CN111201015A - 使用辣椒素治疗疼痛的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供使用辣椒素在缓解患者感受到的由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的程序中治疗疼痛比如关节痛的方法和组合物。所述方法理想地提供减轻由于关节痛比如骨关节炎膝关节痛延长的持续时间，比如至少约3个月、6个月、9个月或1年。为了缓解由于辣椒素诱发的神经元兴奋引起的瞬时烧灼感的不良副作用，所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，任选地与给药局部麻醉剂组合，以降低暴露于辣椒素的组织的温度至一定范围之内一定的持续时间，产生由辣椒素引起的瞬时烧灼感显著减少或甚至消除。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月20日提交的美国临时专利申请序号62/535,003的权益和优先权，将其内容通过援引并入本文。
发明领域
本发明提供以如下程序使用辣椒素治疗疼痛比如关节痛的方法和组合物：通过使用控制冷却以降低暴露于辣椒素的组织的温度，任选地与使用局部麻醉剂组合，缓解由于辣椒素给药引起患者感受到的瞬时烧灼感。
背景技术
疼痛可以起保护机制作用，其能够使健康人类和动物避免组织损伤和/或预防受损组织进一步受到损害。然而，有许多其中疼痛持续存在超过它的用途的例子。这种不必要的忍受疼痛可损害受试者的身体活动、精神表现以及甚至导致抑郁。
这些年来，已经投入了大量资源来研究各种类型疼痛的原因和开发缓解患者感受到的疼痛的药物。示例性的常见缓解疼痛药物的类型包括阿片类、非甾体抗炎剂、皮质类固醇和中枢作用剂，比如抗抑郁剂、抗癫痫剂、普瑞巴林和加巴喷丁。辣椒素已经被描述用于治疗疼痛。参见例如美国专利号5,962,532；8,420,600；8,367,733；和8,158,682。用于缓解疼痛的某些包含辣椒素的市售产品将辣椒素配制成霜剂(例如，Capzasin)或贴剂(例如，以商品名
销售的含辣椒素透皮贴剂)，用于向患者皮肤局部施用。
使用辣椒素治疗疼痛，特别是当通过注射给药辣椒素时的一个挑战方面是给药辣椒素引起初始神经元兴奋，产生瞬时烧灼感的不良副作用。这一瞬时烧灼感对于一些患者可能很重要(substantial)。一些解决由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的不良副作用的方法已经描述在文献中，包括在美国专利No.5,962,532中描述的方法。
由于获得减缓疼痛的另外的治疗选择，特别是不忍受与许多基于阿片的疼痛治疗有关的成瘾问题的治疗选择的需要未满足，因此，存在治疗疼痛的新方法的需要。本发明解决了该需要，并且提供其它相关的优点。
发明简述
本发明提供在缓解由于辣椒素给药使患者感受到的瞬时烧灼感的过程中使用辣椒素治疗疼痛比如关节痛的方法和组合物。所述方法理想地提供缓解关节痛(比如骨关节炎膝关节疼痛)延长的持续时间，比如至少约3个月、6个月、9个月或1年。因为给药辣椒素引起初始神经元兴奋，产生瞬时烧灼感的不良副作用，所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹(wrap)，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合，以便缓解患者感受到的瞬时烧灼感，导致由于辣椒素引起的瞬时烧灼感实质性减少或甚至消除。对于应用于患者关节比如膝关节的外表面，所述冷却制品理想地具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃，更理想约5℃至约10℃。
因为皮肤组织过冷可引起皮肤坏死的副作用，而不够冷可能不足以充分降低由于辣椒素给药引起的患者感受到的瞬时烧灼感，所述方法理想地在给药辣椒素之前和之后应用具有特定温度范围(例如，约5℃至约15℃，更理想地约5℃至约10℃)的冷却制品特定的持续时间。该治疗方法可以根据给药辣椒素的关节中组织和/或液体的温度进一步表征，并且在某些实施方案中，在给药辣椒素之前，将关节比如膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约26℃至约33℃范围的温度，然后在给药辣椒素之后，保持在约26℃至约33℃范围的温度下至少30分钟的持续时间。
可以使用减少由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的前述技术，以最小化程序疼痛，所述程序疼痛是经受辣椒素治疗疼痛的患者感受到的由于痛觉神经引起的程序疼痛，并且本文提供用于治疗由于痛觉神经引起的疼痛，比如跖骨间神经瘤(intermetatarsalneuroma)。所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合，以便缓解患者感受到的瞬时烧灼感，引起由于辣椒素引起的瞬时烧灼感实质性减少或甚至消除。
如下进一步详细描述本发明的实施方案的各个方面。因此，本发明的一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
本发明的另一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
本发明的另一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
本发明的另一个方面提供一种减缓由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
本发明的另一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，其中所述方法包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用到接近所述关节的人类患者的皮肤，所述冷却制品具有约1℃至约15℃范围的外表面温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入所述关节中，以便递送剂量约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用到接近所述关节的人类患者的皮肤，所述冷却制品具有约1℃至约15℃范围的外表面温度；
由此改善所述人类患者的关节痛。
本发明的另一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用到接近所述关节的人类患者的皮肤，所述冷却制品具有约1℃至约15℃范围的外表面温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入所述关节中，以便递送剂量约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用到接近所述关节的人类患者的皮肤，所述冷却制品具有约1℃至约15℃范围的外表面温度；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
本发明的另一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，其中所述方法包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入所述关节中，以便递送剂量约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛。
本发明的另一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入所述关节中，以便递送剂量约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
本发明的另一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量约1mg至约50mg范围的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
本发明的另一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量约1mg至约50mg范围的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于将辣椒素注射到邻近人类患者中跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
本发明的另一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量约1mg至约50mg范围的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近所述跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此改善所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
本发明的另一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量约1mg至约50mg范围的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用到需要疼痛缓解治疗的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解治疗的接近所述跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此缓解由于将辣椒素注射到接近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
前述治疗方法可以根据各种特征，比如利多卡因局部麻醉剂的剂量、辣椒素的剂量、疼痛减少的持续时间和冷却制品的特征进一步表征。在下述详细说明中更充分地描述这些及其它特征。
附图简述
图1为应用关于人类膝盖的冷却制品(即，包裹(wrap-on)垫)的图解。
图2为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)冰包装(Ice Pack)，比如实施例7中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图3为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad，或(ii)Ice Pack，比如实施例7中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图4为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Ice Pack，比如实施例8中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图5为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad，或(ii)Ice Pack，比如实施例8中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图6为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Ice Pack，比如实施例8中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图7为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Ice Pack，比如实施例8中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图8为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，比如实施例9中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。所述“Ice-Gel Pack”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图9为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，比如实施例9中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn Polar Pad。所述“Ice-Gel Pack”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图10为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose TherapyWrap，比如实施例9中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn PolarPad。所述“Ice-Gel Pack”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图11为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose TherapyWrap，比如实施例9中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn PolarPad。所述“Ice-Gel Pack”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图12为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均皮肤温度的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose TherapyWrap，比如实施例10中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn PolarPad。所述“冰-凝胶包装(Ice-Gel Pack)”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图13为显示使用下述冷却装置的随时间推移平均关节内(IA)温度和平均NPRS疼痛得分的图：(i)Breg Knee WrapOn Polar Pad或(ii)Elasto-Gel All Purpose TherapyWrap，比如实施例10中进一步描述的。所述“标准冷却装置”为Breg Knee WrapOn PolarPad。所述“Ice-Gel Pack”是一种Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。下述标记适用于该图：A为在插入到患者的膝盖关节内间隙中之前进行温度探针的任意温度读数的时间；B为将温度探针插入到患者的膝盖关节内间隙中的时间；C为将冷却装置应用于患者的膝盖的时间；D为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；E为通过关节内注射向患者的膝盖给药2％w/w利多卡因溶液的时间；F为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；G为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；H为通过关节内注射给药反式辣椒素的时间；I为将冷却装置再应用于患者的膝盖的时间；J为将冷却装置从患者的膝盖移除的时间；K为将温度探针从患者的膝盖移除的时间。
图14为显示对于Breg Knee WrapOn Polar Pad、Elasto-gel冷却装置和冰包装(ice-pack)记录的温度分布的图，比如实施例11中进一步描述的。
详细说明
本发明提供在缓解由于辣椒素给药使患者感受到的瞬时烧灼感的过程中使用辣椒素治疗疼痛比如关节痛的方法和组合物。所述方法理想地提供缓解关节痛，比如骨关节炎膝关节疼痛延长的持续时间，比如至少约3个月、6个月、9个月或1年。因为给药辣椒素引起初始神经元兴奋，产生瞬时烧灼感的不良副作用，所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合，以便缓解患者感受到的瞬时烧灼感，导致由于辣椒素引起的瞬时烧灼感实质性减少或甚至消除。对于应用于患者关节比如膝关节的外表面，所述冷却制品理想地具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃，更理想约5℃至约10℃。
因为皮肤组织过冷可引起皮肤坏死的副作用，而不够冷可能不足以充分降低由于辣椒素给药引起的患者感受到的瞬时烧灼感，所述方法理想地在给药辣椒素之前和之后应用具有特定温度范围(例如，约5℃至约15℃，更理想地约5℃至约10℃)的冷却制品特定的持续时间。该治疗方法可以根据给药辣椒素的关节中组织和/或液体的温度进一步表征，并且在某些实施方案中，在给药辣椒素之前，将关节比如膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约26℃至约33℃范围的温度，然后在给药辣椒素之后，保持在约26℃至约33℃范围的温度下至少30分钟的持续时间。
由于辣椒素给药引起的瞬时烧灼感可能在患者中以灼烧感、疼痛和/或持续强烈疼痛(ache)的形式出现在其中给药辣椒素的区域中。本文所述技术用于降低患者感受到的这种瞬时烧灼感的程度。
可以使用减少由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的前述技术，以最小化程序疼痛，所述程序疼痛是经受辣椒素治疗疼痛的患者感受到的由于痛觉神经引起的程序疼痛，并且本文提供用于治疗由于痛觉神经引起的疼痛，比如跖骨间神经瘤。所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合，以便缓解患者感受到的瞬时烧灼感，引起由于辣椒素引起的瞬时烧灼感实质性减少或甚至消除。
除非另有说明，否则本发明的实施应用有机化学、药理学、细胞生物学和生物化学的常规技术。这种技术在文献中解释，比如在“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，1991-1992年编辑)；“Current protocols in molecularbiology”(F.M.Ausubel等人于1987年编辑且定期更新)；和“Current protocols inimmunology”(J.E.Coligan等人于1991年编辑)中，将其中每篇以其全文通过援引并入本文。本发明的多个方面在下述分几部分阐述；然而，在一个具体部分中描述的本发明的多个方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于理解本发明，比如下定义大量的术语和短语。
除非上下文不适合，否则如本文使用的术语“一个”和“一种”指“一个或多个(一种或多种)”，包括复数。
短语“注射疼痛量表”指当通过注射给药辣椒素时患者感受到的疼痛的量度，其中患者感受到的疼痛的程度由患者按照下述之一评价：(i)无，(ii)轻度疼痛，(iii)中度疼痛，或(iv)强疼痛。
缩写“NPRS”指数值疼痛等级量表(Numerical Pain Rating Scale)，比如本文进一步描述的。
如本文使用的术语“受试者”和“患者”指通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物体优选地为哺乳动物(例如，鼠科、类人猿、马科、牛科、猪科、犬科、猫科等)，更优选人类。
如本文使用的术语“有效量”指足够产生有益或期望结果的化合物(例如，本发明的化合物)的量。有效量可以以一次或多次给药、应用或剂量来给药，并且不限于特定的制剂或给药途经。如本文使用的术语“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等改善的任何作用(例如，减轻、减少、调节或消除)。该术语“改善(ameliorate和ameliorating)”指减轻、减少或消除所述病症，比如疼痛。术语“缓解(attenuate和attenuating)”指减轻、减少和/或消除所述病症，比如疼痛。
本发明公开的化合物可以含有C-C双键，因此，呈几何异构体存在。本发明化合物的单独几何异构体可以由含有高纯度的单一几何异构体的市售可获得的起始物质合成制备，和/或使用本领域已知的色谱方法经由分离几何异构体的混合物制备。碳-碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语"Z"和"E"根据IUPAC标准使用。碳-碳双键周围的取代基可选地可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基位于双键的同侧，“反式”表示取代基位于双键的对侧。
所述化合物可以是无定形(amorphic)形式或结晶形式，本发明涵盖所有这种无定形形式或结晶形式。
如本文使用的术语“药物组合物”指活性剂与惰性或活性的载体的组合，使得该组合物特别适于体内或离体(ex vivo)的治疗用途。
如本文使用的术语“可药用载体”指任何标准的药物载体，比如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，比如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。所述组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。例如，载体、稳定剂和助剂，参见例如Martin，Remington'sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA。
如本文使用的术语“可药用盐”指当向受试者给药时能够提供本发明的化合物的本发明的化合物的任何可药用盐(例如，酸或碱)。如本领域技术人员已知的，本发明的化合物的“盐”可以衍生自无机的或有机的酸和碱。酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、醋酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸，比如草酸，虽然它们自身不是可药用的，但是可以用于制备在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中用作中间体的盐。
碱的实例包括，但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W为C1-4烷基等。
盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。其他盐的实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子比如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W为C1-4烷基)等的复合物。
对于治疗用途，本发明化合物的盐预期是可药用的。然而，非可药用的酸或碱的盐也可发现其用途，例如制备或纯化可药用化合物。
如本文使用的短语“治疗有效量”指化合物、物质或包含本发明化合物的组合物的量，在可用于任何医学治疗的合理益处/风险比的情况下，所述量在动物的至少一种细胞亚群中有效产生某些期望的治疗作用。
本文使用的短语“可药用的”指在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织进行接触而不会产生过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
除非另有规定，否则术语“约”指在指定值的±10％之内。本发明涵盖其中所述值可以在指定值的±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％之内。
如本文使用的术语“烷基”指饱和的直链或支链烃，比如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基，在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“羟烷基”指被1或2个羟基取代的烷基。在某些实施方案中，羟烷基为仅被1个羟基取代的烷基。
术语“羟基链烷酸”指被(i)一个-CO2H基团，和(ii)一个或两个羟基取代的饱和的直链或支链烃。
如本文使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃，比如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C2-C12烯基、C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
术语“羟基烯基”指被1或2个羟基取代的烯基。在某些实施方案中，羟基烯基为仅被1个羟基取代的烯基。
术语“羟基链烯酸”指具有一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃，其中所述烃被(i)一个-CO2H基团，和(ii)一个或两个羟基取代。
术语“聚乙二醇基(polyethylene glycolyl)”指聚乙二醇的基团。聚乙二醇基为较大分子一部分的化学片段。当所述聚乙二醇基在一个位点键合分子的其余部分时，则聚乙二醇基为单基团，比如“-(CH2CH2O)x-H”，其中x为大于1的整数。当聚乙二醇基用作连接分子的两个片段的分子内组分时，该聚乙二醇基为在聚乙二醇基的每个末端都具有连接点的双基团，其可以图示为“-(CH2CH2O)x-”，其中x为大于1的整数。在某些实施方案中，x为在范围约5至约100、约5至约50、约5至约25、约5至约15、约10至约50、约10至约30或约10至约20内的整数。在某些实施方案中，x为约10、11、12、13、14、15、16、17、18或19。在某些优选的实施方案，x为约15。
在整个说明书中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者其中工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，预期还存在本发明的组合物基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且存在根据本发明的工艺和方法基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。
一般情况下，除非另有说明，否则指定百分比的组合物是以重量计。进一步，如果变量没有定义伴随，则以该变量的之前定义为准。
II.用于关节痛的治疗应用
本发明的一个方面提供使用可注射辣椒素治疗关节痛的方法和缓解由于辣椒素给药引起的瞬时烧灼感的程序。所述方法理想地提供缓解关节痛延长的持续时间，比如至少约3个月、6个月、9个月或1年。所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合。在一个优选的实施方案中，所述方法经由下述方案通过向患者的膝关节的关节内间隙给药辣椒素，用于改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛：在给药辣椒素之前和之后，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面，比如其中对于应用到所述患者膝盖的外表面，所述冷却制品具有约5℃至约15℃，更优选约5℃至约10℃范围的外表面温度。所述方法的各个方面和实施方案描述如下。
第一种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g范围的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
第二种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在一些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃。
第三种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用到所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
第四种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后，
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在一些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃。
第五种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝的外表面；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
第六种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中；然后
c.将冷却制品应用于所述膝的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在一些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于所述膝盖的外表面。
第七种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
第八种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在一些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于所述膝盖的外表面。
第一种、第二种、第三种和第四种方法的示例性的特征
上述第一种、第二种、第三种和第四种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如包含使膝盖弯曲的步骤、用于所述膝盖外表面的冷却制品表面的温度的表征、利多卡因的剂量、包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的表征等。如下提供这样的特征的更详细描述。本发明涵盖这些特征的所有排列和组合。
使膝盖弯曲
所述方法可以根据存在或不存在包括使接受辣椒素的膝弯曲的步骤进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲并伸展。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲并伸展约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲并伸展约5次。
应用至膝盖外表面的冷却制品表面的温度
所述方法可以根据应用于膝盖外表面的冷却制品表面的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约12℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约11℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约9℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约7℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约6℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
所述膝关节的关节内间隙中的液体的温度
所述方法可以根据接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的膝关节的关节内间隙中的液体的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在33℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约33℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至在约26℃至约28℃范围内的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至在约28℃至约30℃范围内的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至在约30℃至约32℃范围内的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约26℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约27℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约28℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约29℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约30℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约31℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约32℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约33℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将所述膝关节的关节内间隙中的液体冷却至约29℃的温度。
利多卡因的剂量
所述方法可以根据给药至患者的利多卡因的剂量进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。在某些实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为0.3g。在仍然其它实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.1g、约0.2g、约0.4g或约0.5g。在仍然其它实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.15g。
包含单一疼痛缓解剂的药物组合物
所述方法可以根据包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度为约2％w/w的利多卡因的水性混合物。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度为约1％w/w的利多卡因的水性混合物。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含氯化钠。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含浓度范围为约4mg/mL至约8mg/mL的氯化钠。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。在仍然其它实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约1mL至约3mL、约3mL至约5mL、约5mL至约7mL、约7mL至约9mL、约9mL至约11mL、约11mL至约13mL、约13mL至约15mL、或约17mL至约19mL。在仍然其它实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19mL的体积。
所述方法可以根据给药至患者的包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的温度范围为约1℃至约5℃、约5℃至约10℃、约10℃至约15℃、约15℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约22℃至约24℃。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约23℃的温度。
包含辣椒素的药物组合物
所述方法可以根据包含辣椒素的药物组合物的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约0.05mL、0.1mL、0.125mL、0.2mL、0.5mL、0.75mL、1.0mL、1.25mL、1.5mL、1.75mL、2.0mL、2.25mL、2.5mL、2.75mL、3.0mL、3.25mL、3.5mL、3.75mL或4.0mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有的体积范围为约0.01mL至约0.1mL、约0.1mL至约0.2mL、约0.2mL至约0.5mL、约0.5mL至约0.75mL、约0.75mL至约1.0mL、约1.0mL至约1.5mL、约1.5mL至约2.0mL、约2.0mL至约2.5mL、约2.5mL至约3.0mL、约3.0mL至约3.5mL、约3.5mL至约4.0mL、约4.0mL至约5.0mL、约5.0mL至约6.0mL、约6.0mL至约9mL或约9mL至约12mL。
步骤(e)中冷却的持续时间
所述方法可以根据步骤(e)中冷却的持续时间进一步表征。在某些实施方案中，步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。在某些实施方案中，步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，步骤(e)中的持续时间为约60分钟至约90分钟。在某些实施方案中，除非其与步骤(e)中已经列出的最短时间相矛盾，否则步骤(e)中持续时间为约30分钟至约60分钟、约60分钟至约90分钟、约90分钟至约120分钟、或约120分钟至约180分钟。
辣椒素的剂量
所述方法可以根据辣椒素的剂量进一步表征。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为1mg。
第五种、第六种、第七种和第八种方法的示例性的特征
上述第五种、第六种、第七种和第八种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如包括使膝盖弯曲、根据该方法接受或已经接受辣椒素的关节的关节内间隙中的液体温度的表征、应用至膝盖外表面的冷却制品表面温度的表征、冷却步骤(a)的持续时间、利多卡因的剂量、包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的表征等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
使膝盖弯曲
所述方法可以根据存在或不存在使接受辣椒素的膝盖弯曲的步骤进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲并伸展。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲并伸展约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲并伸展约5次。
所述膝关节的关节内间隙中的液体的温度
所述方法可以根据接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的膝关节的关节内间隙中的液体的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约33℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约33℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约28℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约30℃至约32℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约27℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约28℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约29℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约30℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约31℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约32℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约33℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括向所述膝盖的外表面应用冷却制品以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约29℃的温度。
应用至膝盖外表面的冷却制品表面的温度
所述方法可以根据应用至接受辣椒素的膝盖外表面的冷却制品表面的温度进一步表征。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约12℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约11℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约10℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约9℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约8℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约7℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约6℃。在某些实施方案中，应用于所述膝盖外表面的冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
步骤(a)中的持续时间
所述方法可以根据冷却步骤(a)的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5分钟至约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5分钟至约15分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟。在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间。
利多卡因的剂量
所述方法可以根据给药至患者的利多卡因的剂量进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。在某些实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为0.3g。在仍然其它实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.1g、约0.2g、约0.4g或约0.5g。在仍然其它实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量为0.15g。在仍然其它实施方案中，在步骤(b)中，利多卡因的剂量小于约0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g或1.0g。
包含单一疼痛缓解剂的药物组合物
所述方法可以根据包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的特征进一步表征。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度为约2％w/w的利多卡因的水性混合物。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含氯化钠。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含浓度范围为约4mg/mL至约8mg/mL的氯化钠。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。在仍然其它实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约1mL至约3mL、约3mL至约5mL、约5mL至约7mL、约7mL至约9mL、约9mL至约11mL、约11mL至约13mL、约13mL至约15mL、或约17mL至约19mL。在仍然其它实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19mL的体积。
所述方法可以根据给药至患者的包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的温度范围为约1℃至约5℃、约5℃至约10℃、约10℃至约15℃、约15℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约22℃至约24℃。在某些实施方案中，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约23℃的温度。
包含辣椒素的药物组合物
所述方法可以根据包含辣椒素的药物组合物的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约0.05mL、0.1mL、0.125mL、0.2mL、0.5mL、0.75mL、1.0mL、1.25mL、1.5mL、1.75mL、2.0mL、2.25mL、2.5mL、2.75mL、3.0mL、3.25mL、3.5mL、3.75mL或4.0mL。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有的体积范围为约0.01mL至约0.1mL、约0.1mL至约0.2mL、约0.2mL至约0.5mL、约0.5mL至约0.75mL、约0.75mL至约1.0mL、约1.0mL至约1.5mL、约1.5mL至约2.0mL、约2.0mL至约2.5mL、约2.5mL至约3.0mL、约3.0mL至约3.5mL、约3.5mL至约4.0mL、约4.0mL至约5.0mL、约5.0mL至约6.0mL、约6.0mL至约9mL、或约9mL至约12mL。
冷却的持续时间
所述方法可以根据冷却的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约5分钟至约20分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(a)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约10分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约15分钟至约45分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约45分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约10分钟、至少约20分钟或至少约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约10分钟、约20分钟或约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约15分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟至约60分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约60分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，在步骤(e)中的持续时间为约15分钟至约30分钟、约30分钟至约60分钟、约60分钟至约90分钟、约90分钟至约120分钟、或约120分钟至约180分钟。
第一种至第八种方法的示例性的特征
上述第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种、第七种和第八种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如存在或不存在减少由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的另外的步骤，由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度、骨关节炎膝关节疼痛减少的持续时间等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
减少瞬时烧灼感和/或治疗骨关节炎膝关节疼痛的另外的程序
所述方法可以根据存在或不存在减少由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的另外的程序进一步表征。例如，在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序(procedures)和任选地使所述膝盖弯曲，该方法不包括任何减少由于给药辣椒素引起的患者感受的瞬时烧灼感的程序。在某些实施方案中，与步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述膝盖弯曲不同，该方法不包括降低骨关节炎膝关节疼痛的任何程序。在某些实施方案中，除了给药(i)包含利多卡因的药物组合物，和(ii)包含辣椒素的药物组合物，患者并未接受任何其它疼痛缓解药物。在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述膝盖弯曲和伸展，该方法不包括减少由于给药辣椒素引起的患者感受的瞬时烧灼感的任何程序。在某些实施方案中，与步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述膝盖弯曲和伸展不同，该方法不包括降低骨关节炎膝关节疼痛的任何程序。
由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度
所述方法可以根据由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度进一步表征。例如，在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表(visualanalog scale)为不超过水平1。在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表不超过水平2。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约10分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约30分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约60分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约120分钟，评价瞬时烧灼感。
骨关节炎膝关节疼痛减少的持续时间
所述方法可以根据骨关节炎膝关节疼痛减少的持续时间进一步表征。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少4个月至6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少6个月至9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少6个月至12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少9个月至12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得骨关节炎膝关节疼痛减少12个月至18个月的持续时间。
冷却制品的表征
所述方法可以根据冷却制品的特征进一步表征。在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的材料包裹。在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的织物包裹。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者膝盖外表面的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者的膝盖外表面的至少70％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者的膝盖外表面的至少80％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者的膝盖外表面的至少90％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者的膝盖外表面的至少95％。
在某些实施方案中，冷却制品为Breg，Inc销售的包裹(wrap-on)冷却垫。由BregInc.销售的示例性的包裹(wrap-on)垫使用循环冰水获得冷却，并且包括Breg KneeWrapOn Polar Pad。本文中图1为应用于人膝盖的冷却制品(即，包裹(wrap-on)垫)的图解。
在某些实施方案中，冷却制品为至少部分冷冻的凝胶包装。
在某些实施方案中，冷却制品为Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，比如测量尺寸6英寸×24英寸的一种。该Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap可以表征为仅在应用到患者之前从冷冻机(约0°F)取出的一种。
第九种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的关节痛。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃。
在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约45分钟的持续时间。
第十种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约0℃至约18℃；然后
d.通过注射到所述关节中给药包含治疗有效量的辣椒素的药物组合物；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约0℃至约18℃；
由此改善所述人类患者的关节痛。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约0℃至约18℃。
第十一种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃。
第十二种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。
第十三种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。
第十二种和第十三种方法的示例性的特征
上述第十二种方法和第十三种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如根据该方法接受或已经接受辣椒素的关节内部中的组织或液体的温度等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
关节内部中组织或液体的温度
所述方法可以根据接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的关节内部中的组织或液体的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约22℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃至约24℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃至约31℃范围的温度。
在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约21℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约23℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约27℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约29℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约31℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约32℃的温度。某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约33℃的温度。
第十四种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约5℃至约30℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括(i)步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤，(i i)步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中，和步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。
第十五种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约5℃至约30℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括(i)步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤，(ii)步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中，和步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。
第十四种和第十五种方法的示例性的特征
上述第十四种方法和十五种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如接近根据该方法接受或已经接受辣椒素的关节内的患者皮肤的温度等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
接近关节的患者皮肤的温度
所述方法可以根据接近接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的关节的患者皮肤的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约5℃至约7℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约7℃至约9℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约9℃至约11℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约11℃至约13℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约13℃至约15℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约15℃至约17℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约17℃至约19℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约19℃至约21℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约21℃至约23℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约23℃至约25℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约25℃至约27℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约27℃至约29℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约29℃至约30℃范围的温度。
在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约7℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约8℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约9℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约10℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约11℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约12℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约13℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约14℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约15℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约16℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约17℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约18℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约19℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约20℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约21℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约22℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约23℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约24℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约26℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约28℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约29℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约30℃的温度。
进一步，在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约5℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约5℃至约7℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约7℃至约9℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约9℃至约11℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约11℃至约13℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约13℃至约15℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约15℃至约17℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约17℃至约19℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约19℃至约21℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约21℃至约23℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约23℃至约25℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约25℃至约27℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约27℃至约29℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约5℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约6℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约7℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约8℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约9℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约10℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约11℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约12℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约13℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约14℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约15℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约16℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约17℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约18℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约19℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约20℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约21℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约22℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约23℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约24℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约26℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约27℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约28℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述皮肤约29℃的温度。
在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约90分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约60分钟至约90分钟。
示例性的更具体的实施方案
在另一个方面，所述方法涉及下述更具体的实施方案。
实施方案No.1.一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，以获得与所述冷却制品接触的皮肤约7℃至约30℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，以获得与所述冷却制品接触的皮肤约7℃至约30℃范围的温度；然后
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
实施方案No.2.一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，以获得与所述冷却制品接触的皮肤约7℃至约30℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，以获得与所述冷却制品接触的皮肤约7℃至约30℃范围的温度；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
实施方案No.3.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约7℃至约9℃。
实施方案No.4.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约9℃至约11℃。
实施方案No.5.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约11℃至约13℃。
实施方案No.6.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约13℃至约15℃。
实施方案No.7.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约15℃至约17℃。
实施方案No.8.实施方案1或2的方法，其中所述步骤(c)和(e)中的温度为约17℃至约19℃。
实施方案No.9.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃。
实施方案No.10.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
实施方案No.11.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约9℃。
实施方案No.12.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。
实施方案No.13.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。
实施方案No.14.实施方案1-8中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约13℃至约15℃。
实施方案No.15.实施方案1-14中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲。
实施方案No.16.实施方案1-14中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲约5次。
实施方案No.17.实施方案1-16中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。
实施方案No.18.实施方案1-16中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为0.3g。
实施方案No.19.实施方案1-18中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
实施方案No.20.实施方案1-19中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含氯化钠。
实施方案No.21.实施方案1-19中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含浓度范围为约4mg/mL至约8mg/mL的氯化钠。
实施方案No.22.实施方案1-21中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约13mL至约17mL范围的体积。
实施方案No.23.实施方案1-21中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。
实施方案No.24.实施方案1-23中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
实施方案No.25.实施方案1-24中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。
实施方案No.26.实施方案1-24中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
实施方案No.27.实施方案1-26中任一项的方法，其中在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。
实施方案No.28.实施方案1-26中任一项的方法，其中在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。
实施方案No.29.实施方案1-28中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为1mg。
在另一个方面，所述方法涉及下述更具体的实施方案。
实施方案No.1.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
由此改善所述人类患者的关节痛，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
实施方案No.2.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
实施方案No.3.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
实施方案No.4.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
实施方案No.5.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
实施方案No.6.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
实施方案No.7.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
实施方案No.8.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
实施方案No.9.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约27℃的温度。
实施方案No.10.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃的温度。
实施方案No.11.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约29℃的温度。
实施方案No.12.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃的温度。
实施方案No.13.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约31℃的温度。
实施方案No.14.实施方案3或4的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约32℃的温度。
实施方案No.15.实施方案1-14中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的温度范围为约1℃至约15℃。
实施方案No.16.实施方案1-14中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
实施方案No.17.实施方案1-14中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
实施方案No.18.实施方案1-14中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
实施方案No.19.实施方案1-14中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
实施方案No.20.实施方案15-19中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为至少20分钟。
实施方案No.21.实施方案15-19中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为至少30分钟。
实施方案No.22.实施方案15-19中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。
实施方案No.23.实施方案15-19中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。
实施方案No.24.实施方案1-23中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约5分钟至约30分钟的持续时间。
实施方案No.25.实施方案1-23中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约15分钟的持续时间。
实施方案No.26.实施方案1-23中任一项的方法，其中所述方法不包括步骤(a)。
实施方案No.27.实施方案1-26中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含利多卡因的药物组合物，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
实施方案No.28.实施方案1-26中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
实施方案No.29.实施方案1-26中任一项的方法，其中所述方法包括步骤在步骤(c)和(d)之间进行的另外的步骤，将包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物给药到所述关节中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
实施方案No.30.实施方案29的方法，其中所述方法不包括(b)。
实施方案No.31.实施方案27-30中任一项的方法，其中利多卡因的剂量为约0.3g。
实施方案No.32.实施方案27-30中任一项的方法，其中利多卡因的剂量为约0.15g。
实施方案No.33.实施方案27-31中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
实施方案No.34.实施方案27-30或32中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物为含有浓度约1％w/w的利多卡因的水性混合物。
实施方案No.35.实施方案27-31中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。
实施方案No.36.实施方案27-31中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物具有约15mL的体积。
实施方案No.37.实施方案1-36中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约20分钟的持续时间。
实施方案No.38.实施方案1-36中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间。
实施方案No.39.实施方案1-38中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲。
实施方案No.40.实施方案1-38中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节盖弯曲约5次。
实施方案No.41.实施方案1-40中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
实施方案No.42.实施方案1-40中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
实施方案No.43.实施方案1-40中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约1mL的体积。
实施方案No.44.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃。
实施方案No.45.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。
实施方案No.46.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。
实施方案No.47.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
实施方案No.48.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约9℃。
实施方案No.49.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。
实施方案No.50.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约11℃至约13℃。
实施方案No.51.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约13℃至约15℃。
实施方案No.52.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
实施方案No.53.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
实施方案No.54.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
实施方案No.55.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
实施方案No.56.实施方案1-40中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
另外的示例性的更具体的实施方案
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约30至45分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
b.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约20至30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
b.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
在另一个方面，本发明提供一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
d.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约20分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
第九种、第十种、第十一种、第十二种、第十三种、第十四种和第十五种方法的示例
性的特征
上述第九种方法、第十种方法、第十一种方法、第十二种方法、第十三种方法、第十四种方法、和第十五种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如在步骤(e)中冷却的温度和持续时间、步骤(a)的特征、存在或不存在给药局部麻醉剂和其特征等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
步骤(e)中冷却的温度和持续时间
所述方法可以根据步骤(e)中冷却的温度和持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约22℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃至约24℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃至约31℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少10分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少10分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少10分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少10分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
在某些实施方案中，所述持续时间为至少30分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约90分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约60分钟至约90分钟。
术语接近应当从本领域博学的医生的观点理解，并且可以为例如在关节的2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、1cm、1.5cm或2cm之内的组织。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃至约31℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤约30分钟至约90分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃至约31℃范围的温度。
步骤(a)的表征
所述方法可以根据步骤(a)的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约5分钟至约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5分钟至约30分钟的持续时间。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5分钟至约15分钟的持续时间。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟的持续时间。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间。
给药局部麻醉剂
所述方法可以根据存在或不存在给药局部麻醉剂和其特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，将局部麻醉剂给药到所述关节中。在某些实施方案中，所述局部麻醉剂为卡因镇痛剂。在某些实施方案中，局部麻醉剂为利多卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、氯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、昔罗卡因、2-氯普鲁卡因、其可药用盐、或一种或多种上述物质的组合。在某些实施方案中，局部麻醉剂为利多卡因或其可药用盐。在某些实施方案中，局部麻醉剂为盐酸利多卡因。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含利多卡因的药物组合物，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。在某些实施方案中，利多卡因的剂量为0.3g。在某些实施方案中，利多卡因的剂量为约0.15g。在某些实施方案中，利多卡因的剂量为约0.1g、0.2、0.3g、0.4g或0.5g。在某些实施方案中，包含利多卡因的药物组合物为含有浓度为约2％w/w的利多卡因的水性混合物。在某些实施方案中，包含利多卡因的药物组合物为含有浓度为约1％w/w的利多卡因的水性混合物。
局部麻醉剂可以作为药物组合物的一部分给药。所述方法可以根据给药至患者的包含局部麻醉剂的药物组合物的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含局部麻醉剂的药物组合物具有的温度范围为约1℃至约5℃、约5℃至约10℃、约10℃至约15℃、约15℃至约20℃、约20℃至约25℃、或约22℃至约24℃。在某些实施方案中，包含局部麻醉剂的药物组合物具有约23℃的温度。
使关节弯曲
所述方法可以根据存在或不存在使接受辣椒素的关节弯曲的步骤进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲并伸展。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲并伸展约5次。在某些实施方案中，在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，经约1分钟的时期使所述膝盖弯曲并伸展约5次。
包含辣椒素的药物组合物
所述方法可以根据包含辣椒素的药物组合物的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约1mL的体积。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物具有约0.5mL的体积。
关节和关节痛的类型
所述方法可以根据关节的个性(identity)和关节痛的类型进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述关节为膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、踝关节、腕关节、跗关节或跖关节。在某些实施方案中，关节为膝关节。在某些实施方案中，关节为拇指关节。在某些实施方案中，关节为髋关节。关节可以根据该关节是否具有或不具有滑膜进一步表征。在某些实施方案中，关节具有被滑膜围绕的关节内间隙。在关节具有被滑膜围绕的关节内间隙的实施方案中，通过注射将局部麻醉剂和包含辣椒素的药物组合物给药到所述关节内间隙。
在某些实施方案中，关节痛为关节炎关节痛。在某些实施方案中，关节痛为骨关节炎关节痛。在某些实施方案中，关节痛为类风湿性关节炎关节痛。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于关节创伤引起的。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于患者衰老引起的。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于影响关节的炎性疾病引起的。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于影响关节的非炎性疾病引起的。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于银屑病关节炎引起的。在仍然其它实施方案中，关节痛是由于强直性脊柱炎引起的。
在某些实施方案中，关节为出现疼痛的膝关节。在某些实施方案中，关节为骨关节炎膝关节。在某些实施方案中，关节为受类风湿性关节炎折磨的膝关节。
在某些实施方案中，关节为受一种或多种类风湿性关节炎、关节创伤、炎性疾病或非炎性疾病折磨的膝关节。在仍然其它实施方案中，关节为膝关节，并且关节痛是由于患者衰老引起的。
冷却制品表面的温度
所述方法可以根据冷却制品表面的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约3℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约3℃至约5℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约9℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约11℃至约13℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约13℃至约15℃。
在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约1℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约2℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约3℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约4℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面为约11℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约13℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约14℃。在某些实施方案中，对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约15℃。
辣椒素的剂量
所述方法可以根据给药辣椒素的剂量进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约0.01mg至约0.1mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约0.1mg至约0.5mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约0.5mg至约1.0mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约1mg至约1.5mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约1.5mg至约2.0mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约2.0mg至约4.0mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、6mg或7mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为约1mg。在某些实施方案中，辣椒素的剂量为1mg。
减少瞬时烧灼感的另外的程序
该方法可以根据存在或不存在减少由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的另外的程序进一步表征。例如，在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲，该方法不包括任何减少由于给药辣椒素引起的患者感受的瞬时烧灼感的程序。在某些实施方案中，与步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲不同，该方法不包括任何降低关节痛的程序。在某些实施方案中，除了给药(i)局部麻醉剂，和(ii)包含辣椒素的药物组合物，患者并未接受任何其它疼痛缓解药物。在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲和伸展，该方法不包括减少由于给药辣椒素引起的患者感受的瞬时烧灼感的任何程序。在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲和伸展，该方法不包括任何降低关节痛的程序。
由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度
所述方法可以根据由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度进一步表征。例如，在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感不超过按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表的水平1。在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感不超过按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表的水平2。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约10分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约30分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约60分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约120分钟，评价瞬时烧灼感。
关节痛减少的持续时间
所述方法可以根据关节痛减少的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少4个月至6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少6个月至9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少6个月至12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少9个月至12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得关节痛减少12个月至18个月的持续时间。
冷却制品的表征
所述方法可以根据冷却制品的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的材料包裹。在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的织物包裹。在某些实施方案中，冷却制品为至少部分冷冻的凝胶包装。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述关节外表面的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述关节外表面的至少70％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述关节外表面的至少80％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述关节外表面的至少90％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述关节外表面的至少95％。
第一种至第十五种方法的示例性的特征
上述第一种至第十五种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如辣椒素的异构纯度、辣椒素的化学纯度、避免对暴露于辣椒素的区域加热等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
辣椒素的异构纯度
所述方法可以根据辣椒素的异构纯度进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素为包含至少98％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
辣椒素的化学纯度
所述方法可以根据辣椒素的化学纯度进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素具有至少98％重量的化学纯度(其意味着存在不是辣椒素的组分≤2％重量)。在某些实施方案中，辣椒素具有至少99％重量的化学纯度(其意味着存在不是辣椒素的组分≤1％重量)。在某些实施方案中，辣椒素具有至少99.5％重量的化学纯度(其意味着存在不是辣椒素的组分≤0.5％重量)。在某些实施方案中，辣椒素具有至少99.8％重量的化学纯度(其意味着存在不是辣椒素的组分≤0.2％重量)。
避免加热
所述方法可以根据在给药辣椒素之后存在或不存在避免加热一定的时间持续时间的步骤进一步表征。例如，在某些实施方案中，在给药辣椒素之后，患者没有将接受辣椒素剂量的区域暴露于加热至少12小时的持续时间。在某些实施方案中，在给药辣椒素之后，患者没有将接受辣椒素剂量的区域暴露于加热至少24小时的的持续时间。
评价疼痛减少的程序
可以使用文献中描述的程序评价患者感受到的疼痛减少，比如患者整体变化印象(Patient Global Impression of Change)(PGIC；相对于7点量表的指数膝(index knee)基准的变化：1＝非常大的改善；7＝非常差，得分1或2指显著改善)，患者特异性功能量表(Patient-specific Functional Scale)(PSFS；按0-10量表，等级≤3，由于指数膝痛难于进行重要活动：0＝能够进行；10＝不能进行)，及西部安大略省和麦克马斯大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC))B刚度分量表和WOMAC C功能分量表。
步骤之间时间的持续时间
该方法可以根据在进行方法的各个步骤之间经过的时间的持续时间进一步表征，比如步骤(a)完成和步骤(b)开始之间的时间的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于下述一个或多个：(i)步骤(a)完成和步骤(b)开始之间时间的持续时间，(ii)步骤(b)完成和步骤(c)开始之间时间的持续时间，(iii)步骤(c)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间，和(iv)步骤(d)完成和步骤(e)开始之间时间的持续时间。在某些实施方案中，连续步骤之间时间的持续时间根据标准医学程序相当快地完成。在某些实施方案中，连续步骤之间时间的持续时间小于30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、3分钟或1分钟。在一个优选的实施方案中，连续步骤之间时间的持续时间小于20分钟。
该方法可以根据步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间进一步表征。在某些实施方案中，步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间为约40分钟至约60分钟。在某些实施方案中，步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间为约50分钟至约60分钟。在某些实施方案中，步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间为约30分钟至约50分钟。在某些实施方案中，步骤(b)完成和步骤(d)开始之间时间的持续时间为约30分钟至约45分钟。
减少具有渗出液的关节中渗出液体积
对于其中接受辣椒素的关节为遭受渗出液的关节的患者，在某些实施方案中，在给药局部麻醉剂(例如，包含单一疼痛缓解剂的药物组合物)和/或辣椒素之前，出现关节渗出液的关节中关节内液体的体积减少。在某些实施方案中，在给药局部麻醉剂之前，出现关节渗出液的关节中关节内液体的体积减少。在某些实施方案中，出现关节渗出液的关节中关节内液体的体积被减少，以获得类似身高、体重或年龄的健康患者的关节内液体的约5％、10％或20％之内的关节内液体体积。
接近关节的患者皮肤的温度
所述方法可以根据接近接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的关节的患者皮肤的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约5℃至约7℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约7℃至约9℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约9℃至约11℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约11℃至约13℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约13℃至约15℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约15℃至约17℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约17℃至约19℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约19℃至约21℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约21℃至约23℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约23℃至约25℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约25℃至约27℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约27℃至约29℃范围的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，获得对于所述皮肤约29℃至约30℃范围的温度。
在某些实施方案中，在步骤(c)，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约7℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约8℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约9℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约10℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约11℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约12℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约13℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约14℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约15℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约16℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约17℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约18℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约19℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约20℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约21℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约22℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约23℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约24℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约26℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约28℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约29℃的温度。在某些实施方案中，在步骤(c)中，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述皮肤约30℃的温度。
进一步，在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约5℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约5℃至约7℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约7℃至约9℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约9℃至约11℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约11℃至约13℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约13℃至约15℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约15℃至约17℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约17℃至约19℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约19℃至约21℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约21℃至约23℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约23℃至约25℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约25℃至约27℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约27℃至约29℃范围的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约5℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约6℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约7℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约8℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约9℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约10℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约11℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约12℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约13℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约14℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约15℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约16℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约17℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约18℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约19℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约20℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约21℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约22℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约23℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约24℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约25℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约26℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约27℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约28℃的温度。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少30分钟的持续时间，并获得对于所述皮肤约29℃的温度。
在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约30分钟至约90分钟。在某些实施方案中，所述持续时间为约60分钟至约90分钟。
第十六种方法
上述包括给药辣椒素的方法可以类似地用于向患者给药香草素受体激动剂的化合物。香草素受体激动剂如辣椒素当给药时通常引起瞬时烧灼感。因此，当向患者给药香草素受体激动剂时，冷却技术和任选的给药局部麻醉剂(例如，利多卡因)提供益处。因此，本发明包括其中所述方法中的辣椒素被香草素受体激动剂替代的上述第一种至第十五种方法的变化。另外，在此对于其中所述方法中的辣椒素被香草素受体激动剂替代的上述第一种至第十五种方法的变化，将第一种至第十五种方法中每种的进一步表征重复。
如上文阐述的，本发明的一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射到所述关节中给药治疗有效量的包含香草素受体激动剂的药物组合物；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的关节痛。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃。
进一步如上文阐述的，本发明的一个方面提供一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射到所述关节中给药治疗有效量的包含香草素受体激动剂的药物组合物；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛。
在某些实施方案中，所述方法包括步骤(a)，其为将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(b)，其为将局部麻醉剂给药到所述关节中。在某些实施方案中，所述方法包括步骤(e)，其为将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤。
示例性的香草素受体激动剂包括，例如辣椒素、树脂毒素、N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸酯、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亚甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]-顺式-单饱和的烯基酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]二不饱和的酰胺、3-羟基乙酰苯胺、羟基苯基乙酰胺、伪辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣素花生四烯酸乙醇胺(nordihydrocapsaicin anandamide)、胡椒碱、姜油酮、瓦尔伯醛(warburganal)、水蓼二醛、非砂仁二醛(aframodial)、肉桂二醛(cinnamodial)、肉桂硫酰亚胺(cinnamosmolide)、肉桂酸内酯(cinnamolide)、isovelleral、scalaradial、ancistrodial、β-粉螨素(β-acaridial)、merulidial和scutigeral。在某些优选的实施方案中，香草素受体激动剂为树脂毒素。
III.用于由于痛觉神经引起的疼痛的治疗应用
本发明的一个方面提供一种使用可注射的辣椒素治疗由于痛觉神经比如跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，和缓解由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的方法。所述方法理想地提供减轻由于痛觉神经引起的疼痛延长的持续时间，比如至少约3个月、6个月、9个月或1年。所述方法利用冷却制品，比如经由循环流体冷却的材料包裹，降低了暴露于辣椒素的组织的温度一定持续时间，任选地与给药局部麻醉剂组合。在一个优选的实施方案中，所述方法通过下述改善人类患者的跖骨间神经瘤：经由在给药辣椒素之前或之后将冷却制品应用于出现跖骨间神经瘤疼痛的患者足部的外表面的方案，比如其中对于应用于患者足部的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃，更优选地约5℃至约10℃。该方法的各个方面和实施方案描述如下。
第一种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
第二种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者中邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于将辣椒素注射到所述人类患者中的跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
第三种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此改善所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
第四种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者中邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此缓解由于将辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
第五种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后
b.通过注射到所述跖骨间神经瘤或接近所述跖骨间神经瘤的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
第六种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者中邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后
b.通过注射到接近所述跖骨间神经瘤的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此缓解由于将辣椒素注射到接近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
第七种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约20℃至约33℃范围的温度；
b.通过注射到接近所述跖骨间神经瘤的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤；
由此改善所述人类患者中由于跖骨间神经瘤引起的疼痛。
第八种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到接近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约20℃至约33℃范围的温度；
b.通过注射到接近所述跖骨间神经瘤的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的患者皮肤；
由此缓解由于将辣椒素注射到接近所述跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
涉及辣椒素在治疗跖骨间神经瘤方面的用途的第一种至第八种方法的示例性的
特征
上述涉及涉及辣椒素在治疗跖骨间神经瘤方面的用途的第一种至第八种方法可以通过另外的特征进一步表征，比如辣椒素的剂量、冷却制品表面温度的表征、利多卡因的剂量、包含单一疼痛缓解剂的药物组合物的表征等。这样的特征的更详尽描述提供如下。本发明涵盖这些特征的所有排列组合。
辣椒素的剂量
所述方法可以根据给药至患者的辣椒素的剂量进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素的剂量范围为约100μg至约300μg的量的辣椒素。在某些实施方案中，辣椒素的剂量范围为约150μg至约250μg的量的辣椒素。在某些实施方案中，辣椒素的第一剂量为约200μg的辣椒素。
辣椒素的剂量总数
所述方法可以根据给药至患者的辣椒素的总剂量数进一步表征。例如，在某些实施方案中，经1年的持续时间，所述患者接受注射到患有跖骨间神经瘤的患者跖骨间间隙中不超过四个剂量的辣椒素。在某些实施方案中，经1年的持续时间，所述患者接受注射到患有跖骨间神经瘤的患者跖骨间间隙中不超过三个剂量的辣椒素。在某些实施方案中，经1年的持续时间，所述患者接受注射到患有跖骨间神经瘤的患者跖骨间间隙中不超过两个剂量的辣椒素。
所述方法也可以根据在第二个剂量的辣椒素之后向该患者给药另外剂量数的辣椒素表征。例如，在某些实施方案中，除了第二个剂量的辣椒素之外，患者接受至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、20、25或30个另外剂量的辣椒素。在某些实施方案中，在第二个剂量的辣椒素之后，患者接受1至3、1至5、1至10、5至10、5至15、10至15、10至20、15至20、或15至25个另外剂量的辣椒素。在某些优选的实施方案中，在第二个剂量的辣椒素之后，患者接受至少两个另外剂量的辣椒素。在仍然其它的实施方案中，在第二个剂量的辣椒素之后，患者接受至少四个另外剂量的辣椒素。在仍然其它的实施方案中，在第二个剂量的辣椒素之后，患者接受至少六个另外剂量的辣椒素。
患者可以继续接受注射辣椒素数月且甚至数年，以改善由于跖骨间神经瘤引起的疼痛，只要是医学上慎重的(medically)，比如所述疼痛缓解疗法是良好耐受的，并且足以改善所述疼痛。
疼痛缓解的持续时间
所述方法可以根据由于跖骨间神经瘤引起的疼痛被改善的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述疼痛改善至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少6个月的持续时间。例如，在某些实施方案中，所述疼痛改善至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少9个月的持续时间。例如，在某些实施方案中，所述疼痛改善至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述疼痛改善至少12个月的持续时间。在仍然其它实施方案中，所述疼痛改善约3个月至约6个月、约3个月至约9个月、约3个月至约12个月、约3个月至约24个月、约6个月至约12个月、约6个月至约24个月或约12个月至约24个月的持续时间。
应用至患者足部的冷却制品表面的温度
所述方法可以根据应用于患者足部的冷却制品表面的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。在某些实施方案中，对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
接近跖骨间神经瘤的组织的温度
所述方法可以根据接近接受或已经接受辣椒素(根据该方法)的跖骨间神经瘤的组织的温度进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在26℃至约33℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在26℃至约33℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在26℃至约28℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在26℃至约28℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在28℃至约30℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在28℃至约30℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在30℃至约32℃的范围至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在30℃至约32℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约26℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约26℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约27℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约27℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约28℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约28℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约29℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约29℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约30℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约30℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约31℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约31℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约32℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约32℃约30分钟至约90分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约33℃至少30分钟的持续时间。在某些实施方案中，在步骤(e)中，接近所述跖骨间神经瘤的组织的温度保持在约33℃约30分钟至约90分钟的持续时间。术语接近应当从本领域博学的医生的观点理解，并且可以为例如在跖骨间神经瘤的2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7mm之内的组织。
冷却组织接近某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约26℃至约28℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约28℃至约30℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约30℃至约32℃范围的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约26℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约27℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约28℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约29℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约30℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约31℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约32℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约33℃的温度。在某些实施方案中，步骤(c)包括将接近所述跖骨间神经瘤的组织冷却至约29℃的温度。
步骤(e)中冷却的持续时间
所述方法可以根据步骤(e)中冷却的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。在某些实施方案中，在步骤(e)中的持续时间为约60分钟至约90分钟。在某些实施方案中，在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟、约60分钟至约90分钟、约90分钟至约120分钟、或约120分钟至约180分钟。
减少瞬时烧灼感的另外的程序
该方法可以根据存在或不存在减少由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的另外的程序进一步表征。例如，在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序，该方法不包括任何减少由于给药辣椒素引起的患者感受的瞬时烧灼感的程序。在某些实施方案中，除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中列出的程序，该方法不包括任何减少由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的程序。在某些实施方案中，除了给药(i)局部麻醉剂，和(ii)包含辣椒素的药物组合物，患者并未接受任何其它疼痛缓解药物。
由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度
所述方法可以根据由于辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度进一步表征。例如，在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感不超过按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表的水平1。在某些实施方案中，患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感不超过按照从零至四(即，(0)无，(1)轻度，(2)中度，(3)中度重度，和(4)重度)的视觉模拟量表的水平2。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约10分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约30分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约60分钟，评价瞬时烧灼感。在某些实施方案中，在给药包含辣椒素的药物组合物之后约120分钟，评价瞬时烧灼感。
冷却制品的表征
所述方法可以根据冷却制品的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的材料包裹。在某些实施方案中，冷却制品为经由循环流体冷却的织物包裹。在某些实施方案中，冷却制品为至少部分冷冻的凝胶包装。在某些实施方案中，冷却制品覆盖患者足部外表面的至少10％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少20％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少30％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少50％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少70％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少80％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少90％。在某些实施方案中，冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少95％。
辣椒素
辣椒素具有化学名称N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺，由于存在C-C双键，可以呈顺式和反式异构体的混合物存在。所述方法可以根据给药至患者的辣椒素的异构纯度进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素为包含至少95％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少98％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
用于注射的制剂
所述方法可以根据用于给药至患者的制剂进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素以可注射的包含注射给患者的可药用载体的液体可注射药物制剂形式给药。在某些实施方案中，所述液体可注射药物制剂包含水、辣椒素和聚(乙二醇)。在某些其它实施方案中，所述液体可注射药物制剂基本上由水、辣椒素和聚(乙二醇)组成。
所述制剂可以根据制剂中使用的聚(乙二醇)进一步表征，比如其中聚(乙二醇)具有约250g/mol至约350g/mol的数均分子量。在某些实施方案中，聚(乙二醇)具有约300g/mol的数均分子量。
所述制剂可以根据制剂中使用的聚(乙二醇)的量进一步表征，比如其中聚(乙二醇)的存在量范围为药物制剂重量的约25％至约35％。在某些实施方案中，聚(乙二醇)的存在量为药物制剂的约30％重量。
给药至患者的单位剂量液体制剂的体积
所述方法可以根据每次注射给药至患者的制剂的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素的第一剂量、辣椒素的第二剂量和辣椒素的任何另外的剂量分别为具有体积范围约1至3mL的液体可注射药物制剂。在其它实施方案中，辣椒素的第一剂量、辣椒素的第二剂量和辣椒素的任何另外的剂量分别为具有体积约2mL的液体可注射药物制剂。
在某些其它实施方案中，给药体积可以更少，比如当向儿科患者给药时。在某些实施方案中，辣椒素的第一剂量、辣椒素的第二剂量和辣椒素的任何另外的剂量分别为具有体积范围为约0.25至2mL、0.25至1mL、0.5至1mL或0.5至1.5mL的液体可注射药物制剂。
注射方法
所述方法可以根据向其中注射辣椒素的组织的个性进一步表征。例如，在某些实施方案中，将任何剂量的辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中，其中进行注射的医疗器械没有穿透到所述跖骨间神经瘤中。应当理解，注射的辣椒素可以通过邻近跖骨间神经瘤的组织扩散，以便到达跖骨间神经瘤。医务人员可以使用超声成像进行注射，以帮助引导用于给药含有辣椒素制剂的医疗器械(例如，注射器)；该方法有助于确保进行注射的医疗器械不会穿透跖骨间神经瘤，而是将辣椒素递送到邻近所述跖骨间神经瘤的组织，使得辣椒素可以通过扩散到邻近所述跖骨间神经瘤的组织接触所述跖骨间神经瘤。
避免加热
所述方法可以根据在给药辣椒素之后患者避免的活动进一步表征。例如，在某些实施方案中，在给药辣椒素剂量之后，患者没有将接受辣椒素剂量的区域暴露于加热至少24小时的的持续时间。
局部麻醉剂剂的个性
当所述方法列列举给药局部麻醉剂时，所述方法可以根据局部麻醉剂的个性进一步表征。如果所述方法没有给药局部麻醉剂，则本发明的一个进一步的实施方案涉及其中在即将注射辣椒素之前给药局部麻醉剂以便改善患者由于给药辣椒素感受到的任何疼痛的实施方案。
局部麻醉剂可以为例如卡因镇痛剂。示例性的卡因镇痛剂包括例如利多卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、氯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、昔罗卡因、2-氯普鲁卡因、及其可药用盐。在某些实施方案中，局部麻醉剂为利多卡因或其可药用盐。
局部麻醉剂的剂量将取决于给药的麻醉剂以及其中给药局部麻醉剂的部位。例如，在其中经由区域阻滞(例如踝阻滞)给药局部麻醉剂的实施方案中，麻醉剂的剂量范围可以为约1mL直到约30mL的1％麻醉剂(例如，利多卡因)溶液。在其它实施方案中，可以呈神经阻滞，比如通过向疼痛部位或疼痛部位的近端区域给药，来给药剂量至多5mg/kg的包含0.25％至5％麻醉剂(例如，利多卡因)的溶液。在仍然其它实施方案中，局部麻醉剂的剂量范围可以为约0.5mL至约60mL的0.25％至5％麻醉剂溶液。
所述方法可以根据其中给药局部麻醉剂的位点进一步表征。在某些实施方案中，将局部麻醉剂给药到邻近跖骨间神经瘤的组织。在某些实施方案中，将局部麻醉剂给药到连接具有跖骨间神经瘤的患者足部的踝。
跖骨间神经瘤的位置
所述方法可以根据跖骨间神经瘤的位置进一步表征。在某些实施方案中，患者患有的跖骨间神经瘤位于第三跖骨间间隙。在某些实施方案中，患者患有的跖骨间神经瘤位于第二跖骨间间隙。
跖骨间神经瘤的表征
所述方法可以根据跖骨间神经瘤的特征进一步表征，比如患有跖骨间神经瘤的足部脚趾的麻木感、患有跖骨间神经瘤的足部脚趾的感觉异常、由于跖骨间神经瘤引起的患者感受到的疼痛程度、和/或跖骨间神经瘤的尺寸。
因此，在某些实施方案中，所述方法通过患者感受到的脚趾麻木或感受到的脚趾感觉异常(各自都由于跖骨间神经瘤引起)的特征进一步表征。
在某些实施方案中，所述方法根据由于跖骨间神经瘤引起的患者感受到的疼痛的程度表征。在某些实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前二十四小时时期期间的某些点，患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛为至少水平4。在某些实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前二十四小时时期期间的某些点，患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛为至少水平5。在某些实施方案中，在给药辣椒素之前二十四小时时期期间的某些点，患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛为至少水平4。在某些实施方案中，在给药辣椒素之前二十四小时时期期间的某些点，患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛为至少水平5。
辣椒素治疗的疼痛减少效果的表征
所述方法可以根据辣椒素治疗提供的疼痛减少进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少一定的时间持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)(NPRS)为至少1至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少1至少12个月的持续时间，其中所述患者的特征为其中跖骨间神经瘤区域中比如在糖尿病区域中的神经生长延迟的病症。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(NPRS)为至少2一定的时间持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain RatingScale)至少2至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric PainRating Scale)至少2至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，其中所述方法的特征在于获得了由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字评价量表(Numeric Pain Rating Scale)至少2至少12个月的持续时间，其中所述患者的特征为其中跖骨间神经瘤区域中比如在糖尿病区域中的神经生长延迟的病症。
所述方法可以根据在给药辣椒素之后患者感受到的由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的最大量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少12个月的持续时间，其中所述患者的特征为其中跖骨间神经瘤区域中比如在糖尿病区域中的神经生长延迟的病症。在仍然其它实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于2一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在仍然其它实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于3一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在仍然其它实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于4一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在仍然其它实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者平均步行足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不超过5一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
所述方法可以根据在给药第一剂量的辣椒素之后患者感受到的由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的减少进一步表征。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征在于当给药第一剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少1，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，其中当给药第一剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少2，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，其中当给药第一剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少1，并且持续至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，其中当给药第一剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少2，并且持续至少3个月的持续时间。
所述方法可以根据减少由于跖骨间神经瘤引起的患者的最糟糕的神经瘤足部疼痛的能力进一步表征，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少4个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少5个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少6个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少7个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少8个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少9个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少10个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少11个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少12个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减少由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛，使得由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于1至少12个月的持续时间，其中所述患者的特征为其中跖骨间神经瘤区域中比如在糖尿病区域中的神经生长延迟的病症。
所述方法可以根据减少由于跖骨间神经瘤引起的患者的最糟糕的神经瘤足部疼痛的能力进一步表征，使得在给药第一剂量的辣椒素之后，由于跖骨间神经瘤引起的患者最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照疼痛数字等级量表(NPRS)不大于某一阈值(例如，1或2)一定的时间持续时间，比如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方案中，当给药第一剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少1，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少2，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少1，并且持续至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药第一剂量的辣椒素之后2周之内，所述患者感受到由于跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛减少按照疼痛数字等级量表(NPRS)为至少2，并且持续至少3个月的持续时间。
所述方法可以根据获得患者的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高的能力进一步表征。因此，在某些实施方案中，当给药第一剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高至少1，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高至少2，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高至少1，并且持续至少3个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高至少2，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者感受到他们的修订的足功能指数(FFI-R)得分提高至少1(或至少2或3)至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的持续时间。
所述方法可以根据获得患者的修订的个性化活动等级量表(PersonalizedActivity Rating Scale)(PARS)得分提高的能力进一步表征。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的个性化活动等级量表(Personalized Activity Rating Scale)(PARS)得分提高至少1，并且持续至少1个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的个性化活动等级量表(PARS)得分提高至少2，并且持续至少1个月的持续时间。在某些实施方案中，其中当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的个性化活动等级量表(PARS)得分提高至少1，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，当给药所述剂量的辣椒素时，在给药所述剂量的辣椒素之后2周之内，患者感受到他们的个性化活动等级量表(PARS)得分提高至少2，并且持续至少2个月的持续时间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者感受到他们的个性化活动等级量表(PARS)得分提高至少1(或至少2或3)至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的持续时间。
改进方法可以根据在给药辣椒素以改善由于跖骨间神经瘤引起的疼痛之后患者生活质量的提高进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者生活质量得分的提高，比如EuroQol-5Dimensions(EQ-5D-5L)量度的提高。
用于治疗的患者群
所述方法可以根据要治疗的患者的特征进一步表征。例如，在某些实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛为按照数字疼痛等级量表(NPRS)至少4；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛为按照数字疼痛等级量表(NPRS)至少4；或(c)修订足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的至少两种：(i)由于跖骨间神经瘤引起的中度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的中度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动中度困难。在某些某些实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少6；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少6；或(c)修订的足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的至少两种：(i)由于跖骨间神经瘤引起的重度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的重度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动性重度困难。在某些其它实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少8；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少8；或(c)修订的足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的全部：(i)由于跖骨间神经瘤引起的重度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的重度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动性重度困难。
在某些实施方案中，根据下述一种或多种表征患者：由于跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛，由于跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛，修订的足功能指数(FFI-R)得分和个性化活动等级量表(PARS)。因此，在某些实施方案中，在给药第一个剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少4；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少4；(c)修订的足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的至少两种：(i)由于跖骨间神经瘤引起的中度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的中度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动中度困难；或(d)对于至少一种身体活性，个性化活动等级量表(PARS)得分为至少4。在某些实施方案中，在给药第一个剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少6；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少6；(c)修订的足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的至少两种：(i)由于跖骨间神经瘤引起的重度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的重度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动重度困难；或(d)对于至少一种身体活性，个性化活动等级量表(PARS)得分为至少6。在某些实施方案中，在给药第一剂量的辣椒素之前24小时期间，患者患有下述一种或多种：(a)由于所述跖骨间神经瘤引起的平均步行足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少8；(b)由于所述跖骨间神经瘤引起的最糟糕的神经瘤足部疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少8；(c)修订的足功能指数(FFI-R)得分表明患者感受到下述的全部：(i)由于跖骨间神经瘤引起的重度疼痛，(ii)由于跖骨间神经瘤引起的重度硬度，和(iii)由于跖骨间神经瘤引起的身体活动重度困难；或(d)对于至少一种身体活性，个性化活动等级量表(PARS)得分为至少8。
所述方法可以根据由于疼痛或由于跖骨间神经瘤引起的其它病症引起的患者是否具有低生活质量得分比如按照EuroQol-5 Dimensions(EQ-5D-5L)等级的低得分进一步表征。
所述方法可以根据患者之前使用其它疗法比如可注射类固醇、口服镇痛药或硬化剂是否能够获得的由于跖骨间神经瘤引起的疼痛暂时减轻进一步表征。因此，在某些实施方案中，所述方法的进一步特征在于，在使用可注射类固醇、口服镇痛药或给药硬化剂以缓解由于跖骨间神经瘤引起的疼痛治疗之后，患者没有获得由于跖骨间神经瘤引起的疼痛缓解超过2个月的持续时间。
所述方法可以根据患者的年龄进一步表征。在某些实施方案中，所述患者具有的年龄范围为约20至约30岁、约30至约40岁、约40至约50岁、约50至约60岁、或约60至约70岁、或年龄大于70岁。
所述方法可以根据患者的性别比如男性或女性患者进一步表征。在某些实施方案中，患者为成年男性或成年女性。在某些实施方案中，患者为变性人。
在某些实施方案中，患者为儿科人。
示例性的更具体的实施方案
示例性的更具体的实施方案包括，例如：
实施方案No.1：一种缓解由于将辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约30mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药约100μg至300μg的量的辣椒素进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的人类患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的神经痛。
实施方案No.2：实施方案no.1的方法，其中利多卡因的剂量为约40mg。
实施方案No.3：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少20％。
实施方案No.4：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少30％。
实施方案No.5：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少40％。
实施方案No.6：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少50％。
实施方案No.7：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少70％。
实施方案No.8：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少80％。
实施方案No.9：实施方案no.1或2的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者足部外表面的至少90％。
实施方案No.10：实施方案no.1-9中任一项的方法，其中步骤(c)包括通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约200μg的量的辣椒素。
实施方案No.11：实施方案no.1-9中任一项的方法，其中步骤(c)包括通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约250μg的量的辣椒素。
实施方案No.12：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。
实施方案No.13：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。
实施方案No.14：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。
实施方案No.15：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。
实施方案No.16：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。
实施方案No.17：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。
实施方案No.18：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。
实施方案No.19：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
实施方案No.20：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
实施方案No.21：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
实施方案No.22：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
实施方案No.23：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
实施方案No.24：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
实施方案No.25：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。
实施方案No.26实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。
实施方案No.27：实施方案no.1-11中任一项的方法，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
实施方案No.28：实施方案no.1-27中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中列出的程序，该方法不包括任何减少患者感受到的由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的程序。
实施方案No.29：实施方案no.1-28中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中列出的程序，所述方法不包括任何减少由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的程序。
实施方案No.30：实施方案no.1-29中任一项的方法，其中除了给药(i)利多卡因和(ii)辣椒素，所述患者没有接受任何其它疼痛缓解药物。
实施方案No.31：实施方案no.1-30中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平1。
实施方案No.32：实施方案no.1-30中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平2。
用于治疗神经疼痛的示例性的另外的实施方案
上述用于治疗跖骨间神经瘤的方法一般地说可用于治疗痛觉神经。用于治疗痛觉神经的示例性的实施方案包括例如：
第一种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中神经疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送有效剂量的利多卡因(例如，约1mg至约50mg范围的量的利多卡因)；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药有效量(例如，约100μg至300μg范围的量)的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的神经痛。
第二种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者中邻近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送有效剂量的利多卡因(例如，约1mg至约50mg范围的量的利多卡因)；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药有效量(例如，约100μg至300μg)的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于将辣椒素注射到邻近人类患者中的痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感。
第三种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中神经疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤；然后
b.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送有效剂量的利多卡因(例如，约1mg至约50mg范围的量的利多卡因)；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的痛觉神经的人类患者皮肤，以获得对接近所述痛觉神经的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药有效量(例如，约100μg至300μg)的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤；
由此改善所述人类患者的神经痛。
第四种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到邻近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤；然后
b.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送有效剂量的利多卡因(例如，约1mg至约50mg范围的量的利多卡因)；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的痛觉神经的人类患者皮肤，以获得对于接近所述痛觉神经的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射到邻近所述痛觉神经的组织中给药有效量(例如，约100μg至300μg)的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤；；
由此缓解由于将辣椒素注射到痛觉神经或接近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感。
第五种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中神经疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后
b.通过注射到所述痛觉神经或接近所述痛觉神经的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的神经痛。
第六种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的痛觉神经或接近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近痛觉神经的人类患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后
b.通过注射到所述痛觉神经或接近所述痛觉神经的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此缓解由于将辣椒素注射到痛觉神经或接近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感。
第七种方法
本发明的一个方面提供一种改善人类患者中神经疼痛的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的痛觉神经的人类患者皮肤，以获得对接近所述痛觉神经的组织约20℃至约33℃范围的温度；然后
b.通过注射到所述痛觉神经或接近所述痛觉神经的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的神经痛。
第八种方法
本发明的一个方面提供一种缓解由于将辣椒素注射到痛觉神经或邻近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，其中所述方法包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的痛觉神经的人类患者皮肤，以获得对接近所述痛觉神经的组织约20℃至约33℃范围的温度；然后
b.通过注射到所述痛觉神经或接近所述痛觉神经的组织中给药治疗有效量的辣椒素；和然后
c.任选地，将冷却制品应用于接近所述痛觉神经的患者皮肤；
由此缓解由于将辣椒素注射到痛觉神经或接近痛觉神经的组织中引起的瞬时烧灼感。
在此将上述关于治疗跖骨间神经瘤的另外的特征重复。
IV.可注射制剂的一般方面
各种可注射制剂描述在文献中，且是本领域技术人员已知的。可注射制剂通常可以包含水和一种或多种使得制剂最优地适用于注射到受试者中的另外的组分。
当根据本文所述方法给药时，理想地给药配制用于注射的药物组合物形式的辣椒素。在某些实施方案中，配制用于注射的药物组合物为水性药物组合物。
辣椒素可以溶于油类、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)和/或用于通常制备可注射或可植入溶液的其它溶剂中。合适的可药用载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂(sequestering agent)或螯合剂(chelating agent)、及其组合或混合物。应当理解当在本发明的制剂中使用一种或多种溶剂时，它们可以为例如与可药用缓冲剂混合，并且可以存在于最终制剂中，例如以约10％至约100％，更优选地约20％至约100％的量存在。
示例性的水性载体包括氯化钠注射液、抑菌氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、抑菌无菌水注射液、右旋糖乳化林格注射液及其任何组合或混合物。
示例性的非水肠胃外载体包括植物来源的非挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油、及其组合或混合物。
抑菌或抑真菌浓度的示例性的抗微生物剂包括苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对-羟基苯甲酸乙酯和对-羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵及其混合物。
示例性的等渗剂包括氯化钠、右旋糖、及其组合或混合物。
示例性的抗氧剂包括抗坏血酸、硫酸氢钠、及其组合或混合物。
示例性的助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其任意组合或混合物。
示例性的乳化剂包括阴离子乳化剂(例如，月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、油酸钙、及其组合或混合物)、阳离子乳化剂(例如，西曲溴铵)、和非离子乳化剂(例如，聚山梨酯80(吐温80))。
示例性的金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
合适的表面活性剂包括但不限于硬脂酰醇富马酸钠、鲸蜡基硫酸二乙醇胺酯、聚乙二醇、异硬脂酸酯、聚乙氧基蓖麻油、苯扎氯铵、壬苯醇醚10(nonoxyl 10)、辛苯聚醇9(octoxynol 9)、脱水山梨醇脂肪酸(聚山梨酯20、40、60和80)、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇酯(脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂、其可药用盐及其组合。当在本发明的制剂中使用一种或多种表面活性剂时，其可以例如与可药用载体混合，并且其可在最终制剂中，例如以约0.1％至约20％，更优选地为约0.5％至约10％的量存在。在某些其它实施方案中，表面活性剂可以优选地与一种或多种本文之前描述的使得表面活性剂或缓冲剂防止与给药类辣椒素有关的最初刺痛或灼伤不适的可药用载体组合，如润湿剂、乳化剂、增溶剂和/或抗微生物剂。
缓冲剂也可用于提供药物稳定性；控制药物物质的治疗活性(Ansel，Howard C.，"Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,"，第4版，1985)；和/或防止与给药辣椒素有关的最初刺痛或灼伤不适。合适的缓冲剂包括但不限于碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸钠、其可药用盐、及其组合，当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲剂时，其可以例如与可药用载体混合，并且其可在最终制剂中，例如以约0.1％至约20％，更优选地为约0.5％至约10％的量存在。在某些实施方案中，缓冲剂为乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐；上述的相应酸；及其组合或混合物。
在某些实施方案中，用于递送可注射辣椒素的药物载体可以包含在注射用水中的约20％的PEG 300、约10mM的组氨酸和约5％的蔗糖。在某些其它实施方案中，用于递送可注射辣椒素的药物载体可以包含约30-50％的PEG 300。这可以本身使用或者进一步稀释在注射用水中以获得较大体积。
可注射制剂可以根据制剂中辣椒素的浓度进一步表征。在某些实施方案中，可注射制剂包含下述浓度范围的辣椒素：约0.01mg/mL至约4mg/mL、约0.05mg/mL至约3mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.15mg/mL至约2mg/mL、约0.2mg/mL至约0.8mg/mL、约0.25mg/mL至约0.6mg/mL、约0.25mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.4mg/mL、约0.35mg/mL至约0.45mg/mL、或约0.375mg/mL至约0.425mg/mL。在某些优选的实施方案中，可注射制剂包含浓度范围为约0.05mg/mL至约0.15mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的辣椒素。在某些其它优选的实施方案中，可注射制剂包含浓度约0.1mg/mL的辣椒素。
在某些实施方案中，可注射制剂包含下述浓度范围的反式辣椒素：约0.01mg/mL至约4mg/mL、约0.05mg/mL至约3mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.15mg/mL至约2mg/mL、约0.2mg/mL至约0.8mg/mL、约0.25mg/mL至约0.6mg/mL、约0.25mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.4mg/mL、约0.35mg/mL至约0.45mg/mL、或约0.375mg/mL至约0.425mg/mL。在某些优选的实施方案中，可注射制剂包含浓度范围为约0.05mg/mL至约0.15mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的反式辣椒素。在某些其它优选的实施方案中，可注射制剂包含浓度约0.1mg/mL的反式辣椒素。
在某些实施方案中，可注射制剂包含下述浓度的辣椒素：约0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.325mg/mL、0.35mg/mL、0.37mg/mL、0.38mg/mL、0.39mg/mL、0.4mg/mL、0.41mg/mL、0.42mg/mL、0.43mg/mL、0.44mg/mL、0.45mg/mL、0.475mg/mL、0.5mg/mL、0.55mg/mL、0.575mg/mL、0.6mg/mL、0.625mg/mL、0.65mg/mL、0.675mg/mL、0.7mg/mL、0.75mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL或2.0mg/mL。在某些优选的实施方案中，可注射制剂包含浓度约0.1mg/mL的辣椒素。
可注射制剂可以根据呈现溶解辣椒素的溶剂进一步表征。在某些实施方案中，可注射制剂中的溶剂为水和聚乙二醇(例如，具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)的混合物。可以表征可注射制剂中水和聚乙二醇的相对量。例如，在某些实施方案中，可注射制剂包含作为溶剂的水和聚乙二醇(例如，具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)的混合物，其中当以体积计时，水比聚乙二醇多3-6倍。在某些实施方案中，可注射制剂包含作为溶剂的水和聚乙二醇(例如，具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)的混合物，其中当以体积计时，水比聚乙二醇多4-5倍。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的数均分子量范围为约250g/mol至约350g/mol。
可注射制剂可以根据给药至接近跖骨间神经瘤组织近端的可注射制剂的体积进一步表征。在某些实施方案中，每单位剂量给药的可注射制剂的体积范围为约0.5mL至约5mL、约0.6mL至约4mL、约0.7mL至约3mL、约0.8mL至约2.5mL、或约1mL至约2mL。在某些其它实施方案中，每单位剂量给药的可注射制剂的体积范围为约1.5mL至约2.5mL。在某些其它实施方案中，每单位剂量给药的可注射制剂的体积为约2mL。
前述实施方案可以组合描述更具体的注射制剂。例如，在某些实施方案中，可注射制剂包含浓度为约0.1mg/mL的反式辣椒素、水和聚乙二醇(例如，具有数均分子量300g/mol的聚乙二醇)。在某些实施方案中，可注射制剂包含浓度为约0.1mg/mL的反式辣椒素、水和聚乙二醇(具有数均分子量300g/mol)，其中当以体积计时，水比聚乙二醇多4-5倍。在某些实施方案中，可注射的制剂基本上由浓度为约0.1mg/mL的反式辣椒素、水和具有数均分子量300g/mol的聚乙二醇组成，其中当以体积计时，水比聚乙二醇多4-5倍。
V.聚乙二醇/水可注射制剂
在某些实施方案中，本文所述方法可以给药药物组合物形式的辣椒素。在某些实施方案中，这样的药物组合物可以进一步包含水和聚(乙二醇)。在某些实施方案中，包含辣椒素的药物组合物基本上由水、辣椒素和聚(乙二醇)组成。在某些实施方案中，聚(乙二醇)具有约300g/mol的数均分子量。在某些实施方案中，聚(乙二醇)的存在量为药物制剂的约30％重量。
在某些实施方案中，用于递送辣椒素的药物组合物可以包含在注射用水中的约20％重量的PEG 300、约10mM的组氨酸和约5％的蔗糖。
在某些其它实施方案中，用于递送辣椒素的药物组合物可以包含约30-50％的PEG300。这可以本身使用或者进一步稀释在注射用水中，以获得较大体积。
VI.聚乙二醇酯/水可注射制剂
在本文所述方法中，可以使用包含聚乙二醇酯的辣椒素水性可注射制剂。这样的包含聚乙二醇酯的水性可注射制剂的益处是它们是储存稳定的，并且可以经由注射直接给药患者。包含长链羟基链烷酸的聚乙二醇酯或长链羟基链烯酸的聚乙二醇酯的增溶剂(比如，包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯、12-((12-羟基十八酰基)氧基)硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇的混合物，由BASF以商品名
HS 15销售)被确定能够在水性介质中在期望的pH范围比其它试验的增溶剂溶解更大量的辣椒素，从而制备了适用于注射给患者且储存足够稳定的制剂，其可以用于药物试剂的通常分配途径中。上述提及的增溶剂与辣椒素更好地相容，其改善了所述制剂储存的稳定性。相反，聚山梨酯比如聚山梨酯80可具有形成过氧化物的更大倾向性。这样的过氧化物可以引起不期望的辣椒素氧化，导致制剂储存期间辣椒素损失和杂质数量和个性增加。上述列举的增溶剂克服了聚山梨酯的缺陷。另外，上述增溶剂克服了当向患者给药时，聚山梨酯比如聚山梨酯80引发组胺释放的不良副作用。
因此，用于本文所述方法的一种示例性的水性、辣椒素可注射制剂包括：
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；
c.约0.001％(w/w)至约2％(w/w)的抗氧剂；和
d.至少92％(w/w)的水。
用于本文所述方法的另一种示例性的水性、辣椒素可注射制剂包括：
a.约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)的辣椒素；
b.约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；和
c.水。
所述水性可注射制剂的示例性组分和特征的进一步说明为如下更详细描述的。
增溶剂的量
所述制剂可以为根据制剂中增溶剂的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约1％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约1.5％(w/w)至约2.5％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约2％(w/w)的增溶剂。
增溶剂的个性(identity)
所述制剂可以为根据制剂中增溶剂的个性进一步表征。例如，在某些实施方案中，增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，或(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯。在某些实施方案中，增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。在某些实施方案中，增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇的混合物。在某些实施方案中，增溶剂为如下组分的混合物：(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为如下组分的混合物：(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
在一个更具体的实施方案中，增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。在某些实施方案中，增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H，和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇的混合物。在某些实施方案中，增溶剂为(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物。
在某些实施方案中，(a)(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H与(b)(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H在所述制剂中的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10或大于10:1、或小于1:1。在某些实施方案中，(a)(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(b)(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H在所述制剂中的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10或大于10:1、或小于1:1。
在一个更具体的实施方案中，增溶剂包括
在另一个更具体的实施方案中，增溶剂为
和聚乙二醇的混合物。在某些其它实施方案中，增溶剂包括(a)约70％(w/w)的
和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物。在某些其它实施方案中，增溶剂为(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物。在某些其它实施方案中，增溶剂包括(a)68％(w/w)至72％(w/w)的
的混合物，和(b)28％(w/w)至32％(w/w)的聚乙二醇。
上述增溶剂可以根据任一种聚乙二醇组分的重均分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
上述增溶剂可以根据任一种聚乙二醇组分的重均分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
在仍然其它实施方案中，任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
抗氧剂
所述制剂可以根据制剂中的抗氧剂进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的抗氧剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)的抗氧剂。在某些实施方案中，抗氧剂为有机化合物。在某些实施方案中，抗氧剂为取代的苯酚。在某些实施方案中，抗氧剂为苯酚抗氧剂。在某些实施方案中，抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
螯合剂
所述制剂可以任选地进一步包括螯合剂。因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.001％(w/w)至约0.5％(w/w)的螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.025％(w/w)的螯合剂。
示例性的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、山梨醇、酒石酸、磷酸、上述的盐等。在某些实施方案中，螯合剂为包含至少两个羧酸基团的脂族胺化合物。在某些实施方案中，螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
在某些实施方案中，螯合剂为金属离子螯合剂。
在某些实施方案中，抗氧剂和螯合剂(例如，乙二胺四乙酸或其盐)的组合可以提高水性辣椒素制剂的稳定性。
缓冲剂
所述制剂可以任选地进一步包括缓冲剂。缓冲剂有助于降低制剂的pH随时间推移的变化，并且可以提供改善的药物稳定性。示例性的缓冲剂包括但不限于碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸钠、其可药用盐、及其组合，在某些实施方案中，缓冲剂为乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐；上述的相应酸；及其组合或混合物。
因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括缓冲剂。在某些实施方案中，缓冲剂包括具有分子量小于500g/mol的羧酸化合物、其盐、或其混合物。在某些实施方案中，缓冲剂包括C1-C6链烷酸、其盐或其混合物。在某些实施方案中，缓冲剂包括乙酸、乙酸盐、或其混合物。
渗透压
所述制剂可以根据制剂的渗透压进一步表征。具有的渗透压在通常体液渗透压处或其附近的制剂被认为是等渗的。具有渗透压大于通常体液的渗透压的制剂被认为是高渗的。具有渗透压小于通常体液渗透压的制剂被认为是低渗的。
制剂的渗透压可以通过包括张力调节剂任选地调节。因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.1％(w/w)至约2％(w/w)的张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂。
在某些实施方案中，张力调节剂为碱金属盐。在某些实施方案中，张力调节剂为氯化钠。在某些实施方案中，张力调节剂为单糖。在某些实施方案中，张力调节剂为葡萄糖。
制剂可以根据渗透压阈值或范围表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂可以具有下述的渗透压：至少200mOsm/kg、220mOsm/kg、240mOsm/kg、260mOsm/kg、280mOsm/kg、300mOsm/kg、325mOsm/kg、350mOsm/kg、375mOsm/kg、400mOsm/kg、425mOsm/kg、450mOsm/kg、500mOsm/kg、600mOsm/kg、700mOsm/kg、800mOsm/kg、900mOsm/kg或1000mOsm/kg。在某些实施方案中，所述制剂具有至少240mOsm/kg的渗透压。在某些实施方案中，所述制剂具有至少270mOsm/kg的渗透压。
在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约240mOsm/kg至约350mOsm/kg、约240mOsm/kg至约340mOsm/kg、约270mOsm/kg至约340mOsm/kg、约270mOsm/kg至约330mOsm/kg、约270mOsm/kg至约310mOsm/kg、约290mOsm/kg至约330mOsm/kg、约280mOsm/kg至约300mOsm/kg，或约300mOsm/kg至约320mOsm/kg。在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约240mOsm kg至约340mOsm/kg。在某些其它实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约270mOsm/kg至约330mOsm/kg。
在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压为约200mOsm/kg、约220mOsm/kg、约240mOsm/kg、约250mOsm/kg、约260mOsm/kg、约270mOsm/kg、约280mOsm/kg、约290mOsm/kg、约300mOsm/kg、约310mOsm/kg、约320mOsm/kg、约330mOsm/kg、约340mOsm/kg、约350mOsm/kg、约360mOsm/kg、约370mOsm/kg或约380mOsm/kg。在一个优选的实施方案中，所述制剂具有约290mOsm/kg的渗透压。在另一个优选的实施方案中，所述制剂具有约310mOsm/kg的渗透压。
水的量
所述制剂可以根据制剂中水的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括至少95％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括至少97％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约95％(w/w)至约99％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约97％(w/w)至约98％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约93％(w/w)至约96％(w/w)的水。
制剂的pH
所述制剂可以根据制剂的pH进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂具有在约4至约7的范围内的pH。在某些实施方案中，所述制剂具有在约5至约6的范围内的pH。在某些实施方案中，所述制剂具有的pH为约5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8或5.9。在某些实施方案中，所述制剂具有约5.5的pH。
辣椒素
辣椒素具有化学名称N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺，由于存在碳-碳双键，可以呈顺式和反式异构体的混合物存在。所述制剂可以根据给药至患者的辣椒素的异构纯度表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素为包含至少95％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少97％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少98％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些其它实施方案中，辣椒素为包含至少95％重量的顺式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
辣椒素的异构纯度也可根据反式异构体相对顺式异构体的摩尔比表示。因此，在某些实施方案中，辣椒素呈反式异构体和顺式异构体的混合物存在，其中反式：顺式异构体的比例为至少10:1。在某些实施方案中，反式：顺式异构体的比例为至少15:1。在某些实施方案中，辣椒素基本上由反式异构体组成。
所述制剂可以根据制剂中辣椒素的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约0.03％(w/w)的辣椒素、0.03％(w/w)至约0.05％(w/w)的辣椒素、0.05％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素、0.07％(w/w)至约0.09％(w/w)的辣椒素、0.09％(w/w)至约0.11％(w/w)的辣椒素、或0.11％(w/w)至约0.13％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.05％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.08％(w/w)至约0.12％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.12％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素、约0.15％(w/w)至约0.18％(w/w)的辣椒素、约0.18％(w/w)至约0.21％(w/w)的辣椒素、约0.21％(w/w)至约0.25％(w/w)的辣椒素、或约0.25％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.1％(w/w)的辣椒素。
另外的疼痛缓解剂
所述制剂可以任选地包含一种进一步的疼痛缓解剂。例如，在某些实施方案中，所述制剂可以进一步包括卡因生物碱。示例性的卡因生物碱包括利多卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、氯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、昔罗卡因、2-氯普鲁卡因、及其可药用盐。在某些实施方案中，所述制剂进一步包括利多卡因，比如其中利多卡因的存在量为制剂的约0.5％(w/w)、1.0％(w/w)、2.0％(w/w)、3.0％(w/w)或4.0％(w/w)，或者存在量范围为制剂的约0.5％(w/w)至约2.0％(w/w)、或约2.0％(w/w)至约4.0％(w/w)。
示例性的制剂
在某些实施方案中，制剂为下表1中的制剂之一。
表1.
示例性的更具体的制剂提供在下表2和3中。
表2.
表3.
在仍然其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括
(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的抗氧剂；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的碱金属乙酸盐；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂；和(g)至少96％(w/w)的水；且具有的pH在约5至约6范围内。
在其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；(g)至少96％(w/w)的水；且具有的pH在约5至约6范围内。
在其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
在其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括
h.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
i.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂为(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物；
j.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
k.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
l.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
m.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
n.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
在其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
在其它实施方案中，所述水性、辣椒素可注射制剂包括
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂为
和聚乙二醇的混合物；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
每种前述制剂都可以根据聚乙二醇组分的重均分子量进一步表征。因此，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
示例性的更具体的制剂提供在下表4和5中。
表4.
表5.
在某些实施方案中，所述制剂为上表1-5中描述的制剂之一，其中所述制剂具有在约240mOsm/kg至约340mOsm/kg的范围内的渗透压。在某些实施方案中，所述制剂为上表1-5中描述的制剂之一，其中所述制剂具有在约270mOsm/kg至约330mOsm/kg的范围内的渗透压。
水性辣椒素可注射制剂的稳定性
包含辣椒素的制剂可以根据制剂在储存时的稳定性进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂的特征在于当在25℃下储存24周时小于1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时小于0.5％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时小于0.1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在40℃下储存24周时小于1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在40℃下储存24周时小于0.5％的辣椒素降解。
辣椒素-二聚体在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据所述制剂中任何杂质的量(比如具有下式的辣椒素-二聚体的量)进一步表征：
因此，在某些实施方案中，所述制剂的特征在于其包含小于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体：
在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的辣椒素-二聚体。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体：
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的辣椒素-二聚体。
取代的1,1'-联苯基化合物在水性辣椒素可注射制剂中的量包含辣椒素的制剂可以根据具有下述结构的取代的1,1'-联苯基化合物的量进一步表征：
在某些实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于3％(w/w)的前述的取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。
可注射制剂中任选的其它组分的量
本文的制剂可以根据任选的其它组分的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包含少于0.1％(w/w)的任何聚山梨酯(例如，聚山梨酯20或聚山梨酯80)。在某些实施方案中，所述制剂不含任何聚山梨酯。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任何聚山梨酯、环糊精或醇。在某些实施方案中，所述制剂不含任何聚山梨酯、环糊精或醇。
在仍然其它实施方案中，除了所述增溶剂，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任一种聚合物、含低聚物试剂、或提高辣椒素的溶解性的试剂。在仍然其它实施方案中，除了所述增溶剂，所述制剂不含任何聚合物、含低聚物试剂、或提高辣椒素的溶解性的试剂。在仍然其它实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任何环糊精、纤维素、醇(例如，薄荷醇)或透明质酸。在仍然其它实施方案中，所述制剂不含任何环糊精、纤维素、醇(例如，薄荷醇)或透明质酸。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任一种磷脂、多糖、蛋白质聚合物、纤维素、脱水山梨醇酯或组氨酸。在某些实施方案中，所述制剂不含任一种磷脂、多糖、蛋白质聚合物、纤维素、脱水山梨醇酯或组氨酸。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任一种聚乙烯吡咯烷酮聚合物。在某些实施方案中，所述制剂不含任一种聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)任一种聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.3％(w/w)、0.25％(w/w)、0.2％(w/w)、0.15％(w/w)、0.1％(w/w)、0.05％(w/w)、0.01％(w/w)的任一种聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)聚合物。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的任一种表面活性剂。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.3％(w/w)、0.25％(w/w)、0.2％(w/w)、0.15％(w/w)、0.1％(w/w)、0.05％(w/w)、0.01％(w/w)的任一种表面活性剂。在某些实施方案中，除了所述制剂的说明中提及的任何制剂组分作为表面活性剂可能是合适的，则所述制剂不含任何为表面活性剂的其它试剂。
实施例
现在一般性描述的本发明是通过参照下述实施例更容易理解的，所述实施例被包括仅仅用于示例性说明本发明的一些方面和实施方案，而不打算限制本发明。
实施例1–关节内注射辣椒素治疗人类患者的骨关节炎膝关节疼痛
经受骨关节炎膝关节疼痛的人类患者经受安慰剂、0.5mg关节内注射到骨关节炎膝关节的辣椒素、或1.0mg关节内注射到骨关节炎膝关节中的辣椒素。根据下述程序，通过给药辣椒素缓解由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感：(i)将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖约15分钟的持续时间，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹，(ii)通过注射到所述膝关节的关节内间隙中给药15mL等分试样的2％w/w利多卡因在盐水中的溶液，(iii)将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹，(iv)通过注射到所述关节的关节内间隙中给药4mL等分试样的包含水、具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇的溶液，并且对于接受辣椒素的患者，辣椒素的剂量为0.5mg或1.0mg的量，和(v)将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间(并且当患者需要时至多60分钟)，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹。实验步骤和结果的进一步说明提供如下。
实验程序
使年龄45-80岁、患有慢性膝骨关节炎、稳定的中度至重度疼痛且不耐受镇痛药的人类患者随机接受单次关节内注射到骨关节炎膝中的安慰剂、单次关节内注射到骨关节炎膝中的0.5mg剂量的辣椒素或单次关节内注射到骨关节炎膝中的1.0mg剂量的辣椒素。
按照下述程序给药测试制品(即，安慰剂或辣椒素)：(i)将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖约15分钟的持续时间，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹，(ii)通过注射到所述膝关节的关节内间隙中给药15mL等分试样的2％w/w利多卡因在盐水中的溶液，(iii)将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约约30分钟的持续时间，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹，(iv)通过注射到所述关节的关节内间隙中给药4mL等分试样的包含水、具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇的溶液，并且对于接受辣椒素的患者，辣椒素的剂量为0.5mg或1.0mg的量，和(v)将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间(并且当患者需要时至多60分钟)，其中所述冷却制品为循环冰冻水冷却的Breg冷却包裹。
安全性评价包括治疗突发的不良事件(TEAE)、严重AE(SAE)、实验室异常和程序疼痛等级(无、轻度、中度、中度重度、重度)。所述程序疼痛等级表征患者感受的由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的程度。
按时间表访视时，患者完成患者整体变化印象(PGIC：相对于7点量表的指数膝基准的变化：1＝非常大的改善；7＝非常差，得分1或2指显著改善)，和患者特异性功能量表(PSFS；按0-10量表，等级≤3由于指数膝痛难于进行重要活动：0＝能够进行；10＝不能进行)。采用卡方检验计算PGIC得分的比值比。还评价24周的西部安大略省和麦克马斯大学骨关节炎指数(WOMAC)B硬度分量表(stiff subscale)和WOMAC C功能分量表。使用重复测量的混合模型评价PSFS、WOMAC B和WOMAC C得分。统计试验是双侧的(α，P＝0.10)。
结果-安全性
安全性人群包括175名患者(安慰剂，n＝70；0.5mg剂量的辣椒素，n＝34；和1.0mg剂量的辣椒素，n＝71)。在安慰剂、辣椒素0.5mg剂量和辣椒素1.0mg剂量组中，21(30％)、16(47％)和21(30％)名患者分别报告了TEAE，并且严重程度为轻度(19％，29％，20％)或中度(11％，18％，9.9％)。不考虑剂量，辣椒素的最常见TEAE为关节痛(7.6％vs 5.7％安慰剂)和上呼吸道感染(4.8％vs 4.3％)。在辣椒素0.5mg剂量组中的一例SAE(来自骨关节炎的肩痛)认为与治疗无关。几乎没有观察到实验室异常，大部分是轻度的，并且与合并症有关。
在注射辣椒素(或安慰剂)之前，大多数患者休息时具有中度疼痛。在注射辣椒素(或安慰剂)之后2小时，所有组中的大多数患者都报告了没有(50％)或轻度(39％)疼痛。
对于安慰剂，TEAE的发病率为30％，对于0.5mg剂量的辣椒素，其为47％，和对于1.0mg剂量的辣椒素，其为30％，大多数的严重程度为轻度或中度，且与治疗无关。辣椒素1.0mg剂量的最常见TEAE为关节痛(安慰剂，5.7％；辣椒素1.0mg剂量，7.0％)。下表列出了在24周治疗期间最常见报告的TEAE。
表.在24周治疗期间最常见报告的TEAE
结果证实直到24周，单次注射1.0mg剂量的辣椒素是良好耐受的，安全特性通常与安慰剂相当。
结果-治疗骨关节炎膝关节疼痛的功效
在172名患者(安慰剂，n＝69；0.5mg剂量的辣椒素，n＝33；和1.0mg剂量的辣椒素，n＝70)中评价功效。基于PGIC，与安慰剂相比，在第4、8和12周，接受1.0mg剂量的辣椒素的患者具有大于两倍可能性的具有“显著改善”(“非常大改善”或“很大改善”等级)。在第4周，与安慰剂(44％)组相比，更大比例的0.5mg剂量辣椒素(58％；P＝0.18)或1.0mg剂量辣椒素(64％；P＝0.01)的患者报告指数膝的“显著改善”；在第12周和24周，观察到类似的发现。
关于PSFS，在第4–16周，与安慰剂相比，1.0mg剂量的辣椒素显著地提高了患者进行活动的能力。经16周，1.0mg剂量的辣椒素显著提高了WOMAC B得分(最小二乘方平均差[LSMD]：-2.1；P＝0.007)和WOMAC C得分(LSMD；-14.8；P＝0.02)。列表结果提供在下表中。
表.经24周治疗，辣椒素注射vs安慰剂对患者整体印象变化(PGIC)和患者特异性功能量表(PSFS)的结果
a显著改善的比值比(OR)(关于PGIC，得分1[非常大的改善]或2[很大改善])。LSMD,最小二乘方平均差；OR，比值比。显著性的预指定α设定为0.1。
结果证实在患有中度至重度骨关节炎膝痛的患者中，与安慰剂组相比，在12-16周，单次注射1.0mg剂量的辣椒素引起身体功能统计学显著性改善，并且在24周有更大数字上改善。
实施例2–顺序注射辣椒素(同时冷却)和利多卡因局部麻醉剂获得了与跖骨间神经瘤有关的疼痛的长持续时间减轻
通过给药至多四个剂量的反式辣椒素，每个剂量200μg的辣椒素，通过将反式辣椒素注射到神经瘤区域(而不是插入医疗器械进行注射到跖骨间神经瘤本身中)，治疗感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的患者。在第一剂量的反式辣椒素之后，在之前剂量的反式辣椒素之后不早于3个月，给药任一次后续剂量的反式辣椒素。实验程序和疼痛缓解的分析方法的进一步说明提供如下。
待治疗的患者
待治疗的患者是之前接受反式辣椒素缓解由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的那些患者。在下述条件下的目前研究中，患者可以接受反式辣椒素注射：
1.如果之前注射反式辣椒素发生在过去至少6个月，并且对于2个连续的交互式网络响应系统(interactive web response system)(IWRS)或交互式话音响应系统(interactive voice response system)(IVRS)评价，平均(步行)神经瘤疼痛已经≥2，或者
2.如果之前注射反式辣椒素发生在过去≥3个月，但是＜6个月，并且患者报告了2个连续IWRS/IVRS评价平均(步行)神经瘤疼痛≥4。
反式辣椒素的给药
通过超声引导针放置于神经瘤的区域中，注射200μg/剂量的量的反式辣椒素。以含有浓度100μg/mL的反式辣椒素的2mL溶液注射反式辣椒素的剂量。在注射反式辣椒素之前30分钟，用注射到邻近所述神经瘤的4mL的1％利多卡因(不含肾上腺素)进行局部麻醉。在注射1％利多卡因之前，应用辅助使用冷却15分钟；在注射利多卡因之后，在注射反式辣椒素之前，再返回(put back on)冷却30分钟。移除冷却，进行反式辣椒素注射，然后，在注射之后，立即再应用冷却最少30分钟且至多1小时。
如果通过上述方案足够控制程序疼痛，则类似地进行后续注射。如果上述方案不能充分控制程序疼痛，则后续反式辣椒素注射可以增加使用1％利多卡因注射剂进行踝阻滞，使得踝水平的胫后神经和足背上浅腓神经分支被阻断，以获得受影响的对神经瘤的背侧和足底空间中的完全感觉阻滞。
反式辣椒素提供为在PEG-300(具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)中的2mg/mL溶液，并且在注射之前必须稀释。用无菌水和PEG-300稀释反式辣椒素，并且最终注射溶液包含在最终浓度100μg/mL反式辣椒素下30％的PEG-300。
研究期和访视
患者参加筛选/入选访视，每月监测访视和电话访问(在交替的月份)，至多4个治疗周期，其由每个4次访视和第52周/治疗结束访视组成。每个治疗周期由以下4次访视组成：治疗访视1/治疗第1天、治疗访视2/第1周电话访问、治疗访视3/第2周临床访视和治疗访视4/第4周临床访视。治疗周期在受试者按时间表接受注射反式辣椒碱的当天开始。
在入选访视时至研究的第48周，受试者有资格接受反式辣椒碱200μg的另外的治疗。在此期间，如果受试者满足接受注射反式辣椒碱用于他们神经瘤疼痛的要求，则他们将开始如上所述的新治疗周期。受试者可以接受最多4次治疗，每个剂量之间最少3个月。
筛选/入选访视
筛选时执行下述程序：
1.书面知情同意书。
2.合格标准。
3.入选。
4.病史。
5.全面身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重和身高。
6.12-导联心电图(ECG)。
7.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
8.尿药物筛查。
9.有可能分娩的女性的尿妊娠试验。
10.生命体征。
11.在过去24小时期间神经瘤足部疼痛(NPRS)评价和每周使用IWRS/IVRS系统(NPRS得分和使用救援药物)的培训和指导。
12.在研究访视时使用NPRS的神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)。
13.足功能评价
14.生活质量(QoL)评价。
15.同时使用的药物和疗法。在研究期间，记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)。
每月监测：电话访问和现场访视
在整个研究期间，所有受试者应当通过家里的IWRS/IVRS系统每周记录他们的神经瘤足部疼痛得分和救援药物的使用。
在研究过程中将通过电话访问和诊所访视来监测受试者，它们在交替月份进行(即，第1个月的电话访问，第2个月的诊所访视，第3个月的电话访问等)。在每次监测访问中，将询问受试者评价。
第一次电话访问应当在入选/筛选访视之后4周和每个治疗周期的治疗访视4/治疗第4周之后4周进行。第一次诊所访视应当在第一次电话访问之后1个月进行。
当受试者具有如上所述的合格疼痛并接受研究治疗时，他们应当完成治疗周期访视1至4，然后进入治疗后监测。受试者应当每隔一个月接受治疗后电话访问，并且应当在交替月(每隔一个月)期间返回诊所。
每月电话访问
在电话访问期间，应当完成下述评价：
1.不良事件。
2.同时使用的药物和疗法。此时，将记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)的详细信息。
3.审查IWRS/IVRS系统与受试者的依从性，并指导受试者每周继续输入(NPRS得分和使用救援药物)。如果没有依从性，则对受试者进行再培训。
每月现场访视
在临床研究中访视期间，将完成以下评价：
1.生命体征。
2.双足的感觉和运动检查。
3.审查IWRS/IVRS系统与受试者的依从性，并指导受试者每周继续输入(NPRS得分和使用救援药物)。如果没有依从性，则对受试者进行再培训。
4.在研究访视时使用NPRS的神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)。
5.神经瘤足部疼痛：来自受试者最近评价的PGIC。
6.足功能评价。
7.QoL评价。
8.不良事件。
9.同时使用的药物和疗法。此时，必须记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)的使用。
治疗周期(1-4)
在整个每个治疗周期中，受试者应当继续在家中通过IWRS/IVRS系统记录神经瘤足痛和救援药物的使用。
治疗访视1/治疗第1天
注射前评价
在每个治疗周期的治疗第1天，在剂量前进行下述程序：
1.全面身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重。
2.用于PK分析的血液的采集(仅PK获同意的人群)。
3.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
4.尿药物筛查。
5.尿妊娠试验。
6.生命体征。
7.双足的感觉和运动检查。
8.审查IWRS/IVRS系统与受试者的依从性，并指导受试者每周继续输入(NPRS得分和使用救援药物)。如果没有依从性，则对受试者进行再培训。
9.在研究访视时使用NPRS对神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)分级。
10.程序疼痛(基线，剂量前)：受试者在休息时对受影响的足部进行他们当前疼痛分级(NPRS；0-10)。
11.足功能评价。
12.QoL评价。
13.不良事件。
14.同时使用的药物和疗法。在研究期间，记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)。
治疗第1天注射和注射后评价
使用超声引导针放置，使用辅助冷却进行反式辣椒碱注射。每次注射应当执行下述程序：
i.注射相关疼痛不被归类为不良事件，因为注射后多次评价注射后疼痛。
ii.在1％利多卡因注射之前，将辅助使用冷却应用15分钟。
iii.对于利多卡因注射，移除冷却装置，接着立即再应用冷却装置10分钟。
受试者在利多卡因注射之后10分钟(±2分钟)休息时对他的/她的当前疼痛分级。
iv.替换辅助冷却20分钟
v.在利多卡因给药之后30分钟，移除冷却装置。
vi.将反式辣椒碱注入受影响的足神经瘤的区域。
vii.在反式辣椒碱注射之后，立即应用冷却(最少30分钟且至多1小时)。
在每个治疗周期的治疗第1天，在注射之后进行下述程序。注意，注射相关的疼痛不被记录为不良事件，因为注射之后多次评价注射后疼痛。
1.受试者在反式辣椒素注射之后30分钟(±5分钟)休息时对他的/她的当前疼痛分级。
2.应当移除冷却以评价疼痛并且在记录疼痛评价之后立即再应用。
3.在反式辣椒碱注射后1小时：
如果仍然使用辅助冷却，则应当移除冷却用于评价，在反式辣椒碱注射后1小时之后应当不再使用辅助冷却。
受试者应当在反式辣椒碱注射之后1小时(±10分钟)休息时对他的/她的当前疼痛分级。
注射部位评价(红斑，水肿)：在注射后1小时。由研究者或经过训练的指定者使用“无、轻度、中度或重度”的分类量表单独评价。必须将显著的擦伤或另外的临床显著的注射部位反应(非红斑和水肿)记录为AE。
4.在反式辣椒碱注射后2小时：
受试者应当在反式辣椒碱注射之后2小时(±10分钟)休息时对他的/她的当前疼痛分级。
注射部位评价(红斑，水肿)：在注射后2小时。
5.在剂量给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、8、10和12小时采血用于PK分析(仅仅PK获知情同意的人群)和仅仅第一治疗周期；如果PK人群中的任何受试者再接受反式辣椒碱治疗，则在剂量给药前和剂量给药后2小时抽取血样，用于计算反式辣椒碱血浆浓度。
6.出院时将收集生命体征(对于PK人群，注射后约2小时或注射后12小时)。
7.当离开诊所时，应当指导受试者在注射后24小时之内不要进行温水或热水浴或淋浴或将注射的足暴露于热。
治疗访视2/第1周，电话访问
研究人员在第1周(访视2)电话访问受试者以便进行下述评价：
1.不良事件。
2.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的使用(包括救援药物)。
治疗访视3/第2周，现场访视
在访视3(第2周)，受试者返回诊所进行下述评价：
1.生命体征。
2.双足的感觉和运动检查。
3.注射部位评价(红斑，水肿)。
4.审查IWRS/IVRS系统条目和受试者的依从性，并指导受试者继续每周输入(NPRS得分和使用救援药物)。如果没有依从性，则对受试者进行再培训。
5.在研究访视时使用NPRS的神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)。
6.神经瘤足部疼痛：来自受试者最近评价的PGIC。
7.足功能评价。
8.QoL评价。
9.不良事件。
10.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的使用(包括救援药物)。
治疗访视4(治疗周期1-4，第4周，现场访视)
在访视4(第4周)，受试者返回诊所进行下述评价：
1.生命体征。
2.双足的感觉和运动检查。
3.注射部位评价(红斑，水肿)。
4.审查IWRS/IVRS系统与受试者的依从性，并指导受试者每周继续输入(NPRS得分和使用救援药物)。如果没有依从性，则对受试者进行再培训。
5.在研究访视时使用NPRS的神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)分级。
6.神经瘤足部疼痛：来自受试者最近注射剂的PGIC。
7.足功能评价。
8.QoL评价。
9.不良事件。
10.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的使用(包括救援药物)。
最终访视(第52周)或早期终止访视
在第52周或早期终止时，受试者将返回诊所进行下述评价：
1.全面身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重。
2.12-导联ECG。
3.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
4.尿药物筛查。
5.有可能分娩的女性的尿妊娠试验。
6.生命体征。
7.感觉和运动检查。评价双足。
8.在研究访视时使用NPRS对神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最糟糕的疼痛)分级。
9.神经瘤足部疼痛：来自受试者最近评价的PGIC。
10.足功能评价。
11.QoL评价。
12.不良事件。
13.同时使用的药物和疗法。在研究期间，必须记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)的使用。
在第48周接受他们最后剂量的受试者将在同一次访视时完成第4周治疗周期评价和所有另外的最终访视评价。
疼痛缓解的评价
使用下述试验评价由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的减轻。
平均步行和最糟糕的神经瘤足部疼痛
受试者应当在就寝时间使用IWRS/IVRS系统，以每周为基础记录在之前24小时期间他们步行的平均足部疼痛得分。使用0至10的NPRS(0＝“没有疼痛”，10＝“可能最糟糕的疼痛”)评价步行的神经瘤足部疼痛。受试者还应当使用NPRS报告之前24小时所经过的他们的最糟糕的神经瘤足部疼痛。
研究访视时评价的神经瘤足部疼痛
在每次研究访视时，受试者应当对之前24小时期间他们步行的平均神经瘤足部疼痛得分级。将使用NPRS评价神经瘤足部疼痛。受试者还应当使用NPRS报告之前24小时期间他们的最糟糕的神经瘤足部疼痛。
足功能评价
为了评价任何功能性变化，在预定的临床研究访视时，受试者应当完成FFI-R。
患者整体印象变化
根据事件时间表，在每个预定的临床研究访视时，在每个治疗周期中，受试者应当使用PGIC对神经瘤足部疼痛分级，将其与最近评价进行比较。
需要口服救援药物治疗莫顿氏神经瘤(Morton’s Neuroma)疼痛
受试者可以仅服用口服OTC疼痛药物或处方药物比如塞来考昔(每日两次，至多200mg)等，作为治疗他们的神经瘤足部疼痛的救援药物。受试者应当在IWRS/IVRS系统中每周记录受试者在之前一周使用救援药物的天数。在研究访视和随访电话访问中，应当将另外的救援药物细节收集在源文件和eCRF中，报告为同时使用药物。
生活质量
在预定的临床研究访视时，使用EQ-5D-5L量表评价生活质量。
实施例3-给药两个剂量的辣椒素(同时冷却)和利多卡因局部麻醉剂获得了与跖骨间神经瘤有关的疼痛长持续时间的减轻
通过如下治疗二十七名感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的成年人类患者：给药第一剂量的反式辣椒素(200μg的反式辣椒素)，然后在至少11周之后，给药第二剂量的反式辣椒素(200μg的反式辣椒素)。患者按照数字疼痛等级量表(NPRS)对他们的由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛分级，其中由患者按照零至十的量表(0为“没有疼痛”，十为“可能最糟糕的疼痛”)表征疼痛。患者在(i)正要接受反式辣椒素注射前，和(ii)在接受每次注射反式辣椒素之后四(4)周，对他们的由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛分级。对于每次给药反式辣椒素，在注射反式辣椒素之后四周测量时，患者报告当由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛的减少。实验步骤和结果的进一步说明提供如下。
部分I-实验程序
根据如下所述程序，向二十七(27)名感受到由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的成年人类患者给药反式辣椒素。在该研究中给药第一剂量的反式辣椒素之前，患者报告由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛按照数字疼痛等级量表(NPRS)为至少四。患者接受两个剂量的反式辣椒素。
反式辣椒素的给药
通过超声引导针放置于神经瘤的区域(而不是将针插入跖骨间神经瘤本身中)中，注射200μg/剂量的量的反式辣椒素。以含有浓度100μg/mL的反式辣椒素的2mL溶液注射反式辣椒素的剂量。在注射反式辣椒素之前30分钟，用注射到邻近所述神经瘤的4mL的1％利多卡因(不含肾上腺素)进行局部麻醉。在注射1％利多卡因之前，应用冷却的辅助使用；在注射利多卡因之后，在注射反式辣椒素之前，再返回(put back on)冷却的辅助使用30分钟。移除冷却，进行反式辣椒素注射，然后，在注射之后，立即再应用冷却。
反式辣椒素提供为在PEG-300(具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)的2mg/mL溶液，并且在注射之前用无菌水稀释，使得最终注射溶液包含30％的PEG-300，反式辣椒素的最终浓度为100μg/mL。
在该研究中，在给药第一个剂量的反式辣椒素之后的83天至196天范围的时间，向患者给药第二剂量的反式辣椒素。在该研究中，在给药第一剂量的反式辣椒素和第二剂量的反式辣椒素之间的平均时间期间为116天。
由于跖骨间神经瘤引起的疼痛的评价
通过患者按照数字疼痛等级量表(NPRS)对他们的由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛分级评价由于跖骨间神经瘤引起的疼痛，其中由患者按照零至十的量表(0为“没有疼痛”，十为“可能最糟糕的疼痛”)表征疼痛。在(i)正要接受反式辣椒素注射之前，和(ii)在接受每次注射反式辣椒素之后四(4)周，患者对他们的由于跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛分级。
部分II-结果
与患者报告的在接受第一剂量的反式辣椒素之前的平均步行疼痛相比，患者报告的在注射第一剂量的反式辣椒素之后四周测定的由于跖骨间神经瘤引起的平均走行疼痛减少1.6个点。与患者报告的恰好在接受第二剂量的反式辣椒素之前的平均步行疼痛相比，患者报告的在注射第二剂量的反式辣椒素之后四周测定的由于跖骨间神经瘤引起的平均走行疼痛减少2.3个点。结果显示反复注射反式辣椒素在改善由于跖骨间神经瘤引起的疼痛方面有效。
实施例4–包含增溶剂的辣椒素水性制剂
制备多种水性制剂，并分析测定溶解的辣椒素的量。该制剂含有不同增溶剂以增加溶于水性介质中的辣椒素的量。实验步骤和结果描述如下。
部分I-多种水性制剂中辣椒素溶解性的分析
制备包含辣椒素和选自如下进一步限定的增溶剂的水性制剂：吐温20、吐温80、Kolliphor ELP、Kolliphor HS 15、Kollidon 12PF和Kollidon 17PF。实验步骤和结果描述如下。
实验程序
在一系列水性溶液中测定辣椒素的平衡溶解度。以各自三个不同的浓度，制备六种不同的载体。制备在0.2％至10％(w/v)范围的吐温20溶液。制备在0.2％至1.0％(w/v)范围的吐温80溶液。制备在5％至20％(w/v)范围的Kolliphor ELP和Kolliphor HS 15溶液。制备在2.5％至10％(w/v)范围的Kollidon 12PF溶液。制备在0.5％至2.0％(w/v)范围的Kollidon 17PF溶液。
对于每种测试溶液，将20-30mg的量的辣椒素加入到微离心管中。向每个管中加入1.5mL体积的合适测试载体，得到悬浮液。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约48小时，从旋转器取出各管，并离心，以从溶液中分离固相。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并如HPLC分析所必需的稀释，以测定辣椒素的溶液浓度。在制备之后48小时，测量上清液的pH，并记录固体和上清液的外观。
如文献中报道的，吐温20也称为聚山梨酯20，其具有化学名称聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯。吐温80也称为聚山梨酯80，其具有化学名称聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。Kolliphor ELP具有CAS登记号61791-12-6，为由BASF以化学名称聚氧乙烯基(polyoxyl)-35-蓖麻油销售且由BASF以KolliphorTMELP推广的组合物；该组合物是通过摩尔比1:35的蓖麻油与环氧乙烷反应制备的。Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，为包含约(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以
HS 15销售和推广。Kollidon 12PF是一种具有重均分子量在2,000至3,000g/mol范围内的聚乙烯吡咯烷酮，由BASF以名称
12PF销售。Kollidon 17PF是一种具有重均分子量在7,000至11,000g/mol范围内的聚乙烯吡咯烷酮，由BASF以名称
17PF销售。
结果
将来自上述分析的结果列在表1中。对于除了包含Kollidon12 PF或Kollidon17PF之外的所有测试溶液之外，观察到辣椒素的浓度的升高与表面活性剂浓度的升高一致。除了Kollidon 12PF和Kollidon 17PF之外，来自每种不同增溶剂的至少一种测试溶液达到了1mg/mL辣椒素的最小辣椒素目标浓度。在所有强度下，Kollidon 12PF和Kollidon 17PF溶液都没有达到1mg/mL辣椒素的最小目标密度。在20％强度下，Kolliphor ELP{c(辣椒素)＝13.0mg/mL}和20％Kolliphor HS 15{c(辣椒素)＝12.2mg/mL}溶液中观察到了辣椒素的最高浓度。
在测试溶液的上清液中观察到的pH-值的范围为pH＝3.88至pH＝7.27。观察到液体上清液和其余固体的外观都是透明的，与初始溶液制备时相同。对于具有剩余固体的所有样品，所有固体显示是白色的，并且与其初始稠度没有显著的差异。
在离心包含20％Kolliphor ELP的样品之后，没有检测到任何固体残余物，其表示辣椒素在该载体中的没有达到平衡溶解度，其大于观察的c(辣椒素)＝13.0mg/mL。对于20％Kolliphor HS载体，离心沉淀固体的量为检测限。
表1.
部分II-辣椒素在环糊精溶液中的溶解度
制备包含辣椒素和选自下述的增溶剂的水性制剂：羟丙基-β-环糊精和captisol(即，磺丁基醚β-环糊精钠)。实验程序和结果描述如下。
实验程序
对于每种环糊精溶液，将约20-30mg的量的辣椒素悬浮在1.5mL的相应环糊精溶液中。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约48小时，从旋转器取出各管，并离心从溶液中分离固相。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并如HPLC分析所必需的进行稀释以测定辣椒素的溶液浓度，将其相对于参考标准定量。测定上清液的pH，并在48小时记录上清液和固体的外观。
结果
将来自上述分析的结果列在表2中。对于在所有溶液强度下测试的两种环糊精，观察到至少2mg/mL的辣椒素。对于所有溶液强度，羟丙基-β-环糊精具有比captisol稍更高浓度的辣椒素。溶液的pH范围为7.00至7.94。每个样品的液体部分是透明的，并且与其初始状态相比外观没有变化。每个样品的固体部分都是白色、颗粒状的，显示与在加入环糊精溶液之前一样。两种环糊精的25％溶液都具有非常少的剩余固体。
表2.
部分III-辣椒素在另外的水溶液中的溶解度
制备包含辣椒素和添加剂的水性制剂。也在去离子水中分析辣椒素的溶解性。实验程序和结果描述如下。
实验程序
对于六种溶液的每种，将约20-30mg量的辣椒素加入到六个微离心管的每个中。将1.5mL体积的合适的溶液加入到每个管中，得到悬浮液。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约7天，从所述旋转器上取出管，并离心，以从溶液中分离固相。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并如HPLC分析所必需的进行稀释以测定辣椒素的溶液浓度，将其相对于参考标准定量。测定上清液的pH，并记录上清液和沉淀物固体的外观。
结果
将来自上述分析的结果列在表3中。在去离子水中观察到最低浓度的辣椒素，c(辣椒素)＝7.6μg/mL，而将辣椒素溶解在水性2.5％甘油中得到了辣椒素的最高观察浓度，c(辣椒素)＝38μg/mL。
表3.
实施例5–另外的示例性的辣椒素水性制剂的制备
制备三种另外示例性的稳定的水性辣椒素可注射制剂。实验程序和结果提供如下。
部分I-第一示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将6.80克的乙酸钠加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到溶液[Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以
HS 15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到辣椒素溶解；
(h)将6.0克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)适量的水，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
部分II-第二示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将3.40克的乙酸钠加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到溶液[Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以
HS 15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到辣椒素溶解；
(h)将7.5克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)适量的水，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
部分III-第三示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将2.2克的柠檬酸三钠二水合物加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到溶液[Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以
HS 15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到辣椒素溶解；
(h)将8.0克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)适量的水，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
实施例6–另外的示例性的辣椒素水性制剂的制备
制备下表1中列出的示例性的水性辣椒素制剂。缩写BHT指二丁基羟基甲苯。缩写“EDTA”指乙二胺四乙酸。Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以
HS 15销售和推广。
表1.
实施例7–冷却期间人膝盖温度的分析
使用两种不同的冷却方法，使人类患者的膝关节冷却。将温度探针放入所述患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。也将温度探针放入要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。第一种测试的冷却方法是Breg Knee WrapOnPolar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却。第二种测试的冷却方法是冰包装冷却，其中用弹力织物(stockinette)将患者的膝包裹，然后将冰包装置于该弹力织物上，使得冰袋位于患者的髌骨上；然后，使用弹性绷带将冰包装原地固定。所述冰包装为LEADSTAR疼痛缓解可重复使用的冷冻治疗冰包装(尺寸＝6英寸)。随时间推移记录温度测量结果。实验程序和结果提供如下。
部分I-实验程序
该研究招募五名健康人类患者，评价使用两种不同冷却方法冷却膝关节。第一种测试的冷却方法是Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝盖周围的皮肤上。第二种测试的冷却方法是冰包装冷却，其中用弹力织物(stockinette)将患者的膝包裹，然后将冰袋置于该弹力织物上，使得冰包装(具有应用于患者的表面，其中所述表面具有约六英寸的直径)置于患者的髌骨上；然后，使用弹性绷带将冰包装原地固定。为了减少来自顺序效应的潜在偏差，三名受试者接受Breg KneeWrapOn Polar Pad在他们的左膝盖上和冰包装在他们的右膝盖上的冷却，而其他两名受试者接受冰包装在他们的左膝盖上和Breg Knee WrapOn Polar Pad在他们的右膝盖上的冷却。从放置探针的时间直到取出探针，以不小于5分钟间隔(+/-2min)，从记录装置获得膝关节之内的温度。
在膝关节冷却之前，在无菌条件下，将关节内温度探针置于每个膝中，并将另一个温度探针置于靠近注射部位的膝表面上。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。在三名患者的左膝上进行温度测量，而在两名患者的右膝上进行温度测量。在获得基准膝关节内温度和皮肤温度之后，应用冷却方案15分钟，接着关节内注射2％w/w的利多卡因(不含肾上腺素)。继续冷却，直至总共最多120分钟。在除去冷却之后约30分钟之内取出探针，允许受试者休息一下，然后在三名患者的患者右膝上和其他两名患者的左膝上进行类似的程序。在左膝上冷却结束和在右膝上冷却开始之间最长4小时。
参与该研究的患者通过下述筛选标准，并且满足如下列出的纳入和排除标准。作为患者筛选的部分，患者接受皮内注射100μL(100μg)辣椒素到非支配屈面的前臂(non-dominant volar forearm)。为了合格地进入该研究，患者能够耐受辣椒素注射。在注射之后5、10、20和30分钟，使用0-10数字疼痛等级量表对来自辣椒素注射的疼痛分级筛选的患者，其中“0”等于没有疼痛，“10”等于可能最糟糕的疼痛。
纳入标准
1.患者为男性或女性。
2.患者年龄在18岁至45岁之间，包括端值。
3.患者已经签署伦理批准的知情同意书(ICF)并注明日期。
4.患者的体重指数(BMI)在18至32kg/m2之间，包括端值，并且患者的体重大于或等于50kg。
5.在研究者看来，患者必须身体健康，如通过病史、身体检查、临床实验室测试、生命体征和12导联心电图(ECG)确定。
6.患者必须能够与研究者良好交流，理解并遵守研究要求。
7.患者必须能够耐受筛选时给予的辣椒素注射剂。
排除标准
1.患者必须患有在筛选之前4周中没有完全消退的临床显著的疾病。
2.患者具有神经障碍病史，其可能影响疼痛感觉或损害患者完全参与该试验的能力。
3.对于组2至组4，患者在服药前2天中根据需要使用了除了扑热息痛之外的镇痛药物。
4.从筛选之前90天直至服药，患者使用过用于膝的骨关节炎疼痛的局部用药物(包括辣椒素、利多卡因、处方药或OTC药物)。
5.在筛选前90天至服药，患者已经在膝盖中注射皮质类固醇。
6.在第一剂量的研究药物之前14天之内，患者使用任何处方或非处方药物，包括草药和食品补充剂(包括圣约翰草(St.John’s wort))。作为例外，在任何剂量的研究药物之前，患者可以服用对乙酰氨基酚(≤2克/天)至多48小时。
7.在筛选时，患者具有有意义的药物/溶剂滥用史或阳性药物滥用(DOA)测试。
8.患者具有酒精滥用史或目前饮酒超过28个单位/周.
9.在研究者看来，患者不适合参与该研究。
10.在服药第一天之前3个月内(或五个半衰期，如果这比3个月更长)，患者参与过任何研究药物/装置的临床研究。
11.患者具有人类免疫缺陷性病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎筛选阳性。
12.在筛选前3个月内，患者失去或捐献500mL或更多的血液，或者打算在研究期间献血。
13.已知对于辣椒素、辣椒或研究的医学产品(即，注射用辣椒素制剂)中的任何赋形剂或利多卡因不耐受的患者。
14.妊娠或哺乳的女性。
15.对于设计的局部麻醉/镇痛方案、乙二胺四乙酸(EDTA)、Kolliphor HS 15、丁基化羟基甲苯(BHT)或辣椒素有变态反应史。
16.患者的任一个前臂上有任何活跃的皮肤病症、皮肤创伤、明显瘢痕形成或皮肤病，或任一个前臂上有明显创伤或皮肤病的病史。
17.可能增加与下述有关的风险：a)研究参与，b)给药的研究产品，c)可干扰研究结果的解释，和在研究着判断来看，在发起者的讨论中，将使患者进入该研究不合适的任何其它严重的急性或慢性医学或精神病学病症、或实验室异常。
在下述时间点，患者使用数字疼痛等级量表(NPRS)(0-10)对来自所述程序的疼痛分级：
在放置温度探针之后预冷却时。
在休息时，在关节内利多卡因(没有肾上腺素)注射之前5分钟。
在休息时，在关节内注射2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)之10分钟。
以10分钟间隔继续分级，直到移除温度探针。10分钟间隔应当允许定时的+/-2分钟变化。
部分II-结果
四名健康人类患者成功地完成了所述实验程序。对于接受所述实验程序的第五名患者，由于过早移除温度探针退出实验方案。因此，如下提供成功完成实验程序时的四名健康人类患者的试验结果。
将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均温度值与随时间推移记录的皮肤温度值呈现在图2中。数据显示与冰包装冷却相比，在冷却约30分钟之后，Breg KneeWrapOn Polar Pad得到了较低的患者膝关节的关节内温度。
图3提供随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均温度值与随时间推移记录的NPRS疼痛值。
在该研究中记录的列表的平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。
表1.
在该研究中记录的列表的平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。
实施例8-由于关节内给药辣椒素引起的程序疼痛的分析
使感受到骨关节炎膝关节疼痛的人类患者接受两个不同的关节内给药反式辣椒素的方案。分析由于给药辣椒素所预期的暂时性疼痛，以及膝关节的关节内温度和要冷却的区域中患者皮肤温度。
一种方案使用Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝盖周围的皮肤上以便冷却该膝关节。另一种方案使用冰包装冷却，其中用弹力织物(stockinette)将患者的膝包裹，然后将冰袋置于该弹力织物上，使得冰包装位于患者的髌骨上，从而冷却所述膝关节。所述冰包装是LEADSTAR疼痛缓解可重复使用的冷冻治疗冰包装(尺寸＝6英寸)。将温度探针放入患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。也将温度探针置于要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。
实验程序和结果提供如下。
部分I-实验程序
该研究招募五名患有中度至重度双侧膝骨关节炎疼痛的人类患者，评价冷却方案对于患者感受到的由于给药辣椒素引起的暂时性疼痛程度的影响。按照0-10数字疼痛等级量表，患者的每个膝具有的平均“在过去24小时所经过的步行疼痛”在4-9(包括端值)的范围内，其中“0”等于没有疼痛，“10”等于可能最糟糕的疼痛(NPRS)。参与该研究的患者通过下述筛选标准，并且满足如下列出的纳入和排除标准。作为患者筛选的部分，患者接受皮内注射100μL(100Lμg)辣椒素到非支配屈面的前臂(non-dominant volar forearm)。为了合格地进入该研究，患者能够耐受辣椒素注射。在注射之后5、10、20和30分钟，使用0-10数字疼痛等级量表对来自辣椒素注射的疼痛分级筛选的患者，其中“0”等于没有疼痛，“10”等于可能最糟糕的疼痛。
纳入标准
1.患者为男性或女性。
2.患者年龄在45岁至75岁之间，包括端值。
3.患者已经签署伦理批准的知情同意书(ICF)并注明日期。
4.患者的体重指数(BMI)在18至32kg/m2之间，包括端值，并且患者的体重大于或等于50kg。
5.患者诊断为双侧中度至重度膝骨关节炎疼痛(患者将要求在之前24小时内具有的步行疼痛得分为4至9，包括端值(数字疼痛等级量表0-10)。所述病症必须是慢性的，具有在进入研究之前至少3个月的关节炎疼痛病史。
6.在研究者看来，所有患者必须在其他方面身体健康，如通过病史、身体检查、临床实验室测试、生命体征和12导联心电图(ECG)确定。
7.患者必须能够与研究者良好交流，理解并遵守研究要求。
8.患者必须之前进行双侧膝的AP射线照相(或CT/MRI扫描)，其证实两个膝关节的骨关节炎发生在之前的36个月之内。
9.患者必须能够耐受筛选时给予的辣椒素注射剂。
排除标准
1.患者必须患有在筛选之前4周中没有完全消退的临床显著的除了骨关节炎之外的疾病。
2.患者具有神经障碍病史，其可能影响疼痛感觉或损害患者完全参与该试验的能力。
3.患者在服药前2天中根据需要使用了除了扑热息痛之外的镇痛药物。
4.从筛选之前90天直至服药，患者使用过用于膝的骨关节炎疼痛的局部用药物(包括辣椒素、利多卡因、处方药或OTC药物)。
5.在筛选前90天至服药，患者已经在膝盖中注射皮质类固醇。
6.患者目前使用阿片类药物，用于除了骨关节炎膝痛之外的任何病症(最大剂量15mg氢可酮或同等物，医生每天开处方)。
7.在筛选前30天，或者在服药期间，患者下肢接受过物理/职业/捏脊疗法或下肢接受过针刺。
8.患者在任何时间接受过关节置换术外科手术，或者在筛选之前过去12个月接受过膝开放外科手术，或者在筛选前6个月之内接受过之前膝关节镜手术。
9.患者具有出血倾向病史，或者正使用抗凝剂药物，不包括低剂量阿司匹林。
10.在筛选时，患者具有有意义的药物/溶剂滥用史或阳性药物滥用(DOA)测试。如在排除6中所提及的，开处方阿片类药物是允许的。
11.患者具有酒精滥用史或当前饮酒超过28个单位/周。
12.在研究者看来，患者不适合参与该研究。
13.在服药第一天之前3个月内(或五个半衰期，如果这比3个月更长)，患者参与过任何研究药物/装置的临床研究。
14.患者具有人类免疫缺陷性病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎筛选阳性。
15.在筛选前3个月内，患者失去或捐献500mL或更多的血液，或者打算在研究期间献血。
16.患有除了膝骨关节炎之外的活跃的慢性疼痛病症,包括围绕膝的关节周疼痛
17.已知对于辣椒素、辣椒或研究的医学产品中的任何赋形剂或利多卡因不耐受的患者。
18.妊娠或哺乳的女性。
19.对于设计的局部麻醉/镇痛方案、乙二胺四乙酸(EDTA)、Kolliphor HS 15、丁基化羟基甲苯(BHT)或辣椒素有变态反应史。
20.患者的任一个前臂上有任何活跃的皮肤病症、皮肤创伤、明显瘢痕形成或皮肤病，或任一个前臂上有明显创伤或皮肤病的病史。
21.可能增加与下述有关的风险：a)研究参与，b)给药的研究产品，c)可干扰研究结果的解释，和在研究着判断来看，在发起者的讨论中，将使患者进入该研究不合适的任何其它严重的急性或慢性医学或精神病学病症、或实验室异常。
在研究之前和在研究期间禁止下述疗法(即，禁止疗法)：
·从筛选之前90天至研究完成，指数膝中注射皮质类固醇。
·从筛选之前90天直研究完成，应用于指数膝的骨关节炎疼痛的局部用药物(包括辣椒素、利多卡因、处方药或OTC药物)。
·目前使用阿片类药物，用于除了指数膝的骨关节炎之外的任何病症(在进入时，如果医生开处方，则每天最大剂量15mg的氢可酮[或等效物]作为背景药物是允许的)。
·定期使用抗凝血药血液稀释剂。
·在筛选之前30天或5个PK或PD半衰期(取较长时间的)之内使用研究药物，或者当参与该研究时预定接受这种试剂。
·在筛选的30天之内用于下肢的物理/职业/捏脊或针刺疗法，或者在研究过程期间需要这样的疗法.
·在任何时间的关节置换术外科手术，或者在筛选之前过去12个月的膝开放外科手术，或者在筛选的6个月之内的之前指数膝关节镜手术。
·当参与研究时外科手术或其它侵袭性过程或关节内注射(除了研究药物之外)。
如果患者在随机分组之前服用会表明该患者患有严重的或不稳定的疾病的任何药物、一般健康状况不好、或者患有应当禁止研究参与的病症，则将该患者从研究参与中排除。如果患者在入选之后接受排除的疗法，则在研究中是否继续由发起者/研究者/医学监测判断。在注射之后12小时之内，患者不能进行热水浴或淋浴，或将所注射的膝暴露于外部加热。
一种方案使用Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝盖周围的皮肤上以便冷却该膝关节。另一种方案使用冰包装冷却，其中用弹力织物将患者的膝包裹，然后将冰包装置于该弹力织物上，使得冰包装(具有应用于患者的表面，其中所述表面具有约六英寸的直径)置于患者的髌骨上，从而冷却所述膝关节。将温度探针放入患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。也将温度探针放入要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。
在该研究的第一天，将患者随机分组，使得(i)三名患者接受使用Breg KneeWrapOn Polar Pad冷却膝关节，和(ii)两名患者将接受将冰包装冷却置于髌骨上，如上所述。患者接受下述程序：
ο放置关节内温度探针和皮肤温度探针。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。
ο使用指定技术的冷却进行15分钟(+/-2分钟)。
ο从患者的膝盖移除冷却装置。
ο将利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)15mL溶液关节内注射到患者膝关节中。
ο使用指定技术的冷却进行30分钟(+/-2分钟)。
ο进行关节内注射研究医学产品(IMP)，以递送1mg的量的反式辣椒素。IMP提供为包含2mL液体的预填充注射器，所述液体包含浓度0.5mg/mL的反式辣椒素。
ο使膝关节弯曲，并且经1分钟伸展五次，以确保IMP的合适分布。
ο使用指定技术的冷却进行60分钟(直至最多总共120分钟)。
ο在移除冷却装置之后约30分钟，移除温度探针。
从放置探针的时间直至取出探针，以不小于5分钟间隔(+/-2min)，从记录装置获得膝之内和进行冷却的区域中皮肤上的温度。
在注射反式辣椒素之后75分钟，按照数字疼痛等级量表(0-10)，评价由于注射反式辣椒素引起的疼痛。在研究期间，使用口头NPRS评价程序疼痛。患者被要求按照0至10的量度(NPRS；0相当于没有疼痛，10相当于可想象的最糟糕的疼痛)表明感受到的任何疼痛的严重程度。患者被告知考虑将程序疼痛与他们的基准骨关节炎疼痛分开。根据下述时间表，按照数字疼痛(0-10)评价疼痛。
ο在放置温度探针之后预冷却时。
ο在休息时，在关节内利多卡因注射之前。
ο在休息时，在关节内利多卡因注射之后10分钟。
ο在休息时，在注射反式辣椒素之前。
ο在注射反式辣椒素之后10分钟开始直至移除温度探针，以10分钟间隔继续分级。所述10分钟间隔允许计时的+/-2-分钟变化。
当患者可以独立地行走时，允许患者离开临床，但是不早于移除温度探针之后1小时。
患者回到诊所7±2天之后，在他们的右膝进行所述程序。
部分II-结果
四名人类患者成功地完成了所述实验程序。对于接受所述实验程序的第五名患者，退出实验。为此，如下分别提供(i)成功地完成实验程序的四名人类患者，和(ii)所有五名人类患者的试验结果。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均值与随时间推移记录的皮肤温度的平均值一起呈现在图4中。对于所有五名人类患者，将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均值与随时间推移记录的皮肤温度的平均值一起呈现在图5中。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将随时间推移记录的平均NPRS疼痛得分和膝关节中关节内温度的平均值一起呈现在图6中。对于所有五名四名人类患者，将随时间推移记录的平均NPRS疼痛得分和膝关节中关节内温度的平均值一起呈现在图7中。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将该研究中记录的列表平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。下表2提供了所有五名人类患者在研究中记录的列表的平均温度值与平均NPRS疼痛得分。
数据显示与冰包装冷却相比，在冷却约30分钟之后，Breg Knee WrapOn PolarPad得到了较低的患者膝关节的关节内温度。另外，与冰包装冷却相比，当使用Breg KneeWrapOn Polar Pad冷却时，由于辣椒素注射引起的疼痛更少。
在该研究中记录的列表的平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。
表1.
表2.
实施例9-由于关节内给药辣椒素引起的程序疼痛的分析
使感受到骨关节炎膝关节疼痛的人类患者接受两个不同的关节内给药反式辣椒素的方案。分析由于给药辣椒素所预期的暂时性疼痛，以及膝关节的关节内温度和要冷却的区域中患者皮肤温度。
一种方案使用Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝关节盖周围的皮肤上以便冷却膝关节。另一种方案使用测量尺寸为6英寸×24英寸的Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，以冷却膝关节。将温度探针放入患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。也将温度探针放入要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。
实验程序和结果提供如下。
部分I-实验程序
使用的实验程序与本文实施例8中描述的相同，不同在于使用尺寸测量为6英寸×24英寸的Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap代替冰包装冷却膝关节。在使用之前，从冰箱(约0°F)取出所述Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。
部分II-结果
四名人类患者成功地完成了所述实验程序。对于接受所述实验程序的第五名患者，退出实验。为此，如下分别提供(i)成功地完成实验程序的四名人类患者，和(ii)所有五名人类患者的试验结果。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均值与随时间推移记录的皮肤温度的平均值一起呈现在图8中。对于所有五名人类患者，将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均值与随时间推移记录的皮肤温度的平均值一起呈现在图9中。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将随时间推移记录的平均NPRS疼痛得分和膝关节中关节内温度的平均值一起呈现在图10中。对于所有五名四名人类患者，将随时间推移记录的平均NPRS疼痛得分和膝关节中关节内温度的平均值一起呈现在图11中。
对于成功地完成了所述实验程序的四名人类患者，将该研究中记录的列表平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。下表2提供了在研究中记录的所有五名人类患者的列表平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起。
表1.
表2.
实施例10-由于关节内给药辣椒素引起的程序疼痛的分析
使感受到骨关节炎膝关节疼痛的人类患者接受两个不同的关节内给药反式辣椒素的方案。分析预期由于给药辣椒素引起的暂时性疼痛，以及膝关节的关节内温度和要冷却的区域中患者皮肤温度。
一种方案使用Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝关节盖周围的皮肤上以便冷却膝关节。另一种方案使用测量尺寸为6英寸×24英寸的Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，以冷却膝关节。在使用之前，从冰箱(约0°F)取出所述Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap。将温度探针放入患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。也将温度探针置于要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。
实验程序和结果提供如下。
部分I-实验程序
该研究招募五名患有中度至重度疼痛性双侧膝骨关节炎的人类患者，评价冷却方案对于患者感受到的由于给药辣椒素引起的暂时性疼痛程度的影响。按照0-10数字疼痛等级量表，患者的每个膝具有的平均“在过去24小时所经过的步行疼痛”在4-9(包括端值)的范围内，其中“0”等于没有疼痛，“10”等于可能最糟糕的疼痛(NPRS)。参与该研究的患者通过下述筛选标准，并且满足如下列出的纳入和排除标准。作为患者筛选的一部分，患者接受皮内注射100μL(100μg)辣椒素到非支配屈面的前臂中。为了合格地进入该研究，患者能够耐受辣椒素注射。在注射之后5、10、20和30分钟，使用0-10数字疼痛等级量表对来自辣椒素注射的疼痛分级筛选受试者，其中“0”等于没有疼痛，“10”等于可能最糟糕的疼痛。
纳入标准
1.患者为男性或女性。
2.患者年龄在45岁至75岁之间，包括端值。
3.患者已经签署伦理批准的知情同意书(ICF)并注明日期。
4.患者的体重指数(BMI)在18至32kg/m2之间，包括端值，并且患者的体重大于或等于50kg。
5.患者诊断为双侧中度至重度膝骨关节炎疼痛(患者将要求在之前24小时内具有的步行疼痛得分为4至9，包括端值(数字疼痛等级量表0-10)。所述病症必须是慢性的，具有在进入研究之前至少3个月的关节炎疼痛病史。
6.在研究者看来，所有患者必须在其他方面身体健康，如通过病史、身体检查、临床实验室测试、生命体征和12导联心电图(ECG)确定。
7.患者必须能够与研究者良好交流，理解并遵守研究要求。
8.患者必须之前进行双侧膝的AP射线照相(或CT/MRI扫描)，其证实两个膝关节的骨关节炎发生在之前的36个月之内。
9.患者必须能够耐受筛选时给予的辣椒素注射剂。
排除标准
1.患者必须患有在筛选之前4周中没有完全消退的临床显著的除了骨关节炎之外的疾病。
2.患者具有神经障碍病史，其可能影响疼痛感觉或损害患者完全参与该试验的能力。
3.患者在服药前2天中根据需要使用了除了扑热息痛之外的镇痛药物。
4.从筛选前90天直至服药，患者使用过用于膝的骨关节炎疼痛的局部用药物(包括辣椒素、利多卡因、处方药或OTC药物)。
5.在筛选前90天至服药，患者已经在膝盖中注射皮质类固醇。
6.患者目前使用阿片类药物，用于除了骨关节炎膝痛之外的任何病症(最大剂量15mg氢可酮或同等物，医生每天开处方)。
7.在筛选前30天，或者在服药期间，患者下肢接受过物理/职业/捏脊疗法或下肢接受过针刺。
8.患者在任何时间接受过关节置换术外科手术，或者在筛选前过去12个月接受过膝开放外科手术，或者在筛选前6个月之内接受过之前膝关节镜手术。
9.患者具有出血倾向病史，或者正使用抗凝剂药物，不包括低剂量阿司匹林。
10.在筛选时，患者具有有意义的药物/溶剂滥用史或阳性药物滥用(DOA)测试。如在排除6中所提及的，开处方阿片类药物是允许的。
11.患者具有酒精滥用史或当前饮酒超过28个单位/周。
12.在研究者看来，患者不适合参与该研究。
13.在服药第一天之前3个月内(或五个半衰期，如果这比3个月更长)，患者参与过任何研究药物/装置的临床研究。
14.患者具有人类免疫缺陷性病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎筛选阳性。
15.在筛选前3个月内，患者失去或捐献500mL或更多的血液，或者打算在研究期间献血。
16.具有除了膝骨关节炎之外的活跃慢性疼痛病症(包括膝周围的关节周疼痛)的患者。
17.已知对于辣椒素、辣椒或研究的医学产品中的任何赋形剂或利多卡因不耐受的患者。
18.妊娠或哺乳的女性。
19.对于计划的局部麻醉/镇痛方案、乙二胺四乙酸(EDTA)、Kolliphor HS 15、丁基化羟基甲苯(BHT)或辣椒素有变态反应史。
20.患者的任一个前臂上有任何活跃的皮肤病症、皮肤创伤、明显瘢痕形成或皮肤病，或任一个前臂上有明显创伤或皮肤病的病史。
21.可能增加与下述有关的风险：a)研究参与，b)给药的研究产品，c)可干扰研究结果的解释，和在研究着判断来看，在发起者的讨论中，将使患者进入该研究不合适的任何其它严重的急性或慢性医学或精神病学病症、或实验室异常。
在研究之前和在研究期间禁止下述疗法(即，禁止疗法)：
·在筛选之前90天至研究结束，指数膝中注射皮质类固醇。
·从筛选之前90天至研究完成，应用于指数膝的骨关节炎疼痛的局部用药物(包括辣椒素、利多卡因、处方药或OTC药物)。
·目前使用阿片类药物，用于除了指数膝的骨关节炎之外的任何病症(在进入时，如果医生开处方，则每天最大剂量15mg的氢可酮[或等效物]作为背景药物是允许的)。
·定期使用抗凝血药血液稀释剂。
·在筛选之前30天或5个PK或PD半衰期(取较长时间的)之内使用研究药物，或者当参与该研究时预定接受这种试剂。
·在筛选的30天之内用于下肢的物理/职业/捏脊或针刺疗法，或者在研究过程期间需要这样的疗法。
·在任何时间的关节置换术外科手术，或者在筛选之前过去12个月的膝开放外科手术，或者在筛选的6个月之内的之前指数膝关节镜手术。
·当参与研究时外科手术或其它侵袭性过程或关节内注射(除了研究药物之外)。
如果患者在随机分组之前服用会表明该患者患有严重的或不稳定的疾病的任何药物、一般健康状况不好、或者患有应当禁止研究参与的病症，则将该患者从研究参与中排除。如果患者在入选之后接受排除的疗法，则在研究中是否继续由发起者/研究者/医学监测判断。在注射之后12小时之内，患者不能洗热水浴或淋浴，或将所注射的膝暴露于外部加热。
一种方案使用Breg Knee WrapOn Polar Pad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，其中将垫料置于膝关节盖周围的皮肤上以便冷却膝关节。另一种方案使用测量尺寸为6英寸×24英寸的Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，其中将所述包装置于膝关节周围，以便冷却所述膝关节。在使用之前，从冰箱(约0°F)取出所述Elasto-Gel AllPurpose Therapy Wrap。将温度探针放入患者膝关节的关节内间隙中，以测量膝关节的关节内温度。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。也将温度探针放入要冷却区域中的皮肤上，以便测量要冷却区域中的皮肤温度。
在该研究的第一天，将患者随机分组，使得(i)三名患者接受使用Breg KneeWrapOn Polar Pad冷却膝关节，和(ii)两名患者接受将Elasto-Gel All Purpose TherapyWrap，如上所述。使接受使用Breg Knee WrapOn Polar Pad冷却膝关节的患者进行下述程序：
ο放置关节内温度探针和皮肤温度探针。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。
ο使用指定技术的冷却进行30分钟(+/-2分钟)。
ο从患者的膝盖移除冷却装置。
ο将利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)15mL溶液关节内注射到患者膝关节中。
ο进行关节内注射研究医学产品(IMP)，以递送1mg的量的反式辣椒素。在关节内注射利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)之后3分钟，使用与利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)相同的针注射反式辣椒素。以包含2mL液体的预填充注射器提供IMP，所述液体包含浓度0.5mg/mL的反式辣椒素。
ο使膝关节弯曲，并且经1分钟伸展五次，以确保IMP的合适分布。
ο使用指定技术的冷却进行10分钟。
ο在移除冷却装置之后约20分钟，移除温度探针。
使接受使用Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap冷却膝关节的患者进行下述程序：
ο放置关节内温度探针和皮肤温度探针。按照医生的判断进行该程序，为了减少患者不适，该方案批准医生将1-2cc体积的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)滴注到关节内探针插入部位的膝的皮肤和皮下组织中。
ο使用指定技术的冷却进行30分钟(+/-2分钟)。
ο从患者的膝盖移除冷却装置。
ο将利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)15mL溶液关节内注射到患者膝关节中。
ο进行关节内注射研究医学产品(IMP)，以递送1mg的量的反式辣椒素。在关节内注射利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)之后3分钟，使用与利多卡因2％w/w(不含肾上腺素)相同的针注射反式辣椒素。以包含2mL液体的预填充注射器提供IMP，所述液体包含浓度0.5mg/mL的反式辣椒素。
ο使膝关节弯曲，并且经1分钟伸展五次，以确保IMP的合适分布。
ο在移除冷却装置之后约30分钟，移除温度探针。
从放置探针的时间直至取出探针，以不小于5分钟间隔(+/-2min)，从记录装置获得膝之内和进行冷却的区域中皮肤上的温度。
在注射反式辣椒素之后75分钟，按照数字疼痛等级量表(0-10)，评价由于注射反式辣椒素引起的疼痛。在研究期间，使用口头NPRS评价程序疼痛。患者被要求按照0至10的量度(NPRS；0相当于没有疼痛，10相当于可想象的最糟糕的疼痛)表明感受到的任何疼痛的严重程度。患者被告知考虑将程序疼痛与他们的基准骨关节炎疼痛分开。根据下述时间表，按照数字疼痛等级量表(0-10)评价疼痛。
ο在放置温度探针之后预冷却时。
ο在休息时，在关节内利多卡因注射之前。
ο在休息时，在关节内利多卡因注射之后10分钟。
ο在休息时，在注射反式辣椒素之前。
ο在注射反式辣椒素之后10分钟开始直至移除温度探针，以10分钟间隔继续分级。所述10分钟间隔允许计时的+/-2-分钟变化。
当患者可以独立地行走时，允许患者离开临床，但是不早于移除温度探针之后1小时。
患者回到诊所7±2天之后，在他们的右膝进行所述程序。
部分II-结果
四名人类患者成功地完成了所述实验程序。对于接受所述实验程序的第五名患者，退出实验。因此，如下提供成功完成实验程序时的四名健康人类患者的试验结果。
将随时间推移记录的膝关节中关节内温度的平均值与随时间推移记录的皮肤温度的平均值呈现在图12中。将随时间推移记录的平均NPRS疼痛得分和膝关节中关节内温度的平均值一起呈现在图13中。在该研究中记录的列表的平均温度值与平均NPRS疼痛得分一起提供在下表1中。
表1.
实施例11–冷却装置的温度分布分析
随时间推移测量下述冷却装置的冷却表面温度：(i)Breg Knee WrapOn PolarPad(如图1中图解的)，其使用循环冰水实现冷却，(ii)测定尺寸为6英寸×24英寸的Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap，在使用前将其从冰箱取出，和(iii)包裹在厚度类似于当使用冰包装提供冷却人类患者膝盖时使用的那些的弹力织物中的冰包装(其中，患者的膝盖包裹在弹力织物中，以避免冰包装和患者皮肤之间的直接接触)。将记录为时间函数的温度值列在下表1中。温度值也用图形显示在图14中。为了能够平衡实验开始时冷却表面的温度，在实验开始之后5分钟测得表1中的第一个温度值。对于Breg Knee WrapOnPolar Pad所提供的温度值是对所述装置的第一个冷却垫和第二个冷却垫所观察的平均温度。在即将使用之前，从冰箱(约0°F)取出所述Elasto-Gel All Purpose Therapy Wrap和冰包装。
表1.
实施例12-关节内注射辣椒素治疗人类患者的骨关节炎膝关节疼痛根据如下所述临床方案，通过将1.0mg剂量的反式辣椒素关节内注射到骨关节炎膝关节中，可以治疗感受到慢性、中度至重度骨关节炎膝关节疼痛的人类患者的这种疼痛。在该方案中的研究医学产品(IMP)为1.0mg剂量的以包含2.0mL的含反式辣椒素的溶液(该溶液中反式辣椒素的浓度为0.5mg/mL)的预填充注射器提供的反式辣椒素。根据如下所述患者的选择标准选择治疗患者，然后根据如下所述治疗程序进行治疗。
患者选择
所述下述标准选择患者。对于该临床研究，研究种群应当包含三种类型患者，每种类型的目标最少150名患者：
1.具有单侧或双侧膝骨关节炎的患者，一个膝(指数膝)患有重度至重度疼痛(Kellgren-Lawrence[KL]等级1-4)，另一个膝(对侧膝)没有疼痛至轻度疼痛。这些患者将仅指数膝接受注射。
2.患有双侧膝骨关节炎的患者，两个膝都患有中度至重度疼痛(KL等级1-4，指数膝中具有更坏的疼痛)。这些患者将接受每个膝中的注射(间隔1周)。
3.具有单侧膝的骨关节炎的患者，一个膝患有中度至重度疼痛(指数膝[KL]等级1-4))，另一个膝(对侧膝)患有之前的PJR或TJR。这些患者将仅指数膝接受注射。
患者必须满足如下设定的纳入标准，以及不具有任一项如下列出的排除标准。
纳入标准：
1.40岁至95岁(包括端值)之间的男性或女性患者。
2.膝的骨关节炎的证实：使用标准支撑薄膜(standing films)(由研究者评分)或使用固定弯曲方法对双膝进行放射照相，在预筛选访视期间进行。指数膝必须显示具有K-L等级1、2、3或4的慢性骨关节炎的证据。对于临床研究CNTX-4975i-OA 301或304筛选失败的患者，如果指数膝的K-L等级为1-4(包括端值)，则可以考虑用于该试验。
3.指数膝的骨关节炎的证实∶美国风湿病学会(American College ofRheumatology)(ACR)诊断标准。
4.对于单关节膝注射的患者，在筛选时，指数膝已经患有与骨关节炎有关的中度至重度疼痛，在筛选前其必须稳定最少6个月，如研究者评价的。这些患者可以患有：
a)单侧或双侧骨关节炎，指数膝患有中度至重度疼痛，对侧膝未患有疼痛至患有轻度疼痛，或
b)单侧或双侧骨关节炎，指数膝患有中度至重度疼痛，另一个膝在筛选访视的5年之内已经进行了部分关节置换术(PJR)或全关节置换术(TJR)。具有PJR/TJR的膝不能注射反式辣椒素。
对于双侧膝注射的患者，在筛选时，指数膝已经患有中度至重度疼痛，指数膝中的疼痛比对侧膝中的更大。他们的疼痛必须在筛选之前稳定最少6个月，如研究者所评价的。
为了定量步行膝痛，患者应当使用数字疼痛等级量表(NPRS)(0-10；0＝没有疼痛，10＝曾经最糟糕的疼痛)来对他们的步行时疼痛分级(双膝，不管该膝是天然的还是PJR/TJR)。
5.BMI≤45kg/m2。
6.患者之前的疗法已经失败2次以上。失败被认为在研究者看来缓解不足。疗法可被认为不足的原因是下述的一种或多种：1)不可接受的不良事件(AE)；2)最初不能获得临床上足够的疼痛缓解；3)初始疼痛缓解不能保持；或4)产生适合指数膝骨关节炎疼痛的严重程度的护理标准的禁忌症的医学病症。“疗法”包括但不限于下列之一：非甾体抗炎药(NSAID)(包括局部的)、阿片类药物、度洛西汀、其它全身疗法、关节内皮质类固醇、关节内粘弹性补充疗法(viscosupplements)、物理疗法、支撑(bracing)和矫形。
7.没有分娩潜力的女性，定义为绝经后至少1年、或外科手术绝育(双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除)、或在整个研究期间实施了下述医学可接受的避孕措施之一：
·在给药IMP之前，激素方法，比如口服、可植入的、可注射的、或透皮避孕最少一个全周期(基于患者通常的月经周期)。
·在给药IMP之前，自从末次月经，性生活绝对禁酒，
·宫内节育器
·双屏障避孕法(避孕套、海绵状物、子宫帽、杀精胶状物或霜剂)
8.能够说话、阅读和理解知情同意书使用的研究语言。
9.愿意且能够：
a)理解研究要求，
b)遵守研究限制和要求，
c)完成研究程序，
d)遵从且独立地(即，没有辅助)记录临床访视期间对所述功效的影响
e)与研究人员进行独立有意义地交流。
10.签署机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书。
11.患者可以进入他们选择膝骨关节炎镇痛药的研究。目前的疼痛药物必须确定为服用仅用于膝骨关节炎中的疼痛或PJR/TJR中的疼痛的那些，而不是用于另一种疼痛适应症。在首筛选周期期间和在整个试验中，患者应当完成他们的背景膝镇痛药的日报日志。
排除标准∶
1.在任何时间，指数膝的关节置换术外科手术，或者在过去24个月中指数膝的开放外科手术。对侧膝的关节置换术是没有接受对侧膝中注射的患者允许的。
2.在筛选的6个月之内指数膝的之前关节镜手术。
3.由于除了骨关节炎之外的关节病引起的指数膝的任何疼痛病症。例如，涉及指数膝或来自涉及指数膝的不同于骨关节炎的关节病的根性痛或牵涉痛，比如但不限于炎症疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、髌骨软化症、新陈代谢病、痛风/假性痛风、血色沉着病、肢端肥大症等。
4.来自任何原因的关节周疼痛，包括牵涉痛、滑囊炎、腱炎、软组织压痛、或来自损伤的亚急性/急性疼痛。
5.全身任何部位需要需要镇痛药的其它慢性疼痛，包括但不限于局部区域疼痛、肌筋膜痛综合征、纤维肌痛、基因异常、代谢异常、血液学或神经性疼痛。
6.指数膝或对侧膝的不稳定性(例如，十字韧带撕裂或断裂、显著半月板突出、实质性韧带松弛、不稳定的部分关节置换术或全关节置换术)。
7.站立时指数膝的错位(Misalignment)(>10度的内翻或外翻)。
8.记录的神经病性关疾病病史或采用成像(射线照相、计算机断层或磁共振成像)发现指数膝中骨骼破碎。
9.在筛选的30天之内，下肢接受物理/职业/捏脊疗法或下肢接受针刺，或者在研究期间需要这样的疗法。
10.当参与研究时，计划对任一个膝进行外科手术或其它侵袭性过程或关节内注射(除了IMP之外)。
11.在筛选的6天之内或在试验期间的任何时候，对指数膝使用局部辣椒素。
12.目前使用阿片类药物，用于指数膝的除了骨关节炎之外的任何病症(每天最大剂量15mg的氢可酮[或等效物])。
13.在筛选的90天之内，将皮质类固醇注射到指数膝或对侧膝中。
14.在筛选的90天之内，接受关节内粘弹性补充疗法(viscosupplementation(例如，
)。
15.对于计划的局部麻醉/镇痛方案、乙二胺四乙酸(EDTA)、Kolliphor HS 15、丁基化羟基甲苯(BHT)或辣椒素有变态反应史。
16.在研究者的判断来看，存在可能不利地影响患者的安全性、或研究的进行、或不利地影响结果数据的任何医学病症或不稳定的健康状态，包括可能改变愈合速率或可能产生与研究药物无关的安全性并发症或显著损伤关键器官系统的慢性病症。对于关于合格性的任何问题，强烈建议研究者用医学监测讨论患者。
17.处于妊娠或母乳喂养中。
18.患有恶性肿瘤、恶性肿瘤病史、或任何时间接受恶性肿瘤的治疗，除了切除和治愈皮肤的基底细胞癌和鳞状细胞癌。
19.定期使用抗凝血药血液稀释剂(除了低剂量的阿司匹林，达比加群150mg每日一次[qd]，依诺肝素40mg qd，利伐沙班10mg qd，或阿哌沙班2.5mg每日两次[bid]或氯吡格雷75mg qd，它们是允许的)。
20.在预期的IMP注射部位将阻止安全给药IMP的活跃的皮肤疾病。
21.指数膝上任何地方的溃疡或开放性伤口。
22.具体的实验室异常：
·血红素<11.0g/dL
·白细胞(WBC)<2.5X 109/L
·中性粒细胞<1.5X 109/L
·血小板<100X 109/L
·天冬氨酸转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)＞2X正常值上限
·肌酐＞1.6mg/dL
·葡萄糖(禁食)＞250mg/dL
·HgbA1c>9。
23.在筛选访视时(在研究者看来)，临床显著的实验结果异常，或者使患者处于过度风险或影响患者参与试验的能力的重要器官疾病。对于关于合格性的任何问题，强烈建议研究者用医学监测讨论患者。
24.在筛选之前30天或5个药物动力学或药效动力学半衰期(取较长时间的)之内使用研究药物，或者当参与目前研究时预定接受这种试剂。
25.之前参与涉及关节内给药辣椒素的研究。
26.具有任一个下述特征∶
·在上一年之内活性或病史性(historic)物质使用障碍，如Diagnostic andStatistical Manual for Mental Health Disorders第五版定义的。
·当尿液药物筛选滥用物质(开处方的阿片类药物是可接受的)时测试为阳性。
·在任何时间或目前，具有自杀意念、自杀企图或自杀风险增加的病史。
·如通过医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)测量时，具有不可接受的抑郁或焦虑水平。
·如通过纤维肌痛症状量表得分(FSS)测量时，具有不可接受的慢性疼痛。
·在筛选或治疗访视时，具有妊娠试验阳性。
·具有正在进行中的工伤补偿诉讼。
·具有研究参与所禁忌的任何病症或正在服用研究参与所禁忌的任何药物。
治疗程序
根据下述列出的程序，治疗满足上述选择标准的患者的慢性中度至重度骨关节炎膝关节疼痛。该过程是基于临床研究方案，其中预期研究的总最长时间为约10周。研究周期的顺序和最长持续时间如下：
·筛选周期至多15天。
·治疗周期(开放标记)：每个膝治疗1天，最多2天。
·治疗后周期：从第一次反式辣椒素起8周。
每名患者的最大IMP治疗为2天。每名患者的最长研究持续时间为约10周。
所有患者都接受单次关节内注射到指数膝的1.0mg剂量的反式辣椒素；具有双侧骨关节炎的患者应当接受双膝注射所述辣椒素(注射相隔1周)。继续追踪患者8周。
预先用药
所有患者都被要求给药关节内注射15mL的利多卡因[不含肾上腺素](1％或2％w/w，取决于指定的注射方案)，以确保对于功效和耐受性而言，1)反式辣椒素在关节中的局部目标浓度，2)关节囊扩张以提高反式辣椒素进入关节间隙，和3)提供一些镇痛。全部15mL的利多卡因溶液[不含肾上腺素]和全部2mL的IMP必须直接注射到所述膝关节中。在将IMP的关节内注射液注射到所述膝之后，5次弯曲-伸展移动所述膝也改善了反式辣椒素进入整个关节间隙。
在需要注射关节内利多卡因之前，研究者可以以他的/她的判断，向患者预先用药口服剂量的阿片类药物或非甾体抗炎药(NSAID)。也可以用1-2mL的利多卡因和/或另外的局部镇痛药比如氯乙烷喷雾剂渗透位于随后注射点的皮肤。不推荐在所述膝周围使用超过两种局部镇痛方法。
反式辣椒素的注射
每个部位将被随机分配下述对于所有患者的该部位的使用的五点治疗方案之一：
1.Breg冷却对照组：
a.推荐对于关节内注射(IA)使用超声，但不是必需的。如果没有使用超声引导注射，则用临床关节内注射，在注射2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)和IMP之前，必需鉴别关节液在针头接口之内。
b.在使用标准无菌技术将全部15mL的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)注射到关节之前，应用具有冰水泵系统(Breg Cooler)的控制关节冷却包裹15分钟。
c.使用合适的抗菌技术，将全部15ml的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)关节内注射到关节中。
d.在将关节内注射全部15mL的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)关节内注射到关节中之后，重新开始控制冷却另外的30分钟。
e.然后，移除冷却装置，并将给药研究医学产品(IMP)关节内注射剂。
f.经1分钟，使膝关节被动弯曲并伸展5次，以促进在指数膝之内IMP分布。
g.然后，在IMP注射之后，根据需要，将再应用控制的冷却最少30分钟且至多90分钟(取决于患者的舒适度)。在关节内IMP注射之后最少30分钟之后，如果患者具有患者和研究者可接受的疼痛水平(0-4量表：无、轻度、中度、中度重度和重度)，则可以中止冷却。
h.必须将中止冷却时的疼痛水平与冷却持续时间输入到CRF中。如果必须再应用冷却，则必需将时间和疼痛水平记录在CRF中，并且随后的疼痛评价的定时应当在CRF中的标准时间线上。
2.凝胶包装冷却组：
a.推荐对于关节内注射(IA)使用超声，但不是必需的。如果没有使用超声引导注射，则用临床关节内注射，在注射2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)和IMP之前，必需鉴别关节液在针头接口之内。
b.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖40分钟。这可以在检查室外进行，但是在研究者的判断来看，可以在检查室中进行。如果在检查室外进行，则患者可以在40分钟冷却的+/-5分钟转移到检查室(凝胶包装保持膝盖上)。
c.使用合适的抗菌技术，关节内注射全部15ml的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)到关节中。
d.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖10分钟。
e.然后，移除所述凝胶包装，并使用合适的抗菌技术给药IMP关节内注射。
f.经1分钟，使膝关节被动弯曲并伸展5次，以促进在指数膝之内IMP分布。
g.然后，在IMP注射之后，根据需要，将再应用凝胶包装冷却最少10分钟且至多90分钟(取决于患者的舒适度)。在关节内IMP注射之后，可以在最少10分钟，中止冷却。如果患者具有患者和研究者可接受的疼痛水平(0-4量表：无、轻度、中度、中度重度和重度)。
h.必须将中止冷却时的疼痛水平与冷却持续时间输入到CRF中。如果必须再应用冷却，则必需将时间和疼痛水平记录在CRF中，并且随后的疼痛评价的定时应当在CRF中的标准时间线上。
3.缩短的凝胶包装冷却组：
a.推荐关节内注射(IA)使用超声，但不是必需的。如果没有使用超声引导注射，则用临床关节内注射，在注射2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)和IMP之前，必需鉴别关节液在针头接口之内。
b.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖30分钟。这可以在检查室外进行，但是在研究者的判断来看，可以在检查室中进行。如果在检查室外进行，则患者可以在30分钟冷却的+/-5分钟转移到检查室(凝胶包装保持膝盖上)。
c.使用合适的抗菌技术，关节内注射全部15ml的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)到关节中。
d.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖5分钟。
e.然后，移除所述凝胶包装，并给药IMP关节内注射。
f.经1分钟，使膝关节被动弯曲并伸展5次，以促进在指数膝之内IMP分布。
g.然后，在IMP注射之后，根据需要，可以再应用凝胶包装冷却至多90分钟(取决于患者的舒适度)。患者可以保持在检查室中，或者带着凝胶包装转移到更舒适的区域中。在关节内IMP注射之后，如果患者具有患者和研究者可接受的疼痛水平(0-4量表：无、轻度、中度、中度重度和重度)，则可以中止凝胶包装。
h.必须将中止冷却时的疼痛水平与冷却持续时间输入到CRF中。如果必须再应用冷却，则必需将时间和疼痛水平记录在CRF中，并且随后的疼痛评价的定时应当在CRF中的标准时间线上。
4.单针注射凝胶包装冷却组-2％w/w IA利多卡因
a.推荐对于关节内注射(IA)使用超声，但不是必需的。如果没有使用超声引导注射，则用临床关节内注射，在注射2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)或IMP之前，必需鉴别关节液在针头接口之内。
b.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖40分钟。这可以在检查室外进行，但是在研究者的判断来看，可以在检查室中进行。如果在检查室外进行，则患者可以在45分钟冷却的+/-5分钟转移到检查室(凝胶包装保持膝盖上)。
c.使用合适的抗菌技术，关节内注射全部15ml的2％w/w利多卡因(不含肾上腺素)到关节中。
d.在关节内注射2％w/w利多卡因之后，在2％w/w的利多卡因(不含肾上腺素)3分钟之后，使用合适的抗菌技术，使用同一针，将IMP关节内注射剂注射到关节中。
e.经1分钟，使膝关节被动弯曲并伸展5次，以促进在指数膝之内IMP分布。
f.然后，在IMP注射之后，根据需要，可以再应用凝胶包装冷却至多90分钟(取决于患者的舒适度)。患者可以保持在检查室中，或者带着凝胶包装转移到更舒适的区域中。在关节内IMP注射之后最少10分钟之后，如果患者具有患者和研究者可接受的疼痛水平(0-4量表：无、轻度、中度、中度重度和重度)，则可以中止凝胶包装。
g.必须将中止冷却时的疼痛水平与冷却持续时间输入到CRF中。如果必须再应用冷却，则必须将时间和疼痛水平记录在CRF中，并且随后的疼痛评价的定时应当在CRF中的标准时间线上。
5.单针注射凝胶包装冷却组-1％w/w IA利多卡因
a.推荐对于关节内注射(IA)使用超声，但不是必需的。如果没有使用超声引导注射，则用临床关节内注射，在注射1％w/w利多卡因(不含肾上腺素)或IMP之前，必需鉴别关节液在针头接口之内。
b.使用在弹力织物或轻质裤子上的凝胶包装将凝胶包装冷却应用于膝盖40分钟。这可以在检查室外进行，但是在研究者的判断来看，可以在检查室中进行。如果在检查室外进行，则患者可以在40分钟冷却的+/-5分钟转移到检查室(凝胶包装保持膝盖上)。
c.使用合适的抗菌技术，关节内注射全部15ml的1％w/w利多卡因(不含肾上腺素)到关节中。
d.在关节内注射1％w/w利多卡因之后，在2％w/w的利多卡因(不含肾上腺素)3分钟之后，使用合适的抗菌技术，使用同一针，将IMP关节内注射剂注射到关节中。
e.经1分钟，使膝关节被动弯曲并伸展5次，以促进在指数膝之内IMP分布。
f.然后，在IMP注射之后，根据需要，可以再应用凝胶包装冷却至多90分钟(取决于患者的舒适度)。患者可以保持在检查室中，或者带着凝胶包装转移到更舒适的区域中。在关节内IMP注射之后，如果患者具有患者和研究者可接受的疼痛水平(0-4量表：无、轻度、中度、中度重度和重度)，则可以中止凝胶包装。
g.必须将中止冷却时的疼痛水平与冷却持续时间输入到CRF中。如果必须再应用冷却，则必须将时间和疼痛水平记录在CRF中，并且随后的疼痛评价的定时应当在CRF中的标准时间线上。
在注射之后12小时之内，患者不能洗热水浴或淋浴，或者将注射的膝盖暴露于外部加热。
在注射后第3天，研究工作人员将电话患者评价骨关节炎疼痛、不良事件和使用救援药物(对于双侧膝注射，应当在每次注射之后3天打电话)。在第4周和第8周，患者应当返回诊所进行研究评价。
使用数字疼痛等级量表(NPRS)；膝损伤和骨关节炎结果评分(Knee Injury andOsteoarthritis Outcome Score)(KOOS)，其包括疼痛、其它症状、日常生活的活动性、运动和娱乐、及生活质量的分量表；关节置换术调查表；患者满意调查表；研究者满意调查表；和救援药物使用，来评价对于骨关节炎指数膝的功效。也收集并评价对侧膝的步行疼痛。
对于双侧膝注射的患者，也使用与指数膝相同的量表评价对侧膝，并且将双侧膝注射的效果结合作为综合得分以检验整体益处。
将通过注射部位评价(红斑和水肿)、程序疼痛的评价、不良事件(AE)、身体检查发现、生命体征测量、12导联心电图(ECG)、临床实验室试验结果和感官试验评价安全性。
评价标准
评价标准包括主要疗效终点、次要疗效终点和探索性疗效终点。
主要疗效终点：
主要终点评价临床可接受的反式辣椒素治疗方案，采用Breg冷却对照组作为标准，使用对指数膝进行的下述的综合评价中的三个结果：1)在反式辣椒素注射之后的NPRS疼痛，2)患者对于治疗方案的满意度(SS)，和3)研究者对于治疗方案(IS)的满意度。对于临床可接受的要考虑的程序，与Breg冷却对照组相比，必须不能更差超过30％。
次要疗效终点：
·对于接受双侧注射的患者,使用对侧膝，对于所有其它患者使用指数膝，评价主要综合结果。
·评价每个患者类型的主要综合结果。
·对于接受双侧注射的患者使用对侧膝，评价主要综合结果。
·对于采用单次反式辣椒素关节注射(指数膝，中度至重度疼痛的指数膝，对侧膝的疼痛不>3)的患者，在第8周，OMERACT-OARSI响应者的百分比。
·对于采用反式辣椒素关节注射的双侧膝注射(指数膝，中度至重度疼痛的指数膝，两个膝都满足OMERACT-OARSI响应者标准)的患者，在第8周，OMERACT-OARSI响应者的百分比。
·对于采用单次反式辣椒素关节注射(指数膝，中度至重度疼痛的指数膝，非指数膝具有PJR/TJR)的患者，在第8周，OMERACT-OARSI应答者的百分比。
·对于三种类型患者的每种类型，按照直至第8周KOOS的5分量表，使用下述的双膝平均值，具有AUC提高≥30％、≥50％、≥70％或≥90％的患者数量：
ο疼痛
ο其它症状
ο日常生活的活动性
ο运动和娱乐
ο生活质量
·对于三种类型的患者以及试验中的所有患者，评价用反式辣椒素关节内注射治疗的患者满意度。
·对于具有PJR/TJR的患者，评价他们对反式辣椒素关节内注射的满意度，与他们对他们的具有PJR/TJR的满意度。
探索性疗效终点：
在用1.0mg的反式辣椒素治疗的患者中的探索性疗效终点，包括：
·从基准至第8周，基于KOOS分量表，需要关节置换手术的可能性，以及患者的满意度结果。
·直至试验第8周，患者对指数膝治疗的满意度(7点Likert量表，其中1＝完全不满意，7＝完全满意)。
·在每次研究访视至第8周，患者特征(包括K-L等级、性别、BMI、年龄、单侧/双侧膝OA、双侧膝骨关节炎治疗和对侧PJR/TJR病史)对于反式辣椒素的镇痛功效的影响。
·在整个研究周期中，在注射膝中，用于疼痛的背景镇痛药的使用频率。
·对于接受双侧注射的患者，使用双膝的平均值，评价主要综合结果。
用反式辣椒素治疗的患者中的安全性终点：
·AE
·生命体征
·临床实验室评价(血液学、化学分析、并且分析)
·12-导联心电图(ECG)
·身体检查(包括指数膝中存在或不存在积液，关节周疼痛/压痛)。
·同时使用药物和疗法
·程序疼痛(未记录为AE)的程度
·在注射指数膝之后的局部物理发现
·注射部位红斑和水肿的评价
·感官检验
统计分析
可以根据下述程序进行结果的统计分析。对于每个试验性注射程序与Breg冷却对照组，主要分析应当比较对指数膝评价的3个量度，等权重、综合得分(NPRS、患者耐受性和患者满意度)。对于每个注射程序对比Breg冷却对照组，试验/对照的平均值之比具有95％的构建置信区间。对于临床可接受的要考虑的程序，与Breg冷却对照组相比，必须不能更差超过30％。如果具体程序的95％置信区间的下限大于0.7，则实验程序被认为是临床可接受的。该分析将对ITT人群进行。
也使用ITT人群，进行加权不相等的综合得分的三个分量的灵敏度分析。在整合成用于分析的单值之前，将综合得分的每个分量标准化为0-10的量表。
使用描述统计学，通过患者类型、试验性注射程序和周/访视(根据需要)总结所有其它持续的次要和探索性疗效终点，并使用MMRM分析或通过协方差分析(根据需要)进行分析。根据需要，将使用皮尔逊卡方检验(Pearson's chi-square)或费舍尔精确检验(Fisher’s exact test)比较治疗间的绝对终点。
可以使用来自安全性人群的数据进行安全性分析。
通过援引并入
出于所有目的，将本文提及的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容通过援引并入。
等同物
在没有背离本发明的精神或基本特征下，可以以其它具体形式实施本发明。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围是由附加的权利要求书而不是前述说明书来指定，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围内的所有变化均旨在被包括在其中。
Claims (392)
1.一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
2.一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
3.权利要求1或2的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲。
4.权利要求1或2的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲约5次。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。
8.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。
9.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。
10.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。
11.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。
12.权利要求1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
13.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
14.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
15.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
16.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
17.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
18.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。
19.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。
20.实施方案1-4中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。
22.权利要求1-20中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含氯化钠。
25.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含浓度范围为约4mg/mL至约8mg/mL的氯化钠。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。
27.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。
30.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。
32.权利要求1-30中任一项的方法，其中在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为1mg。
34.一种改善人类患者的骨关节炎膝关节疼痛的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此改善所述人类患者的骨关节炎膝关节疼痛。
35.一种缓解由于将辣椒素注射到人类骨关节炎膝关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的人类患者膝盖的外表面；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因；然后
c.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述膝关节的关节内间隙中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于所述膝盖的外表面；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
36.权利要求34或35的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲。
37.权利要求34或35的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述膝盖弯曲约5次。
38.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围至少30分钟的持续时间。
39.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约33℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。
40.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围至少30分钟的持续时间。
41.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在26℃至约28℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。
42.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围至少30分钟的持续时间。
43.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在28℃至约30℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。
44.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围至少30分钟的持续时间。
45.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在30℃至约32℃的范围约30分钟至约90分钟的持续时间。
46.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃至少30分钟的持续时间。
47.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约26℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
48.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃至少30分钟的持续时间。
49.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约27℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
50.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃至少30分钟的持续时间。
51.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约28℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
52.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃至少30分钟的持续时间。
53.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约29℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
54.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃至少30分钟的持续时间。
55.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约30℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
56.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃至少30分钟的持续时间。
57.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约31℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
58.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃至少30分钟的持续时间。
59.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约32℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
60.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约33℃至少30分钟的持续时间。
61.权利要求34-37中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述膝关节的关节内间隙中液体的温度保持在约33℃约30分钟至约90分钟的持续时间。
62.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃至约28℃范围的温度。
63.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约28℃至约30℃范围的温度。
64.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约30℃至约32℃范围的温度。
65.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约26℃的温度。
66.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约27℃的温度。
67.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约28℃的温度。
68.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约29℃的温度。
69.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约30℃的温度。
70.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约31℃的温度。
71.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约32℃的温度。
72.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中的液体约33℃的温度。
73.权利要求34-61中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面，以获得对于所述膝关节的关节内间隙中液体约28℃至约30℃范围的温度。
74.权利要求34-73中任一项的方法，其中在步骤(a)中，将冷却制品应用于出现骨关节炎膝关节疼痛的患者膝盖的外表面约15分钟的持续时间。
75.权利要求34-74中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。
76.权利要求34-75中任一项的方法，其中在步骤(b)中，利多卡因的剂量为约0.3g。
77.权利要求34-76中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
78.权利要求34-77中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含氯化钠。
79.权利要求34-77中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物进一步包含浓度范围为约4mg/mL至约8mg/mL的氯化钠。
80.权利要求34-79中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。
81.权利要求34-79中任一项的方法，其中所述包含单一疼痛缓解剂的药物组合物具有约15mL的体积。
82.权利要求34-81中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
83.权利要求34-82中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。
84.权利要求32-82中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
85.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约13℃。
86.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。
87.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约10℃。
88.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约10℃。
89.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。
90.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约6℃至约8℃。
91.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约8℃。
92.权利要求34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
93.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
94.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
95.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
96.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
97.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
98.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。
99.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。
100.实施方案34-84中任一项的方法，其中对于应用于所述膝盖的外表面，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
101.权利要求34-100中任一项的方法，其中在步骤(a)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约5分钟至约20分钟的持续时间。
102.权利要求34-100中任一项的方法，其中在步骤(a)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约10分钟的持续时间。
103.权利要求34-102中任一项的方法，其中在步骤(c)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约15分钟至约45分钟的持续时间。
104.权利要求34-102中任一项的方法，其中在步骤(c)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间。
105.权利要求34-104中任一项的方法，其中在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约15分钟至约90分钟的持续时间。
106.权利要求34-104中任一项的方法，其中在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟至约90分钟的持续时间。
107.权利要求34-104中任一项的方法，其中在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟至约60分钟的持续时间。
108.权利要求34-104中任一项的方法，其中在步骤(e)中，将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约60分钟至约90分钟的持续时间。
109.权利要求1-108中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中列出的程序和任选地使所述膝盖弯曲，该方法不包括任何减少患者感受到的由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的程序。
110.权利要求1-109中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述膝盖弯曲，该方法不包括任何减少骨关节炎膝关节疼痛的程序。
111.权利要求1-108中任一项的方法，其中除了给药(i)包含利多卡因的药物组合物，和(ii)包括辣椒素的药物组合物，所述患者没有接受任何其它疼痛缓解药物。
112.权利要求1-111中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平1。
113.权利要求1-111中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平2。
114.权利要求112或113的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约10分钟评价瞬时烧灼感。
115.权利要求112或113的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约30分钟评价瞬时烧灼感。
116.权利要求112或113的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约60分钟评价瞬时烧灼感。
117.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少3个月的持续时间。
118.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少4个月的持续时间。
119.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少5个月的持续时间。
120.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少6个月的持续时间。
121.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少7个月的持续时间。
122.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少8个月的持续时间。
123.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少9个月的持续时间。
124.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少10个月的持续时间。
125.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少11个月的持续时间。
126.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛至少12个月的持续时间。
127.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛4个月至6个月的持续时间。
128.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛6个月至9个月的持续时间。
129.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛6个月至12个月的持续时间。
130.权利要求1-116中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少骨关节炎膝关节疼痛9个月至12个月的持续时间。
131.权利要求1-130中任一项的方法，其中所述冷却制品为经由循环流体冷却的材料包裹。
132.权利要求1-130中任一项的方法，其中所述冷却制品为经由循环流体冷却的织物包裹。
133.权利要求1-132中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者膝盖外表面的至少70％。
134.权利要求1-132中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者膝盖外表面的至少80％。
135.权利要求1-132中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者膝盖外表面的至少90％。
136.权利要求1-132中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述患者膝盖外表面的至少95％。
137.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的关节痛。
138.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
139.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛。
140.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约0.01mg至约4mg的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感。
141.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约22℃范围的温度。
142.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃至约24℃范围的温度。
143.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
144.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
145.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
146.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
147.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃的温度。
148.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约21℃的温度。
149.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃的温度。
150.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约23℃的温度。
151.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃的温度。
152.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约25℃的温度。
153.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃的温度。
154.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约27℃的温度。
155.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃的温度。
156.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约29℃的温度。
157.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃的温度。
158.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约31℃的温度。
159.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约32℃的温度。
160.权利要求139或140的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约33℃的温度。
161.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的温度范围为约1℃至约15℃。
162.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约20℃至约22℃范围的温度。
163.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约22℃至约24℃范围的温度。
164.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
165.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
166.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
167.权利要求137-160中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
168.权利要求162-167中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为至少30分钟。
169.权利要求162-167中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。
170.权利要求162-167中任一项的方法，其中所述步骤(e)中持续时间为约30分钟至约60分钟。
171.权利要求162-167中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为约60分钟至约90分钟。
172.权利要求137-171中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤。
173.权利要求137-171中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约5分钟至约30分钟的持续时间。
174.权利要求137-173中任一项的方法，其中所述方法包括将局部麻醉剂给药到所述关节中的步骤(b)。
175.权利要求174的方法，其中所述局部麻醉剂为卡因镇痛剂。
176.权利要求174的方法，其中所述局部麻醉剂为利多卡因或其可药用盐。
177.权利要求174的方法，其中所述局部麻醉剂为盐酸利多卡因。
178.权利要求137-173中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含利多卡因的药物组合物，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
179.权利要求178的方法，其中所述利多卡因的剂量为约0.3g。
180.权利要求178或179的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
181.权利要求137-180中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲。
182.权利要求137-180中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲约5次。
183.权利要求137-182中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
184.权利要求137-183中任一项的方法，其中所述关节痛为关节炎关节痛。
185.权利要求137-183中任一项的方法，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛。
186.权利要求137-185中任一项的方法，其中所述关节为膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、踝关节、腕关节、跗关节或跖关节。
187.权利要求137-185中任一项的方法，其中所述关节为膝关节
188.权利要求137-185中任一项的方法，其中所述关节为拇指关节。
189.权利要求137-188中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约4mL的体积。
190.权利要求137-188中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
191.权利要求137-188中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约1mL的体积。
192.权利要求137-188中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约0.5mL的体积。
193.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约3℃。
194.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约3℃至约5℃。
195.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
196.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约9℃。
197.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。
198.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约11℃至约13℃。
199.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约13℃至约15℃。
200.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约1℃。
201.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约2℃。
202.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约3℃。
203.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约4℃。
204.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约5℃。
205.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约6℃。
206.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约7℃。
207.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
208.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
209.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
210.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
211.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
212.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约13℃。
213.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约14℃。
214.权利要求137-192中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约15℃。
215.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约0.01mg至约0.1mg。
216.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约0.1mg至约0.5mg。
217.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约0.5mg至约1.0mg。
218.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约1mg至约1.5mg。
219.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约1.5mg至约2.0mg。
220.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约2.0mg至约4.0mg。
221.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为约1mg。
222.权利要求137-214中任一项的方法，其中所述辣椒素的剂量为1mg。
223.权利要求137-222中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲，该方法不包括任何减少患者感受到的由于给药辣椒素引起的瞬时烧灼感的程序。
224.权利要求137-223中任一项的方法，其中除了步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)中列出的程序和任选地使所述关节弯曲，该方法不包括减少关节痛的任何程序。
225.权利要求137-223中任一项的方法，其中除了给药(i)包含利多卡因的药物组合物，和(ii)包括辣椒素的药物组合物，所述患者没有接受任何其它疼痛缓解药物。
226.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的关节痛，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
227.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；然后，
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约1℃至约15℃；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
228.一种改善人类患者的关节痛的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；然后
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；然后
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此改善所述人类患者的关节痛，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
229.一种缓解由于将辣椒素注射到人类患者的关节中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.任选地，将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤；
b.任选地，将局部麻醉剂给药到所述关节中；
c.将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部的组织或液体约20℃至约33℃范围的温度；然后
d.通过注射给药包含辣椒素的药物组合物进入到所述关节中，以便递送剂量为约1mg的量的辣椒素；和然后
e.任选地，将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤；
由此缓解由于注射辣椒素引起的瞬时烧灼感，其中所述关节痛为骨关节炎关节痛，并且所述关节为膝关节。
230.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
231.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
232.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
233.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30至约32℃范围的温度。
234.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约27℃的温度。
235.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃的温度。
236.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约29℃的温度。
237.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃的温度。
238.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约31℃的温度。
239.权利要求228或229的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约32℃的温度。
240.权利要求226-239中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少约10分钟的持续时间，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的温度范围为约1℃至约15℃。
241.权利要求226-240中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约24℃至约26℃范围的温度。
242.权利要求226-240中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约26℃至约28℃范围的温度。
243.权利要求226-240中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约28℃至约30℃范围的温度。
244.权利要求226-240中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(e)，其中将冷却制品应用于接近所述关节的患者皮肤至少15分钟的持续时间，以获得对于所述关节内部中的组织或液体约30℃至约32℃范围的温度。
245.权利要求240-244中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为至少20分钟。
246.权利要求240-244中任一项的方法，其中所述步骤(e)中的持续时间为至少30分钟。
247.权利要求240-244中任一项的方法，其中所述在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约90分钟。
248.权利要求240-244中任一项的方法，其中所述在步骤(e)中的持续时间为约30分钟至约60分钟。
249.权利要求226-248中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约5分钟至约30分钟的持续时间。
250.权利要求226-248中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(a)，其中将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近关节的人类患者皮肤约15分钟的持续时间。
251.权利要求226-248中任一项的方法，其中所述方法不包括步骤(a)。
252.权利要求226-251中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含利多卡因的药物组合物，以便递送剂量为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
253.权利要求226-251中任一项的方法，其中所述方法包括步骤(b)，通过注射到所述关节中给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
254.权利要求226-251中任一项的方法，其中所述方法包括步骤在步骤(c)和(d)之间进行的下述另外的步骤：将包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物给药到所述关节中，以便递送剂量范围为约0.1g至约0.5g的量的利多卡因。
255.权利要求254的方法，其中所述方法不包括步骤(b)。
256.权利要求252-255中任一项的方法，其中所述利多卡因的剂量为约0.3g。
257.权利要求252-255中任一项的方法，其中所述利多卡因的剂量为约0.15g。
258.权利要求252-256中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物为含有浓度约2％w/w的利多卡因的水性混合物。
259.权利要求252-255或257中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物为含有浓度约1％w/w的利多卡因的水性混合物。
260.权利要求252-259中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物具有的体积范围为约13mL至约17mL。
261.权利要求252-259中任一项的方法，其中所述包含利多卡因的药物组合物具有约15mL的体积。
262.权利要求226-261中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约20分钟的持续时间。
263.权利要求226-261中任一项的方法，其中步骤(c)包括将冷却制品应用于所述膝盖的外表面约30分钟的持续时间。
264.权利要求226-263中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲。
265.权利要求226-263中任一项的方法，其中在步骤(d)中给药包含辣椒素的药物组合物之后但在步骤(e)之前，使所述关节弯曲约5次。
266.权利要求226-265中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为含有辣椒素的水性混合物。
267.权利要求226-266中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约2mL的体积。
268.权利要求226-266中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物具有约1mL的体积。
269.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃。
270.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约13℃。
271.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约8℃至约10℃。
272.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约7℃。
273.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约7℃至约9℃。
274.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约9℃至约11℃。
275.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约11℃至约13℃。
276.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约13℃至约15℃。
277.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约8℃。
278.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约9℃。
279.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约10℃。
280.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约11℃。
281.权利要求226-268中任一项的方法，其中对于应用于接近所述关节的人类患者皮肤，所述冷却制品具有的外表面温度为约12℃。
282.权利要求226-281中任一项的方法，其中除了给药(i)包含利多卡因的药物组合物，和(ii)包括辣椒素的药物组合物，所述患者没有接受任何其它疼痛缓解药物。
283.权利要求137-282中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平1。
284.权利要求137-282中任一项的方法，其中所述患者感受到由于给药包含辣椒素的药物组合物引起的瞬时烧灼感按照从零至四的视觉模拟量表为不大于水平2。
285.权利要求283或284的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约10分钟评价瞬时烧灼感。
286.权利要求283或284的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约30分钟评价瞬时烧灼感。
287.权利要求283或284的方法，其中在给药包含辣椒素的药物组合物之后约60分钟评价瞬时烧灼感。
288.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少3个月的持续时间。
289.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少4个月的持续时间。
290.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少5个月的持续时间。
291.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少6个月的持续时间。
292.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少7个月的持续时间。
293.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少8个月的持续时间。
294.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少9个月的持续时间。
295.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少10个月的持续时间。
296.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少11个月的持续时间。
297.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛至少12个月的持续时间。
298.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛4个月至6个月的持续时间。
299.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛6个月至9个月的持续时间。
300.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛6个月至12个月的持续时间。
301.权利要求137-287中任一项的方法，其中所述方法的特征在于获得了减少关节痛9个月至12个月的持续时间。
302.权利要求137-301中任一项的方法，其中所述冷却制品为经由循环流体冷却的材料包裹。
303.权利要求137-301中任一项的方法，其中所述冷却制品为经由循环流体冷却的织物包裹。
304.权利要求137-301中任一项的方法，其中所述冷却制品为至少部分冷冻的凝胶包装。
305.权利要求137-304中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述关节的外表面的至少70％。
306.权利要求137-304中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述关节的外表面的至少80％。
307.权利要求137-304中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述关节的外表面的至少90％。
308.权利要求137-304中任一项的方法，其中所述冷却制品覆盖所述关节的外表面的至少95％。
309.权利要求1-308中任一项的方法，其中所述辣椒素为包含至少98％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
310.权利要求1-308中任一项的方法，其中所述辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
311.权利要求1-310中任一项的方法，其中在给药辣椒素之后，所述患者没有将接受辣椒素剂量的区域暴露于加热至少12个小时的持续时间。
312.一种改善人类患者的神经痛的方法，包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约100μg至300μg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的人类患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的神经痛。
313.一种缓解由于将辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约15分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；然后
d.通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约100μg至300μg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于接近所述跖骨间神经瘤的人类患者皮肤至少约30分钟的持续时间，其中对于应用于所述患者的足部，所述冷却制品具有的外表面温度范围为约5℃至约15℃；
由此改善所述人类患者的神经痛。
314.一种改善人类患者的神经痛的方法，包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约100μg至300μg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此改善所述人类患者的神经痛。
315.一种缓解由于将辣椒素注射到邻近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感的方法，包括：
a.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；然后
b.通过注射给药包含选自利多卡因和其可药用盐的单一疼痛缓解剂的药物组合物进入到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中，以便递送剂量范围为约1mg至约50mg的量的利多卡因；
c.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤，以获得对接近所述跖骨间神经瘤的组织约26℃至约33℃范围的温度；
d.通过注射到邻近所述跖骨间神经瘤的组织中给药约100μg至300μg的量的辣椒素；和然后
e.将冷却制品应用于需要疼痛缓解疗法的接近跖骨间神经瘤的人类患者皮肤；
由此缓解由于将辣椒素注射到接近跖骨间神经瘤的组织中引起的瞬时烧灼感。
316.权利要求312-315中任一项的方法，其中所述辣椒素以配制用于注射的包含辣椒素的药物组合物形式给药。
317.权利要求1-311或316中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物进一步包含水和聚(乙二醇)。
318.权利要求1-311或316中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物基本上由水、辣椒素和聚(乙二醇)组成。
319.权利要求317或318的方法，其中所述聚(乙二醇)具有约300g/mol的数均分子量。
320.权利要求317-319中任一项的方法，其中所述聚(乙二醇)的存在量为所述药物制剂的约30％重量。
321.权利要求1-311或316中任一项的方法，其中所述包含辣椒素的药物组合物为性可注射制剂，包括：
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；
c.约0.001％(w/w)至约2％(w/w)的抗氧剂；和
d.至少92％(w/w)的水。
322.权利要求321的方法，其中所述制剂包括约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂。
323.权利要求321的方法，其中所述制剂包括约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂。
324.权利要求321的方法，其中所述制剂包括约1％(w/w)的增溶剂。
325.权利要求321的方法，其中所述制剂包括约1.5％(w/w)至约2.5％(w/w)的增溶剂。
326.权利要求321的方法，其中所述制剂包括约2％(w/w)的增溶剂。
327.权利要求321-326中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。
328.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。
329.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。
330.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
331.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。
332.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、和聚乙二醇。
333.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。
334.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
335.权利要求321-326中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括
336.权利要求321-326中任一项的制剂，其中所述增溶剂为
和聚乙二醇的混合物。
337.权利要求321-326中任一项的方法，其中所述制剂包括(a)约70％(w/w)的
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
338.权利要求321-337中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。
339.权利要求321-337中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。
340.权利要求321-337中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。
341.权利要求321-337中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约500g/mol至约800g/mol范围内。
342.权利要求321-337中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约600g/mol至约750g/mol范围内。
343.权利要求321-342中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的抗氧剂。
344.权利要求321-342中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.01％(w/w)的抗氧剂。
345.权利要求321-344中任一项的制剂，其中所述抗氧剂为有机化合物。
346.权利要求321-344中任一项的制剂，其中所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
347.权利要求321-346中任一项的方法，进一步包括螯合剂。
348.权利要求321-346中任一项的方法，进一步包括约0.001％(w/w)至约0.5％(w/w)的螯合剂。
349.权利要求321-346中任一项的方法，进一步包括约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂。
350.权利要求321-346中任一项的方法，进一步包括约0.025％(w/w)的螯合剂。
351.权利要求347-350中任一项的方法，其中所述螯合剂为包含至少两个羧酸基的脂族胺化合物。
352.权利要求347-350中任一项的方法，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
353.权利要求321-352中任一项的方法，进一步包括缓冲剂。
354.权利要求353的方法，其中所述缓冲剂包括具有分子量小于500g/mol的羧酸化合物、其盐或其混合物。
355.权利要求353的方法，其中所述缓冲剂包括C1-C6链烷酸、其盐或其混合物。
356.权利要求353的方法，其中所述缓冲剂包括乙酸、乙酸盐或其混合物。
357.权利要求321-356中任一项的方法，进一步包括张力调节剂。
358.权利要求321-356中任一项的方法，进一步包括约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的张力调节剂。
359.权利要求321-356中任一项的方法，进一步包括约0.1％(w/w)至约2％(w/w)的张力调节剂。
360.权利要求321-356中任一项的方法，进一步包括约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂。
361.权利要求357-360中任一项的方法，其中所述张力调节剂为碱金属盐。
362.权利要求357-360中任一项的方法，其中所述张力调节剂为氯化钠。
363.权利要求357-360中任一项的方法，其中所述张力调节剂为单糖。
364.权利要求357-360中任一项的方法，其中所述张力调节剂为右旋糖。
365.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂包括至少95％(w/w)的水。
366.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂包括约95％(w/w)至约99％(w/w)的水。
367.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂包括约97％(w/w)至约98％(w/w)的水。
368.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂具有的pH在约4至约7的范围内。
369.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂具有的pH在约5至约6的范围内。
370.权利要求321-364中任一项的方法，其中所述制剂具有pH约5.5。
371.权利要求321-370中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素。
372.权利要求321-370中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素。
373.权利要求321-370中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.05％(w/w)的辣椒素。
374.权利要求321-370中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.08％(w/w)至约0.12％(w/w)的辣椒素。
375.权利要求321-370中任一项的方法，其中所述制剂包括约0.1％(w/w)的辣椒素。
376.权利要求321的方法，其中所述水性可注射制剂包括：
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的抗氧剂；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的碱金属乙酸盐；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
377.权利要求321的方法，其中所述水性可注射制剂包括：
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
378.权利要求321的方法，其中所述水性可注射制剂包括：
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)
的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
379.权利要求321的方法，其中所述水性可注射制剂包括：
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括
和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
380.权利要求376-379中任一项的方法，其中所述增溶剂包括(a)68％(w/w)至72％(w/w)的
381.权利要求376-379中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。
382.权利要求376-379中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。
383.权利要求376-379中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。
384.权利要求321-380中任一项的方法，其中任一种聚乙二醇基具有重均分子量为约660g/mol。
385.权利要求1-384中任一项的方法，其中所述辣椒素为包含至少97％重量的反式辣椒素的顺式和反式异构体的混合物。
386.权利要求1-384中任一项的方法，其中所述辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
387.权利要求1-384中任一项的方法，其中所述辣椒素基本上由反式异构体组成。
388.权利要求1-387中任一项的方法，其中所述患者年龄在约20至约30岁、约30至约40岁、约40至约50岁、约50至约60岁、或约60至约70岁、或大于70岁年龄的范围内。
389.权利要求1-387中任一项的方法，其中所述患者为成年男性或成年女性。
390.权利要求1-387中任一项的方法，其中所述患者为儿科人。
391.权利要求1-390中任一项的方法，其中所述患者具有体重指数为小于或等于45kg/m2。
392.权利要求1-390中任一项的方法，其中所述患者具有体重指数在约18kg/m2至约32kg/m2的范围内。
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