，即，作为确定候选试剂结合PD-1/PD-L1相互作用能力的标准，或作为正电子发射断层扫描(PET)成像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的放射性示踪剂。
也在本公开范围内的是包含本公开化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒和使用说明书。所述试剂盒还包含至少一种另外的试剂。试剂盒通常包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途。术语标签包括任何文字或记录材料，其在试剂盒上或附于试剂盒提供，此外或伴随试剂盒。
通用合成过程
实施方式还涉及用于制备目标化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
现在将通过参考本文所述的用于示例性化学个体的通用制备的说明性合成流程和随后的具体实施例来描述可用于实施方案的方法的示例性化学个体。技术人员将认识到，为了获得本文所述的各种化合物，可以适当地选择起始原料，使得在反应流程中携带有或没有合适的保护的最终所需的取代基以产生所需产物。或者，可能有必要或希望使用适当的基团(代替最终所需的取代基)其可在反应流程中携带并视情况地被所需的取代基代替。此外，本领域的技术人员将认识到，下述流程中所示的变换可以以与特定侧基的官能度(Functionality)兼容的任何顺序来执行。
本发明的化合物的代表性合成在下述流程中，以及下述具体实施例中描述。提供流程1和2作为本公开的另一种实施方式，并且阐述了用于制备了本公开的化合物(包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa))并且可以用于制备具有式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的其他化合物的通用方法。该方法与各种各样的官能度(Functionality)兼容。
流程1
可使3-溴苄醇经受铃木(Suzuki)偶联条件以引入合适的R1基团。在随后的步骤中，可以使用诸如三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯的试剂形成醚键。可使用适当的烷基卤或甲磺酸试剂来实现酚中间体的烷基化。可使用诸如氢氧化锂等的碱来实现羧酸甲酯的水解。可在弱酸(例如乙酸)存在下使用适当的胺和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)来完成还原胺化反应。可使用HCl来实现Boc的脱保护。可使用稀反应条件下的EDAC和HOBt实现大内酰胺(macrolactam)的形成。并且可使用诸如氢氧化锂等的碱来实现羧酸甲酯的水解。流程1中所示的转化可以以与特定侧基的官能度兼容的任何顺序进行。
流程2
可使4-溴茚醇(indanol)衍生物经受铃木偶联条件以引入合适的R1基团。在随后的步骤中，可以使用诸如三苯基膦和二异丙基或偶氮二羧酸二乙酯的试剂形成醚键。可使用适当的烷基卤或甲磺酸试剂来实现酚中间体的烷基化。可使用诸如氢氧化锂等的碱来实现羧酸甲酯的水解。可在弱酸(例如乙酸)存在下使用适当的胺和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)来完成还原胺化反应。可使用HCl来实现Boc的脱保护。可使用稀反应条件下的EDAC和HOBt实现大内酰胺(macrolactam)的形成。并且可使用诸如氢氧化锂等的碱来实现羧酸甲酯的水解。流程2中所示的转化可以以与特定侧基的官能度兼容的任何顺序并使用(R)-4-溴茚醇或(S)-4-溴茚醇进行。
流程3
例如，可如流程3所述地实现手性中间体的光学纯度的富集。
实施例
下述实施例阐释可制备括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)在内的本公开的化合物的各种方法。下述实施例为了说明而非限制要求保护的发明。
以下使用的试剂和溶剂可以从商业来源，例如奥尔德里奇化学(AldrichChemical)公司(密尔沃基，威斯康星州，美国)获得。1H-NMR谱用Varian Mercury 400MHzNMR波谱仪记录。有效峰是相对于TMS提供且以以下顺序制表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及质子数量。质谱结果是以质荷比报告的。在实施例中，单一m/z值报告含最常见原子同位素的M+H(或标记为M-H)离子。在所有情况下，同位素分布(Isotope patterns)对应于预期的公式。电喷雾电离(ESI)质谱分析用Hewlett-PackardMSD电喷雾质谱仪进行，用HP1100 HPLC样品递送。通常将分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇或CH3CN中，并将1微升与递送溶剂一起注入质谱仪中，所述质谱仪扫描100-1000道尔顿。所有化合物都可以用正或负ESI模式分析，使用含有1％甲酸的乙腈/水作为递送溶剂。
在实施例和整个本发明的描述中使用以下缩写：TLC表示薄层色谱法，DMF表示二甲基甲酰胺，EDAC表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，DIPEA表示N，N-二异丙基乙胺，HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物，DCM表示二氯甲烷，THF表示四氢呋喃，PBS表示磷酸盐缓冲液，BSA表示牛血清白蛋白，HRP表示辣根过氧化物酶，以及TMB表示3,3',5,5'四甲基联苯胺。
本发明范围内的化合物可用本领域技术人员已知的各种反应如下所述进行合成。本领域技术人员也将认识到，可以采用替代方法来合成本发明的目标化合物，并且在本文中主要描述的方法不是穷尽的，而是提供了到目标化合物的广泛适用的和实用的途径。
除非指定特定对映异构体，本专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映体和非对映体形式存在，以及要求保护这些化合物的所有这些变体。
本文中用于合成关键化合物的实验过程的详细描述指向了由鉴别其的物理数据以及与其相关的结构描述说明的分子。
本领域技术人员还将认识到，在有机化学的标准后处理过程中，经常使用酸和碱。有时会产生母体化合物的盐，在本专利中描述的实验程序期间，如果它们具有必要的内在酸性或碱性。
实施例1：(S)-44-氯-54-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂(pyridina)-4(1,2)-苯并环十三烷环(benzenacyclotridecaphane)-7-羧酸锂盐的合成
步骤a：向100mL圆底烧瓶中加入5-氯-2羟基-4-((2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧苯甲醛(1.0g,2.8mmol)、5-(氯甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.82g,3.7mmmol)、碳酸铯(4.6g,14.5mmol)、碘化钠(42mg,0.28mmol)和DMF(20mL)。将混合物在室温下搅拌2天。加入水(50mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取水性混合物。合并有机物，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯。
步骤b：向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯(470mg，0.93mmol)于二氧六环(5.0mL)和水(0.5mL)的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(40mg，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并随后在真空下浓缩，以得到5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸。
步骤c：向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(230mg,0.47mmol)和N'-Fmoc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(0.97g,2.33mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入醋酸(133μL,2.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(283μL,1.63mmol)。在将三乙酰氧基硼氢化钠(300mg,1.40mmol)经5min分批加入之前，将混合物在室温下搅拌15min。在搅拌1h后，一次性加入额外量的三乙酰氧基硼氢化钠(230mg,1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外的4h之后，将混合物在真空下浓缩，并通过快速色谱法(10％MeOH/DCM)，以得到(S)-5-((2-(((6-((((9H-芴(fluoren)-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸。
步骤d：向(S)-5-((2-(((6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(46mg,0.054mmol)于DMF(0.45mL)中的溶液中加入哌啶(50μL)。在室温下搅拌15min后，将混合物在真空下浓缩，以得到(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸。
步骤e：向(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(34mg,0.054mmol)于DMF(5.4mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(41mg,0.22mmmol)、1-羟基苯并三唑水合物(17mg,0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(94μL,0.54mmol)。将混合物留下搅拌36小时，然后真空浓缩。将粗固体重悬于乙腈中、过滤，并用乙腈洗涤，以得到(S)-44-氯-45-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸甲酯。
步骤f：向(S)-44-氯-45-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸甲酯(13mg,0.021mmol)于二氧六环(1mL)和水(0.5mL)中的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(4mg,0.064mmol)。在室温下搅拌5h后，将反应混合物冷冻并冻干，以得到(S)-44-氯-54-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸锂盐。MS:(ES)m/z对于C34H34ClN3O5的计算值[M+H]+600.2，实测值600.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(br s,1H),8.81(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(s,1H),7.50–7.46(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.4 1–7.35(m,1H),7.35–7.30(m,2H),7.26(d,J＝5.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(s,1H),5.43(q,J＝13.7Hz,2H),5.22(s,2H),3.63–3.56(m,1H),3.51–3.44(m,1H),2.71–2.61(m,1H),2.23(s,3H),2.00–1.89(m,1H),1.60–1.49(m,3H),1.49–1.35(m,4H).
实施例2：(S)-44-氯-45-((3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸三氟乙酸盐的合成
步骤a：将5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-联苯)甲氧基)-2-羟基苯甲醛(100mg,0.218mmol)、5-(氯甲基)烟酸甲酯盐酸盐(48g,0.218mmmol)和碳酸铯(214g,0.655mmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。加入水(10mL)，并用EtOAc(3×20mL)萃取水性混合物。合并有机物，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟酸甲酯。
步骤b：向5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟酸甲酯(110mg,0.181mmol)于THF(2mL)和水(0.228mL)中的的双相溶液中加入1M一水合氢氧化锂水溶液(0.272mL,0.272mmol)。将混合物在室温下搅拌一小时并随后在真空下浓缩，以得到5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟酸甲酯锂盐。
步骤c：向5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟酸甲酯锂盐(110mg,0.185mmol)和N6-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(55mg,0.185mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入醋酸(60μL,0.925mmol)、N,N-二异丙基乙胺(50μL,0.277mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.37mmol)。在室温下搅拌5h后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.47mmol)和醋酸(50μL,0.83mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2:1CHCl3/异丙醇(30mL)稀释，用1N HCl水溶液(10mL)和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，以得到(S)-5-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸。
步骤d：向(S)-5-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(162mg,0.193mmol)于二氧六环(3mL)中的溶液中加入1N HCl的二氧六环溶液(1mL)。在室温下搅拌2h后，将混合物在真空下浓缩，以得到(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸盐酸盐。
步骤e：向(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸盐酸盐(160mg,0.189mmol)于DMF(20mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg,1.562mmmol)、1-羟基苯并三唑水合物(100mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(329μL,1.89mmol)。将混合物留下在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物加入EtOAc(20mL)，并用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。将粗产物通过自动快速色谱(SiO2,10％MeOH于CH2Cl2中)纯化，以得到(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸甲酯。
步骤f：向(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸甲酯(150mg,0.209mmol)于THF(4mL)和水(0.5mL)中的双相溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(4mg,0.5mmol)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸锂。
步骤g：向(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸锂盐(130mg,0.18mmol)于DMF(3mL)的溶液中加入哌啶-4-醇(183mg,1.8mmol)、K2CO3(124mg,0.9mmol)和NaI(54mg,0.36mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌45min。将反应混合物过滤并在真空下浓缩，以及将粗品通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得(S)-44-氯-45-((3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-13-氧代-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-7-羧酸三氟乙酸盐。MS:(ES)m/z对于C43H52ClN4O7的计算值[M+H]+771.3，实测值771.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.76–8.71(m,1H),8.48(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(dt,J＝20.8,7.9Hz,2H),7.16–7.04(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(d,J＝13.2Hz,4H),4.62–4.54(m,1H),4.24(d,J＝12.3Hz,1H),4.20–4.02(m,4H),3.71–3.54(m,2H),3.50–3.26(m,5H),3.28–3.15(m,2H),3.11–3.01(m,1H),2.33–2.24(m,3H),2.11(s,5H),1.98–1.89(m,5H),1.83–1.67(m,6H),1.31(t,J＝7.3Hz,2H).
实施例3：(S)-14-氯-45-氰基-15-((3'-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯(S)-14-氯-45-氰基-15-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯啉-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸的合成
步骤a：将5-氯-4-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-联苯)甲氧基)-2-羟基苯甲醛(1.0g,2.18mmol)、3-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(0.63g,2.50mmmol)和碳酸铯(1.77g,2.50mmol)于DMF(7mL)中的混合物在100℃搅拌1.5h。加入水(20mL)，并用EtOAc(3×30mL)萃取水性混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤，并在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2,20％EtOAc的己烷溶液至100％EtOAc)纯化，以得到3-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯。
步骤b：向3-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯(250mg,0.40mmol)于二氧六环(6mL)和水(1mL)中的的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(25mg,0.60mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌2.5h之后，将其冷冻并冻干，以得到3-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸锂。将物质不经纯化用于后续步骤中。
步骤c：向3-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸锂(220mg,0.36mmol)和N'-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(116mg,0.39mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.53mmol)和Ti(Oi-Pr)4(160μL,0.53mmol)。在将硼氢化钠(54mg,1.42mmol)经5min分批加入之前，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物搅拌15min并随后在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2,100％DCM至20％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到(S)-3-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸。
步骤d：向(S)-3-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸(146mg,0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(0.17mL,0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时之后，将其在真空下浓缩，以得到(S)-3-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸盐酸盐。将物质不经纯化用于后续步骤中。
步骤e：向(S)-3-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-5-氰基苯甲酸盐酸盐(142mg,0.17mmol)于DMF(17mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.68mmmol)、1-羟基苯并三唑水合物(52mg,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μL,1.7mmol)。将混合物留下搅拌18小时，然后真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到(S)-14-氯-15-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-45-氰基-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸甲酯。
步骤f：向(S)-14-氯-15-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-45-氰基-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸甲酯(116mg,0.156mmol)于二氧六环(2mL)和水(1mL)中的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(7mg,0.17mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物冷冻并冻干，以得到(S)-14-氯-15-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-45-氰基-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸锂。将物质不经纯化用于后续步骤中。
步骤g：向(S)-14-氯-15-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-45-氰基-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸锂(35mg,0.048mmol)于DMF(1mL)的溶液中加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(10mg,0.081mmol)、K2CO3(38mg,0.27mmol)和NaI(3mg,0.02mmol)。将所得悬浮液在70℃下搅拌18h。将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得作为三氟乙酸盐的(S)-14-氯-45-((3'-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氧代-2-氧杂-6,12-二氮杂-1(1,2),4(1,3)-二苯并环十三烷环-11-羧酸。MS:(ES)m/z对于C44H49ClN4O7的计算值[M+H]+781.3，实测值781.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(s,4H),4.55–4.40(m,2H),4.18(d,J＝13.1Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),3.90(t,J＝6.6Hz,1H),3.84–3.62(m,1H),3.59–3.43(m,2H),3.43–3.27(m,2H),3.14–2.99(m,2H),2.90(d,J＝12.4Hz,1H),2.37–2.10(m,4H),2.10–2.01(m,4H),2.00–1.89(m,2H),1.85(d,J＝2.1Hz,3H),1.67–1.54(m,4H).
实施例4：(S)-24-氯-25-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-11-氧代-4,10-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-2(1,2)-苯并环十一烷环(benzenacycloundecaphane)-5-羧酸的合成
步骤a：在氮气下，向5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.42g,1.2mmol)于DCM(20mL)中的冷却的(–78℃)溶液中缓慢加入吡啶(0.5mL)和三氟甲磺酸酸酐(0.4mL,2.4mmol)。使溶液逐渐温热至室温并搅拌3h。通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液直至气体逸出减弱来小心地淬灭反应。加入水(30mL)，并用DCM(2×25mL)萃取水性混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2,100％己烷至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，以得到4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯。
步骤b：将4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯(180mg,0.37mmol)、(5-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸(81mg,0.44mmol)和2M K2CO3水溶液(0.4mL,0.20mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)的溶液用氮气脱气10min，然后加入Pd(PPh3)4(85mg,0.074mmol)。在脱气另外5min后，将溶液加热至80℃并搅拌1h。在冷却至室温后，将水(5mL)加入至反应混合物中并将混合物用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机提层经MgSO4干燥、过滤，并在真空下浓缩。通过快速色谱法(SiO2,100％己烷至40％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物得到5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸甲酯。
步骤c：向5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸甲酯(121mg，0.26mmol)于二氧六环(4mL)和水(1mL)中的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(16mg，0.39mmol)。将混合物加热至40℃并搅拌30min，在该时刻反应完全。将粗反应混合物冷冻并冻干，以得到粗5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸锂。其不经纯化用于后续步骤中。
步骤d：向5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸锂(117mg,0.26mmol)和N'-Fmoc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(430mg,1.02mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入醋酸(50μL,0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(177μL,1.02mmol)。在将三乙酰氧基硼氢化钠(163mg,0.77mmol)经5min分批加入之前，将混合物在室温下搅拌30min。在将混合物在真空下浓缩之前，将反应混合物在室温下搅拌18h。将粗物质再溶解于MeOH中，通过0.45M注射器过滤器，并通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得作为三氟乙酸盐的(S)-5-(2-(((6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸。
步骤e：将(S)-5-(2-(((6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(46mg,0.054mmol)溶解于10％哌啶的DMF溶液(1.8mL)中，并将溶液在室温下搅拌15min。之后将混合物在真空中浓缩，以得到(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸，其不经进一步纯化使用。
步骤f：向(S)-5-((2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)烟酸于DMF(6.2mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg,0.25mmmol)、1-羟基苯并三唑水合物(20mg,0.125mmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μL,0.62mmol)。将混合物留在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2,10％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到(S)-24-氯-25-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-11-氧代-4,10-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-2(1,2)-苯并环十一烷环-5-羧酸甲酯。
步骤g：向(S)-24-氯-25-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-11-氧代-4,10-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-2(1,2)-苯并环十一烷环-5-羧酸甲酯(20mg,0.034mmol)于二氧六环(1mL)和水(0.5mL)中的双相溶液中加入一水合氢氧化锂(19mg,0.45mmol)，并将混合物加热至40℃。1h后，将粗反应混合物通过0.45M注射器过滤器，并通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得(S)-24-氯-25-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-11-氧代-4,10-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-2(1,2)-苯并环十一烷环-5-羧酸。MS:(ES)m/z对于C33H32ClN3O4的计算值[M+H]+570.2，实测值570.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.62(br s,1H),7.59–7.40(m,2H),7.40–7.24(m,2H),7.19(s,2H),7.06(s,2H),6.93(s,2H),5.48–5.25(m,2H),3.76–3.48(m,2H),3.12–2.92(m,2H),2.85–2.69(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.79(m,1H),1.73–1.31(m,5H).
实施例5：(S)-44-氯-7-(羟甲基)-45-((3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-13-酮的合成
步骤a：向5-((4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟酸锂(250mg,0.42mmol)和(S)-(5-氨基-6-羟己基)氨基甲酸叔丁基酯(116mg,0.39mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(185μL,0.63mmol)。在将硼氢化钠(117mg,3.08mmol)经5min分批加入之前，将混合物在室温下搅拌7h。将反应混合物搅拌30min并随后在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2,100％DCM至20％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到((S)-5-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟基己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸。
步骤b：向((S)-5-((2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟基己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸(286mg,0.35mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(0.35mL,1.41mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时之后，将其在真空下浓缩，以得到(S)-5-((2-(((6-氨基-1-羟基己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸盐酸盐。将物质不经纯化用于后续步骤中。
步骤c：向(S)-5-((2-(((6-氨基-1-羟基己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)烟酸盐酸盐(167mg,0.20mmol)于DMF(20mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg,0.81mmmol)、1-羟基苯并三唑水合物(61mg,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(420μL,2.40mmol)。将混合物留在室温下搅拌3d，然后真空浓缩。将粗物质再溶解于MeOH中，通过0.45M注射器过滤器，并通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得作为三氟乙酸盐的(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-7-(羟甲基)-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-13-酮。
步骤d：:向(S)-44-氯-45-((3'-(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-7-(羟甲基)-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-13-酮三氟乙酸盐(39mg,0.044mmol)于DMF(1mL)的溶液中加入4-羟基哌啶(7mg,0.066mmol)、K2CO3(24mg,0.18mmol)和NaI(2mg,0.013mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN–H2O)纯化，以获得作为三氟乙酸盐的(S)-44-氯-7-(羟甲基)-45-((3'-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-氧杂-6,12-二氮杂-1(3,5)-吡啶杂-4(1,2)-苯并环十三烷环-13-酮。MS:(ES)m/z对于C43H53ClN4O6的计算值[M+H]+757.4，实测值757.7。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dt,J＝2.2,1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.13(m,1H),7.06(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(d,J＝37.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.30(s,2H),4.19(d,J＝11.8Hz,1H),4.08(tq,J＝6.3,3.5Hz,2H),3.71(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),3.69–3.61(m,2H),3.62–3.43(m,2H),2.96–2.84(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.69–2.59(m,2H),2.33–2.17(m,2H),2.10(d,J＝1.4Hz,3H),2.09–1.98(m,3H),1.93–1.81(m,4H),1.80–1.66(m,5H),1.66–1.48(m,5H).
实施例6：(S)-16-氯-17-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6-氧代-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十二氢-2H-苯并[b][1]氧杂[5,11]二氮杂环十六烷-12-羧酸的合成
步骤a：在搅拌下，将5-溴戊酸甲酯(0.18mL,1.2mmol)滴加至mixture of 5-氯-2羟基-4-((2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧苯甲醛(353mg,1.0mmol)和碳酸铯(652mg,2.0mmol)于DMF(2mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化得到5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯。
步骤b：向搅拌下的5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(280mg，0.60mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(76mg，1.8mmol)于水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合用1M HCl(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、用MgSO4干燥，并浓缩，以得到5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸，其不经进一步纯化使用。
步骤c：向5-(4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸(254mg,0.56mmol)和N'-Fmoc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(1.7g,2.8mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)。将混合物在室温搅拌，并分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(361mg,1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(H2O/MeCN,含0.1％TFA)纯化得到作为双TFA盐的(S)-5-(2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸。
步骤d：向搅拌下的(S)-5-(2-(((6-氨基-1-甲氧基-1-氧代己-2-基)氨基)甲基)-4-氯-5-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)戊酸(62mg,0.075mmol)于DMF(7.5mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.75mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(58mg,0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC(H2O/MeCN,含0.1％TFA)纯化得到作为TFA盐的(S)-16-氯-17-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6-氧代-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十二氢-2H-苯并[b][1]氧杂[5,11]二氮杂环十六烷-12-羧酸甲酯。
步骤e：向搅拌下的(S)-16-氯-17-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6-氧代-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十二氢-2H-苯并[b][1]氧杂[5,11]二氮杂环十六烷-12-羧酸甲酯(10mg,0.015mmol)于THF(0.8mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(3mg,0.060mmol)于水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(H2O/MeCN,含0.1％TFA)纯化得到作为TFA盐的(S)-16-氯-17-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6-氧代-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十二氢-2H-苯并[b][1]氧杂[5,11]二氮杂环十六烷-12-羧酸。MS:(ES)m/z对于C32H38ClN2O5的计算值[M+H]+565.2，实测值565.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(br s,2H),7.81(t,1H,J＝5.6Hz),7.52(dd,1H,J＝1.2,7.6Hz),7.48-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.21(dd,1H,J＝1.2,8.0Hz),5.31(s,2H),4.20-4.10(m,2H),4.04-3.94(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.23-3.12(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.22(s,3H),2.18-2.07(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,4H),1.53-1.40(m,3H),1.34-1.20(m,1H).
用于确定表1的保留时间的反相HPLC条件：
柱：ZORBAX(SB-C18 2.1x 50mm,5μm)
流动相A：95％H2O，5％MeCN(含0.1％甲酸)
流动相B：5％H2O，95％MeCN(含0.1％甲酸)
流速：1.0mL/min
梯度：20至100％B，经3.5min
实施例7:酶联免疫吸附测定-ELISA
在4℃下，用1μg/mL人PD-L1(从R&D获得)的PBS溶液包被96孔板过夜。然后在37℃下用含0.05％TWEEN-20的2％BSA的PBS溶液(W/V)封闭孔1小时。将板用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤3次，并将化合物连续稀释(1:5)于稀释介质中，并添加至ELISA板。加入人PD-1和生物素0.3μg/mL(ACRO生物系统(Biosystems))，并在37℃下孵育1小时，然后用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤3次。在37℃下用2％BSA的PBS溶液(W/V)/0.05％TWEEN-20进行第二次封闭10分钟，并用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤3次。在37℃下加入抗生蛋白链菌素–HRP经1小时，然后用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤3次。加入TMB底物，并在37℃下反应20分钟。加入终止溶液(2N的H2SO4水溶液)。用微孔板分光光度计在450nm处读取吸光度。结果如表1所示。
通过实施例中所述的方法制备表1中的化合物，并根据上述测定法进行评价。化合物的IC50如下所示的表1中展示。
+,20000nM≥IC50≥500nM；
++,500nM>IC50≥100nM；
+++,100nM>IC50.
表1

Claims (44)

1.式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W是N或C(CN)；
X,Y和V各自独立地选自下组：键、O、NH、N(CH3)、C(O)、亚甲基和亚乙基，其中，亚甲基和亚乙基任选地被一个或两个R7a取代；
R选自下组：H、卤素、CN、C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R1选自下组：苯基和噻吩基，其中，苯基和噻吩基任选地被1至3个R1a取代基所取代，其中各个R1a独立地选自下组：卤素、C1-8烷基、O-C1-8烷基和O-C1-8卤代烷基；和任选地当2个R1a取代基位于相邻原子时，它们合并以形成稠合的六元杂环，杂环任选地被1至3个独立地选自氧代、C1-8卤代烷基和C1-8烷基的取代基所取代；
R1b、R1c、R1d和R1e中的每一个独立地选自下组：H、C1-4烷基和–O-C1-4烷基；
L为
其中，q为1、2、3或4；
Z选自下组：氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基和哌啶基，其中的每一个任选地被1至3个独立地选自：卤素、羟基、C1-3烷基、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和-CO2H基团的基团所取代；
R2a为卤素；
R2b和R2c都为H；
各个R5独立地选自下组：卤素、-CN、-Rq、-NRrRs和-ORr，其中各个Rr和Rs独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；和各个Rq独立地选自下组：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a为H；
R6b为F；
R6c选自下组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每个R7a和R7b各自独立地选自下组：H、C1-6烷基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)，其中，C1-6烷基任选地被一个或两个选自OH和CO2H的组分取代；
各个R8a和R8b各自独立地选自下组：H和C1-6烷基，其任选地被卤素、OH、NH2、CN或CO2H取代；
m为0或1；和
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(Ia)。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(Ib)。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIa)。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIb)。
6.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia1)或式(IIa1)
或其药学上可接受的盐，其中：
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、CO2H和CH2OH。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(Ia1)。
8.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIa1)。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib1)或式(IIb1)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、CO2H和CH2OH。
10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(Ib1)。
11.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIb1)。
12.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ic1)或式(IIc1)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个R7a和R7b独立地选自下组：H、CO2H和CH2OH。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(Ic1)。
14.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIc1)。
15.如权利要求1，2,4或6-8任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为苯基，任选地被1至3个R1a取代基所取代。
16.如权利要求1,2,4,6-8任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下组：
17.如权利要求1,3,5或9-14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z–L-为选自下组的成员：
18.如权利要求1,3,5或9-14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z–L-为选自下组的成员：
19.如权利要求1，3,5或9-14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z–L-为选自下组的成员：
20.如权利要求1,2,4或6-8任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为苯基，任选地被F所取代。
21.如权利要求1至14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2a为Cl。
22.如权利要求1至14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0。
23.如权利要求1至3,6,7,9,10,12或13任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为0。
24.如权利要求1至3,6,7,9,10,12或13任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为1。
25.如权利要求1至14任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，W为N。
26.如权利要求1，2，6或7任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
为
27.如权利要求1，3,9,10，12或13任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
为
28.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自下组：
29.一种药物组合物，包括如权利要求1至28任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的治疗剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。
32.如权利要求30所述的药物组合物，其特征在于，所述的一种或多种另外的治疗剂为抗病毒剂。
33.一种如权利要求1至28中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于在有需要对象中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的药物组合物中的用途。
34.一种如权利要求1至28中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有或易患有由PD-1信号通路介导的疾病或病症对象的药物组合物中的用途，所述疾病或病症选自下组：传染性疾病、实体瘤、恶性血液肿瘤、免疫性疾病、炎性疾病和癌症。
35.如权利要求34所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：细菌性传染病、病毒性传染病和真菌性传染病。
36.如权利要求34所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：黑色素瘤、胶质母细胞瘤、食道肿瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、肉瘤、败血症、胆道肿瘤、基底细胞癌、胸腺肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、子宫癌、肾上腺癌、肝脏感染、默克尔细胞癌、神经肿瘤、结肠癌、白血病、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌(SCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、胰脏癌、胰管腺癌、头颈鳞状细胞癌、头颈癌、胃肠道癌、胃癌、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒、流感、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肛门区域癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、石棉肺、癌、腺癌、乳头状癌、囊状腺癌、支气管癌癌、肾细胞癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
37.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。
38.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症为去势抵抗性前列腺癌。
39.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：慢性或急性白血病。
40.如权利要求39所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病。
41.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：卡波西肉瘤纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和软组织肉瘤。
42.如权利要求33或34所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物适合与一种或多种另外的治疗剂共同施用。
43.如权利要求42所述的用途，其特征在于，所述一种或多种另外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。
44.如权利要求42所述的用途，其特征在于，所述一种或多种另外的治疗剂为抗病毒剂。
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