BR112020000989A2

BR112020000989A2 - métodos e composições para tratamento de dor com o uso de capsaicina

Info

Publication number: BR112020000989A2
Application number: BR112020000989-0A
Authority: BR
Inventors: James N. Campbell; Peter D. Hanson; Gary F. Musso; Drazen Ostovic; Randall Steven
Original assignee: Centrexion Therapeutics Corporation
Priority date: 2017-07-20
Filing date: 2018-07-20
Publication date: 2020-07-14
Also published as: EP3654961A4; JP7282736B2; AU2018302342B2; AU2018302342A1; JP2020527574A; IL272036B1; MX2020000488A; US11026903B2; US20200360314A1; JP2023116457A; WO2019018769A1; IL272036A; CN111201015A; US20210299072A1; CA3069540A1; US20200206166A1; EP3654961A1

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratamento de dor, tal como dor nas articulações, com o uso de capsaicina em um procedimento que atenua a sensação temporária de ardência experimentada por pacientes devido à administração de capsaicina. Os métodos desejavelmente fornecem alívio da dor nas articulações, tal como dor nas articulações osteoartríticas do joelho, por uma duração estendida, tal como pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses ou 1 ano. Para atenuar o efeito colateral adverso de uma sensação temporária de ardência causada por excitação neuronal induzida por capsaicina, os métodos utilizam um artigo de resfriamento, tal como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina até dentro de uma certa faixa por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com administrar um agente anestésico local, resultando na redução substancial ou mesmo na eliminação da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE DOR COM O USO DE CAPSAICINA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido de Patente Provisório número de série U.S. 62/535.003, depositado em de julho de 2017, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de dor, como dor nas articulações, com o uso de capsaicina em um procedimento que atenua a sensação temporária de ardência experimentada por pacientes devido a administrações de capsaicina, através do uso de resfriamento controlado para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina opcionalmente em combinação com o uso de um agente anestésico local.

ANTECEDENTES

[0003] A dor pode funcionar como um mecanismo de proteção que permite que seres humanos e animais saudáveis evitem danos aos tecidos e/ou previnam danos adicionais aos tecidos lesionados. Entretanto, há muitos casos em que a dor persiste além de sua utilidade. Esse sofrimento desnecessário relacionado à dor pode prejudicar a mobilidade física, o desempenho mental do indivíduo e até contribuir para a depressão.

[0004] Ao longo dos anos, recursos substanciais foram dedicados à pesquisa das causas de vários tipos de dor e ao desenvolvimento de medicamentos para atenuar a dor experimentada por um paciente. Classes exemplificadoras de medicamentos comuns para alívio da dor incluem —opioides, agentes anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides e agentes de ação central como antidepressivos,

antiepiléticos, pregabalina e gabapentina. A capsaicina foi descrita para uso no tratamento de dor. Consultar, por exemplo, as Patentes US Nos.

5.962.532; 8.420.600; 8.367.733; e 8.158.682. Certos produtos comerciais que contêm capsaicina para alívio da dor formulam a capsaicina como um creme (por exemplo, Capzasin) ou em um emplastro (por exemplo, um emplastro transdérmico contendo capsaicina comercializado sob o nome comercial QUTENZA?) para administração tópica à pele de um paciente.

[0005] Um aspecto desafiador do uso de capsaicina no tratamento da dor, particularmente quando a capsaicina for administrada por injeção, é que a administração de capsaicina causa uma excitação neuronal inicial resultando no efeito colateral adverso de uma sensação temporária de ardência. Essa sensação temporária de ardência pode ser substancial para alguns pacientes. Certas abordagens para tratar o efeito colateral adverso da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina foram descritas na literatura, incluindo abordagens descritas na Patente US No. 5.962.532.

[0006] Devido à necessidade não atendida de opções de tratamento adicionais para obter alívio da dor, particularmente opções de tratamento que não sofrem dos problemas de dependência associados a muitas terapias da dor à base de opioides, existe a necessidade de novos procedimentos para o tratamento da dor. A presente invenção atende a essa necessidade e fornece outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[0007] A invenção refere-se a métodos e composições para tratamento de dor, tal como dor nas articulações, com o uso de capsaicina em um procedimento que atenua a sensação temporária de ardência experimentada por pacientes devido à administração de capsaicina. Os métodos desejavelmente fornecem alívio da dor nas articulações, tal como dor nas articulações osteoartríticas do joelho, por uma duração estendida, tal como pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses ou 1 ano. Devido ao fato de que a administração de capsaicina causa excitação neuronal inicial, resultando no efeito colateral adverso de uma sensação temporária de ardência, os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local, a fim de atenuar a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes, resultando na redução substancial ou mesmo na eliminação da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina. O artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, mais desejavelmente, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, para aplicação à superfície externa da articulação do paciente, como a articulação do joelho.

[0008] Devido ao fato de que o super-resfriamento do tecido cutâneo pode causar o efeito adverso da necrose da pele, enquanto o resfriamento — insuficiente pode ser inadequado para reduzir suficientemente a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes devido à administração de capsaicina, os métodos aplicam desejavelmente um artigo de resfriamento com uma faixa de temperatura específica (por exemplo, de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, mais desejavelmente, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC) por certas durações de tempo tanto antes como depois da administração de capsaicina. Os métodos terapêuticos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do tecido e/ou fluido na articulação na qual a capsaicina é administrada e, em certas modalidades, o fluido no espaço intra-articular de uma articulação, como a articulação do joelho, é resfriado até uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC antes da administração de capsaicina e, então, mantido a uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos após a administração de capsaicina.

[0009] As técnicas anteriores para reduzir a sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina podem ser usadas para minimizar a dor do procedimento experimentada pelos pacientes submetidos à terapia com capsaicina para dor devido a um nervo doloroso, e são aqui fornecidos métodos para o tratamento da dor devido a um nervo doloroso, como um neuroma intermetatarsal. Os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local, a fim de atenuar a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes, resultando na redução substancial ou mesmo na eliminação da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina.

[0010] Vários aspectos e modalidades da invenção são descritos em mais detalhes abaixo. Consequentemente, um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[0011] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0012] Um outro aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[0013] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0014] Um outro aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[0015] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; C. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0016] Um outro aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então C. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[0017] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; Cc. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0018] Um outro aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; para, assim, aliviar dor devido ao neuroma intermetatarsal no paciente humano.

[0019] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg;

c. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de ºC para aplicação ao pé do paciente; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano.

[0020] Um outro aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; c. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, aliviar dor devido ao neuroma intermetatarsal no paciente humano.

[0021] Um outro aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal;

d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido em proximidade a um neuroma intermetatarsal.

[0022] Os métodos terapêuticos anteriores podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com várias características, como a dose do agente anestésico local lidocaína, a dose de capsaicina, a duração da redução da dor e as características do artigo de resfriamento. Essas e outras características são mais completamente descritas na descrição detalhada abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0023] A FIGURA 1 é uma ilustração de um artigo de resfriamento, que é uma almofada de compressão, aplicado ao joelho de um ser humano.

[0024] A FIGURA 2 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 7. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; Bé o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra- articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; Gé o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0025] A FIGURA 3 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 7. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra- articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; Gé o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0026] A FIGURA 4 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada

Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 8. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra- articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; Gé o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra-articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0027] A FIGURA 5 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 8. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; Bé o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-

articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra-articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0028] A FIGURA 6 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 8. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra- articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; Gé o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra-articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0029] A FIGURA 7 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Bolsa de Gelo, como adicionalmente descrito no Exemplo 8. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; Bé o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra- articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra-articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0030] A FIGURA 8 é um gráfico mostrando a temperatura intra-

articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 9. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel" era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0031] A FIGURA 9 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 9. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel"

era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0032] A FIGURA 10 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 9. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel" era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0033] A FIGURA 11 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 9. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel" era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0034] A FIGURA 12 é um gráfico mostrando a temperatura intra- articular média (IA) e a temperatura média da pele ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 10. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel" era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0035] A FIGURA 13 é um gráfico mostrando a temperatura intra-

articular média (IA) e escores médios de Dor NPRS ao longo do tempo usando os seguintes dispositivos de resfriamento: (i) uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg ou (ii) Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 10. O "Dispositivo de Resfriamento Padrão" era uma Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A "Bolsa de Gelo em Gel" era um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel. As seguintes designações se aplicam ao gráfico: A é o momento em que qualquer leitura de temperatura da sonda de temperatura foi feita antes da inserção no espaço intra-articular do joelho do paciente; B é o momento em que a sonda de temperatura foi inserida no espaço intra-articular do joelho do paciente; C é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi aplicado ao joelho do paciente; D é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; E é o momento em que uma solução de lidocaína a 2% (p/p) foi administrada ao joelho do paciente por injeção intra-articular; F é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; G é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; H é o momento em que trans-capsaicina foi administrada por injeção intra- articular; | é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi reaplicado ao joelho do paciente; J é o momento em que o dispositivo de resfriamento foi removido do joelho do paciente; K é o momento em que a sonda de temperatura foi removida do joelho do paciente.

[0036] A FIGURA 14 é um gráfico mostrando os perfis de temperatura registrados para Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg, dispositivo de resfriamento de Elasto-gel e bolsa de gelo, conforme adicionalmente descrito no Exemplo 11.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0037] A invenção refere-se a métodos e composições para tratamento de dor, tal como dor nas articulações, com o uso de capsaicina em um procedimento que atenua a sensação temporária de ardência experimentada por pacientes devido à administração de capsaicina. Os métodos desejavelmente fornecem alívio da dor nas articulações, tal como dor nas articulações osteoartríticas do joelho, por uma duração estendida, tal como pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses ou 1 ano. Devido ao fato de que a administração de capsaicina causa excitação neuronal inicial, resultando no efeito colateral adverso de uma sensação temporária de ardência, os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local, a fim de atenuar a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes, resultando na redução substancial ou mesmo na eliminação da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina. O artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, mais desejavelmente, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, para aplicação à superfície externa da articulação do paciente, como a articulação do joelho.

[0038] Devido ao fato de que o super-resfriamento do tecido cutâneo pode causar o efeito adverso da necrose da pele, enquanto o resfriamento — insuficiente pode ser inadequado para reduzir suficientemente a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes devido à administração de capsaicina, os métodos aplicam desejavelmente um artigo de resfriamento com uma faixa de temperatura específica (por exemplo, de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, mais desejavelmente, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC) por certas durações de tempo tanto antes como depois da administração de capsaicina. Os métodos terapêuticos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do tecido e/ou fluido na articulação na qual a capsaicina é administrada e, em certas modalidades, o fluido no espaço intra-articular de uma articulação, como a articulação do joelho, é resfriado até uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC antes da administração de capsaicina e, então, mantido a uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos após a administração de capsaicina.

[0039] A sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina pode se manifestar em pacientes sob a forma de sensação de ardência, dor e/ou dor na área em que a capsaicina foi administrada. As técnicas descritas no presente documento são projetadas para reduzir a magnitude de tal sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente.

[0040] As técnicas anteriores para reduzir a sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina podem ser usadas para minimizar a dor do procedimento experimentada pelos pacientes submetidos à terapia com capsaicina para dor devido a um nervo doloroso, e são aqui fornecidos métodos para o tratamento da dor devido a um nervo doloroso, como um neuroma intermetatarsal. Os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local, a fim de atenuar a sensação temporária de ardência experimentada pelos pacientes, resultando na redução substancial ou mesmo na eliminação da sensação temporária de ardência causada pela capsaicina.

[0041] A prática da presente invenção emprega, exceto onde indicado em contrário, técnicas convencionais de química orgânica,

farmacologia, biologia celular e bioquímica. Tais técnicas são explicadas na literatura, como em "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & |. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et a/l., eds., 1987, e atualizações periódicas); e "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991), cada uma das quais está aqui integralmente incorporada a título de referência em sua totalidade. Vários aspectos da invenção são apresentados abaixo em seções; entretanto, os aspectos da invenção descritos em uma seção específica não devem ser limitados a nenhuma seção específica. |. DEFINIÇÕES

[0042] Para facilitar a compreensão da presente invenção, vários termos e frases são definidos abaixo.

[0043] Os termos "um" e "uma", conforme usados aqui, significam "um ou mais" e incluem o plural, a menos que o contexto seja inadequado.

[0044] A frase "Escala de Dor Relacionada à Injeção" refere-se a uma medição da dor experimentada por um paciente após a administração de capsaicina por injeção, em que a extensão da dor experimentada pelo paciente é classificada pelo paciente como uma das seguintes: (i) nenhuma, (ii) dor leve, (iii) dor moderada ou (iv) dor intensa.

[0045] A abreviação "NPRS" refere-se à Escala Numérica de Classificação da Dor, conforme adicionalmente aqui descrito.

[0046] Como usado aqui, os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a organismos a serem tratados pelos métodos da presente invenção. Tais organismos são, de preferência, mamíferos (por exemplo, murinos, símios, equinos, bovinos, suínos, caninos, felinos, e similares) e, com mais preferência, seres humanos.

[0047] Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de um composto (por exemplo, um composto da presente invenção) suficiente para obter resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens e não se destina a ser limitada a uma formulação ou via de administração específica. Como usado aqui, o termo "tratar" inclui qualquer efeito (por exemplo, amenizar, reduzir, modular ou eliminar) que resulte na melhora da condição, doença, distúrbio e similares. Os termos "melhora" e "melhorar" referem-se a amenizar, reduzir e/ou eliminar a condição apresentada, como dor. Os termos "atenua" e "atenuar" referem-se a amenizar, reduzir e/ou eliminar a condição apresentada, como dor.

[0048] Os compostos da revelação podem conter uma ligação dupla C-C e, portanto, se apresentam como isômeros geométricos. Isômeros geométricos individuais de compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materials de partida comercialmente disponíveis que contêm um único isômero geométrico em alta pureza e/ou através da separação de uma mistura de isômeros geométricos usando procedimentos cromatográficos conhecidos na técnica. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono- carbono são designados como estando na configuração "Z"Z" ou "E" em que os termos "Z" e "E" são usados de acordo com os padrões de IUPAC. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono- carbono alternativamente podem ser chamados de "cis" ou "trans", em que "cis" representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e "trans" representa substituintes em lados opostos da ligação dupla.

[0049] Os compostos podem estar sob a forma amórfica ou cristalina, e a invenção abrange todas as formas amórficas e cristalinas.

[0050] Como usado aqui, o termo "composição farmacêutica" se refere à combinação de um agente ativo com um veículo, inerte ou ativo, tornando a composição especialmente adequada para uso terapêutico in vivo ou ex vivo.

[0051] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a quaisquer veículos farmacêuticos padrão, como uma solução salina tamponada com fosfato, água, emulsões (por exemplo, como emulsões de óleo/água ou água/óleo), e vários tipos de agentes umectantes. As composições também podem incluir estabilizantes e conservantes. Para exemplos de veículos, estabilizantes e adjuvantes, consulta, por exemplo, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publ. Co. Easton, PA [1975].

[0052] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, ácido ou base) de um composto da presente invenção que, mediante administração a um indivíduo, é capaz de fornecer um composto desta invenção. Como é conhecido pelos versados na técnica, "sais" dos compostos da presente invenção podem ser derivados de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos incluem, porém sem limitação, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, lático, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfônico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico e similares. Outros ácidos, como oxálico, embora não sejam farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários para obter os compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

[0053] Exemplos de bases incluem, porém sem limitação, hidróxidos de metal álcali (por exemplo, sódio), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amônia, e compostos da fórmula NW4*, em que W é C1.4 alquila, e similares.

[0054] Exemplos de sais incluem, porém sem limitação: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, flucoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, undecanoato e similares. Outros exemplos de sais incluem ânions dos compostos da presente invenção combinados com um cátion adequado como Na*, NH,* e NW,4* (em que W é um grupo C14 alquila), e similares.

[0055] Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente invenção são contemplados como sendo farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, sais de ácidos e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis também podem ser úteis, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável.

[0056] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa a quantidade de um composto, material ou composição que compreende um composto da presente invenção que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulação de células em um animal a uma relação risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico.

[0057] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do discernimento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável.

[0058] Exceto onde especificado em contrário, o termo "cerca de" se refere a dentro de +10% do valor indicado. A invenção abrange modalidades em que o valor está dentro de +9%, +8%, +7%, +6%, +5%, 4%, +3%, +2% ou +1% do valor referido.

[0059] O termo "alquila" como usado aqui, se refere a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, como um grupo linear ou ramiíificado de 1 a 12, 1a 10 ou 1 a 6 átomos de carbono, chamado de C1-Ci2alquila, C1-Cioalquila e C1-Csalquila, respectivamente. Os grupos alquila exemplificadores incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2, 2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc.

[0060] O termo "hidróxi alquila" se refere a um grupo alquila substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila. Em certas modalidades, a hidróxi alquila é um grupo alquila substituído por apenas 1 grupo hidroxila.

[0061] O termo "ácido hidroxialcanoico" se refere a hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que é substituído por (1) um grupo -CO>2H, e (ii) um ou dois grupos hidroxila.

[0062] O termo "alquenila" como usado aqui, se refere a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, como um grupo linear ou ramificado de 2a12,2a 10 ou? a6 átomos de carbono, chamado de C2-Ci2alquenila, C2-C1oalquenila e Cz-Csalquenila, respectivamente. Os grupos alquenila exemplificadores incluem vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila, e similares.

[0063] O termo "hidróxi alquenila" se refere a um grupo alquenila substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila. Em certas modalidades, a hidróxi alquenila é um grupo alquenila substituído por apenas 1 grupo hidroxila.

[0064] O termo "ácido hidroxialcenoico" se refere a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado que tem uma ligação dupla carbono-carbono, em que o hidrocarboneto é substituído por (i) um grupo -CO>H, e (ii) um ou dois grupos hidroxila.

[0065] O termo "polietileno glicolila" se refere a um radical de polietileno glicol. A polietileno glicolila é um fragmento químico que faz parte de uma molécula maior. Quando a polietileno glicolila for ligada em um local ao restante da molécula, então, a polietileno glicolila é um monorradical, como"-(CH2CH2O0)x-H" em que x é um número inteiro maior que 1. Quando a polietileno glicolila for usada como um componente dentro de uma molécula que conecta dois fragmentos da molécula, a polietileno glicolila é um dirradical, que tem um ponto de ligação em cada terminação da polietilenol glicolila, que pode ser ilustrado como "-(CH2CH2O0)x-" em que x é um número inteiro maior que

1. Em certas modalidades, x é um número inteiro na faixa de cerca de 5 a cerca ade 100, cerca de 5 a cerca de 50, cerca de 5 a cerca de 25, cerca de 5 a cerca de 15, cerca de 10 a cerca de 50, cerca de 10 a cerca de 30, ou cerca de 10 a cerca de 20. Em certas modalidades, x é cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19. Em certas modalidades preferenciais, x é cerca de 15.

[0066] Ao longo da descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos e métodos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo — etapas — específicas, é contemplado que, adicionalmente, há composições da presente invenção que consistem essencialmente em, ou consistem em, componentes referidos, e que existem processos e métodos de acordo com a presente invenção que consistem essencialmente em, ou consistem em, etapas de processamento referidas.

[0067] Como um assunto geral, as composições que especificam uma porcentagem são expressas em peso, exceto onde especificado em contrário. Ademais, se uma variável não for acompanhada por uma definição, então a definição anterior da variável irá controlar. Il. APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA DOR NAS ARTICULAÇÕES

[0068] Um aspecto da invenção fornece métodos para o tratamento de dor nas articulações usando capsaicina injetável e procedimentos para atenuar a sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina. Os métodos desejavelmente fornecem alívio da dor nas articulações por uma duração estendida, como pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses ou 1 ano. Os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local. Em uma modalidade preferencial, os métodos são usados para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano por administração de capsaicina ao espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente por meio de um protocolo que aplica um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho antes e depois da administração de capsaicina, como quando o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, com mais preferência, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, para aplicação à superfície externa do joelho do paciente. Vários aspectos e modalidades dos métodos são descritos abaixo. Primeiro Método

[0069] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

Segundo Método

[0070] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; então Cc. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[0071] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC. Terceiro Método

[0072] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então Cc. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

Quarto Método

[0073] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; então Cc. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0074] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC. Quinto Método

[0075] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então Cc. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

Sexto Método

[0076] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; então Cc. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[0077] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e),

que consiste em aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho. Sétimo Método

[0078] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

Oitavo Método

[0079] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; então c. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar opcionalmente um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[0080] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho.

Características Exemplificadoras do Primeiro, Segundo, Terceiro e Quarto Métodos

[0081] O Primeiro, Segundo, Terceiro e Quarto métodos acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais,

como uma etapa que compreende flexão do joelho, caracterização da temperatura da superfície do artigo de resfriamento para aplicação à superfície externa do joelho, dose de lidocaína, caracterização da composição farmacêutica que compreende um único agente para alívio de dor, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características. Flexão do Joelho

[0082] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de uma etapa que envolve flexão do joelho que recebeu capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto. Temperatura da Superfície de Artigo de Resfriamento para

Aplicação à Superfície Externa do Joelho

[0083] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da superfície do artigo de resfriamento para aplicação à superfície externa do joelho. Por exemplo, em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[0084] Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de

11ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

Temperatura do Fluido no Espaço Intra-articular da Articulação do Dito Joelho

[0085] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do fluido no espaço intra-articular da articulação do joelho para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa

(e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 30ºC a cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 30ºC a cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 26ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 26ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 27ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 27ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades,

na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 29ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 29ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

[0086] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 26ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 27ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 28ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 29ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 30ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 31ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 32ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 33ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho a uma temperatura de cerca de 29ºC.

Dose de Lidocaína

[0087] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a dose de lidocaína administrada ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (b) a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g. Em certas modalidades, na etapa (b) a dose de lidocaína é 0,3 g. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,1 g, cerca de 0,2 g, cerca de 0,4 g ou cerca de 0,5 g. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,159. Composição Farmacêutica que Compreende um Agente de Alívio de Dor Único

[0088] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com características da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 1% em p/p. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende adicionalmente cloreto de sódio. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio a uma concentração na faixa de cerca de 4 mg/ml a cerca de 8 mg/ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 1 ml a cerca de 3 ml, cerca de 3 ml a cerca de 5 ml, cerca de 5 ml a cerca de 7 ml, cerca de 7 ml para cerca de 9 ml, cerca de 9 ml a cerca de 11 ml, cerca de 11 ml a cerca de 13 ml, cerca de 13 ml a cerca de 15 ml ou cerca de 17 ml a cerca de 19 ml. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14,15, 16, 17, 18 ou 19 ml.

[0089] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único, que será administrado ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem uma temperatura na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 5ºC, cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, cerca de 10ºC a cerca de 15ºC, cerca de 15ºC a cerca de 20ºC, cerca de 20ºC a cerca de 25ºC, ou cerca de 22ºC a cerca de 24ºC. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem uma temperatura de cerca de 23ºC.. Composição Farmacêutica que Compreende Capsaicina

[0090] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com características da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa que contém capsaicina. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 0,05 ml, 0,1 ml, 0,425 ml, 0,2 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml, 1,25 ml, 1,5 ml, 1,75 ml, 2,0 ml, 2,25 ml, 2,5 ml, 2,75 ml, 3,0 ml, 3,25 ml, 3,5 ml, 3,75 ml ou 4,0 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume na faixa de cerca de 0,01 ml a cerca de 0,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,75 ml, cerca de 0,75 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,5 ml a cerca de 2,0 ml, cerca de 2,0 ml a cerca de 2,5 ml, cerca de 2,5 ml a cerca de 3,0 ml, cerca de 3,0 ml a cerca de 3,5 ml, cerca de 3,5 ml a cerca de 4,0 ml, cerca de 4,0 ml a cerca de 5,0 ml, cerca de 5,0 ml a cerca de 6,0 ml, cerca de 6,0 ml a cerca de 9 ml ou cerca de 9 ml a cerca de 12 ml. Duração de Resfriamento na Etapa (e)

[0091] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração de resfriamento na etapa (e). Em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a menos que entre em conflito com uma duração mínima de tempo já especificada na etapa (e), a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos, de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos, de cerca de 90 minutos a cerca de 120 minutos ou de cerca de 120 minutos a cerca de 180 minutos. Dose de Capsaicina

[0092] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a dose de capsaicina. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é 1 mg. Características Exemplificadoras do Quinto, Sexto, Sétimo e Oitavo Métodos

[0093] O Quinto, Sexto, Sétimo e Oitavo Métodos acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como uma etapa que compreende flexão do joelho, caracterização da temperatura do fluido no espaço intra-articular da articulação do joelho para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método, caracterização da temperatura da superfície do artigo de resfriamento para aplicação à superfície externa do joelho, a duração da etapa de resfriamento (a), a dose de lidocaína, caracterização da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. À invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características.

Flexão do Joelho

[0094] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de uma etapa que envolve flexão do joelho que recebeu capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto.

[0095] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do fluido no espaço intra-articular da articulação do joelho para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 30ºC a cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra- articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

[0096] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 26ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 31ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 32ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 33ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

Temperatura da Superfície de Artigo de Resfriamento para Aplicação à Superfície Externa do Joelho

[0097] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da superfície do artigo de resfriamento para aplicação à superfície externa do joelho para receber capsaicina. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

Duração na Etapa (a)

[0098] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração da etapa de resfriamento (a). Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 15 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,

18, 19 ou 20 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Dose de Lidocaína

[0099] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a dose de lidocaína administrada ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (b) a dose de lidocaína é cerca de 0,3

9. Em certas modalidades, na etapa (b) a dose de lidocaína é 0,3g. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,1 g, cerca de 0,2 g, cerca de 0,4 g ou cerca de 0,5 g. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,159. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,15 g. Em ainda outras modalidades, na etapa (b), a dose de lidocaína é menos que cerca de 0,1 g, 0,2 g, 0,3 g, 0,4 g, 0,5 g, 0,6 g, 0,7 g, 0,8 9, 0,9gou1,0g. Composição Farmacêutica que Compreende um Agente de Alívio de Dor Único

[00100] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com características da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende adicionalmente cloreto de sódio. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio a uma concentração na faixa de cerca de 4 mg/ml a cerca de 8 mg/ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 1 ml a cerca de 3 ml, cerca de 3 ml a cerca de 5 ml, cerca de 5 ml a cerca de 7 ml, cerca de 7 ml para cerca de 9 ml, cerca de 9 ml a cerca de 11 ml, cerca de 11 ml a cerca de 13 ml, cerca de 13 ml a cerca de 15 ml ou cerca de 17 ml a cerca de 19 ml. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14,15, 16, 17, 18 ou 19 ml.

[00101] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único, que será administrado ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem uma temperatura na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 5ºC, cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, cerca de 10ºC a cerca de 15ºC, cerca de 15ºC a cerca de 20ºC, cerca de 20ºC a cerca de 25ºC, ou cerca de 22ºC a cerca de 24ºC. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem uma temperatura de cerca de 23ºC.. Composição Farmacêutica que Compreende Capsaicina

[00102] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com características da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa que contém capsaicina. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 0,05 ml, 0,1 ml, 0,425 ml, 0,2 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml, 1,25 ml, 1,5 ml, 1,75 ml, 2,0 ml, 2,25 ml, 2,5 ml, 2,75 ml, 3,0 ml, 3,25 ml, 3,5 ml, 3,75 ml ou 4,0 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume na faixa de cerca de 0,01 ml a cerca de 0,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,75 ml, cerca de 0,75 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,5 ml a cerca de 2,0 ml, cerca de 2,0 ml! a cerca de 2,5 ml, cerca de 2,5 ml a cerca de 3,0 ml, cerca de 3,0 ml a cerca de 3,5 ml, cerca de 3,5 ml a cerca de 4,0 ml, cerca de 4,0 ml a cerca de 5,0 ml, cerca de 5,0 ml a cerca de 6,0 ml, cerca de 6,0 ml a cerca de 9 ml ou cerca de 9 ml a cerca de 12 ml.

Duração de Resfriamento

[00103] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração de resfriamento. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 10 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (c), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos a cerca de 45 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (c), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 45 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (c), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cerca de 20 minutos ou pelo menos cerca de 30 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos ou cerca de 30 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho. Em certas modalidades, na etapa (e), a duração na etapa (e) é de cerca de 15 minutos a cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos, de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos, de cerca de 90 minutos a cerca de 120 minutos ou de cerca de 120 minutos a cerca de 180 minutos.

Características Exemplificadoras do Primeiro ao Oitavo Métodos

[00104] O Primeiro, Segundo, Terceiro, Quarto, Quinto, Sexto e Oitavo Métodos acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como a presença ou ausência de procedimentos adicionais para reduzir a sensação temporária de ardência causada pela capsaicina, magnitude da sensação temporária de ardência devido à capsaicina, duração da redução da dor nas articulações osteoartríticas do joelho, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características. Procedimento Adicional para Reduzir a Sensação Temporária de Ardência e/ou Tratar a Dor nas Articulações Osteoartríticas do Joelho

[00105] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de procedimentos adicionais para reduzir a sensação temporária de ardência causada pela capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, além da administração (i) da composição farmacêutica que compreende lidocaína e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar e estender o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar e estender o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Magnitude de Sensação Temporária de Ardência Devido à Capsaicina

[00106] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a magnitude da sensação temporária de ardência devido à capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível um em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicinan Em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível dois em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 10 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 60 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 120 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

Duração da Redução da Dor nas Articulações Osteoartríticas do Joelho

[00107] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração da redução da dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 4 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 5 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 6 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 7 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 8 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 9 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 10 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 11 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 12 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 4 meses a 6 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 6 meses a 9 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 6 meses a 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 9 meses a 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 12 meses a 18 meses. Caracterização do Artigo de Resfriamento

[00108] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características do artigo de resfriamento. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório têxtil resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% da superfície externa do dito joelho do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa do dito joelho do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa do dito joelho do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa do dito joelho do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 95% da superfície externa do dito joelho do paciente.

[00109] Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é uma almofada resfriada de compressão vendida pela Breg, Inc. Almofadas de compressão exemplificadoras vendidas pela Breg, Inc. usam água gelada em circulação para obter resfriamento e incluem a Almofada Polar de Compressão para Joelho de Breg. A Figura 1 é uma ilustração de um artigo de resfriamento, que é uma almofada de compressão, aplicado ao joelho de um ser humano.

[00110] Emcertas modalidades, o artigo de resfriamento é uma bolsa de gel pelo menos parcialmente congelada.

[00111] Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, como um que mede cm (6 polegadas) por 60 cm (24 polegadas). O Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel pode ser caracterizado como um que é removido de um congelador (aproximadamente 0ºF) imediatamente antes da aplicação a um paciente. Nono Método

[00112] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de

ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[00113] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) que consiste em aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

[00114] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 45 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Décimo Método

[00115] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 0ºC a cerca de 18ºC; então d. administração por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina; e, então, e. aplicar opcionalmente por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 0ºC a cerca de 18ºC; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[00116] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) que consiste em aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 0ºC a cerca de 18ºC. Décimo Primeiro Método

[00117] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[00118] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) que consiste em aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Décimo Segundo Método

[00119] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então C. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[00120] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Décimo Terceiro Método

[00121] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então Cc. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[00122] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação.

Características Exemplificadoras do Décimo Sequndo e Décimo Terceiro Métodos

[00123] O Décimo Segundo Método e o Décimo Terceiro Método acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como a temperatura do tecido ou fluido no interior da articulação para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características.

Temperatura do Tecido ou Fluido no Interior da Articulação

[00124] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do tecido ou fluido no interior da articulação para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 22ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 22ºC a cerca de 24ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

[00125] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 20ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 21ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 22ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 23ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 24ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 25ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 26ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 31ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 32ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 33ºC para o tecido ou fluido no interior da articulação. Décimo Quarto Método

[00126] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 30ºC para a dita pele; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[00127] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende (i) a etapa (a) que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor, (ii) a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação, e a etapa (e) que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Décimo Quinto Método

[00128] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 30ºC para a dita pele; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[00129] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende (i) a etapa (a) que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor, (ii) a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação, e a etapa (e) que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação. Características Exemplificadoras do Décimo Quarto e Décimo Quinto Métodos

[00130] O Décimo Quarto Método e o Décimo Quinto Método acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como a temperatura da pele do paciente em proximidade à articulação para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características.

Temperatura da Pele do Paciente em Proximidade à Articulação

[00131] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da pele do paciente em proximidade à articulação para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 15ºC a cerca de 17ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 17ºC a cerca de 19ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 19ºC a cerca de 21ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 21ºC a cerca de 23ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 27ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 27ºC a cerca de 29ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 29ºC a cerca de 30ºC para a dita pele.

[00132] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 7ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 8ºC para a dita pele. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 9ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 10ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 11ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 12ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 13ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 14ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 15ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 16ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 17ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 18ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 19ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 20ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 21ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 22ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 23ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 24ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 25ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 26ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para a dita pele.

[00133] Ademais, em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 30ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 15ºC a cerca de 17ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 17ºC a cerca de 19ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 19ºC a cerca de 21ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 21ºC a cerca de 23ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 27ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 27ºC a cerca de 29ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 5ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 6ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 7ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 8ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 9ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 10ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 11ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 12ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 13ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 14ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 15ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 16ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 17ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 18ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 19ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 20ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 21ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 22ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 23ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 24ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 25ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 26ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação pra atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

[00134] Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos. Modalidades Exemplificadoras Mais Específicas

[00135] Em um outro aspecto, os métodos pertencem às modalidades mais específicas a seguir.

[00136] Um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então Cc. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 30ºC para a pele em contato com o artigo de resfriamento; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 30ºC para a pele em contato com o artigo de resfriamento por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00137] “Método para aliviar sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano caracterizado pelo fato de que compreende: f.aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então g. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então h. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 30ºC para a pele em contato com o artigo de resfriamento; então i. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então j. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 30ºC para a pele em contato com o artigo de resfriamento por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

[00138] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC.

[00139] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC.

[00140] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC.

[00141] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC.

[00142] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 15ºC a cerca de 17ºC.

[00143] O método da modalidade 1 ou 2, em que a dita temperatura nas etapas (c) e (e) é de cerca de 17ºC a cerca de 19ºC.

[00144] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00145] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00146] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00147] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00148] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00149] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

[00150] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado.

[00151] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes.

[00152] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g.

[00153] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que, na etapa (b), a dose de lidocaína é 0,3 g.

[00154] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

[00155] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio.

[00156] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio a uma concentração na faixa de cerca de 4 mg/ml a cerca de 8 mg/ml.

[00157] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 21, em que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml.

[00158] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 21, em que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml.

[00159] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

[00160] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 24, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml.

[00161] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 24, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2 ml.

[00162] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

[00163] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.

[00164] O método de qualquer uma das modalidades 1 a 28, em que a dose de capsaicina é 1 mg. [00165) Em um outro aspecto, os métodos pertencem às modalidades mais específicas a seguir. Modalidade No. 1. Um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então Cc. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a dor nas articulações no paciente humano, e que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

Modalidade No. 2. Um método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor;

b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; Cc. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

Modalidade No. 3. Um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então C. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a dor nas articulações no paciente humano, e que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

Modalidade No. 4. Um método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; Cc. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

Modalidade No. 5. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c)

compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 6. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 7. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 8. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação pra atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 9. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

Modalidade No. 10. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 11. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 12. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 13. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 14. O método da modalidade 3 ou 4, em que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação. Modalidade No. 15. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa da pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 16. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Modalidade No. 17. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Modalidade No. 18. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Modalidade No. 19. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Modalidade No. 20. O método de qualquer uma das modalidades a 19, em que a dita duração, na etapa (e), é pelo menos 20 minutos.

Modalidade No. 21. O método de qualquer uma das modalidades 15 a 19, em que a dita duração, na etapa (e), é pelo menos 30 minutos.

Modalidade No. 22. O método de qualquer uma das modalidades 15 a 19, em que a dita duração é, na etapa (e), de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Modalidade No. 23. O método de qualquer uma das modalidades 15 a 19, em que a dita duração é, na etapa (e), de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.

Modalidade No. 24. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que o método compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

Modalidade No. 25. O método de qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que o método compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

Modalidade No. 26. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que o método não contém a etapa (a). Modalidade No. 27. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que o método compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende lidocaína a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g. Modalidade No. 28. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que o método compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g. Modalidade No. 29. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que o método compreende a seguinte etapa adicional que é realizada entre as etapas (c) e (d): administrar à dita articulação um composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5

9. Modalidade No. 30. O método da modalidade 29, em que o método não contém a etapa (b). Modalidade No. 31. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 30, em que a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g. Modalidade No. 32. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 30, em que a dose de lidocaína é cerca de 0,159. Modalidade No. 33. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, em que a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

Modalidade No. 34. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 30 ou 32, em que a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 1% em p/p.

Modalidade No. 35. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, em que a composição farmacêutica que compreende lidocaína tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml.

Modalidade No. 36. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, em que a composição farmacêutica que compreende lidocaína tem um volume de cerca de 15 ml.

Modalidade No. 37. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que a etapa (c) compreende aplicar, por uma duração de cerca de 20 minutos, o artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho.

Modalidade No. 38. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que a etapa (c) compreende aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, o artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho.

Modalidade No. 39. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 38, em que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada.

Modalidade No. 40. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 38, em que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada cerca de 5 vezes.

Modalidade No. 41. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

Modalidade No. 42. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2 ml.

Modalidade No. 43. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 1 ml.

Modalidade No. 44. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 45. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 46. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 47. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 48. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 49. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 50. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 51. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Modalidade No. 52. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Modalidade No. 53. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Modalidade No. 54. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Modalidade No. 55. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Modalidade No. 56. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Modalidades Exemplificadoras Mais Específicas Adicionais

[00166] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00167] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 30 a 45 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00168] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende:

E administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então b. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então C. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00169] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00170] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. aplicar por uma duração de cerca de 20 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 20 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00171] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 20 a 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então Cc. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 20 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00172] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então b. aplicar por uma duração de cerca de 20 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então C. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 20 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

[00173] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 20 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então C. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e, então d. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 20 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano. Características Exemplificadoras do Nono, Décimo, Décimo Primeiro, Décimo Segundo, Décimo Terceiro, Décimo Quarto e Décimo Quinto Métodos

[00174] O Nono Método, Décimo Método, Décimo Primeiro Método, Décimo Segundo Método, Décimo Terceiro Método, Décimo Quarto Método e Décimo Quinto Método acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como temperatura e duração do resfriamento na etapa (e), características da etapa (a ), presença ou ausência de administração de um agente anestésico local e características do mesmo, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características. Temperatura e Duração de Resfriamento na Etapa (e)

[00175] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura e duração de resfriamento na etapa (e). Por exemplo, em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa da pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 22ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 22ºC a cerca de 24ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 10 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 10 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 10 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 10 minutos.

[00176] Em certas modalidades, a dita duração é pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos.

[00177] Otermo proximidade é entendido a partir da perspectiva de médicos habilitados na técnica, e pode ser, por exemplo, tecido dentro de 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 1 cm, 1,5 cm ou 2 cm da articulação.

[00178] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Caracterização da Etapa (a)

[00179] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características da etapa (a). Por exemplo, em certas modalidades, o método compreende a etapa (a) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

[00180] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), em que o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), em que o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 15 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), em que o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), em que o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho. Administração de um Agente Anestésico Local

[00181] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de administração de um agente anestésico local e características do mesmo. Por exemplo, em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) de administração de um agente anestésico local na dita articulação. Em certas modalidades, o agente anestésico local é um agente anestésico caína. Em certas modalidades, o agente anestésico local é lidocaína, dibucaína, bupivacaína, ropivacaína, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, — mepivacaína, xilocaínay 2-cloroprocaínay um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação de um ou mais dos seguintes. Em certas modalidades, o agente anestésico local é lidocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, o agente anestésico local é cloridrato de lidocaína. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende lidocaína para entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g. Em certas modalidades, a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g. Em certas modalidades, a dose de lidocaína é cerca de 0,15 g. Em certas modalidades, a dose de lidocaína é cerca de 0,1 g, 0,2, 0,3 g, 0,4 g ou 0,5 g. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 1% em p/p.

[00182] O agente anestésico local pode ser administrado como parte de uma composição farmacêutica. O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a temperatura da composição farmacêutica que compreende o agente anestésico local, que será administrado ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o agente anestésico local tem uma temperatura na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 5ºC, cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, cerca de 10ºC a cerca de 15ºC, cerca de 15ºC a cerca de 20ºC, cerca de 20ºC a cerca de 25ºC, ou cerca de 22ºC a cerca de 24ºC. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o agente anestésico local tem uma temperatura de cerca de 23ºC.

Flexão da Articulação

[00183] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de uma etapa que envolve flexionar a articulação que recebeu capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada e estendida. Em certas modalidades, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada e estendida cerca de 5 vezes. Em certas modalidades, após administtação da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado e estendido cerca de 5 vezes ao longo de um período de cerca de 1 minuto. Composição Farmacêutica que Compreende Capsaicina

[00184] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com características da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa que contém capsaicina. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 1 ml. Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 0,5 ml. Articulação e Tipo de Dor nas Articulações

[00185] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a identidade da articulação e tipo de dor nas articulações. Por exemplo, em certas modalidades, a articulação é uma articulação do joelho, articulação do quadril, articulação do ombro, articulação do cotovelo, articulação do tornozelo, articulação carpal, articulação tarsal ou articulação metatarsal. Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do joelho. Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do polegar. Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do quadril. A articulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a possibilidade de a articulação ter ou não uma membrana sinovial. Em certas modalidades, a articulação tem um espaço intra-articular circundado por uma membrana sinovial. Nas modalidades em que a articulação tem um espaço intra-articular circundado por uma membrana sinovial, o agente anestésico local e a composição farmacêutica que compreende capsaicina são administrados ao espaço intra-articular por injeção.

[00186] Em certas modalidades, a dor nas articulações é dor nas articulações artríticas. Em certas modalidades, a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas. Em certas modalidades, a dor nas articulações é dor nas articulações artríticas reumatoides. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve ao trauma na articulação. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve ao envelhecimento do paciente. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve a uma doença inflamatória que afeta a articulação. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve a uma doença não inflamatória que afeta a articulação. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve à artrite psoriática. Em ainda outras modalidades, a dor nas articulações se deve à espondilite anquilosante.

[00187] Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do joelho que apresenta dor. Em certas modalidades, a articulação é uma articulação osteoartrítica do joelho. Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do joelho acometida por artrite reumatoide.

[00188] Em certas modalidades, a articulação é uma articulação do joelho acometida por uma ou mais dentre artrite reumatoide, trauma na articulação, uma doença inflamatória ou uma doença não inflamatória. Em ainda outras modalidades, a articulação é uma articulação do joelho, e a dor nas articulações se deve ao envelhecimento do paciente. Temperatura da Superfície do Artigo de Resfriamento

[00189] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da superfície do artigo de resfriamento. Por exemplo, em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de

3ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 3ºC a cerca de 5ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

[00190] Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 1ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 2ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 3ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 4ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 14ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação. Dose de Capsaicina

[00191] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a dose de capsaicina administrada. Por exemplo, em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 0,01 mg a cerca de 0,1 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,5 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 0,5 mg a cerca de 1,0 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,0 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é de cerca de 2,0 mg a cerca de 4,0 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2,0 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 6 mg ou 7 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é cerca de 1 mg. Em certas modalidades, a dose de capsaicina é 1 mg. Procedimento Adicional para Reduzir a Sensação Temporária de Ardência

[00192] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de um procedimento adicional para reduzir a sensação temporária de ardência devido à capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, alén dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações. Em certas modalidades, além da administração (i) do agente anestésico local e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e), e opcionalmente flexionar e estender a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar e estender a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações. Magnitude de Sensação Temporária de Ardência Devido à Capsaicina

[00193] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a magnitude da sensação temporária de ardência devido à capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível um em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicinaa Em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível dois em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicinaa Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 10 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 60 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 120 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

Duração da Redução da Dor nas Articulações

[00194] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração da redução da dor nas articulações. Por exemplo, em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 4 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 5 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 6 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 7 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 8 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 9 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 10 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 11 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 4 meses a 6 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 6 meses a 9 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 6 meses a 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 9 meses a 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 12 meses a 18 meses.

Caracterização do Artigo de Resfriamento

[00195] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características do artigo de resfriamento. Por exemplo, em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório têxtil resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é uma bolsa de gel pelo menos parcialmente congelada. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% da superfície externa da dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa da dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa da dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa da dita articulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 95% da superfície externa da dita articulação. Características Exemplificadoras do Primeiro ao Décimo Quinto Métodos

[00196] O Primeiro ao Décimo Quinto Métodos acima podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como pureza isomérica da capsaicina, pureza química da capsaicina, evitação de calor na área exposta à capsaicina, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características. Pureza Isomérica de Capsaicina

[00197] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a pureza isomérica de capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans- capsaicina que contém pelo menos 98% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 99% em peso de trans- capsaicina. Pureza Química de Capsaicina

[00198] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a pureza química de capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, a capsaicina tem uma pureza química de pelo menos 98% em peso (o que significa que a presença de um componente além de capsaicina é <2 % em peso). Em certas modalidades, a capsaicina tem uma pureza química de pelo menos 99% em peso (o que significa que a presença de um componente além de capsaicina é €1 % em peso). Em certas modalidades, a capsaicina tem uma pureza química de pelo menos 99,5% em peso (o que significa que a presença de um componente além de capsaicina é <0,5% em peso). Em certas modalidades, a capsaicina tem uma pureza química de pelo menos 99,8% em peso (o que significa que a presença de um componente além de capsaicina é <0,2 % em peso). Evitação de Calor

[00199] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de uma etapa de evitação de calor por certas durações de tempo após a administração de capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente não expõe a área que recebe uma dose de capsaicina ao calor por uma duração de pelo menos 12 horas após a administração de capsaicina. Em certas modalidades, o paciente não expõe a área que recebe uma dose de capsaicina ao calor por uma duração de pelo menos 24 horas após a administração de capsaicina. Procedimentos para Avaliar a Redução da Dor

[00200] A redução da dor experimentada pelo paciente pode ser avaliada usando procedimentos descritos na literatura, como Percepção Global de Mudança do Paciente (PGIC; mudança versus linha de base no joelho alvo em uma escala de 7 pontos): 1=muito melhor; 7=muito pior, com escores de 1 ou 2 indicando melhora significativa), Escala Funcional específica do Paciente (PSFS; taxa <3 atividades difíceis de realizar devido à dor no joelho alvo em uma escala de O a 10: O = capaz de realizar atividade; 10 = incapaz de realizar atividade e a subescala de rigidez B do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) e subescala de função C do WOMAC. Duração de Tempo Entre as Etapas

[00201] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração de tempo que decorre entre a execução de etapas individuais do método, como a duração de tempo entre a conclusão da etapa (a) e o início da etapa (b). Em certas modalidades, o método é caracterizado por um ou mais dentre (i) a duração de tempo entre a conclusão da etapa (a) e o início da etapa (b), (ii) a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (c), (li) a duração de tempo entre a conclusão da etapa (c) e o início da etapa (d), e (iv) a duração de tempo entre a conclusão da etapa (d) e o início da etapa (e). Em certas modalidades, a duração de tempo entre as etapas sequenciais é tão logo razoavelmente possível de acordo com o procedimento médico padrão. Em certas modalidades, a duração de tempo entre as etapas sequenciais é menor que 30 minutos, 20 minutos, minutos, 10 minutos, 5 minutos, 3 minutos ou 1 minuto. Em uma modalidade preferencial, a duração de tempo entre as etapas sequenciais é menor que 20 minutos.

[00202] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com uma duração de tempo entre a conclusão da etapa (b)e o início da etapa (d). Em certas modalidades, a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (d) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (d) é de cerca de 40 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (d) é de cerca de 50 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (d) é de cerca de 30 minutos a cerca de 50 minutos. Em certas modalidades, a duração de tempo entre a conclusão da etapa (b) e o início da etapa (d) é de cerca de 30 minutos a cerca de 45 minutos. Redução do Volume do Derrame nas Articulações com Derrame

[00203] Para pacientes em que a articulação para receber capsaicina é uma articulação que sofre de derrame, em certas modalidades, o volume de fluido intra-articular na articulação que apresenta derrame articular é reduzido antes da administração de um anestésico local (por exemplo, a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único) e/ou capsaicina. Em certas modalidades, o volume de fluido intra-articular na articulação que apresenta derrame articular é reduzido antes da administração de um agente anestésico local. Em certas modalidades, o volume de fluido intra-articular na articulação que apresenta derrame articular é reduzido para atingir um volume de fluido intra-articular que está dentro de 5%, 10% ou 20% daquele de um paciente saudável de altura, peso e idade similares.

Temperatura da Pele do Paciente em Proximidade à Articulação

[00204] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da pele do paciente em proximidade à articulação para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 15ºC a cerca de 17ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 17ºC a cerca de 19ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 19ºC a cerca de 21ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 21ºC a cerca de 23ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 27ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 27ºC a cerca de 29ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura na faixa de cerca de 29ºC a cerca de 30ºC para a dita pele.

[00205] Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 7ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 8ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 9ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 10ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 11ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 12ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 13ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 14ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 15ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 16ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 17ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 18ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 19ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 20ºC para a dita pele.

Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 21ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 22ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 23ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 24ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 25ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 25ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 26ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 28ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 29ºC para a dita pele. Em certas modalidades, na etapa (c) aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação atinge uma temperatura de cerca de 30ºC para a dita pele.

[00206] Ademais, em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 30ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 15ºC a cerca de 17ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 17ºC a cerca de 19ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 19ºC a cerca de 21ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 21ºC a cerca de 23ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 25ºC a cerca de 27ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura na faixa de cerca de 27ºC a cerca de 29ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 5ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 6ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 7ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 8ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 9ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 10ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 11ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 12ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 13ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 14ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 15ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 16ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 17ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 18ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 19ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 20ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 21ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 22ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 23ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 24ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 25ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 26ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 27ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 28ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à dita articulação e atinge uma temperatura de cerca de 29ºC para a dita pele por uma duração de pelo menos 30 minutos.

[00207] Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a dita duração é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos. Décimo Sexto Método

[00208] Os métodos descritos acima que envolvem a administração de capsaicina podem ser usados de modo similar para administrar a um paciente um composto que é um agonista do receptor vaniloide. Os agonistas do receptor vaniloide, como capsaicina, frequentemente causam uma sensação temporária de ardência mediante a administração. Portanto, as técnicas de resfriamento e administração opcional de um agente anestésico local (por exemplo, lidocaína) oferecem benefícios quando administra-se um agonista do receptor vaniloide a um paciente. Consequentemente, a invenção inclui uma variação do Primeiro ao Décimo Quinto Métodos descritos acima, em que a capsaicina no método é substituída por um agonista do receptor vaniloide. Adicionalmente, a caracterização adicional de cada um dentre o Primeiro ao Décimo Quinto Métodos é reiterada aqui para a variação do Primeiro ao Décimo Quinto Métodos descritos acima, em que a capsaicina no método é substituída por um agonista do receptor vaniloide

[00209] “Como uma ilustração da descrição anterior, um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então Cc. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um agonista do receptor vaniloide; e então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[00210] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e) que consiste em aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

[00211] Ademais, como uma ilustração da descrição anterior, um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então Cc. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um agonista do receptor vaniloide; e então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

[00212] Em certas modalidades, o método compreende a etapa (a), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (b) que consiste em administrar um agente anestésico local na dita articulação. Em certas modalidades, o método compreende a etapa (e), que consiste em aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação.

[00213] Os agonistas do receptor vaniloide exemplificadores incluem, por exemplo, capsaicina, resiniferatoxina, N- vanilihonanamidas, N-vanililsulfonamidas, N-vanililureias, N- vanililcarbamatos, N-[(fenil)]metilJalquilamidas substituídas, N - [(fenil) metil] alcanamidas substituídas por metileno, N-[(fenil)]metil]-cis- alquenamidas monoinsaturadas substituídas, N-[(fenil)metilJamidas di- insaturadas substituídas , 3-hidroxiacetanilida, hidroxifenilacetamidas, pseudocapsaicina, di-hidrocapsaicina, nordi-hidrocapsaicina anandamida, piperina, zingerona, warburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, cinamosmolida, cinamolida, isoveleral, escalaradial, ancistrodial, beta-acaridial, merulidial e escutigera. Em certas modalidades preferenciais, o agonista do receptor vaniloide é resiniferatoxina. Ill. APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA DOR DEVIDO A UM NERVO DOLOROSO

[00214] Um aspecto da invenção fornece métodos para o tratamento de dor devido a um nervo doloroso, como um neuroma intermetatarsal, usando capsaicina injetável e procedimentos para atenuar a sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina. Os métodos desejavelmente fornecem alívio da dor devido ao nervo doloroso por uma duração estendida, como pelo menos cerca de 3 meses, 6 meses, 9 meses ou 1 ano. Os métodos utilizam um artigo de resfriamento, como um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação, para reduzir a temperatura do tecido a ser exposto à capsaicina por certas durações de tempo, opcionalmente em combinação com a administração de um agente anestésico local. Em uma modalidade preferencial, os métodos são usados para aliviar dor no neuroma intermetatarsal em um paciente humano por administração de capsaicina ao tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal por meio de um protocolo que aplica um artigo de resfriamento a uma superfície externa do pé do paciente que apresenta dor no neuroma intermetatarsal antes e depois da administração de capsaicina, como quando o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC e, com mais preferência, de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC, para aplicação à superfície externa do pé do paciente. Vários aspectos e modalidades dos métodos são descritos abaixo. Primeiro Método

[00215] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; Cc. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de ºC para aplicação ao pé do paciente; para, assim, aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal no paciente humano. Segundo Método

[00216] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de ºC para aplicação ao pé do paciente; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal no paciente humano.

Terceiro Método

[00217] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, aliviar dor devido ao neuroma intermetatarsal no paciente humano. Quarto Método

[00218] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal, em que o método compreende:

a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal. Quinto Método

[00219] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar por injeção no neuroma intermetatarsal ou tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, Cc. aplicar opcionalmente por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; para, assim, aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal no paciente humano. Sexto Método

[00220] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar por injeção no tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, C. aplicar opcionalmente por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC;

para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido em proximidade a um neuroma intermetatarsal. Sétimo Método

[00221] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor devido a um neuroma intermetatarsal em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; então b. administrar por injeção no tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, C. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal; para, assim, aliviar dor devido ao neuroma intermetatarsal no paciente humano. Oitavo Método

[00222] “Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido em proximidade a um neuroma intermetatarsal, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; então b. administrar por injeção no tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, Cc. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal. Características Exemplificadoras do Primeiro ao Oitavo Métodos Evolvendo o Uso de Capsaicina em Conjunto com o Tratamento de um Neuroma Intermetatarsal

[00223] O Primeiro ao Oitavo Métodos acima envolvendo o uso de capsaicina em conjunto com o tratamento de um neuroma intermetatarsal! podem ser adicionalmente caracterizados por características adicionais, como dose de capsaicina, caracterização da temperatura da superfície do artigo de resfriamento, dose de lidocaína, caracterização da composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único, e similares. Uma descrição mais completa de tais características é fornecida abaixo. A invenção abrange todas as permutações e combinações dessas características. Dose de Capsaicina

[00224] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a dose de capsaicina administrada ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a dose de capsaicina está em uma quantidade que varia de cerca de 100 ug a cerca de 300 ug de capsaicina. Em certas modalidades, a dose de capsaicina está em uma quantidade que varia de cerca de 150 ug a cerca de 250 ug de capsaicina. Em certas modalidades, a primeira dose de capsaicina é cerca de 200 ug de capsaicina. Número Total de Doses de Capsaicina

[00225] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com o número total de doses de capsaicina administradas ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, por uma duração de 1 ano, o paciente recebe não mais que quatro doses de capsaicina por injeção no espaço intermetatarsal do paciente que tem um neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, por uma duração de 1 ano, o paciente recebe não mais que três doses de capsaicina por injeção no espaço intermetatarsal! do paciente que tem um neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, por uma duração de 1 ano, o paciente recebe não mais que duas doses de capsaicina por injeção no espaço intermetatarsal' do paciente que tem um neuroma intermetatarsal.

[00226] Os métodos também podem ser caracterizados de acordo com o número de doses adicionais de capsaicina administradas ao paciente subsequente à segunda dose de capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente recebe pelo menos 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25 ou 30 doses adicionais de capsaicina além da segunda dose de capsaicina. Em certas modalidades, o paciente recebe de 1a3,1a5,1a10,5a10,5a15,10a15,10a20,15a200u15a doses adicionais de capsaicina subsequente à segunda dose de capsaicina. Em certas modalidades preferenciais, o paciente recebe pelo menos duas doses adicionais de capsaicina subsequente à segunda dose de capsaicina. Em ainda outras modalidades, o paciente recebe pelo menos quatro doses adicionais de capsaicina subsequente à segunda dose de capsaicina. Em ainda outras modalidades, o paciente recebe pelo menos seis doses adicionais de capsaicina subsequente à segunda dose de capsaicina.

[00227] Os pacientes podem continuar recebendo capsaicina por injeção para aliviar a dor devido a um neuroma intermetatarsal por muitos meses e até vários anos, desde que clinicamente prudente, como a terapia de alívio da dor, seja bem tolerada e alivie suficientemente a dor. Duração de Alívio da Dor

[00228] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração em que a dor devido ao neuroma intermetatarsal é aliviada. Por exemplo, em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 4 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 5 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 6 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 7 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 8 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 9 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 10 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 11 meses. Em certas modalidades, a dor é aliviada por uma duração de pelo menos 12 meses. Em ainda outras modalidades, a dor é melhorada por uma duração de cerca de 3 meses a cerca de 6 meses, de cerca de 3 meses a cerca de 9 meses, de cerca de 3 meses a cerca de 12 meses, de cerca de 3 meses a cerca de 24 meses, de cerca de 6 meses a cerca de 12 meses, de cerca de 6 meses a cerca de 24 meses ou de cerca de 12 meses a cerca de 24 meses. Temperatura da Superfície de Artigo de Resfriamento para Aplicação ao Pé do Paciente

[00229] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura da superfície do artigo de resfriamento para aplicação ao pé do paciente. Por exemplo, em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 13ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00230] Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação ao pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação ao pé do paciente.

Temperatura do Tecido em Proximidade ao Neuroma Intermetatarsal

[00231] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a temperatura do tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal para receber ou que recebeu capsaicina de acordo com o método. Por exemplo, em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 28ºC a cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 30ºC a cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura na faixa de 30ºC a cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 26ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 26ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 27ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 27ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 29ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 29ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 30ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos. Em certas modalidades, na etapa (e), o tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos. O termo proximidade é entendido a partir da perspectiva de médicos habilitados na técnica, e pode ser, por exemplo, tecido dentro de 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm ou 7 mm do neuroma intermetatarsal.

[00232] Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 26ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 27ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 28ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 29ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 30ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 31ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 32ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 33ºC. Em certas modalidades, a etapa (c) compreende o tecido de resfriamento em proximidade ao neuroma intermetatarsal a uma temperatura de cerca de 29ºC. Duração de Resfriamento na Etapa (e)

[00233] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a duração de resfriamento na etapa (e). Por exemplo, em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos. Em certas modalidades, a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos, de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos, de cerca de 90 minutos a cerca de 120 minutos ou de cerca de 120 minutos a cerca de 180 minutos.

Procedimento Adicional para Reduzir a Sensação Temporária de Ardência

[00234] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a presença ou ausência de um procedimento adicional para reduzir a sensação temporária de ardência devido à capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, alén dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d) e (e), o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Em certas modalidades, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (oc), (d) e (e), o método não contém qualquer procedimento que reduz a dor devido ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, além da administração (i) do agente anestésico local e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor. Magnitude de Sensação Temporária de Ardência Devido à Capsaicina

[00235] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a magnitude da sensação temporária de ardência devido à capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível um em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicinan Em certas modalidades, o paciente experimenta sensação temporária de ardência não superior ao nível dois em uma escala visual analógica que varia de zero a quatro (ou seja, (0) nenhuma, (1) leve, (2) moderada, (3) moderadamente grave e (4) grave), devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 10 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 60 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Em certas modalidades, a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 120 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Caracterização do Artigo de Resfriamento

[00236] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características do artigo de resfriamento. Por exemplo, em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é um envoltório têxtil resfriado por meio de um fluido em circulação. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento é uma bolsa de gel pelo menos parcialmente congelada. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 10% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 20% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 30% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 50% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa do pé do paciente. Em certas modalidades, o artigo de resfriamento cobre pelo menos 95% da superfície externa do pé do paciente. Capsaicina

[00237] A capsaicina tem o nome químico N-[(4-hidróxi-3-metóxi fenil))]metil]-8-metilnon-6-enamida, e devido à presença de uma ligação dupla C-C pode se apresentar como uma mistura de isômeros cis e trans. Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a pureza isomérica da capsaicina administrada ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis- capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 95% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 98% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 99% em peso de trans-capsaicina. Formulações para Injeção

[00238] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a formulação usada para administrar capsaicina ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a capsaicina é administrada sob a forma de uma formulação farmacêutica injetável líquida que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção em um paciente. Em certas modalidades, a formulação farmacêutica injetável líquida compreende água, capsaicina, e um poli(etileno glicol). Em certas outras modalidades, a formulação farmacêutica injetável líquida consiste essencialmente em água, capsaicina, e um poli(etileno glicol).

[00239] —Asformulações podem ser adicionalmente caracterizadas de acordo com o poli(etileno glicol) usado na formulação, como quando poli(etileno glicol) tem um peso molecular numérico médio de cerca de 250 g/mol a cerca de 350 g/mol. Em certas modalidades, o poli(etileno glicol) tem um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol.

[00240] As formulações podem ser adicionalmente caracterizadas de acordo com o poli(etileno glicol) usado na formulação, como quando poli(etileno glicol) está presente em uma quantidade que varia de cerca de 25% a cerca de 35% em peso da formulação farmacêutica. Em certas modalidades, o poli(etileno glicol) está presente em uma quantidade de cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica. Volume de Formulação Líquida de Dose Unitária Administrada ao Paciente

[00241] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a quantidade da formulação administrada ao paciente por injeção. Por exemplo, em certas modalidades, a primeira dose de capsaicina, a segunda dose de capsaicina e qualquer dose adicional de capsaicina são individualmente uma formulação farmacêutica líquida injetável que tem um volume na faixa de cerca de 1 a 3 ml. Em outras modalidades, a primeira dose de capsaicina, a segunda dose de capsaicina e qualquer dose adicional de capsaicina são individualmente uma formulação farmacêutica líquida injetável que tem um volume de cerca de 2 ml.

[00242] Em certas outras modalidades, o volume administrado pode ser menor, como na administração a um paciente pediátrico. Em certas modalidades, a primeira dose de capsaicina, a segunda dose de capsaicina e qualquer dose adicional de capsaicina são individualmente uma formulação farmacêutica líquida injetável que tem um volume na faixa de cerca de 0,25 a 2 ml, 0,25 a 1 ml, 0,5a 1 ml ou 0,5a 1,5 ml. Procedimento de Injeção

[00243] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a identidade do tecido em que a capsaicina é injetada. Por exemplo, em certas modalidades, qualquer dose de capsaicina é injetada no tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, com isso o instrumento médico que aplica a injeção não penetra no neuroma intermetatarsal. Entende-se que a capsaicina injetada pode se difundir através do tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal a fim de atingir o neuroma intermetatarsal. O imageamento por ultrassom pode ser usado pela equipe médica que realiza a injeção para ajudar a guiar o instrumento médico (por exemplo, uma seringa) usada para administrar a formulação contendo capsaicina; esse procedimento ajuda a garantir que o instrumento médico que aplica a injeção não penetre no neuroma intermetatarsal, mas entregue capsaicina ao tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, de modo que a capsaicina possa entrar em contato com o neuroma intermetatarsal difundindo-se através do tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal. Evitação de Calor

[00244] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as atividades que devem ser evitadas pelo paciente após a administração da capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o paciente não expõe a área que recebe uma dose de capsaicina ao calor por uma duração de pelo menos 24 horas após a administração da dose de capsaicina. Identidade de Agente Anestésico Local

[00245] “Quando o método referir-se à administração de um agente anestésico local, o método pode ainda ser caracterizado de acordo com a identidade do agente anestésico local. Se o método for silencioso durante a administração de um agente anestésico local, então uma modalidade adicional da invenção pertence a uma modalidade em que um agente anestésico local é administrado ao paciente imediatamente antes da injeção da capsaicina, a fim de aliviar qualquer dor experimentada pelo paciente devido à administração da capsaicina.

[00246] O agente anestésico local pode ser, por exemplo, um analgésico caína. Os analgésicos caína exemplificadores incluem, por exemplo, lidocaína, dibucaína, bupivacaína, ropivacaína, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, mepivacaína, xilocaína, 2- cloroprocaína e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, o agente anestésico local é lidocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00247] A dose de anestésico local dependerá do anestésico que é administrado bem como do local em que o anestésico local é administrado. Por exemplo, nas modalidades em que o anestésico local é administrado através de um bloqueio regional (por exemplo, um bloqueio do tornozelo), a dose de anestésico pode variar de cerca de 1 ml a cerca de 30 ml de uma solução de agente anestésico a 1 % (por exemplo, lidocaína). Em outras modalidades, uma dose de até 5 mg/kg de uma solução contendo 0,25% a 5% de agente anestésico (por exemplo, lidocaína) pode ser administrada como um bloqueio de nervo, como pela administração do local da dor ou uma área proximal ao local da dor. Em ainda outras modalidades, a dose de anestésico local pode variar de cerca de 0,5 ml a cerca de 60 ml de uma solução de agente anestésico a 0,25% a 5%.

[00248] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com o local em que o agente anestésico local é administrado. Em certas modalidades, o agente anestésico local é administrado ao tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, o agente anestésico local é administrado ao tornozelo fixado ao pé do paciente que tem o neuroma intermetatarsal. Local do Neuroma Intermetatarsal

[00249] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com o local do neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, o paciente tem um neuroma intermetatarsal no terceiro espaço intermetatarsal. Em certas modalidades, o paciente tem um neuroma intermetatarsal no segundo espaço intermetatarsal.

Caracterização do Neuroma Intermetatarsal

[00250] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características do neuroma intermetatarsal, como dormência em um dedo do pé que tem o neuroma intermetatarsal, parestesia em um dedo do pé que tem o neuroma intermetatarsal, magnitude da dor experimentada pelo paciente devido ao neuroma intermetatarsal e/ou tamanho do neuroma intermetatarsal.

[00251] —Consequentemente, em certas modalidades, o método é adicionalmente caracterizado pela característica que o paciente experimenta dormência em um dedo do pé ou experimenta parestesia em um dedo do pé, devido ao neuroma intermetatarsal.

[00252] Em certas modalidades, o método é caracterizado de acordo com a magnitude da dor experimentada pelo paciente devido ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, o paciente experimenta dor devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos um nível 4 em algum ponto durante o período de vinte e quatro horas antes da administração da primeira dose de capsaicina. Em certas modalidades, o paciente experimenta dor devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos um nível 5 em algum ponto durante o período de vinte e quatro horas antes da administração da primeira dose de capsaicina. Em certas modalidades, o paciente experimenta dor devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos um nível 4 em algum ponto durante o período de vinte e quatro horas antes da administração da capsaicina. Em certas modalidades, o paciente experimenta dor devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos um nível 5 em algum ponto durante o período de vinte e quatro horas antes da administração da capsaicina. Caracterização do Efeito de Redução da Dor de Tratamento com Capsaicina

[00253] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a redução da dor fornecida pelo tratamento com capsaicina.

Por exemplo, em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média do pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal durante um certo período de tempo.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 3 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 4 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 5 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 6 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 7 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 8 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 9 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 10 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 11 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses, em que o paciente apresenta condições em que o crescimento do nervo é atrasado na área do neuroma intermetatarsal, como em diabetes mellitus.

[00254] Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por um certa período de tempo. Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 4 meses. Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 5 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 6 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 7 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 8 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 9 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 10 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 11 meses.

Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses. Em certas modalidades, em que o método é caracterizado por obter uma redução na dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal em pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses, em que o paciente apresenta condições em que o crescimento do nervo é atrasado na área do neuroma intermetatarsal, como em diabetes mellitus.

[00255] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a quantidade máxima de dor experimentada pelo paciente devido ao neuroma intermetatarsal após a administração de capsaicina. Por exemplo, em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por certos períodos de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses. Consequentemente, em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 4 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala

Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 5 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 6 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 7 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 8 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 9 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 10 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala

Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 11 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses, em que o paciente apresenta condições em que o crescimento do nervo é atrasado na área do neuroma intermetatarsal, como em diabetes mellitus.

Em ainda outras modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por certos períodos de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses.

Em ainda outras modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 3 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por certos períodos de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses.

Em ainda outras modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 4 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por certos períodos de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses. Em ainda outras modalidades, o método é caracterizado por reduzir a dor média no pé em movimento do paciente devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 5 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por certos períodos de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses.

[00256] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a redução da dor experimentada pelo paciente devido ao neuroma intermetatarsal após a administração de uma primeira dose de capsaicina. Consequentemente, em certas modalidades, o método é caracterizado pela característica que, mediante a administração da primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na dor média do pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, em que, mediante a administração da primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na dor média do pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, em que, mediante a administração da primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na dor média do pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, em que, mediante a administração da primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na dor média do pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 3 meses.

[00257] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a capacidade de reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor por um certo período de tempo, como pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 4 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que | na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 5 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que | na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 6 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 7 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que | na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 8 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que | na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 9 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 10 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 11 meses.

Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado por reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) por uma duração de pelo menos 12 meses, em que o paciente apresenta condições em que o crescimento do nervo é atrasado na área do neuroma intermetatarsal, como em diabetes mellitus.

[00258] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a capacidade de reduzir a pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de modo que a pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal seja não maior que um certo limite (por exemplo, 1 ou 2) na Escala Numérica de Classificação da Dor por um certo período de tempo após a administração da primeira dose de capsaicina, como pelo menos 1, 2, 3,4,5,6,7,8,9, 10,11 ou 12 meses. Em certas modalidades, mediante a administração da primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 1 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma redução na pior dor no pé do paciente com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 2 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) dentro de 2 semanas após a administração da primeira dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 3 meses.

[00259] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a capacidade de obter uma melhora no escore do Índice Funcional do Pé Revisado (FFI-R) do paciente. Consequentemente, em certas modalidades, mediante a administração de uma primeira dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Índice Funcional do Pé Revisado (FFI-R) de pelo menos 1 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Índice Funcional do Pé Revisado (FFI- R) de pelo menos 2 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Índice Funcional do Pé Revisado (FFI-R) de pelo menos 1 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 3 meses. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Índice Funcional do Pé Revisado (FFI- R) de pelo menos 2 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo paciente que experimenta uma melhora no escore de Índice Funcional do Pé Revisado (FFI-R) de pelo menos 1 (ou pelo menos 2 ou 3) por uma duração de pelo menos 2,3,4,5,6,7,8,9, 10,11 ou 12 meses.

[00260] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a capacidade de obter uma melhora no escore da Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) do paciente. Em certas modalidades, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 1 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 1 mês. Em certas modalidades, em que, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 2 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 1 mês. Em certas modalidades, em que, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 1 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, em que, mediante a administração de uma dita dose de capsaicina, o paciente experimenta uma melhora em seu escore de Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 2 dentro de 2 semanas após a administração da dose de capsaicina e com uma duração de pelo menos 2 meses. Em certas modalidades, o método é caracterizado pelo paciente que experimenta uma melhora no escore de Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 1 (ou pelo menos 2 ou 3) por uma duração de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses.

[00261] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com melhoras na qualidade de vida do paciente após a administração de capsaicina para aliviar a dor devido ao neuroma intermetatarsal. Por exemplo, em certas modalidades, o método é caracterizado por uma melhora no escore da Qualidade de Vida do paciente, como uma melhora em uma escala EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D-5L). Populações de Pacientes para Tratamento

[00262] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com as características dos pacientes que serão tratados. Por exemplo, em certas modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 4 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 4 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); ou (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta pelo menos dois dos seguintes: (i) dor moderada devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez moderada devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade moderada em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 6 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 6 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); ou (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta pelo menos dois dos seguintes: (i) dor intensa devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez intensa devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade intensa em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 8 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 8 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); ou (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta todos os seguintes: (i) dor intensa devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez intensa devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade intensa em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal.

[00263] Em certas modalidades, o paciente é caracterizado de acordo com um ou mais dentre: dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal, pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal, escore no Índice Funcional do Pé Revisado (FFI-R) e Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS). Consequentemente, em certas modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 4 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 4 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta pelo menos dois dos seguintes: (i) dor moderada devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez moderada devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade moderada em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal; ou (d) um escore na Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 4 para pelo menos uma atividade física. Em certas outras modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 6 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 6 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta pelo menos dois dos seguintes: (i) dor intensa devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez intensa devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade intensa em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal; ou (d) um escore na Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 6 para pelo menos uma atividade física. Em certas outras modalidades, durante o período de 24 horas antes da administração da primeira de capsaicina, o paciente sofre de um ou mais dos seguintes: (a) dor média no pé em movimento devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 8 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (b) pior dor no pé com neuroma devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos 8 na Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS); (c) um escore do Índice Funcional do Pé Revisto (FFI-R) indicando que o paciente experimenta todos os seguintes: (i) dor intensa devido ao neuroma intermetatarsal, (ii) rigidez intensa devido ao neuroma intermetatarsal e (iii) dificuldade intensa em uma atividade física devido ao neuroma intermetatarsal; ou (d) um escore na Escala de Classificação de Atividade Personalizada (PARS) de pelo menos 8 para pelo menos uma atividade física.

[00264] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a possibilidade de o paciente ter um baixo escore de

Qualidade de Vida, como um baixo escore na escala EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D-5L), devido à dor ou outras condições devido ao neuroma intermetatarsal .

[00265] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a possibilidade de o paciente ter sido anteriormente capaz de obter alívio temporário da dor devido ao neuroma intermetatarsal usando outras terapias, como um esteroide injetável, um analgésico oral ou um agente esclerosante. Consequentemente, em certas modalidades, o método é adicionalmente caracterizado pela característica de que o paciente não obteve alívio da dor devido ao neuroma intermetatarsal por um período maior que 2 meses após o tratamento usando um esteroide injetável, um analgésico oral ou administração de um agente esclerosante para aliviar a dor devido ao neuroma intermetatarsal.

[00266] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com a idade do paciente. Em certas modalidades, o paciente tem uma idade na faixa de cerca de 20 a cerca de 30 anos de idade, cerca de 30 a cerca de 40 anos de idade, cerca de 40 a cerca de 50 anos de idade, cerca de 50 a cerca de 60 anos de idade ou cerca de 60 a cerca de 70 anos de idade ou uma idade maior que 70 anos de idade.

[00267] Os métodos podem ser adicionalmente caracterizados de acordo com o gênero do paciente, como um paciente do sexo masculino ou do sexo feminino. Em certas modalidades, o paciente é um homem adulto ou uma mulher adulta. Em certas modalidades, o paciente é um ser humano transgênero.

[00268] Em certas modalidades, o paciente é um ser humano pediátrico. Modalidades Exemplificadoras Mais Específicas

[00269] As modalidades exemplificadoras mais específicas incluem, por exemplo:

Modalidade No. 1: Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 50 mg; C. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação ao pé do paciente; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano.

[00270] “Modalidade No.2: O método da modalidade no. 1, em que a dose de lidocaína é cerca de 40 mg.

[00271] “Modalidade No. 3: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 20% da superfície externa do pé do paciente.

[00272] “Modalidade No.4: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 30% da superfície externa do pé do paciente.

[00273] “Modalidade No.5: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 40% da superfície externa do pé do paciente.

[00274] “Modalidade No.6: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 50% da superfície externa do pé do paciente.

[00275] “Modalidade No.7: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa do pé do paciente.

[00276] Modalidade No.8: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa do pé do paciente.

[00277] “Modalidade No.9: O método da modalidade no. 1 ou 2, em que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa do pé do paciente.

[00278] Modalidade No. 10: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 9, em que a etapa (c) compreende administrar, por injeção no tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 200 ug.

[00279] “Modalidade No. 11: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 9, em que a etapa (c) compreende administrar, por injeção no tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 250 ug.

[00280] Modalidade No. 12: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 13ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00281] Modalidade No. 13: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00282] “Modalidade No. 14: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00283] Modalidade No. 15: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00284] Modalidade No. 16: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00285] Modalidade No. 17: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00286] Modalidade No. 18: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00287] Modalidade No. 19: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00288] Modalidade No. 20: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00289] “Modalidade No. 21: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00290] Modalidade No. 22: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00291] Modalidade No. 23: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00292] Modalidade No. 24: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00293] Modalidade No. 25: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00294] “Modalidade No. 26: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00295] Modalidade No. 27: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 11, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação ao pé do paciente.

[00296] Modalidade No. 28: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 27, em que além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d) e (e), o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina.

[00297] Modalidade No. 29: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 28, em que, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d) e (e), o método não contém qualquer procedimento que reduz a dor devido ao neuroma intermetatarsal.

[00298] Modalidade No. 30: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 29, em que, além da administração (i) da lidocaína e (ii) da capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor.

[00299] “Modalidade No. 31: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 30, em que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível um em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

[00300] “Modalidade No. 32: O método de qualquer uma das modalidades nos. 1 a 30, em que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível dois em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina. Modalidades Exemplificadoras Adicionais para Tratamento de um Nervo Doloroso

[00301] Os procedimentos descritos acima para tratar um neuroma intermetatarsal podem ser usados de modo mais genérico para tratar um nervo doloroso. As modalidades exemplificadoras para tratar um nervo doloroso incluem, por exemplo: Primeiro Método

[00302] “Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à dita pele; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose eficaz de lidocaína (por exemplo, lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg); C. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à dita pele; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, capsaicina em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug); e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de

15ºC para aplicação à dita pele; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano. Segundo Método

[00303] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um nervo doloroso em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à dita pele; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose eficaz de lidocaína (por exemplo, lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg); C. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à dita pele; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, capsaicina em uma quantidade eficaz (por exemplo, de cerca de 100 ug a 300 ug); e, então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de

15ºC para aplicação à dita pele; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um nervo doloroso em um paciente humano. Terceiro Método

[00304] “Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose eficaz de lidocaína (por exemplo, lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg); C. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao nervo doloroso; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, capsaicina em uma quantidade eficaz (por exemplo, de cerca de 100 ug a 300 ug); e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano. Quarto Método

[00305] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina no tecido adjacente a um nervo doloroso, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose eficaz de lidocaína (por exemplo, lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg); C. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao nervo doloroso; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao nervo doloroso, capsaicina em uma quantidade eficaz (por exemplo, de cerca de 100 ug a 300 ug); e, então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em um nervo doloroso ou tecido em proximidade a um nervo doloroso. Quinto Método

[00306] Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar, por injeção no nervo doloroso ou tecido em proximidade ao nervo doloroso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, C. aplicar opcionalmente por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano. Sexto Método

[00307] Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em um nervo doloroso ou tecido em proximidade a um nervo doloroso em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; então b. administrar, por injeção no nervo doloroso ou tecido em proximidade ao nervo doloroso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, C. aplicar opcionalmente por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em um nervo doloroso ou tecido em proximidade a um nervo doloroso. Sétimo Método

[00308] “Um aspecto da invenção fornece um método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao nervo doloroso; então b. administrar, por injeção no nervo doloroso ou tecido em proximidade ao nervo doloroso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, Cc. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano. Oitavo Método

[00309] “Um aspecto da invenção fornece um método para atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em um nervo doloroso ou tecido em proximidade a um nervo doloroso, em que o método compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um nervo doloroso que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido em proximidade ao nervo doloroso; então b. administrar, por injeção no nervo doloroso ou tecido em proximidade ao nervo doloroso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de capsaicina e; então, Cc. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao nervo doloroso; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em um nervo doloroso ou tecido em proximidade a um nervo doloroso.

[00310] Características adicionais descritas acima em conjunto com o tratamento de um neuroma intermetatarsal são reiteradas aqui.

DA ASPECTOS GERAIS DE FORMULAÇÕES INJETÁVEIS

[00311] Várias formulações injetáveis são descritas na literatura e conhecidas pelos versados na técnica. A formulação injetável pode conter tipicamente água e um ou mais componentes adicionais para tornar a formulação idealmente adequada para injeção em um indivíduo.

[00312] Quando administra-se a capsaicina de acordo com os métodos descritos no presente documento, a capsaicina é desejavelmente administrada sob a forma de uma composição farmacêutica formulada para injeção. Em certas modalidades, a composição farmacêutica para injeção é uma composição farmacêutica aquosa.

[00313] A capsaicina pode ser dissolvida em óleos, polietileno glicol (PEG), propilenoglico! (PG), e/ou outros solventes comumente usados para preparar soluções injetáveis ou implantáveis. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes e combinações ou misturas dos mesmos. É entendido que quando um ou mais solventes forem usados nas formulações da invenção, os mesmos podem ser combinados, por exemplo, com um tampão farmaceuticamente aceitável e podem estar presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 10 % a cerca de 100%, com mais preferência, de cerca de 20% a cerca de 100%.

[00314] Os veículos aquosos exemplificadores incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção Bacteriostática de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringers, Injeção Isotônica de Dextrose, Injeção de Água Estéril,

Injeção Bacteriostática de Água Estéril, Injeção de Dextrose Lactada de Ringers e quaisquer combinações ou misturas dos mesmos.

[00315] Os veículos parenterais não aquosos exemplificadores incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de amendoim, e combinações ou misturas dos mesmos.

[00316] Os agentes antimicrobianos exemplificadores em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas incluem fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidróxi benzoico de etila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, e misturas dos mesmos.

[00317] Os agentes isotônicos exemplificadores incluem cloreto de sódio, dextrose, e combinações ou misturas dos mesmos.

[00318] Os antioxidantes exemplificadores incluem ácido ascórbico, bissulfato de sódio, e combinações ou misturas dos mesmos.

[00319] Os agentes de suspensão e dispersão exemplificadores incluem carbóxi metil celulose de sódio, hidróxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, quaisquer combinações ou misturas dos mesmos.

[00320] Os agentes emulsificantes exemplificadores incluem agentes emulsificantes aniônicos (por exemplo, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, oleato de cálcio, e combinações ou misturas dos mesmos), agentes emulsificantes catiônicos (por exemplo, cetrimida), e agentes emulsificantes não iônicos (por exemplo, Polissorbato 80 (Tween 80)).

[00321] Exemplos de agentes sequestrantes ou quelantes de íons metálicos incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido cítrico, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.

[00322] Os tensoativos adequados incluem, porém sem limitação, estearil fumarato de sódio, cetil sulfato de dietanolamina, polietilenoglicol, isoestearato, óleo de rícino polietoxilado, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzalcônio, nonoxil 10, octoxinol 9, ácidos graxos polioxietileno sorbitano (polissorbato 20, 40, 60 e 80), lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano (monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, tristearato de sorbitano, laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, sesqui-isostearato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano, tri- isostearato de sorbitano), sais farmaceuticamente aceitáveis de lecitina e combinações dos mesmos. Quando um ou mais tensoativos forem usados nas formulações da invenção, os mesmos podem ser combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e podem estar presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1 % a cerca de 20%, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas outras modalidades, um tensoativo pode ser, de preferência, combinado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis anteriormente descritos no presente documento de modo que o tensoativo ou agente tampão impeça o desconforto inicial de queimação ou ardência associado à administração capsaicinoide, como um agente umectante, emulsificante, solubilizante e/ou antimicrobiano.

[00323] Os agentes tampão também podem ser usados para fornecer estabilidade de fármaco; para controlar a atividade terapêutica da substância farmacêutica (Ansel, Howard C,., "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 4a Ed., 1985); e/ou para evitar o desconforto inicial de queimação ou ardência associado à administração de capsaicina. Os tampões adequados incluem, porém sem limitação, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico, fosfato de sódio, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos. Quando um ou mais tampões forem usados nas formulações da invenção, os mesmos podem ser combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e podem estar presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1 % a cerca de 20%, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas modalidades, o tampão é um sal de acetato, sal de fosfato, sal de citrato; ácidos correspondentes dos anteriormente mencionados; e combinações ou misturas dos mesmos.

[00324] Em certas modalidades, o veículo farmacêutico usado para entregar a capsaicina injetável pode compreender cerca de de 20% de PEG 300, cerca de 10 mM de histidina e cerca de 5% de sacarose em água para injeção. Em certas outras modalidades, o veículo farmacêutico usado para entregar a capsaicina injetável pode compreender cerca de 30 a 50% de PEG 300. Este pode ser usado como tal ou adicionalmente diluído em água para injeção de modo a obter um volume maior.

[00325] A formulação injetável pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a concentração de capsaicina na formulação. Em certas modalidades, a formulação injetável contém a capsaicina a uma concentração que varia de cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 4 mg/ml, cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 3 mg/ml, cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, cerca de 0,15 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,25 mg/ml a cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,25 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,35 mg/ml a cerca de 0,45 mg/ml, ou cerca de 0,375 mg/ml a cerca de 0,425 mg/ml. Em certas modalidades preferenciais, a formulação injetável contém capsaicina a uma concentração que varia de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 0,15 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,4 mg/ml. Em certas outras modalidades preferenciais, a formulação injetável contém capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml.

[00326] Em certasmodalidades, a formulação injetável contém trans- capsaicina a uma concentração que varia de cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 4 mg/ml, cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 3 mg/ml, cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, cerca de 0,15 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,25 mg/ml a cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,25 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,35 mg/ml a cerca de 0,45 mg/ml, ou cerca de 0,375 mg/ml a cerca de 0,425 mg/ml. Em certas modalidades preferenciais, a formulação injetável contém trans-capsaicina a uma concentração que varia de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 0,15 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 04 mgiml. Em certas outras modalidades preferenciais, a formulação injetável contém trans-capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml.

[00327] Em certas modalidades, a formulação injetável contém a capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml, 0,15 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,25 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,325 mg/ml, 0,35 mg/ml, 0,37 mg/ml, 0,38 mg/ml, 0,39 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,41 mg/ml, 0,42 mg/ml, 0,43 mg/ml, 0,44 mg/ml, 0,45 mg/ml, 0,475 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,55 mg/ml, 0,575 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,625 mg/ml, 0,65 mg/ml, 0,675 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,75 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, ou 2,0 mg/ml. Em certas modalidades preferenciais, a formulação injetável contém a capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml.

[00328] A formulação injetável! pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com o solvente presente para dissolver a capsaicina. Em certas modalidades, o solvente na formulação injetável é uma mistura de água e polietileno glicol (por exemplo, polietileno glico! tendo um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol). As quantidades relativas de água e polietileno glicol na formulação injetável podem ser caracterizadas. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação injetável contém uma mistura de água e polietileno glicol (por exemplo, polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol) como solvente, em que em uma base de volume há 3 a 6 vezes mais água do que polietileno glicol. Em certas modalidades, a formulação injetável contém uma mistura de água e polietileno glicol (por exemplo, polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol) como solvente, em que em uma base de volume há 4 a 5 vezes mais água do que polietileno glicol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular numérico médio na faixa de cerca de 250 g/mol a cerca de 350 g/mol.

[00329] A formulação injetável! pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com o volume de formulação injetável administrado ao tecido proximal ao neuroma intermetatarsal. Em certas modalidades, o volume de formulação injetável administrada por dose unitária está na faixa de cerca de 0,5 ml a cerca de 5 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 4 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 3 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 2,5 ml, ou cerca de 1 ml a cerca de 2 ml. Em certas outras modalidades, o volume de formulação injetável administrada por dose unitária está na faixa de cerca de 1,5 ml a cerca de 2,5 ml. Em certas outras modalidades, o volume de formulação injetável administrada por dose unitária é cerca de 2 ml.

[00330] As modalidades anteriormente mencionadas, podem ser combinadas para descrever formulações injetáveis mais específicas. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação injetável compreende trans-capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml, água, e um polietileno glicol (por exemplo, polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de 300 g/mol) Em certas modalidades, a formulação injetável compreende trans-capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml, água, e um polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de 300 g/mol), em que em uma base de volume há 4 a 5 vezes mais água do que polietileno glicol. Em certas modalidades, a formulação injetável consiste essencialmente em trans-capsaicina a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml, água, e um polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de 300 g/mol), em que em uma base de volume há 4 a 5 vezes mais água do que polietileno glicol. V. FORMULAÇÕES INJETÁVEIS DE POLIETILENO GLICOL / ÁGUA

[00331] Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento podem administrar a capsaicina sob a forma de uma composição farmacêutica. Tais composições farmacêuticas podem, em certas modalidades, compreender adicionalmente água e um poli(etileno glicol). Em certas modalidades, a composição farmacêutica que compreende capsaicina consiste essencialmente em água, capsaicina, e um poli(etileno glicol). Em certas modalidades, o poli(etileno glicol) tem um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol. Em certas modalidades, o poli(etileno glicol) está presente em uma quantidade de cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica.

[00332] Em certas modalidades, a composição farmacêutica usada para entregar a capsaicina pode compreender cerca de de 20% em peso de PEG 300, cerca de 10 mM de histidina e cerca de 5% de sacarose em água para injeção.

[00333] Em certas outras modalidades, a composição farmacêutica usada para entregar a capsaicina pode compreender cerca de 30 a 50% de PEG 300. Este pode ser usado como tal ou adicionalmente diluído em água para injeção de modo a obter um volume maior. VI. FORMULAÇÕES INJETÁVEIS DE ÉSTER DE POLIETILENO GLICOL / ÁGUA

[00334] As formulações injetáveis aquosas de capsaicina contendo um éster de polietileno glicol podem ser usadas nos métodos descritos no presente documento. Um benefício dessas formulações injetáveis aquosas de capsaicina contendo um éster de polietileno glicol é que as mesmas são estáveis ao armazenamento e podem ser diretamente administradas a um paciente por injeção. Agente solubilizante que contém um éster de polietileno glicol de um ácido hidroxialcanoico de cadeia longa ou um éster de polietileno glicol de um ácido hidroxialcenoico de cadeia longa (como uma mistura que contém um éster de polietileno glicol de ácido 12-hidroxiestárico, um éster de polietileno glicol de ácido 12-((12- hidroxioctadecanoil)oxi)octadecanoico, e polietileno glicol vendido por BASF sob o nome comercial de KOLLIPHORO HS 15) foi determinado para ser capaz de solubilizar quantidades de capsaicina maiores do que outros agentes solubilizantes testados no meio aquoso na faixa de pH desejada, e ainda produzir uma formulação adequada para injeção em um paciente e que seja suficientemente estável ao armazenamento que possa ser usada nas rotas de distribuição típicas para agentes farmacêuticos. O agente solubilizante mencionado acima também é superiormente compatível com capsaicinay, o que aprimora a estabilidade da formulação ao armazenamento. Em contrapartida, polissorbatos, como o Polissorbato 80, podem ter uma maior propensão a formar peróxidos. Tais peróxidos podem causar a oxidação indesejada da capsaicina, resultando na perda de capsaicina durante o armazenamento da formulação e aumentar a quantidade e a identidade das impurezas. O agente solubilizante especificado acima supera essa deficiência de polissorbato. Adicionalmente, o agente solubilizante mencionado acima supera o efeito colateral adverso de polissorbatos, como Polissorbato 80, de ativar a liberação de histamina quando administrado a um paciente.

[00335] — Consequentemente, uma formulação aquosa injetável de capsaicina exemplificadora para uso nos métodos descritos no presente documento compreende: a. cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,3% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende i) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcanoico, (ii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcenoico ou (iii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido alcanoico substituído por um grupo -OC(O)(C14-C24) hidroxialquila; C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 2% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 92% (p/p) de água.

[00336] Uma outra formulação aquosa injetável de capsaicina exemplificadora para uso nos métodos descritos no presente documento compreende: a. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 5% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende i) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcanoico, (ii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcenoico ou (iii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido alcanoico substituído por um grupo -OC(O)(C14-C24) hidroxialquila; e C. água.

[00337] Uma descrição adicional de componentes e características exemplificadores das formulações aquosas injetáveis é descrita em mais detalhes abaixo. Quantidade de Agente Solubilizante

[00338] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a quantidade de agente solubilizante na formulação. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação compreende cerca de

0,5% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p) do agente solubilizante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) do agente solubilizante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1% (p/p) do agente solubilizante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) do agente solubilizante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 2% (p/p) do agente solubilizante. Identidade do Agente Solubilizante

[00339] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a identidade do agente solubilizante na formulação. Por exemplo, em certas modalidades, o agente solubilizante compreende (i) um éster de polietileno glicol de um ácido (C15-C25) hidroxialcanoico, ou (ii) um éster de polietileno glicol de um ácido (C15-C25) hidroxialcenoico. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende um (C14- Cas )hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C14-C24a)hidroxialquil-CO>2- (C14-C24)alquileno-CO»-(polietileno glicolil)-H. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende um (C14-Caa)hidroxialquil-CO>2- (polietileno — glicolil)--H, — (C14-Caa)hidroxialquil-CO2-(C14-C21)alquileno- CO»>-(polietileno glicolil)-H, e polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (Ci4-C1)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C14-C2a)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO>2- (polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (Cir Caa)hidroxialquil-CO>-(polietileno glicolil)-H e (C14-C24a)hidroxialquil-CO2- (C14-C24)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (C14-Caa)hidroxialquil-CO>-(polietileno —glicolil)-H, (Ci Caa)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO»-(polietileno —glicolil)--H e polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C14-Caa)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (Cir Caa)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (C14-C2a)hidroxialquil-CO>z-(polietileno glicolil)-H e (C14-C2a)hidroxialquil-CO2-(C14-C21)alquileno-CO>2- (polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol.

[00340] Em uma modalidade mais específica, o agente solubilizante compreende um (Ci17)hidroxialquil-CO>z-(polietileno — glicolil)-H e (Ci17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»>-(polietileno — glicolil))-H. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende um (Ci7)hidroxialquil-CO>2-(polietileno — glicolil)-H, — (Ci7)hidroxialquil-CO2- (C17)alquileno-CO>-(polietileno glicolil)-H, e polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2- (polietileno —glicolil))H e (Ci7)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO>2- (polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (Ci17)hidroxialquil-CO>2- (C17)alquileno-CO»-(polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol. Em certas modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e

(C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»-(polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol.

[00341] Em certas modalidades, a razão molar de (a) (Ci Caa)hidroxialquil-CO2-(polietileno glicolil)-H para (b) (Cia Caa)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H na formulação está na faixa de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:5, 2:1 a 1:2, 10:1 a 5:1, 5:1a2:1,2:1a1:1,1:1a1:2,1:2a21:5, 1:52 1:10, ou é maior que 10:1, ou menor que 1:1. Em certas modalidades, a razão molar de (a) (Ci7)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H para (b) (Ci7)hidroxialquil- CO>2-(C17)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H na formulação está na faixa de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:5, 2:1 a 1:2, 10:1 a 5:1, 5:1 a 2:1,2:1 a 11, 1:1 a 1:2, 1:2 a 1:5, 1:5 a 1:10, ou é maior que 10:1, ou menor que 1:1.

[00342] Em uma modalidade mais específica, o agente solubilizante compreende o AAA AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH e o ARA AAA Ao — (polietileno glicolil)-H o

ARA IAADAAX

ÓH Em uma outra modalidade mais específica o agente solubilizante é uma o AAA ANA A o-polietieno glicolil)-H mistura de or , o AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

ARAIAADAA ÓH ; e polietileno glicol. Em certas outras modalidades, o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA ARA Ao (polietileno glicolil)-H OH e o ADAPTADA Ao (polietileno glicolil)-H o

ATA ÓH e cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol. Em certas outras modalidades, o agente solubilizante é uma mistura de (a) cerca de 70% (p/p) de uma o AAA AA ro (nolietieno glicolil)-H mistura de OH o DIA Ao — (polietileno glicolil)-H o

AAA AAA e . e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicoll. Em certas outras modalidades, o agente solubilizante compreende (a) de 68% (p/p) a 72% (p/p) de uma o ADA o (polietileno glicolil)-H mistura de em o MÔA AAA Aro (polietileno glicoliy-H o

AAADAANAAX e or , E (b) de 28% (p/p) a 32% (p/p) de polietileno glicol.

[00343] O agente solubilizante acima pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o peso molecular ponderal médio de qualquer componente de polietileno glicolila. Por exemplo, em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 3000 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1500 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1000 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 800 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 750 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 700 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol. Em certas modalidades, a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 300 g/mol, cerca de 300 g/mol a cerca de 500 g/mol, cerca de 500 g/mol a cerca de 1000 g/mol, cerca de 1000 g/mol a cerca de 1500 g/mol, cerca de 1500 g/mol a cerca de 2000 g/mol, ou cerca de 2000 g/mol a cerca de 2500 g/mol.

[00344] O agente solubilizante acima pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o peso molecular ponderal médio de qualquer componente de polietileno glicol. Por exemplo, em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 gímol a cerca de 3000 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 gímol a cerca de 1500 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 gímol a cerca de 1000 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 800 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 750 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 700 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 300 g/mol, cerca de 300 g/mol a cerca de 500 g/mol, cerca de 500 g/mol a cerca de 1000 g/mol, cerca de 1000 g/mol a cerca de 1500 g/mol, cerca de 1500 g/mol a cerca de 2000 g/mol, ou cerca de 2000 g/mol a cerca de 2500 g/mol.

[00345] Em ainda outras modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 3000 g/mol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1500 g/mol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1000 g/mol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 gimol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de

800 gimol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 750 gimol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 700 gimol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol. Em certas modalidades, qualquer polietileno glicol ou polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 300 g/mol, cerca de 300 g/mol a cerca de 500 g/mol, cerca de 500 g/mol a cerca de 1000 g/mol, cerca de 1000 g/mol a cerca de 1500 g/mol, cerca de 1500 g/mol a cerca de 2000 g/mol, ou cerca de 2000 g/mol a cerca de 2500 g/mol. Antioxidante

[00346] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com o antioxidante na formulação. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) de um antioxidante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,01% (p/p) de um antioxidante. Em certas modalidades, o antioxidante é um composto orgânico. Em certas modalidades, o antioxidante é um fenol substituído. Em certas modalidades, o antioxidante é um antioxidante fenólico. Em certas modalidades, o antioxidante é dibutil-hidroxitolueno. Agente Quelante

[00347] A formulação, opcionalmente, pode compreender adicionalmente um agente quelante. Consequentemente, em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente um agente quelante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de

0,001% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de um agente quelante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de um agente quelante. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,025% (p/p) de um agente quelante.

[00348] Os agentes quelantes exemplificadores incluem, porém sem limitação, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), ácido cítrico, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, sais dos anteriormente mencionados, e similares. Em certas modalidades, o agente quelante é um composto amina alifático contendo pelo menos dois grupos ácido carboxílico. Em certas modalidades, o agente quelante é ácido etilenodiaminotetracético ou um sal do mesmo.

[00349] Em certas modalidades, o agente quelante é um agente quelante de íon metálico.

[00350] Em certas modalidades, a combinação de um antioxidante e um agente quelante (por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético ou sal do mesmo) pode aumentar a estabilidade de uma formulação de capsaicina aquosa. Tampão

[00351] A formulação pode, opcionalmente, compreender adicionalmente um tampão. O tampão ajuda a reduzir as alterações no pH da formulação ao longo do tempo e pode proporcionar estabilidade de fármaco aumentada. Os tampões exemplificadores incluem, porém sem limitação, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico, fosfato de sódio, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o tampão é um sal de acetato, sal de fosfato, sal de citrato; ácidos correspondentes dos anteriormente mencionados; e combinações ou misturas dos mesmos.

[00352] —Consequentemente, em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente um tampão. Em certas modalidades, o tampão compreende um composto de ácido carboxílico que tem um peso molecular menor que 500 g/mol, um sal do mesmo ou uma mistura do mesmo. Em certas modalidades, o tampão compreende um C1-Cs ácido alcanoico, um sal do mesmo ou uma mistura dos mesmos. Em certas modalidades, o tampão compreende ácido acético, um sal de ácido acético ou uma mistura dos mesmos. Osmolaridade

[00353] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a osmolaridade da formulação. As formulações que têm uma osmolaridade na ou próxima da osmolaridade de um fluido corporal típico são chamadas de isotônicas. As formulações que têm uma osmolaridade maior que a osmolaridade de um fluido corporal típico são chamadas de hipertônicas. As formulações que têm uma osmolaridade menor que a osmolaridade de um fluido corporal típico são chamadas de hipotônicas.

[00354] A osmolaridade da formulação pode ser opcionalmente ajustada incluindo um modificador de tonicidade. Consequentemente, em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 5% (p/p) de um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p) de um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de um modificador de tonicidade.

[00355] Em certas modalidades, o modificador de tonicidade é um sal de metal alcalino. Em certas modalidades, o modificador de tonicidade é cloreto de sódio. Em certas modalidades, o modificador de tonicidade é um monossacarídeo. Em certas modalidades, o modificador de tonicidade é um dextrose.

[00356] —Asformulações podem ser caracterizadas de acordo com um limite ou faixa de osmolaridade. Por exemplo, em certas modalidades,

a formulação pode ter uma osmolaridade de pelo menos 200 mOsm/Kkg, 220 mOsm/kg, 240 mOsm/kg, 260 mOsm/kg, 280 mOsm/kg, 300 mOsm/kg, 325 mOsm/kg, 350 mOsm/kg, 375 mOsm/kg, 400 mOsm/kg, 425 mOsm/kg, 450 mOsm/kg, 500 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 700 mOsm/Kg, 800 mOsm/Kkg, 900 mOsm/Kkg, ou 1000 mOsm/Kkg. Em certas modalidades, a formulação tem osmolaridade de pelo menos 240 mOsm/Kkg. Em certas modalidades, a formulação tem osmolaridade de pelo menos 270 mOsm/Kkg.

[00357] Em certas modalidades, a formulação tem uma osmolaridade na faixa de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/Kg, de cerca de 240 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg, de cerca de 240 mOsm/kg a cerca de 340 mOsm/Kkg, de cerca de 270 mOsm/kg a cerca de 340 mOsm/Kg, de cerca de 270 mOsm/Kkg a cerca de 330 mOsm/Kg, de cerca de 270 mOsm/kg a cerca de 310 mOsm/kg, de cerca de 290 mOsm/kg a cerca de 330 mOsm/Kkg, de cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 300 mOsm/kg, or de cerca de 300 mOsm/kg a cerca De 320 mOsm/kg. Em certas modalidades, a formulação tem uma osmolaridade na faixa de cerca de 240 mOsm/kg a cerca de 340 mOsm/kg. Em certas outras modalidades, a formulação tem uma osmolaridade na faixa de cerca de 270 mOsm/kg a cerca de 330 mOsm/Kkg.

[00358] Em certas modalidades, a formulação tem osmolaridade de cerca de 200 mOsm/kg, cerca de 220 mOsm/kg, cerca de 240 mOsm/Kg, cerca de 250 mOsm/kg, cerca de 260 mOsm/Kkg, cerca de 270 mOsm/kg, cerca de 280 mOsm/Kg, cerca de 290 mOsm/Kkg, cerca de 300 mOsm/Kkg, cerca de 310 mOsm/kg, cerca de 320 mOsm/kg, cerca de 330 mOsm/Kkg, cerca de 340 mOsm/kg, cerca de 350 mOsm/kg, cerca de 360 mOsm/Kg, cerca de 370 mOsm/Kg, ou cerca de 380 mOsm/kg. Em uma modalidade preferencial, a formulação tem osmolaridade de cerca de 290 mOsm/kg. Em uma outra modalidade preferencial, a formulação tem osmolaridade de cerca de 310 mOsm/Kkg.

Quantidade de Água

[00359] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a quantidade de água na formulação. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação compreende pelo menos 95% (p/p) de água. Em certas modalidades, a formulação compreende pelo menos 97% (p/p) de água. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 95% (p/p) a cerca de 99% (p/p) de água. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 97% (p/p) a cerca de 98% (p/p) de água. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 93% (p/p) a cerca de 96% (p/p) de água. bH da Formulação

[00360] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com o pH da formulação. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7. Em certas modalidades, a formulação tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8 ou 5,9. Em certas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de 5,5. Capsaicina

[00361] A capsaicina tem o nome químico N-[(4-hidróxi-3-metóxi fenil))metil]-8-metilnon-6-enamida, e devido à presença de uma ligação dupla carbono-carbono pode se apresentar como uma mistura de isômeros cis e trans. As formulações podem ser caracterizadas de acordo com a pureza isomérica da capsaicina administrada ao paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 95% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 97% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 98% em peso de trans-capsaicina. Em certas modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 99% em peso de trans-capsaicina. Em certas outras modalidades, a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans- capsaicina que contém pelo menos 95% em peso de cis-capsaicina.

[00362] A pureza isomérica de capsaicina também pode ser expressa de acordo com a razão molar de isômero trans vs. cis. Consequentemente, em certas modalidades, a capsaicina está presente como uma mistura de isômeros trans e cis, em que a razão de isômeros trans:cis é pelo menos 10:1. Em certas modalidades, a razão de isômeros trans:cis é pelo menos 15:1. Em certas modalidades, a capsaicina consiste essencialmente no isômero trans.

[00363] A formulação pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a quantidade de capsaicina na formulação. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,15% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,07% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,03% (p/p) de capsaicina, 0,03% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de capsaicina, 0,05% (p/p) a cerca de 0,07% (p/p) de capsaicina, 0,07% (p/p) a cerca de 0,09% (p/p) de capsaicina, 0,09% (p/p) a cerca de 0,11% (p/p) de capsaicina, ou 0,11% (p/p) a cerca de 0,13% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,05% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende de cerca de 0,12% (p/p) a cerca de 0,15% (p/p) de capsaicina, de cerca de 0,15% (p/p) a cerca de 0,18% (p/p) de capsaicina, de cerca de 0,18% (p/p) a cerca de 0,21% (p/p) de capsaicina, de cerca de 0,21% (p/p) a cerca de 0,25% (p/p) de capsaicina, ou de cerca de 0,25% (p/p) a cerca de 0,3% (p/p) de capsaicina. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,1% (p/p) de capsaicina. Agente de Alívio de Dor Adicional

[00364] A formulação pode, opcionalmente, conter um agente de alívio de dor adicional. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação pode compreender adicionalmente um alcaloide caína. Os alcaloides caína exemplificadores incluem lidocaína, dibucaína, bupivacaína, ropivacaína, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, — mepivacaína, xilocaínay 2-cloroprocaíha e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente lidocaína, como quando a lidocaína estiver presente em uma quantidade de cerca de 0,5% (p/p), 1,0% (p/p), 2,0% (p/p), 3,0% (p/p) ou 4,0% (p/p) da formulação, ou em uma quantidade que varia de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2,0% (p/p), ou cerca de 2,0% (p/p) a cerca de 4,0% (p/p) da formulação. Formulações Exemplificadoras

[00365] Em certas modalidades, a formulação é uma das formulações na Tabela 1 abaixo.

TABELA 1. Err 1 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,3% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (i) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcanoico, (ii) um éster polietileno glicólico de um (Ci15-C25) ácido hidroxialcenoico ou (iii) um éster polietileno glicólico de um (C15-

Nr C>25) ácido alcanoico substituído por um grupo -OC(O)(C14-C24) hidroxialquila; C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 2% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 92% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 8. 2 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,7% (p/p) a cerca de 1,3% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (i) um éster de polietileno glicol de um ácido (C15-C25) hidroxialcanoico, ou (ii) um éster de polietileno glicol de um ácido (C15-C25) hidróxialcenoico; C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 92% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7. 3 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de trans- capsaicina; b. cerca de 0,7% (p/p) a cerca de 1,3% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO>-(polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno

FNT glicol; C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 95% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7. 4 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1,8% (p/p) a cerca de 2,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (i) um éster de polietileno glicol de um ácido (Ci15-C25) hidroxialcanoico, ou (ii) um éster de polietileno glicol de um ácido (C15-C25) hidróxialcenoico; C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7. Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1,8% (p/p) a cerca de 2,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO>-(polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol;

HM C. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) de um antioxidante; e d. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7.

[00366] As formulações mais específicas exemplificadoras são fornecidas nas Tabelas 2 e 3 abaixo.

TABELA 2.

TRIER EE A 1 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; C. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; d. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um acetato de metal alcalino; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de um agente quelante;

E E a O f cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de um modificador de tonicidade; g. pelo menos 95% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. 2 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; Cc. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio;

9. pelo menos 95% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

FNT compreende: a. cerca de 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 0,8% (p/p) de acetato de sódio; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio;

9. pelo menos 95% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. 4 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende

[No. Formulação o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; C. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um composto carboxilato de metal alcalino; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de um agente quelante; f. cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p) de um modificador de tonicidade;

9. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1,8% (p/p) a cerca de 2,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ;

[No. Formulação o AÔAÔA xo (polietileno giicoli)-H o

ANADIA

OH e polietileno glicol; Cc. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um composto carboxilato de metal alcalino; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de um agente quelante; f. cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p) de um modificador de tonicidade; g. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,1% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol;

E E Cc. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um composto carboxilato de metal alcalino; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de um agente quelante; f. cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p) de um modificador de tonicidade;

9. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. TABELA 3. Fe 1 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,1% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; C. cerca de 0,01% (p/p) de um antioxidante; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um sal de citrato de metal alcalino;

Nr e. cerca de 0,1% (p/p) de um agente quelante; f. cerca de 3% (p/p) de um modificador de tonicidade; e g. pelo menos 93% (p/p) de água. 2 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,1% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um sal de citrato dissódico; e. cerca de 0,1% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. cerca de 3% (p/p) de dextrose; g- pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. 3 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,1% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que

Nr o agente solubilizante que compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o AAA (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; Cc. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um sal de citrato dissódico; e. cerca de 0,1% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. cerca de 3% (p/p) de dextrose; g. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[00367] Em ainda outras modalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende (a) cerca de 0,04% (w/w) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; (b) cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o AAA (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH ; e polietileno glicol; (c) cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; (d) cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de um acetato de metal alcalino; (e) cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de um agente quelante; (f) cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de um modificador de tonicidade; e (g) pelo menos 96% (p/p) de água; e tendo um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[00368] Em ainda outras modalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende (a) cerca de 0,04% (w/w) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; (b) cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o RARA NA Ao (polietieno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH ; e polietileno glicol; (c) cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; (d) cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; (e) cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminotetracético ou um sal do mesmo; (f) cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; (g) pelo menos 96% (p/p) de água; e tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[00369] “Em outrasmodalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o ANA AA Ao (polietieno glicolil)-H OH e o AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX o e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; Cc. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil- hidroxitolueno; d. cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelo menos 96% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[00370] Em outrasmodalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende h. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; i. cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH e o AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX o , E (b) cerca de 30% (p/p) de poletileno glicol; j. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil- hidroxitolueno; k. cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; LL. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. m. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; n. pelo menos 96% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[00371] Emoutras modalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende a. cerca de 0,05% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o RARA NA Ao (polietieno glicolil)-H o

AAADAANAAX OH e polietileno glicol; Cc. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil- hidroxitolueno; d. cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio;

g. pelo menos 96% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5,5.

[00372] Em outras modalidades, a formulação de capsaicina injetável aquosa compreende a. cerca de 0,05% (p/p) de capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o RARA NA Ao (polietieno glicolil)-H o

AAADAANAAX OH ; e polietileno glicol!; C. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil- hidroxitolueno; d. cerca de 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo. f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelo menos 96% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5,5.

[00373] Cada uma das formulações anteriores pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com o peso molecular ponderal médio do(s) componente(s) de polietileno glicol. Consequentemente, em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1500 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1000 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 800 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 700 g/mol. Em certas modalidades, o polietileno glicol tem um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 300 g/mol, cerca de 300 g/mol a cerca de 500 g/mol, cerca de 500 g/mol a cerca de 1000 g/mol, cerca de 1000 g/mol a cerca de 1500 g/mol, cerca de 1500 g/mol a cerca de 2000 g/mol, ou cerca de 2000 g/mol a cerca de 2500 g/mol.

[00374] As formulações mais específicas exemplificadoras são fornecidas nas Tabelas 4 e 5 abaixo.

TABELA 4. Err 1 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietieno glicolil)-H OH ; o AÔAÔA xo (polietileno giicoli)-H o

AANAAIAANDAANX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso

Tr molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,68% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. cerca de 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. cerca de 0,6% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelo menos 97% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5,5. 2 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,68% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,6% (p/p) de cloreto de sódio;

Nr g. pelo menos 97% (p/p) de água; e meets 3 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,34% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. cerca de 0,025% (P/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. cerca de 0,75% (p/p) de cloreto de sódio;

9. pelo menos 97% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5,5. 4 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de

[No. Formulação o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o RARA NA Ao (polietieno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; Cc. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,34% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,75% (p/p) de cloreto de sódio;

9. pelo menos 97% (p/p) de água; e que tem um pH de 5,5. TABELA 5. Err Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietieno glicolil)-H OH ;

[No. Formulação o AÔAÔA xo (polietileno giicoli)-H o

ANADIA

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 0,22% (p/p) de citrato de sódio ou uma mistura de citrato de sódio e ácido cítrico; e. cerca de 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. cerca de 0,8% (p/p) de cloreto de sódio; 9g. pelo menos 97% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5,5. 2 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o RARA NA Ao (polietieno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol;

Nr Cc. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,22% (p/p) de citrato de sódio ou uma mistura de citrato de sódio e ácido cítrico; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,8% (p/p) de cloreto de sódio;

9. pelo menos 97% (p/p) de água; e que tem um pH de 5,5. 3 Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. cerca de 1% (p/p) de trans-capsaicina; b. cerca de 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX

OH -) polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. cerca de 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cerca de 20 mM de citrato de sódio ou uma mistura de citrato de sódio e ácido cítrico; e. cerca de 0,1% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f cerca de 3,15% (p/p) de dextrose;

9. pelo menos 93% (p/p) de água; e

E o a || se emumprH de cora de sacana des — Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 1% (p/p) de trans-capsaicina; b. 2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH ; o AÔAÔA xo (polietileno giicoli)-H o

AANAAIAANDAANX

OH e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; Cc. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 20 mM de citrato de sódio ou uma mistura de citrato de sódio e ácido cítrico; e. 0,1% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 3,15% (p/p) de dextrose;

9. pelo menos 93% (p/p) de água; e que tem um pH de cerca de 5 a cerca de 6.

[00375] Em certas modalidades, a formulação é uma das formulações descritas nas Tabelas 1 a 5 acima, em que a formulação tem uma osmolaridade na faixa de cerca de 240 mOsm/Kkg a cerca de 340 mOsm/Kkg. Em certas modalidades, a formulação é uma das formulações descritas nas Tabelas 1 a 5 acima, em que a formulação tem uma osmolaridade na faixa de cerca de 270 mOsm/Kkg a cerca de 330 mOsm/kg. Estabilidade das Formulações de Capsaicina Injetáveis Aquosas

[00376] Uma formulação contendo capsaicina pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a estabilidade da formulação após o armazenamento. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação é caracterizada pela característica que menos de 1% da capsaicina se degrada após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas. Em certas outras modalidades, menos de 0,5% da capsaicina se degrada após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas. Em certas outras modalidades, menos de 0,1% da capsaicina se degrada após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas. Em certas outras modalidades, menos de 1% da capsaicina se degrada após o armazenamento a 40ºC durante 24 semanas. Em certas outras modalidades, menos de 0,5% da capsaicina se degrada após o armazenamento a 40ºC durante 24 semanas. Quantidade de Dímero de Capsaicina em Formulações de Capsaicina Injetáveis Aquosas

[00377] Uma formulação contendo capsaicina pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a quantidade de quaisquer impurezas na formulação, como a quantidade de dímero de capsaicina tendo a seguinte fórmula: o y Õ OH o Ar ÇA O AN 9 Ho Í % .

[00378] Consequentemente, em certas modalidades, a formulação é caracterizada pela característica de que contém menos de 3% (p/p) de dímero de capsaicina tendo a seguinte estrutura:

o u Õ oH o

AAA A 9 Ho O ' % . Em certas outras modalidades, a formulação contém menos de 2% (p/p) do dímero de capsaicina. Em certas outras modalidades, a formulação contém menos de 1% (p/p) do dímero de capsaicina. Em certas outras modalidades, a formulação contém menos de 0,6% (p/p) do dímero de capsaicina.

[00379] Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 12 semanas, a formulação contém menos de 3% (p/p) de dímero de capsaicina tendo a seguinte estrutura: o y Õ OH o Ar ÇA AN 9 Ho O ' x . Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 12 semanas, a formulação contém menos de 2% (p/p) de dímero de capsaicina. Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas, a formulação contém menos de 1% (p/p) do dímero de capsaicina. Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas, a formulação contém menos de 0,6% (p/p) do dímero de capsaicina. Quantidade de Composto 1,1”-Bifenila Substituído em Formulações de Capsaicina Injetáveis Aquosas

[00380] Uma formulação contendo capsaicihna pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a quantidade de composto 1,1"-bifenila substituída tendo a seguinte estrutura:

o no ( OO — o —O. Oo Ho OA Em certas modalidades, a formulação contém menos de 2% (p/p) do composto 1,1”-bifenila substituída. Em certas modalidades, a formulação contém menos de 1% (p/p) do composto 1,1'-bifenila substituída.

[00381] Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 12 semanas, a formulação contém menos de 3% (p/p) do composto 1,1”-bifenila substituída supracitado. Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 12 semanas, a formulação contém menos de 2% (p/p) do composto 1,1'-bifenila substituída. Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas, a formulação contém menos de 1% (p/p) do composto 1,1'-bifenila substituída. Em certas outras modalidades, após o armazenamento a 25ºC durante 24 semanas, a formulação contém menos de 0,6% (p/p) do composto 1,1'-bifenila substituída. Quantidade de Outros Componentes Opcionais nas Formulações Injetáveis

[00382] As formulações no presente documento podem ser adicionalmente caracterizadas de acordo com a quantidade de outros componentes opcionais. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer polissorbato (por exemplo, polissorbato 20 ou polissorbato 80). Em certas modalidades, a formulação não contém qualquer polissorbato. Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer polissorbato, ciclodextrina ou álcool. Em certas modalidades, a formulação não contém qualquer polissorbato, ciclodextrina ou álcool.

[00383] Em ainda outras modalidades, além do dito agente solubilizante, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer polímero, agente contendo oligômero, ou agente que aprimora a solubilidade de capsaicina. Em ainda outras modalidades, além do dito agente solubilizante, a formulação não contém qualquer polímero, agente contendo oligômero, ou agente que aprimora a solubilidade de capsaicina. Em ainda outras modalidades, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer ciclodextrina, celulose, álcool (por exemplo, mentol) ou ácido hialurônico. Em ainda outras modalidades, a formulação não contém qualquer ciclodextrina, celulose, álcool (por exemplo, mentol) ou ácido hialurônico.

[00384] Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer fosfolipídeo, polissacarídeo, polímero de proteína, celulose, éster de sorbitano ou histidina. Em certas modalidades, a formulação não contém qualquer fosfolipídeo, polissacarídeo, polímero de proteína, celulose, éster de sorbitano ou histidina. Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,1% (p/p) de qualquer polímero de polivinil pirrolidona. Em certas modalidades, a formulação não contém qualquer polímero de polivinil pirrolidona.

[00385] Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,5% (p/p) de qualquer polímero de polialquileno glicol (por exemplo, polietileno glicol). Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,3% (p/p), 0,25% (p/p), 0,2% (p/p), 0,15% (p/wp), 0,1% (p/p), 0,05% (p/p) 0,01% (p/p) de qualquer polímero de polialquileno glicol (por exemplo, polietileno glicol).

[00386] Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,5% (p/p) de qualquer tensoativo. Em certas modalidades, a formulação contém menos de 0,3% (p/p), 0,25% (p/p), 0,2% (p/p), 0,15% (p/wp), 0,1% (p/p), 0,05% (p/p) 0,01% (p/p) de qualquer tensoativo. Em certas modalidades, porém para qualquer componente da formulação denominado na descrição da formulação que poderia se qualificar como um tensoativo, a formulação não contém nenhum outro agente que seja um tensoativo.

EXEMPLOS

[00387] A invenção descrita agora em geral será mais prontamente compreendida a título de referência aos exemplos a seguir, que estão incluídos meramente com propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a invenção. EXEMPLO 1 — INJEÇÃO INTRA-ARTICULAR DE CAPSAICINA PARA TRATAR

DOR NAS ARTICULAÇÕES OSTEOARTRÍTICAS DO JOELHO EM PACIENTES HUMANOS

[00388] Os pacientes humanos que experimentam dor nas articulações osteoartríticas do joelho receberam placebo, uma injeção intra-articular de 0,5 mg de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho ou uma injeção intra-articular de 1,0 mg de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho. A sensação temporária de ardência devido à administração de capsaicina foi atenuada pela administração de capsaicina, de acordo com o seguinte procedimento: (i) aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento de Breg resfriado por água gelada em circulação, (ii) administrar por injeção no espaço intra- articular da articulação do joelho uma alíquota de 15 ml de uma solução de lidocaína a 2% p/p em solução salina, (iii) aplicar por um período de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho, em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento Breg resfriado por água gelada em circulação, (iv) administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do joelho de uma alíquota de 4 ml de uma solução contendo água, polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol, e para pacientes que recebem capsaicina uma dose de capsaicina em uma quantidade de 0,5 mg ou 1,0 mg, e (v) aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos (e até 60 minutos mediante solicitação do paciente), em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento de Breg resfriado por água gelada em circulação. Uma descrição adicional de procedimentos experimentais e resultados são fornecidos abaixo. Procedimentos Experimentais

[00389] Pacientes humanos com idade entre 45 e 80 anos com osteoartrite crônica do joelho, dor estável moderada a intensa e intolerabilidade a analgésicos foram randomizados para receber uma única injeção intra-articular de placebo no joelho osteoartrítico, uma única injeção intra-articular de uma dose de 0,5 mg de capsaicina no joelho osteoartrítico ou uma única injeção intra-articular de uma dose de 1,0 mg de capsaicina no joelho osteoartrítico.

[00390] O artigo de teste (ou seja, placebo ou capsaicina) foi administrado de acordo com o procedimento exposto a seguir: (i) aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento de Breg resfriado por água gelada em circulação, (ii) administrar por injeção no espaço intra- articular da articulação do joelho uma alíquota de 15 ml de uma solução de lidocaína a 2% p/p em solução salina, (ili) aplicar por um período de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho, em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento Breg resfriado por água gelada em circulação, (iv)

administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do joelho de uma alíquota de 4 ml de uma solução contendo água, polietileno glicol tendo um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol, e para pacientes que recebem capsaicina uma dose de capsaicina em uma quantidade de 0,5 mg ou 1,0 mg, e (v) aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos (e até 60 minutos mediante solicitação do paciente), em que o artigo de resfriamento era um envoltório de resfriamento de Breg resfriado por água gelada em circulação.

[00391] As avaliações de segurança incluíram eventos adversos emergentes do tratamento (EATs), EAs graves (EAs), anormalidades laboratoriais e classificações de dor no procedimento (nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa, intensa). As classificações de dor do procedimento caracterizam a extensão da sensação temporária de ardência sofrida pelos pacientes devido à administração de capsaicina.

[00392] Os pacientes concluíram a Percepção Global de Mudança do Paciente (PGIC; mudança vs linha de base no joelho-alvo em uma escala de 7 pontos: 1=muito melhor; 7=muito pior, com escores de 1 ou 2 indicando melhora significativa) e Escala Funcional específica do Paciente (PSFS; taxa <3 atividades difíceis de realizar devido à dor no joelho alvo em uma escala de O a 10: O=capaz de realizar atividade; 10 = incapaz de realizar atividade) nas visitas agendadas. Razões de probabilidade para escores de PGIC scores foram calculados com testes qui-quadrados. Alterações na subescala de rigidez B do Western Ontario e do McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) e na subescala de função de WOMAC C até a semana 24 também foram avaliadas. Os escores de PSFS, WOMAC B e WOMAC C scores foram avaliados usando um modo misto para medições repetidas. Os testes estatísticos eram bilaterais (alfa, P=0,10). Resultados — Segurança

[00393] A população de segurança incluía 175 pacientes (placebo, n=70; capsaicina a uma dose de 0,5 mg, n=34; e capsaicina a uma dose de 1,0 mg, n=71). TEAEs foram relatados por 21 (30%), 16 (47%), e 21 (30%) pacientes no grupo placebo, dose de 0,5 mg de capsaicina e dose de 1,0 mg de capsaicina, respectivamente, e eram de gravidade leve (19%, 29%, 20%) ou moderada (11%, 18%, 9,9%). Os TEAEs mais comuns com capsaicina, independentemente da dose, eram artralgia (7,6% vs 5,7% de placebo) e infecção do trato respiratório superior (4,8% vs 4,3%). Um SAE (dor no ombro por osteoartrite) no grupo de dose de 0,5 mg de capsaicina não foi considerado relacionado ao tratamento. Poucas anormalidades laboratoriais foram observadas, sendo a maioria leve e associada a comorbidades.

[00394] A maioria dos pacientes apresentou dor moderada em repouso antes da injeção de capsaicina (ou placebo). Duas horas após a injeção de capsaicina (ou placebo), a maioria dos pacientes em todos os grupos não relatou dor (50%) ou dor leve (39%).

[00395] A incidência de TEAEs foi de 30% para placebo, 47% para capsaicina a uma dose de 0,5 mg e 30% para capsaicina a uma dose de 1,0 mg, com gravidade mais leve ou moderada e não relacionada ao tratamento. O TEAE mais comum com a dose de 1,0 mg de capsaicina foi artralgia (placebo, 5,7%; dose de 1,0 mg de capsaicina, 7,0%). À tabela a seguir lista o TEAE mais comumente relatado ao longo de 24 semanas de tratamento. Tabela. TEAEs Mais Comumente Relatados Ao Longo de 24 Semanas de Tratamento ias ini capsaicina a mg (n=34) mg (n=71) (n=105)

Infecção das superiores Bm e e | e sea Bh | e | em | es | ses hepática 2(5,9) 1(14) 3(2,9) aumentada

[00396] Os resultados demonstram que uma única injeção de capsaicina a uma dose de 1,0 mg foi bem tolerada com um perfil de segurança geralmente comparável ao placebo durante até 24 semanas. Resultados — Eficácia no Tratamento da Dor nas Articulações Osteoartríticas do Joelho

[00397] A eficácia foi avaliada em 172 pacientes (placebo, n=69; capsaicina a uma dose de 0,5 mg, n=33; e capsaicina a uma dose de 1,0 mg, n=70). Com base no PGIC, os pacientes que receberam uma dose de 1,0 mg de capsaicina tiveram uma probabilidade duas vezes maior de ter "melhora significativa" (classificações de "significativamente melhor" ou "muito melhor") nas semanas 4, 8 e 12 em comparação com placebo. Na semana 4, proporções maiores de pacientes relataram "melhora significativa" no joelho alvo com a dose de 0,5 mg de capsaicina (58%; P=0,18) ou 1,0 mg de dose de capsaicina (64%; P= 0,01) versus placebo (44% ); constatações similares foram observadas nas semanas 12 e 24.

[00398] Em PSFS, uma dose de 1,0 mg de capsaicina melhorou significativamente a capacidade dos pacientes de realizar atividades versus placebo nas semanas 4 a 16. Uma dose de 1,0 mg de capsaicina melhorou significativamente o escore de WOMAC B (diferença média de quadrados mínimos [LSMD]: -2,1; P=0,007) e escore de WOMAC C (LSMD: —14,8; P=0,02) versus placebo ao longo de 16 semanas. Os resultados tabulados são fornecidos na Tabela a seguir. Tabela. Efeito de Injeção de capsaicina vs Placebo sobre a Percepção Global de Mudança do Paciente (PGIC) e Escala Funcional específica de Paciente (PSFS) Ao Longo de 24 Semanas de Tratamento PGIC: Razão de Probabilidade PSFS: LSMD versus Placebo vs Placebo (valor P) Semana (Valor P)º No. capsaicina a capsaicina a capsaicina a capsaicina a Dose de 0,5 Dose de 1,0 Dose de 0,5 Dose de 1,0 mg mg mg mg 1,76 (P=0,18) | 2,34 (P=0,01) | 0,01 (P=0,98) | -1,4 (P=0,0006) 2,50 | | | 1,89 (P=0,14) (PÉdI00s) | “0.03 (P=0,96) | -0,9(P=0,03) 2,75 (P=0,03) | 240 (P=0,01) | -0,4(P=0,40) | -1,1(P=0,007) 2,37 (P=0,05) | 1,85(P=0,07) | -0,5(P=0,35) | -0,9(P=0,04) 1,68 (P=0,23) | 1,64 (P=0,15) | -0,05 (P=0,93) | -0,5(P=0,27) º Razão de Probabilidade (OR) de melhora significativa (scores de 1 [significativamente melhor] ou 2 [muito melhor] em PGIC). LSMD, diferença média de quadrados mínimos; OR, razão de probabilidade. Alfa pré-especificado para significância definida em 0,1.

[00399] Os resultados demonstram que uma única injeção de capsaicina a uma dose de 1,0 mg produziu melhoras estatisticamente significativas na função física durante 12 a 16 semanas e melhoras numericamente maiores em 24 semanas versus placebo em pacientes com dor moderada a intensa no joelho com osteoartrite. EXEMPLO 2 — INJEÇÃO SEQUENCIAL DE CAPSAICINA COM RESFRIAMENTO E

ANESTÉSICO LOCAL LIDOCAÍNA PARA OBTER ALÍVIO DA DOR DE LONGA DURAÇÃO ASSOCIADO A UM NEUROMA INTERMETATARSAL

[00400] Pacientes que experimentam dor devido a um neuroma intermetatarsal devem ser tratados por administração de até quatro doses de trans-capsaicina, em 200 ug de capsaicina por dose, por injeção de trans-capsaicina na área do neuroma (mas não inserindo o instrumento médico que executa a injeção no próprio neuroma intermetatarsal). Após a primeira dose de trans-capsaicina, qualquer dose subsequente de trans-capsaicina será administrada não antes de 3 meses após a dose anterior de trans-capsaicina. Uma descrição adicional de procedimentos e métodos experimentais para análise do alívio de dor é fornecida abaixo. Pacientes a Serem Tratados

[00401] Os pacientes a serem tratados são aqueles que receberam anteriormente trans-capsaicina para alívio de dor devido a um neuroma intermetatarsal.. Os pacientes podem receber injeção de trans- capsaicina no estudo atual sob as seguintes condições:

1. Se a injeção anterior com trans-capsaicina tiver ocorrido pelo menos 6 meses antes, e a dor média por neuroma (em movimento) era 22 para 2 avaliações consecutivas do sistema de resposta interativo por web (IWRS) ou do sistema de resposta interativa de voz (IVRS), ou

2. Se a injeção anterior com trans-capsaicina ocorreu 2 3, mas <6 meses antes e o paciente relata uma dor média no neuroma (em movimento) de 24 para 2 avaliações consecutivas de IWRS/IVRS. Administração de trans-Capsaicina

[00402] —Atrans-capsaicina será injetada na quantidade de 200 ug por dose por posicionamento da agulha guiada por ultrassom na área do neuroma. A dose de trans-capsaicina é injetada como uma solução de 2 ml contendo trans-capsaicina a uma concentração de 100 ug/ml. À anestesia local será realizada com até 4 ml de lidocaína a 1% (sem epinefrina) injetados adjacentes ao neuroma 30 minutos antes da injeção de trans-capsaicina. O uso adjunto de resfriamento será aplicado por 15 minutos antes da injeção de lidocaína a 1%; após a injeção de lidocaína, o resfriamento será reiniciado por 30 minutos antes da injeção de trans-capsaicina. O resfriamento será removido para injeção de trans-capsaicina e, então, reaplicado imediatamente após a injeção durante um mínimo de 30 minutos e até 1 hora.

[00403] Sea dor do procedimento for adequadamente controlada pelo protocolo acima, as injeções subsequentes serão realizadas de modo similar. Se o protocolo acima não controlar adequadamente a dor do procedimento, as injeções subsequentes de trans-capsaicina podem adicionar um bloqueio no tornozelo usando uma injeção de lidocaína a 1%, de modo que o nervo tibial posterior no nível do tornozelo e os ramos do nervo fibular superficial no dorso do pé sejam bloqueados para obter um bloqueio sensorial completo no espaço afetado, tanto dorsal quanto plantar ao neuroma.

[00404] A trans-capsaicina é fornecida como uma solução de 2 mg / ml em PEG-300 (polietilenoglico! com um peso molecular numérico médio de aproximadamente 300 g/mol) e deve ser diluída antes da injeção. A trans-capsaicina será diluída com água estéril e PEG-300 de modo que a solução final para injeção contenha PEG-300 a 30% a uma concentração final de 100 pg/ml de trans-capsaicina. Períodos de Estudo e Visitas

[00405] Os pacientes devem participar de uma Triagem/Visita de inclusão, visitas de Monitoramento Mensais e telefonemas (em meses alternados), até 4 Ciclos de Tratamento, que consistem em 4 visitas cada e uma visita na Semana 52/Fim do Tratamento. Cada Ciclo de Tratamento será compreendido de 4 visitas seguintes: Visita de Tratamento 1/Dia de Tratamento 1, Visita de Tratamento 2/Semana 1, Telefonema, Visita de Tratamento 3/Visita à clínica na Semana 2 e Visita de Tratamento 4/Visita à clínica na Semana 4. Um ciclo de Tratamento começará no dia em que está programado para um indivíduo receber uma injeção de trans-capsaicina.

[00406] Os indivíduos serão elegíveis para receber tratamento adicional com trans-capsaicina a 200 ug começando na Visita de Inclusão ao longo de 48 Semanas do estudo. Durante esse período, se os indivíduos atenderem aos requisitos para receber uma injeção de trans-capsaicina por sua dor no neuroma, os mesmos iniciarão um novo Ciclo de Tratamento, conforme descrito acima. Os indivíduos podem receber um máximo de 4 tratamentos com um mínimo de 3 meses entre cada dose. Triagem / Visita de Inclusão

[00407] Os seguintes procedimentos serão realizados no Diagnóstico:

1. Consentimento informado por escrito.

2. Critérios de elegibilidade.

3. Inclusão.

4. Histórico médico.

5. Exame físico completo (excluindo um exame geniturinário) incluindo peso e altura.

6. Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG).

7. Testes clínicos de laboratório, hematologia, urinálise.

8. Exame de urina para drogas.

9. Teste de gravidez na urina para mulheres com potencial para engravidar.

10. Sinais vitais.

11. Treinamento e instrução sobre avaliação da dor no pé com neuroma (NPRS) nas últimas 24 horas e uso semanal do Sistema IWRS/IVRS (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate).

12. Dor no pé com neuroma na visita de estudo (dor média na caminhada e pior dor nas últimas 24 horas) usando NPRS.

13. Avaliação funcional do pé.

14. Avaliação de Qualidade de Vida (QoL).

15. Medicamentos e terapias concomitantes. Durante o estudo, todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) são registrados.

Monitoramento Mensal: Telefonemas e Visitas ao Local

[00408] Todos os indivíduos registrarão seus escores de dor no pé com neuroma e usarão medicamento de resgate semanalmente através do sistema de IWRS/IVRS de casa ao longo do estudo.

[00409] Os indivíduos serão monitorados durante o estudo por telefonemas e visitas clínicas realizadas em meses alternados (ou seja, telefonema no Mês 1, visita clínica no Mês 2, telefonema no Mês 3, etc.). Em cada chamada de monitoramento, o indivíduo receberá avaliações.

[00410] O primeiro telefonema ocorrerá 4 semanas após a Visita de Inclusão/Triagem e 4 semanas após a Visita de Tratamento 4/Semana de Tratamento 4 de cada Ciclo de Tratamento. A primeira visita clínica ocorrerá 1 mês após o primeiro telefonema.

[00411] Quando os indivíduos tiverem uma dor elegível, como observado acima, e receberem o tratamento do estudo, os mesmos concluirão as Visitas do Ciclo de Tratamento 1 a 4 e, então, entrarão no monitoramento pós-tratamento. Os indivíduos receberão telefonemas após o tratamento a cada dois meses e também retornarão à clínica durante meses alternados (a cada dois meses). Telefonemas Mensais

[00412] Durante os telefonemas, as seguintes avaliações serão concluídas:

1. Eventos adversos.

2. Medicamentos e terapias concomitantes. Detalhes de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) serão registrados neste momento.

3. Analisar a adesão ao sistema IWRS/IVRS do indivíduo, e instruir o indivíduo a continuar as entradas semanais (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate). Conduzir a habituação do indivíduo se não houver adesão. Visitas Mensais no Local

[00413] Durante as visitas de estudo na clínica, as seguintes avaliações serão concluídas:

1. Sinaisvitais.

2. “Exame sensorial e motor de ambos os pés.

3. "Analisar as entradas no sistema IWRS/IVRS e adesão do indivíduo, e instruir o indivíduo a continuar as entradas semanais (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate). Conduzir a habituação do indivíduo se não houver adesão.

4. Dor no pé com neuroma na visita de estudo (dor média na caminhada e pior dor nas últimas 24 horas) usando NPRS.

5. “Dor no pé com neuroma: PGIC da avaliação mais recente do indivíduo.

6. Avaliação funcional do pé.

7. Avaliação de QoL.

8. — Eventos adversos.

9. “Medicamentos e terapias concomitantes. O uso de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) deve ser registrado. Ciclos de Tratamento (1 a 4)

[00414] Os indivíduos continuarão a registrar a dor no pé com neuroma e uso de medicamento de resgate por Sistema IWRS/IVRS em casa durante cada Ciclo de Tratamento. Visita de Tratamento 1 / Dia de Tratamento 1 Avaliações Pré-injeção

[00415] Os seguintes procedimentos serão realizados pré-dose no Dia de Tratamento 1 de cada Ciclo de Tratamento:

1. Exame físico completo (excluindo um exame geniturinário) incluindo peso.

2. Coleta de sangue para análise PK (apenas população autorizada por PK).

3. Testes clínicos de laboratório, hematologia, urinálise.

4. Exame de urina para drogas.

5. Teste de gravidez na urina.

6. Sinais vitais.

7. Exame sensorial e motor de ambos os pés.

8. Analisar as entradas no sistema IWRS/IVRS e adesão do indivíduo, e instruir o indivíduo a continuar as entradas semanais (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate). Conduzir a habituação do indivíduo se não houver adesão.

9. Classificação de dor no pé com neuroma na visita de estudo (dor média na caminhada e pior dor nas últimas 24 horas) usando NPRS.

10. Dor resultante do procedimento (Linha de base, pré-dose): Os indivíduos classificarão sua dor atual no pé afetado (NPRS; O a 10) em repouso.

11. Avaliação funcional do pé.

12. Avaliação de QoL.

13. Eventos adversos.

14. Medicamentos e terapias concomitantes. Durante o estudo, todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) são registrados. Avaliações de Injeção e Pós-Injeção no Dia de Tratamento 1

[00416] A injeção de trans-capsaicina será realizada usando colocação de agulha guiada por ultrassom, com uso de resfriamento adjunto. Os seguintes procedimentos devem ser realizados para cada injeção: Í. A dor relacionada à injeção não será categorizada como um evento adverso, pois a dor após a injeção é avaliada várias vezes após a injeção.

il. O uso adjunto de resfriamento será aplicado durante 15 minutos antes da injeção de lidocaína a 1%.

iii. O dispositivo de resfriamento é removido para injeção de lidocaína, seguido imediatamente pela reaplicação do dispositivo de resfriamento durante 10 minutos. * —Oindivíduo avaliará sua dor atual em repouso 10 minutos (+ 2 minutos) após a injeção de lidocaína iv. Substitua o resfriamento auxiliar durante 20 minutos. v. 30 minutos após a administração de lidocaína, remover o dispositivo de resfriamento. vi. Injetar trans-capsaicina na área do neuroma do pé afetado. vi. Imediatamente após a injeção de trans-capsaicina aplicar resfriamento (durante um mínimo de 30 minutos e até 1 hora).

[00417] Os seguintes procedimentos serão realizados após a injeção no Dia de Tratamento 1 de cada Ciclo de Tratamento: Nota-se que a dor relacionada à injeção não será categorizada como eventos adversos, pois a dor após a injeção é avaliada várias vezes após a injeção.

1. O indivíduo avaliará sua dor atual em repouso 30 minutos (+ 5 minutos) após a injeção de trans-capsaicina

2. O resfriamento adjunto deve ser removido para avaliar a dor e reaplicado imediatamente após a avaliação da dor ser registrada.

3. 1 hora após a injeção de trans-capsaicina: eSe o resfriamento adjunto ainda estiver sendo usado, o resfriamento deve ser removido para avaliação, o resfriamento adjunto não deve mais ser usado após 1 hora após a injeção de trans- capsaicina. «O indivíduo avaliará sua dor atual em repouso 1 hora após a injeção de trans-capsaicina (+ 10 minutos). e Avaliação de local de injeção (eritema, edema): 1 hora após a injeção. Avaliados separadamente pelo pesquisador ou por um representante treinado, usando uma escala categórica de "nenhum, leve, moderado ou grave". Contusões significativas ou outras reações clinicamente significativas no local da injeção (além de eritema e edema) devem ser registradas como EAs.

4. 2 horas após a injeção de trans-capsaicina: + O indivíduo avaliará sua dor atual em repouso 2 horas após a injeção de trans-capsaicina (+ 10 minutos).

e Avaliação de local de injeção (eritema, edema): 2 hora após a injeção.

5. Coleta de sangue 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 10 e 12 h após a dose, para análise PK (apenas população autorizada para PK) e primeiro ciclo de tratamento apenas; se algum indivíduo da população PK receber tratamento adicional com trans-capsaicina, amostras de sangue serão coletadas pré-dose e 2 h pós-dose para o cálculo das concentrações plasmáticas de trans-capsaicina.

6. Os sinais vitais serão coletados na alta (aproximadamente 2 horas após a injeção ou 12 horas após a injeção para a população PK).

7. Ao sair da clínica, os indivíduos devem ser instruídos a não tomar banho morno ou quente ou expor o pé injetado ao calor dentro de 24 horas após a injeção. Visita de Tratamento 2/ Semana 1, Telefonema

[00418] A equipe do estudo telefonará para o indivíduo na Semana 1 (Visita 2) para as seguintes avaliações:

1. Eventos adversos.

2. Medicamentos e terapias concomitantes. O uso de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) deve ser registrado. Visita de Tratamento 3/ Semana 2, Visita no Local

[00419] Os indivíduos retornarão à clínica na Visita 3 (Semana 2) para as seguintes avaliações:

1. Sinais vitais.

2. Exame sensorial e motor de ambos os pés.

3. Avaliação do local de injeção (eritema, edema).

4. Analisar as entradas no sistema IWRS/IVRS e adesão do indivíduo, e instruir o indivíduo a continuar as entradas semanais (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate). Conduzir o retreinamento do indivíduo se não houver adesão.

5. Dor no pé com neuroma na visita de estudo (dor média na caminhada e pior dor nas últimas 24 horas) usando NPRS.

6. Dor no pé com neuroma: PGIC da avaliação mais recente do indivíduo.

7. Avaliação funcional do pé.

8. Avaliação de QoL.

9. Eventos adversos.

10. Medicamentos e terapias concomitantes. O uso de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) deve ser registrado. Visita de Tratamento 4/ (Ciclos de Tratamento 1 a 4, Semana 4, Visita no Local)

[00420] Os indivíduos retornarão à clínica na Visita 4 (Semana 4) para as seguintes avaliações:

1. Sinais vitais.

2. Exame sensorial e motor de ambos os pés.

3. Avaliação do local de injeção (eritema, edema).

4. Analisar as entradas no sistema IWRS/IVRS e adesão do indivíduo, e instruir o indivíduo a continuar as entradas semanais (escores de NPRS e uso de medicamentos de resgate). Conduzir a habituação do indivíduo se não houver adesão.

6. Dor no pé com neuroma: PGIC da injeção mais recente no indivíduo.

7. Avaliação funcional do pé.

8. Avaliação de QoL.

9. Eventos adversos.

10. Medicamentos e terapias concomitantes. O uso de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) deve ser registrado. Visita Final (Semana 52) ou Visita de Término Antecipado

[00421] Na semana 52 ou após o término antecipado, os indivíduos retornarão à clínica para as seguintes avaliações:

1. Exame físico completo (excluindo um exame geniturinário) incluindo peso.

2. ECG de 12 derivações

3. Testes clínicos de laboratório, hematologia, urinálise.

4. Exame de urina para drogas.

5. Teste de gravidez na urina para mulheres com potencial para engravidar.

6. Sinais vitais.

7. Exame sensorial e motor. Avaliado para ambos os pés.

8. Classificação de dor no pé com neuroma na visita de estudo (dor média na caminhada e pior dor nas últimas 24 horas) usando NPRS.

9. Dor no pé com neuroma: PGIC da avaliação mais recente do indivíduo.

10. Avaliação funcional do pé.

11. Avaliação de QoL.

12. Eventos adversos.

13. Medicamentos e terapias concomitantes. Durante o estudo, o uso de todos os medicamentos e terapias não medicamentosas (incluindo medicamentos de resgate) deve ser registrado.

[00422] Um indivíduo que recebe sua última dose na Semana 48 concluirá as avaliações do Ciclo de Tratamento da Semana 4 e todas as avaliações adicionais da Visita Final na mesma visita.

Avaliação de Alívio da Dor

[00423] Os seguintes testes devem ser usados na avaliação do alívio da dor devido ao neuroma intermetatarsal: Dor Média e Pior no Pé durante a Caminhada e devido ao Neuroma

[00424] Os indivíduos usarão um Sistema IWRS/IVRS na hora de dormir para registrar semanalmente o escore médio de dor nos pés ao caminhar nas últimas 24 horas. A dor no pé com neuroma durante a caminhada será avaliada usando um NPRS de O a 10 (0 = "sem dor" e = "pior dor possível"). Os indivíduos também registrarão sua pior dor no pé com neuroma nas últimas 24 horas usando o NPRS. Dor no Pé com Neuroma Avaliada em Visitas de Estudo

[00425] Os indivíduos classificarão seu escore médio de dor no pé com neuroma durante as últimas 24 horas em cada visita do estudo. À dor no pé com neuroma será avaliada usando o NPRS. Os indivíduos também registrarão sua pior dor no pé com neuroma nas últimas 24 horas usando o NPRS. Avaliações Funcionais do Pé.

[00426] Para avaliar quaisquer alterações funcionais, nas visitas agendadas de estudo na clínica, os indivíduos concluirão o FFI-R. Percepção Global de Mudança do Paciente

[00427] Os indivíduos avaliarão a mudança na dor no pé com neuroma em comparação com a avaliação mais recente em cada ciclo de tratamento usando o PGIC em cada visita de estudo agendada na clínica, de acordo com o Cronograma de Eventos. Necessidade de Medicamento de Resgate oral para Tratar a Dor do Neuroma de Morton

[00428] Os indivíduos podem tomar apenas medicamentos para dor OTC orais ou medicamentos de venda com receita médica como celecoxib (até 200 mg duas vezes ao dia) etc., como medicamentos de resgate para a dor no pé com neuroma. O número de dias em que o indivíduo usou o medicamento de resgate na semana anterior será registrado semanalmente pelo indivíduo no Sistema IWRS/IVRS. Detalhes adicionais sobre medicamentos de resgate serão coletados nas visitas de estudo e nas ligações telefônicas de acompanhamento nos documentos de origem e no eCRF, registrados como medicamentos concomitantes. Qualidade de Vida

[00429] A qualidade de vida será avaliada usando uma escala EQ- 5D-5L em visitas de estudo agendadas na clínica. EXEMPLO 3 — ADMINISTRAÇÃO DE DUAS DOSES DE CAPSAICINA COM

RESFRIAMENTO E ANESTÉSICO LOCAL LIDOCAÍNA PARA OBTER ALÍVIO DA DOR DE LONGA DURAÇÃO ASSOCIADO A UM NEUROMA INTERMETATARSAL

[00430] Vintee sete pacientes humanos adultos que experimentam dor devido a um neuroma intermetatarsal foram tratados por administração de uma primeira dose de trans-capsaicina (200 ug de trans-capsaicina) e, então, após pelo menos 11 semanas, foi administrada uma segunda dose de trans-capsaicina (200 ug de trans- capsaicina). Os pacientes classificaram sua dor média durante a caminhada devido ao neuroma intermetatarsal em uma Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS), em que a dor é caracterizada pelo paciente em uma escala de zero a dez (com zero sendo "sem dor" e dez sendo "a pior possível"). Os pacientes classificaram sua dor média durante a caminhada devido ao neuroma intermetatarsal em (i) pouco antes de receber a injeção de trans- capsaicina e (ii) quatro (4) semanas após receber cada injeção de trans- capsaicina. Os pacientes relataram uma redução na dor média durante a caminhada devido ao neuroma intermetatarsal quando medido quatro semanas após a injeção de trans-capsaicina para cada administração de trans-capsaicina. Uma descrição adicional de procedimentos experimentais e resultados que são fornecidos abaixo.

Parte | - Procedimentos Experimentais

[00431] A trans-capsaicina foi administrada em vinte e sete (27) pacientes humanos adultos que experimentam dor devido a um neuroma intermetatarsal de acordo com os procedimentos descritos abaixo. Antes da administração da primeira dose de trans-capsaicina neste estudo, os pacientes relataram uma dor média durante a caminha devido ao neuroma intermetatarsal de pelo menos quatro na Escala Numérica de Classificação de Dor (NPRS). Os pacientes receberam duas doses de trans-capsaicina. Administração de trans-Capsaicina

[00432] A trans-capsaicina foi injetada na quantidade de 200 ug por dose por colocação de agulha guiada por ultrassom na área do neuroma (mas não inserindo a agulha no próprio neuroma intermetatarsal). À dose de trans-capsaicina foi injetada como uma solução de 2 ml contendo trans-capsaicina a uma concentração de 100 pg/ml. À anestesia local foi realizada com até 4 ml de lidocaína a 1% (sem epinefrina) injetados adjacentes ao neuroma 30 minutos antes da injeção de trans-capsaicina. O uso adjunto de resfriamento foi aplicado antes da injeção de lidocaína a 1%; após a injeção de lidocaína, o resfriamento foi reiniciado por 30 minutos antes da injeção de trans- capsaicina. O resfriamento foi removido para injeção de trans- capsaicina e, então, reaplicado imediatamente após a injeção.

[00433] A trans-capsaicina foi fornecida como uma solução de 2 mg / ml em PEG-300 (polietilenoglicol com um peso molecular numérico médio de aproximadamente 300 g/mol) e foi diluída antes da injeção com água estéril de modo que a solução final para injeção contivesse PEG-300 a 30% a uma concentração final de 100 pg/ml de trans- capsaicina.

[00434] A segunda dose de trans-capsaicina foi administrada aos pacientes em um período que varia de 83 dias a 196 dias após a administração da primeira dose de trans-capsaicina neste estudo. O período de tempo médio entre a administração da primeira dose de trans-capsaicina e a segunda dose de trans-capsaicina neste estudo foi de 116 dias. Avaliação da Dor Devido ao Neuroma Intermetatarsal

[00435] —Adordevido ao neuroma intermetatarsal foi avaliada com os pacientes classificando sua dor média durante a caminhada devido ao neuroma intermetatarsal em uma Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS), em que a dor é caracterizada pelo paciente em uma escala de zero a dez (com zero sendo "sem dor" e dez sendo "a pior possível"). Os pacientes classificaram sua dor média durante a caminhada devido ao neuroma intermetatarsal em (i) pouco antes de receber a injeção de trans-capsaicina e (ii) quatro (4) semanas após receber cada injeção de trans-capsaicina. Parte |l - Resultados

[00436] Houve uma redução de 1,6 ponto na dor média durante a caminhada relatada pelos pacientes devido ao neuroma intermetatarsal medida quatro semanas após a injeção da primeira dose de trans- capsaicina em comparação com a dor média durante a caminhada relatada pelos pacientes antes de receber a primeira dose de trans- capsaicina. Houve uma redução de 2,3 pontos na dor média durante a caminhada relatada pelos pacientes devido ao neuroma intermetatarsal medida quatro semanas após a injeção da segunda dose de trans- capsaicina em comparação com a dor média durante a caminhada relatada pelos pacientes pouco antes de receber a segunda dose de trans-capsaicina. Os resultados mostram que a injeção repetida de trans-capsaicina é eficaz no alívio da dor devido a um neuroma intermetatarsal. EXEMPLO 4 — FORMULAÇÕES AQUOSAS DE CAPSAICINA CONTENDO UM

AGENTE SOLUBILIZANTE

[00437] Múltiplas formulações aquosas foram preparadas e analisadas para determinar a quantidade de capsaicina dissolvida. As formulações continham diferentes agentes solubilizantes para aumentar a quantidade de capsaicina dissolvida no meio aquoso. Os procedimentos e resultados experimentais são descritos a seguir. Parte | — Análise de Solubilidade de Capsaicina em Múltiplas Formulações Aquosas

[00438] As formulações aquosas foram preparadas contendo capsaicina e um agente solubilizante selecionado a partir de Tween 20, Tween 80, Kolliphor ELP, Kolliphor HS 15, Kollidon 12 PF e Kollidon 17 PF, conforme adicionalmente definido abaixo. Os procedimentos e resultados experimentais são descritos a seguir. Procedimentos Experimentais

[00439] A solubilidade de equilíbrio da capsaicina foi determinada em uma série de soluções aquosas. Seis tipos diferentes de veículos foram preparados a três concentrações diferentes. Soluções de Tween 20 foram preparadas em uma faixa de 0,2% a 10% (p/v). Soluções de Tween 80 foram preparadas em uma faixa de 0,2% a 1,0% (p/v). Soluções de Kolliphor ELP e Kolliphor HS 15 foram preparadas em uma faixa de 5% a 20% (p/v). Soluções de Kollidon 12 PF foram preparadas em uma faixa de 2,5% a 10% (p/v). Soluções de Kollidon 17 PF foram preparadas em uma faixa de 0,5% a 2,0% (p/v).

[00440] Para cada solução de teste, quantidades de 20 a 30 mg de capsaicina foram adicionadas a tubos de microcentrifugação. Um volume de 1,5 ml do veículo de teste adequado foi adicionado para criar uma suspensão. Os tubos tampados foram misturados em um rotador de laboratório à temperatura ambiente. Aproximadamente 48 horas após a preparação amostra, os tubos foram removidos do rotador e centrifugados para separar a fase sólida da solução. Uma alíquota do sobrenadante foi retirada de cada amostra e diluída conforme necessário para análise por HPLC para determinar a concentração da solução da capsaicina. O pH do sobrenadante foi medido 48 horas após a preparação e a aparência de sólido e sobrenadante foi observada.

[00441] Conforme relatado na literatura, Tween 20 também é conhecido como Polissorbato 20, que tem o nome químico de monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano. Tween 80 também é conhecido como Polissorbato 80, que tem o nome químico de monooleato de polioxietileno (20) sorbitano. Kolliphor ELP tem Registro No. CAS 61791-12-6, e é uma composição vendida por BASF sob o nome químico óleo de polioxil-35-rícino e comercializada por BASF como Kolliphor"Y ELP; a composição é produzida pela reação de óleo de rícino com óxido de etileno em uma razão molar de 1:35. O Kolliphor HS 15 tem Registro No. CAS 70142-34-6, e é uma mistura contendo cerca de (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH e o ARA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAADAANAAX oH , € (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; que é vendido e comercializado por BASF como Kolliphorº HS 15. Kollidon 12 PF é uma polivinilpirrolidona que tem um peso molecular ponderal médio na faixa de 2000 a 3000 g/mol, vendida por BASF sob o nome de Kollidonº 12 PF. Kollidon 17 PF é uma polivinilpirrolidona que tem um peso molecular ponderal médio na faixa de 7.000 a 11.000 g/mol, vendida por BASF sob o nome de Kollidonº 17 PF. Resultados

[00442] Os resultados da análise acima são apresentados na Tabela

1. Para todas as soluções de teste exceto aquelas contendo Kollidon12 PF ou Kolliidoni7 PF, a concentração observada de capsaicina aumentou proporcionalmente ao aumento da concentração de tensoativo. Com a exceção de Kollidon 12 PF e Kollidon 17 PF, pelo menos uma solução de teste de cada um dos diferentes agentes solubilizantes atingiu a concentração alvo mínima de capsaicina de 1 mg/ml de capsaicina. Tanto as soluções de Kollidon 12 PF como Kollidon 17 PF, em todos os títulos, não conseguiram atingir a concentração alvo mínima de 1 mg/ml de capsaicina. As concentrações mais altas de capsaicina foram observadas nas soluções de Kolliphor ELP a 20% de título (c(capsaicina) = 13,0 mg/ml) e Kolliphor HS 15 a 20% fc(capsaicina) = 12,2 mg/ml).

[00443] Os valores de pH observados nos sobrenadantes das soluções de teste variaram de pH = 3,88 a pH = 7,27. As aparências do sobrenadante líquido e do sólido restante foram observadas como transparentes e como na preparação da solução inicial. Para todas as amostras que permaneceram sólidas, o sólido parecia branco e não apresentava diferença notável em relação à sua consistência inicial.

[00444] Após a centrifugação da amostra contendo Kolliphor ELP a 20%, não foi possível detectar nenhum resíduo sólido, o que significa que a solubilidade de equilíbrio da capsaicina neste veículo não foi atingida e é maior que a c(capsaicina) observada = 13,0 mg/ml. Para o veículo de Kolliphor HS a 20%, a quantidade de sólido peletizado a partir de centrifugação estava no limite de detecção. TABELA 1. Amostra Observado porcentagem em peso)|- (mg/ml) (em 48 h) | do pélete |sobrenadante

Amostra Observado (quantidade em [capsaicina] PH aparência | aparência do porcentagem em peso)! (ma/ml) (em 48 h) | do pélete |sobrenadante Parte I|l — Solubilidade de Capsaicina em Soluções de Ciclodextrina

[00445] As formulações aquosas foram preparadas contendo capsaicina e um agente solubilizante selecionado entre hidroxipropil-B- ciclodextrina e captisol (ou seja, sulfobutíl éteres B-ciclodextrina de sódio). Os procedimentos e resultados experimentais são descritos a seguir. Procedimentos Experimentais

[00446] Paracada solução de ciclodextrina, quantidades de cerca de a 30 mg de capsaicina foram suspensas em 1,5 ml da respectiva solução de ciclodextrina. Os tubos tampados foram misturados em um rotador de laboratório à temperatura ambiente. Aproximadamente 48 horas após a preparação amostra, os tubos foram removidos do rotador e centrifugados para separar a fase sólida da solução. Uma alíquota do sobrenadante foi retirada de cada amostra e diluída conforme necessário para análise por HPLC para determinar a concentração da solução da capsaicina, que foi quantificada em relação ao padrão de referência. O pH do sobrenadante foi medido e a aparência do sobrenadante e do sólido foi observada durante 48 horas. Resultados

[00447] —Osresultados da análise acima são apresentados na Tabela

2. Para ambas as ciclodextrinas testadas, em todos os títulos de solução, pelo menos 2 mg/ml de capsaicina foram observados. Hidroxipropil-B-ciclodextrina tinha concentrações de capsaicina ligeiramente mais altas do que captisol para todos os títulos de solução. O pH das soluções variou de 7,00 a 7,94. A porção líquida de cada amostra era transparente e apareceu inalterada em relação ao seu estado original. A porção sólida de cada amostra era branca, granular, e apareceu como antes da adição da solução de ciclodextrina. As soluções a 25% de ambas as ciclodextrinas tinham muito pouco sólido restante. TABELA 2. Ao | rcasadna, | rência | ciado | Ph (MAU) mam! p te ra 48 h) a Pa Pa Parte Ill — Solubilidade de Capsaicina em Soluções Aquosas

Adicionais

[00448] As formulações aquosas foram preparadas contendo capsaicina e um aditivo. A solubilidade de capsaicina também foi analisada em água deionizada. Os procedimentos e resultados experimentais são descritos a seguir. Procedimentos Experimentais

[00449] Para cada uma das soluções de teste, quantidades de 20 a mg de capsaicina foram adicionadas a cada um dos seis tubos de microcentrifugação. Um volume de 1,5 ml da solução adequado foi adicionado para criar uma suspensão. Os tubos tampados foram misturados em um rotador de laboratório à temperatura ambiente. Aproximadamente 7 dias após a preparação amostra, os tubos foram removidos do rotador e centrifugados para separar a fase sólida da solução. Uma alíquota do sobrenadante foi retirada de cada amostra e diluída conforme necessário para análise por HPLC para determinar a concentração da solução da capsaicina, que foi quantificada em relação ao padrão de referência. Os valores de pH do sobrenadante foram medidos e a aparência do sobrenadante e do sólido peletizado foi observada. Resultados

[00450] Os resultados da análise acima são apresentados na Tabela

3. A concentração mais baixa da capsaicina foi observada em água deionizada com c(capsaicina) = 7,6 ug/ml enquanto a solubilização de capsaicina em glicerol aquoso a 2,5% resultou na concentração mais alta observada de capsaicina com c(capsaicina) = 38 pg/ml. TABELA 3. Amostra | TRAS ObSenvado aparência (MAU) nal, mam! do pélete sobrenadant dias)

5% de manitol, 0,1IM | 513817 0,020 Branco transparente 4,73 pH 5 Citrato 5% de manitol, 0,1IM | 378148 0,021 Branco transparente 5,86 pH 6 Citrato 5% de manitol, 0,1IM | 484164 0,027 Branco transparente 5,25 pH 5 Acetato 2,5% de glicerol em 682320 0,038 Branco transparente 6,47 água EXEMPLO 5 — PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES AQUOSAS DE CAPSAICINA

EXEMPLIFICADORAS ADICIONAIS

[00451] Três formulações injetáveis de capsaicina aquosas estáveis exemplificadoras adicionais foram preparadas. Os procedimentos e resultados experimentais são fornecidos a seguir. Parte | — Preparação da Primeira Formulação Adicional Exemplificadora

[00452] A formulação listada na tabela abaixo foi preparada pelo seguinte procedimento: (a) Colocar 900 ml de água em um vaso; (b) Adicionar 6,80 gramas de acetato de sódio ao vaso contendo água; (c) Ajustar o pH de solução para 5,5 pela adição de 1N de HCI; (d) Adicionar 10,0 gramas de Kolliphor HS 15 à solução [o Kolliphor HS 15 tem Registro No. CAS 70142-34-6, e é uma mistura contendo (a) cerca de 70% (p/p)w) de uma mistura de o AAA Ao (polietieno glicolil)-H OH e o AAA AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAA OH , € (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; que é vendido e comercializado por BASF como Kolliphorº HS 15]; (e) Adicionar 0,10 grama de dibutil-hidroxitolueno à solução, e deixar a solução envelhecer durante pelo menos 2 horas; (f) Adicionar 0,25 grama de sal tetrassódico de ácido etilenodiaminotetracético à solução; (9) Adicionar 0,50 grama de capsaicina à solução, e envelhecer a solução até a capsaicina ser dissolvida; (h) Adicionar 6,0 gramas de NaCl à solução; (i) Ajustar o pH da solução para pH = 5,5 pela adição de 1N de HCI ou 1N de NaOH conforme necessário; () qs. com água de modo que o volume da solução atinja 1 litro; e (k) Filtrar a solução estéril.

Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o ANA AA Ao (polietieno glicolil)-H OH ;

Formulação o AÔAA Ao (polietileno gicoli)-H o

ASIA ÓH ; e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,68% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,6% (p/p) de cloreto de sódio; g. qs. com água (ou seja, pelo menos 97,6% (p/p)); e que tem um pH de 5,5.

Parte || — Preparação de Segunda Formulação Adicional Exemplificadora

[00453] A formulação listada na tabela abaixo foi preparada pelo seguinte procedimento: (a) Colocar 900 ml de água em um vaso; (b) Adicionar 3,40 gramas de acetato de sódio ao vaso contendo água; (c) Ajustar o pH de solução para 5,5 pela adição de 1N de HCI; (d) Adicionar 10,0 gramas de Kolliphor HS 15 à solução [o Kolliphor HS 15 tem Registro No. CAS 70142-34-6, e é uma mistura contendo (a) cerca de 70% (p/p)w de uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH e o AAA AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAA OH , € (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; que é vendido e comercializado por BASF como Kolliphorº HS 15]; (e) Adicionar 0,10 grama de dibutil-hidroxitolueno à solução, e deixar a solução envelhecer durante pelo menos 2 horas; (f) Adicionar 0,25 grama de sal tetrassódico de ácido etilenodiaminotetracético à solução; (9) Adicionar 0,50 grama de capsaicina à solução, e envelhecer a solução até a capsaicina ser dissolvida; (h) Adicionar 7,5 gramas de NaCl à solução; (i) Ajustar o pH da solução para pH = 5,5 pela adição de 1N de HCI ou 1N de NaOH conforme necessário; () qs. com água de modo que o volume da solução atinja 1 litro; e (k) Filtrar a solução estéril.

Formulação o AÔAA Ao (polietileno gicoli)-H o

ASIA ÓH ; e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,34% (p/p) de acetato de sódio ou uma mistura de acetato de sódio e ácido acético; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,75% (p/p) de cloreto de sódio; g. qs. com água (ou seja, pelo menos 97,8% (p/p)); e que tem um pH de 5,5. Parte Ill — Preparação de Terceira Formulação Adicional Exemplificadora

[00454] A formulação listada na tabela abaixo foi preparada pelo seguinte procedimento: (a) Colocar 900 ml de água em um vaso; (b) Adicionar 2,2 gramas de citrato trissódico di-hidratado ao vaso contendo água; (c) Ajustar o pH de solução para 5,5 pela adição de 1N de HCI; (d) Adicionar 10,0 gramas de Kolliphor HS 15 à solução [o Kolliphor HS 15 tem Registro No. CAS 70142-34-6, e é uma mistura contendo (a) cerca de 70% (p/pw de uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH e o AAA AAA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAA OH , € (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; que é vendido e comercializado por BASF como Kolliphorº HS 15]; (e) Adicionar 0,10 grama de dibutil-hidroxitolueno à solução, e deixar a solução envelhecer durante pelo menos 2 horas; (f) Adicionar 0,25 grama de sal tetrassódico de ácido etilenodiaminotetracético à solução; (9) Adicionar 0,50 grama de capsaicina à solução, e envelhecer a solução até a capsaicina ser dissolvida; (h) Adicionar 8,0 gramas de NaCl à solução; (i) Ajustar o pH da solução para pH = 5,5 pela adição de 1N de HCI ou 1N de NaOH conforme necessário; () qs. com água de modo que o volume da solução atinja 1 litro; e (k) Filtrar a solução estéril.

Uma formulação de capsaicina injetável aquosa, que compreende: a. 0,05% (p/p) de trans-capsaicina; b. 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é uma mistura de o ANA AA Ao (polietieno glicolil)-H OH |

Formulação o AÔAA Ao (polietileno gicoli)-H o

ASIA ÓH ; e polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; C. 0,01% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. 0,22% (p/p) de citrato de sódio ou uma mistura de citrato de sódio e ácido cítrico; e. 0,025% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo; f. 0,8% (p/p) de cloreto de sódio;

9. qs. com água (ou seja, 97,9% (p/p) de água); e que tem um pH de 5,5. EXEMPLO 6 — PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES AQUOSAS DE CAPSAICINA

EXEMPLIFICADORAS ADICIONAIS

[00455] As formulações aquosas de capsaicina exemplificadoras listadas na Tabela 1 abaixo foram preparadas. À abreviação BHT se refere a dibutil-hidroxitolueno. A abreviação "EDTA" se refere a ácido etilenodiaminotetracético. O Kolliphor HS-15 tem Registro No. CAS 70142-34-6, e é uma mistura contendo (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA Ao (polietileno glicolil)-H ÓH e o AÔAAA Axo (polietileno glicolil)-H o

AANAAIAANDAANX

OH , € (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; em que a polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol; que é vendido e comercializado por BASF como Kolliphorº HS 15. TABELA 1. Solução 1A: Solução 1P: 1 mg/ml de capsaicina o, ; 2% de Kolliphor HS-15 2% de Kolliphor HS-15 > ; 20 mM de tampão de citrato mM de tampão de citrato AA: ds 0,1% de EDTA dissódico 0,1% de EDTA dissódico 0,01% de BHT

0.01% de BHT 0,625% de NaCl! 0,625% de NaCl DOS Solução 2A: Solução 3A: 2 mg/ml de capsaicina o ; 1 mg/ml de capsaicina o, - 4% de Kolliphor HS 15 2% de Kolliphor HS-15 20 mM de tampão de citrato AA: ds 0,1% de EDTA dissódico 0,1% de EDTA dissódico 0,01% de BHT 0,01% de BHT 3,15% de Dextrose 0,625% de NaCl OO Solução 3P: Solução 4A: ; 2 mg/ml de capsaicina o, — 2% de Kolliphor HS-15 4% de Kolliphor HS-15 20 mM de tampão de citrato > : IA: 20 mM de tampão de citrato 0,1% de EDTA dissódico ds 0,1% de EDTA dissódico 0,01% de BHT o 3,15% de Dextrose 0,01% de BHT ' 3,15% de Dextrose EXEMPLO 7 — ANÁLISE DE TEMPERATURA DO JOELHO HUMANO DURANTE O

RESFRIAMENTO

[00456] Os paciente humanos foram submetidos a resfriamento da articulação do joelho usando duas metodologias de resfriamento diferentes. Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra- articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada. A primeira metodologia de resfriamento testada foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento. A segunda metodologia de resfriamento testada foi o resfriamento com bolsa de gelo, em que o joelho do paciente foi envolvido com um invólucro e, então, a bolsa foi posicionada na parte superior do invólucro de modo que a bolsa de gelo fosse posicionada sobre a patela do paciente; a bolsa de gelo, é então, fixada no lugar usando uma bandagem elástica. A bolsa de gelo era uma bolsa de gelo de crioterapia reutilizável para alívio de dor LEADSTAR (tamanho = 15,24 cm (6 polegadas)). As medições de temperatura foram registradas ao longo do tempo. Os procedimentos e resultados experimentais são fornecidos a seguir.

Parte | - Procedimentos Experimentais

[00457] Cinco pacientes humanos saudáveis foram recrutados para este estudo avaliando o resfriamento da articulação do joelho usando duas metodologias de resfriamento diferentes. A primeira metodologia de resfriamento testada foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho. A segunda metodologia de resfriamento testada foi o resfriamento com bolsa de gelo, em que o joelho do paciente foi envolvido com um invólucro e, então, a bolsa foi posicionada na parte superior do invólucro de modo que a bolsa de gelo (que tem uma superfície para aplicação ao paciente, em que a dita superfície tem um diâmetro de aproximadamente quinze centímetros (seis polegadas))

fosse posicionada sobre a patela do paciente; a bolsa de gelo, é então, fixada no lugar usando uma bandagem elástica. Para reduzir qualquer potencial viés dos efeitos da ordem, três dos indivíduos receberam a Almofada Polar de Compressão de Joelho Breg em seu joelho esquerdo e a bolsa de gelo em seu joelho direito, enquanto os outros dois indivíduos receberam a bolsa de gelo em seu joelho esquerdo e a Almofada Polar de Compressão de Joelho Breg em seu joelho direito. As temperaturas dentro da articulação do joelho foram obtidas a partir do dispositivo de registro em intervalos de não menos de 5 minutos (+/- 2 min) desde o momento da colocação das sondas até que as sondas sejam removidas.

[00458] Antes do resfriamento da articulação do joelho sob condições estéreis, uma sonda de temperatura intra-articular foi posicionada em cada joelho e uma sonda de temperatura adicional foi colocada na superfície do joelho próximo ao local da injeção. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra-articular. As medições de temperatura foram realizadas primeiro no joelho esquerdo de três pacientes, enquanto as medições de temperatura foram realizadas primeiro no joelho direito de dois pacientes. Após a obtenção da temperatura intra-articular e cutânea de linha de base do joelho, o regime de resfriamento foi aplicado durante 15 minutos, seguido de injeção intra-articular de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina). O resfriamento continuou durante até um total máximo de 120 minutos. A sonda foi removida em aproximadamente 30 minutos após a remoção do resfriamento e o indivíduo foi deixado repousar e, então, o procedimento análogo foi realizado no joelho direito do paciente durante três pacientes e no joelho esquerdo dos outros dois pacientes. Houve no máximo quatro horas entre o final do resfriamento no joelho esquerdo e o início do resfriamento no joelho direito.

[00459] Os pacientes que participaram do estudo passaram nos seguintes critérios de triagem e cumprem os critérios de inclusão e exclusão de pacientes são apresentados abaixo. Como parte da triagem de paciente, os pacientes receberam uma injeção intradérmica de 100 ul (100 ug) de capsaicina no antebraço volar não dominante. Para ser elegível para participar do estudo, os pacientes foram capazes de tolerar a injeção de capsaicina. Os pacientes selecionados classificaram a dor da injeção de capsaicina 5, 10, 20 e 30 minutos após a injeção, usando uma Escala Numérica de Classificação de Dor de O a 10, em que "0" é igual a nenhuma dor e "10" é a pior dor possível.

[00460] Critérios de Inclusão

1. O paciente é homem ou mulher.

2. O paciente tem entre 18 e 45 anos, inclusive.

3. O paciente assinou e datou um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pela ética.

4. O Índice de Massa Corporal (IMC) do paciente está entre 18 e 32 kg/m2, inclusive e o peso do paciente é maior ou igual a 50 kg.

5. Os pacientes devem estar em boa saúde, na opinião do Pesquisador, conforme determinado por um histórico médico, exame físico, exames laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiograma de 12 derivações (ECG).

6. Os pacientes devem ser capazes de se comunicar bem com o Pesquisador, entender e cumprir os requisitos do estudo.

7. Os pacientes devem ser capazes de tolerar a injeção de capsaicina administrada na triagem.

[00461] Critérios de Exclusão

1. O paciente teve uma doença clinicamente significativa que não foi completamente resolvida nas quatro semanas antes da triagem.

2. O paciente tem um histórico de distúrbio neurológico que pode afetar a percepção da dor ou prejudicar a capacidade do paciente de participar totalmente do teste.

3. O paciente usou medicamentos analgésicos nos 2 dias anteriores à dosagem para as coortes 2 a 4, exceto paracetamol, conforme necessário.

4. O paciente usou medicamentos tópicos aplicados ao joelho para dor devido à osteoartrite (incluindo capsaicina, lidocaína, prescrição ou medicamentos OTC) 90 dias antes da triagem até a dosagem.

5. O paciente foi injetado com corticosteroides no joelho 90 dias antes da triagem até a dosagem.

6. O paciente usa qualquer medicamento com ou sem prescrição, incluindo suplementos naturaise dietéticos (incluindo a erva- de-são-joão) dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação em estudo. Por exceção, o paciente pode tomar acetaminofeno (<2 gramas/dia) durante até 48 horas antes de qualquer dose do medicamento do estudo.

7. O paciente tem um histórico significativa de abuso de drogas/solvente ou um teste positivo de drogas de abuso (DOA) na triagem.

8. O paciente tem um histórico de abuso de álcool ou atualmente bebe mais de 28 unidades por semana.

9. O paciente, na opinião do Pesquisador, não é adequado para participar do estudo.

10. O paciente participou de qualquer estudo clínico com um fármaco/dispositivo sob investigação dentro de 3 meses (ou cinco meias-vidas, se este for superior a 3 meses) antes do primeiro dia de dosagem.

11. O paciente tem uma análise positiva para o Vírus da

Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ou Hepatite C.

12. O paciente perdeu ou doou 500 ml ou mais de sangue nos 3 meses anteriores à triagem ou pretende doar sangue durante o estudo.

183. O paciente com intolerância conhecida à capsaicina, pimentas ou qualquer excipiente no produto medicinal sob investigação (ou seja, formulação de capsaicina para injeção) ou lidocaína.

14. Mulheres grávidas ou lactantes.

15. Histórico de reação alérgica aos regimes anestésicos/analgésicos locais planejados, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), Kolliphor HS 15, hidroxitolueno butilado (BHT) ou capsaicina.

16. O paciente tem algum distúrbio cutâneo ativo, trauma cutâneo, cicatrizes significativas ou doença de pele no antebraço, ou um histórico de trauma significativo ou doença de pele nos dois braços.

17. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à a) participação no estudo b) administração de produto em investigação c) a interferência na interpretação dos resultados do estudo e, no discernimento do pesquisador, em discussão com o patrocinador, poderia tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.

[00462] Os pacientes classificaram a dor do procedimento usando uma Escala Numérica de Classificação da Dor (NPRS) (O a 10) nos seguintes momentos: * No pré-resfriamento após a colocação das sondas de temperatura.

* Em repouso, 5 minutos antes da injeção intra-articular de lidocaína (sem epinefrina).

* Emrepouso, 10 minutos após injeção intra-articular de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina).

* As classificações continuarão em intervalos de 10 minutos até a remoção das sondas de temperatura. Os intervalos de 10 minutos permitirão uma variância de +/- 2 minutos no tempo. Parte Il - Resultados

[00463] O procedimento experimental foi concluído com sucesso para quatro pacientes humanos saudáveis. Para o quinto paciente submetido ao procedimento experimental, houve um desvio do protocolo devido à remoção precoce de uma sonda de temperatura. Portanto, resultados experimentais são fornecidos abaixo para os quatro pacientes humanos saudáveis em que o procedimento experimental foi concluído com sucesso.

[00464] Os valores médios de temperatura para temperatura intra- articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 2, juntamente com os valores de temperatura da pele registrados ao longo do tempo. Os dados mostram que a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg resultou em uma temperatura intra-articular mais baixa para a articulação do joelho do paciente após cerca de 30 minutos de resfriamento, em comparação com o resfriamento com bolsa de gelo.

[00465] A Figura 3 fornece valores médios de temperatura para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo juntamente com os valores de dor de NPRS registrados ao longo do tempo.

[00466] Os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor de NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo.

TABELA 1.

[00467] Os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor de NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo.

Método de Resfriamento |Linha de Base Dispositivo de | 33,6 (+/- 0,8) | 33,1 (+/- 0,6) | 32,9 (+/- 0,8) | 32,8 (+/- 1,1) | 32,8 (+/- 1,1) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo | 29,0 (+/- 1,0) | 28,1 (+/- 1,2) | 26,3 (+/- 1,3) | 23,9 (+/- 1,3) | 23,6 (+/- 1,0) Dispositivo de | 28,9 (+/- 1,1) | 28,1 (+/- 0,6) | 26,7 (+/- 0,4) | 24,6 (+/- 0,4) | 23,5 (+/- 1,2) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) men Do Do = [5 Dispositivo de | 0,0 (+/- 0,0) 0,0 (+/- 0,0) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento 30 min 35 min Bolsa de Gelo | 32,4 (+/- 0,8) | 32,3 (+/- 0,6) | 32,7 (+/- 0,5) | 32,9 (+/- 0,8) | 33,2 (+/- 0,7) Dispositivo de | 32,3 (+/- 0,8) | 31,9 (+/- 1,1) | 31,7 (+/- 1,0) | 31,4 (+/- 0,9) | 31,2 (+/- 0,9) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo | 25,3 (+/- 0,7) | 25,6 (+/- 1,1) | 23,7 (+/- 24) | 22,1 (+/- 2,1) | 21,2 (+/-1,9) Dispositivo de | 24,0 (+/- 1,8) | 24,2 (+/- 1,2) | 23,1 (+/- 2,3) | 22,1 (+/- 2,7) | 21,2 (+/- 2,7) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) [Bosade meo] [ooo | — [os] Dispositivo de 0,3 (+/- 0,6) 0,0 (+/- 0,0) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento 70 min Temperatura IA Dispositivo de | 31,0 (+/- 0,8) | 30,7 (+/- 0,8) | 30,4 (+/- 0,9) | 30,1 (+/- 1,0) | 29,7 (+/- 1,2) Resfriamento Padrão

EXOPTSIRTAPTERTERPTE Resfriamento Resfriamento Padrão

Método de Resfriamento 170 min Dispositivo de | 15,1 (+/- 1,2) | 16,2 (+/- 1,5) | 17,3 (+/- 1,5) | 18,0 (+/- 1,4) | 18,7 (+/- 1,2) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo | 0,5(+-1,0) |" = =—=—=—=—Joseos | JT oscros Dispositivo de | 0,3 (+/- 0,5) 0,3 (+/- 0,5) 0,3 (+/- 0,5) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento [memo | case | Temperatura IA Bolsa de Gelo =] ago pp Dispositivo de Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo an pp Dispositivo de Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bosadeõeo 1 1 Dispositivo de Resfriamento Padrão EXEMPLO 8 — ANÁLISE DE DOR ASSOCIADA AO PROCEDIMENTO DEVIDO À ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTICULAR DE CAPSAICINA

[00468] Os pacientes humanos que experimentam dor nas articulações osteoartríticas do joelho foram submetidos a dois protocolos diferentes para administração intra-articular de trans- capsaicina. A dor temporária esperada devido à administração de capsaicina foi analisada, juntamente com a temperatura intra-articular da articulação do joelho e a temperatura da pele do paciente na área a ser resfriada.

[00469] Um dos protocolos utilizados foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho para resfriar a articulação do joelho. O outro protocolo utilizado foi o resfriamento com bolsa de gelo, em que o joelho do paciente foi envolvido com um invólucro e, então, a bolsa foi posicionada na parte superior do invólucro de modo que a bolsa de gelo fosse posicionada sobre a patela do paciente, para assim resfriar a articulação do joelho. A bolsa de gelo era uma bolsa de gelo de crioterapia reutilizável para alívio de dor LEADSTAR (tamanho = 15,24 cm (6 polegadas)). Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada.

[00470] Os procedimentos e resultados experimentais são fornecidos a seguir. Parte | - Procedimentos Experimentais

[00471] Cinco pacientes humanos que sofrem de osteoartrite bilateral do joelho dolorosa moderada a grave foram recrutados para este estudo, avaliando o impacto que o protocolo de resfriamento tem sobre a magnitude da dor temporária experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Os pacientes apresentaram uma média de "dor durante a caminhada nas últimas 24 horas" para cada joelho na faixa de 4 a 9 (inclusive) em uma escala numérica de classificação de de O a 10, em que "0" é igual a nenhuma dor e "10" é a pior dor possível (NPRS). Os pacientes que participaram do estudo passaram nos seguintes critérios de triagem e cumprem os critérios de inclusão e exclusão de pacientes são apresentados abaixo. Como parte da triagem de paciente, os pacientes receberam uma injeção intradérmica de 100 ul (100 ug) de capsaicina no antebraço volar não dominante. Para ser elegível para participar do estudo, os pacientes foram capazes de tolerar a injeção de capsaicina. Os pacientes selecionados classificaram a dor da injeção de capsaicina 5, 10, 20 e 30 minutos após a injeção, usando uma Escala Numérica de Classificação de Dor de O a 10, em que "0" é igual a nenhuma dor e "10" é a pior dor possível.

[00472] Critérios de Inclusão

1. O paciente é homem ou mulher.

2. O paciente tem entre 45 e 75 anos, inclusive.

5. O paciente tem um diagnóstico de osteoartrite do joelho dolorosa bilateral moderada a grave (será necessário que o paciente tenha um escore de Dor ao caminhar nas últimas 24 horas, de 4 a 9, inclusive (Escala Numérica de Classificação da Dor de 0 a 10) À condição deve ser crônica com um histórico de artrite dolorosa durante pelo menos três meses antes da entrada no estudo.

6. Todos os pacientes devem estar, de outro modo, em boa saúde, na opinião do Pesquisador, conforme determinado por um histórico médico, exame físico, exames laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiograma de 12 derivações (ECG).

7. Os pacientes devem ser capazes de se comunicar bem com o Pesquisador, entender e cumprir os requisitos do estudo.

8. Os pacientes tiraram radiografias AP bilaterais anteriores (ou tomografia CT/MRI) dos joelhos que demonstram osteoartrite em ambas as articulações dos joelhos dentro dos 36 meses anteriores.

9. O paciente deve ser capaz de tolerar a injeção de capsaicina administrada na triagem.

[00473] Critérios de Exclusão

1. O paciente teve uma doença clinicamente significativa, além de osteoartrite, que não foi completamente resolvida nas quatro semanas antes da triagem.

3. O paciente usou medicamentos analgésicos nos 2 dias anteriores à dosagem, exceto paracetamol, conforme necessário.

6. Atualmente, o paciente utiliza opioides para qualquer condição além de dor no joelho com osteoartrite (dose máxima de 15 mg de hidrocodona, ou equivalente, por dia prescrita por um médico).

7. O paciente faz terapia física/ocupacional/quiroprática nas extremidades inferiores ou acupuntura nas extremidades inferiores 30 dias antes da triagem ou durante o período de administração.

8. O paciente foi submetido a uma cirurgia de substituição articular a qualquer momento, ou cirurgia aberta do joelho nos últimos 12 meses antes da triagem, ou cirurgia artroscópica prévia do joelho nos 6 meses anteriores à triagem.

9. O paciente tem um histórico de diátese hemorrágica ou está usando fármacos anticoagulantes, excluindo aspirina em baixa dose.

10. O paciente tem um histórico significativa de abuso de drogas/solvente ou um teste positivo de drogas de abuso (DOA) na triagem. Dentre os opioides prescritos, como observado na exclusão, 6 são permitidos.

11. O paciente tem um histórico de abuso de álcool ou atualmente bebe mais de 28 unidades por semana.

12. O paciente, na opinião do Pesquisador, não é adequado para participar do estudo.

13. O paciente participou de qualquer estudo clínico com um fármaco/dispositivo sob investigação dentro de 3 meses (ou cinco meias-vidas, se este for superior a 3 meses) antes do primeiro dia de dosagem.

14. O paciente tem uma análise positiva para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ou Hepatite C.

15. O paciente perdeu ou doou 500 ml ou mais de sangue nos 3 meses anteriores à triagem ou pretende doar sangue durante o estudo.

16. O paciente com condições de dor crônica ativa além de osteoartrite do joelho, incluindo dor periarticular ao redor do joelho.

7. O paciente com intolerância conhecida à capsaicina, pimentas ou qualquer excipiente no produto medicinal sob investigação.

18. Mulheres grávidas ou lactantes.

19. Histórico de reação alérgica aos regimes anestésicos/analgésicos locais planejados, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), Kolliphor HS 15, hidroxitolueno butilado (BHT) ou capsaicina.

20. O paciente tem algum distúrbio cutâneo ativo, trauma cutâneo, cicatrizes significativas ou doença de pele no antebraço, ou um histórico de trauma significativo ou doença de pele nos dois braços.

21. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à a) participação no estudo b) administração de produto em investigação c) a interferência na interpretação dos resultados do estudo e, no discernimento do pesquisador, em discussão com o patrocinador, poderia tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.

[00474] As seguintes terapias foram proibidas antes e durante o estudo (ou seja, terapias proibitivas): . A injeção de corticosteroides no joelho alvo de 90 dias antes da Triagem até a conclusão do estudo. . Os medicamentos tópicos aplicados ao joelho alvo para dor devido à osteoartrite (incluindo capsaicina, lidocaína, prescrição ou medicamentos OTC) 90 dias antes da Triagem até a conclusão do estudo. . O uso atual de opioides para qualquer condição além de osteoartrite do joelho alvo (dose máxima de 15 mg de hidrocodona [ou equivalente] por dia como medicamento de apoio é permitido na entrada, se prescrito por um médico). . Uso regular de diluentes sanguíneos anticoagulantes. . Uso de um medicamento sob investigação dentro de dias antes da Triagem, ou 5 meias-vidas PK ou DP (a que for mais longa) ou programado para receber tal agente enquanto estava participando do estudo. . Terapia física/ocupacional/quiroprática ou acupuntura para as extremidades inferiores dentro de 30 dias após a Triagem, ou necessidade de tal terapia ao longo do estudo. . Cirurgia de substituição articular do joelho alvo a qualquer momento, ou cirurgia aberta do joelho alvo nos últimos 12 meses antes da Triagem, ou cirurgia artroscópica prévia do joelho alvo dentro de 6 meses de Triagem. . Cirurgia ou outros procedimentos invasivos ou injeções intra-articulares (além do fármaco do estudo) durante a participação no estudo.

[00475] O paciente foi excluído da participação no estudo se tivesse tomado algum medicamento antes da randomização que poderia indicar que o paciente apresentava uma doença grave ou instável, não estivesse com boa saúde geral ou tivesse uma condição que poderia contraindicar a participação no estudo. Se um paciente recebeu uma terapia excluída após a inscrição, a continuação do estudo ficou a critério do patrocinador/pesquisador/monitor médico. Os pacientes não deveriam tomar banho quente ou tomar banho ou expor o joelho injetado ao calor externo dentro de 12 horas após a injeção.

[00476] Um dos protocolos utilizados foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho para resfriar a articulação do joelho. O outro protocolo utilizado foi o resfriamento com bolsa de gelo, em que o joelho do paciente foi envolvido com um invólucro e, então, a bolsa foi posicionada na parte superior do invólucro de modo que a bolsa de gelo (que tem uma superfície para aplicação ao paciente, em que a dita superfície tem um diâmetro de aproximadamente quinze centímetros (seis polegadas)) fosse posicionada sobre a patela do paciente para assim a articulação do joelho. Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra- articular. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada.

[00477] —Noprimeiro dia do estudo, os pacientes foram randomizados de modo que: (i) três pacientes recebessem resfriamento da articulação do joelho usando a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg e (ii) dois pacientes recebessem resfriamento com bolsa de gelo sobre a patela, conforme apresentado acima. Os pacientes foram submetidos ao seguinte procedimento: o Colocação de sonda de temperatura intra-articular e a sonda de temperatura da pele. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra-articular.

o Resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 15 minutos (+/- 2 minutos).

o O aparelho de resfriamento foi removido do joelho do paciente.

o Injeção intra-articular de 15 ml de solução de lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina) na articulação do joelho do paciente.

o Resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 30 minutos (+/- 2 minutos).

o A injeção intra-articular do produto medicinal sob investigação (IMP) foi realizada para entregar trans-capsaicina na quantidade de 1 mg. A IMP foi fornecida como uma seringa pré- carregada contendo 2 ml de fluido contendo trans-capsaicina a uma concentração de 0,5 mg/ml.

o A articulação do joelho foi flexionada e estendida cinco vezes ao longo de 1 minuto para garantir a distribuição adequada de IMP.

o O resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 60 minutos (até um total máximo de 120 minutos).

o A sonda de temperatura foi removida aproximadamente minutos após a remoção do aparelho de resfriamento.

[00478] As temperaturas dentro do joelho e na pele na região submetida a resfriamento foram obtidas a partir do dispositivo de registro em intervalos de não menos de 5 minutos (+/- 2 min) desde o momento da colocação das sondas até que as sondas fossem removidas.

[00479] A dor devido à injeção de trans-capsaicina foi avaliada em uma escala Numérica de Classificação de Dor (0 a 10) durante 75 minutos após a injeção de trans-capsaicina. Um NPRS verbal foi usado para avaliar a dor associada ao procedimento durante o estudo. Solicitou-se que os pacientes foram indicassem a gravidade de qualquer dor experimentada em uma escala de O a 10 (NPRS; O corresponde a nenhuma dor e 10 corresponde à pior dor imaginável). Os pacientes foram instruídos a considerar a dor associada ao procedimento separadamente da dor da osteoartrite de linha de base. A dor foi avaliada em um escala Numérico de Classificação de Dor (0 a 10) de acordo com o seguinte cronograma: o No pré-resfriamento após a colocação das sondas de temperatura.

o Emrepouso, antes da injeção intra-articular de lidocaína.

o Emrepouso, 10 minutos após a injeção intra-articular de lidocaína.

o Emrepouso antes da injeção de trans-capsaicina.

o Asclassificações continuarão em intervalos de 10 minutos, começando 10 minutos após a injeção de trans- capsaicina até a remoção da sonda de temperatura. Os intervalos de 10 minutos permitem uma variância de +/- 2 minutos no tempo.

[00480] Os pacientes foram autorizados a deixar a clínica quando pudessem andar de forma independente, mas não antes de 1 hora após a remoção da sonda de temperatura.

[00481] Os pacientes retornaram à clínica 7+2 dias após para realizar o procedimento em seu joelho direito. Parte Il - Resultados

[00482] O procedimento experimental foi concluído com sucesso para quatro pacientes humanos. Para o quinto paciente submetido ao procedimento experimental, houve um desvio do protocolo. Por esse motivo, os resultados experimentais são fornecidos abaixo separadamente para (i) os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso e (ii) todos os cinco pacientes humanos.

[00483] Os valores médios para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 4, juntamente com os valores médios de temperatura da pele registrados ao longo do tempo, para os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso. Os valores médios para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 5, juntamente com os valores médios de temperatura da pele registrados ao longo do tempo, para todos os cinco pacientes humanos.

[00484] Os escores médios de Dor no NPRS registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 6, juntamente com os valores médios de temperatura intra-articular na articulação do joelho, para os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso. Os escores médios de Dor no NPRS registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 7, juntamente com os valores médios de temperatura intra-articular na articulação do joelho, para todos os cinco pacientes humanos.

[00485] Para os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso, os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor no NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo. A Tabela 2 abaixo fornece os valores médios de temperatura tabulados, juntamente com os escores médios de dor no NPRS registrados no estudo para todos os cinco pacientes humanos.

[00486] Os dados mostram que a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg resultou em uma temperatura intra-articular mais baixa para a articulação do joelho do paciente após cerca de 30 minutos de resfriamento, em comparação com o resfriamento com bolsa de gelo. Adicionalmente, a dor devido à injeção de capsaicina foi menor quando o resfriamento com Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg foi usado, em comparação com o resfriamento com bolsa de gelo.

[00487] Os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor de NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo. TABELA 1.

Método de Linha de osmamene sumo É sm | rem É som | ao Dispositivo de 33,2 (+/- 0,8) 32,8 (+/- 0,8) [32,6 (+/- 0,9) [32,4 (+/- 1,2)|32,4 (+/- 1,4) Resfriamento

E LL Dispositivo de |27,6 (+/- 0,4)|26,2 (+/- 0,6)|23,7 (+/- 0,5) 20,4 (+/- 0,8) 19,1 (+/- 1,0) Resfriamento E del possa costa Tostros)

Método de | Linha de fosttamano Basa | emo | som | ssmn | como Dispositivo de| 2,0 (+/- 2,7) 1,3 (+/- 1,9) Resfriamento Padrão Método de posiamene| asno | som | som | som | como Dispositivo de|31,7 (+/- 1,3) [30,8 (+/- 1,5) 30,6 (+/- 1,9) [30,4 (+/- 1,9) 30,1 (+/- 1,9) Resfriamento Padrão Dispositivo de 20,3 (+/- 0,9)/[20,1 (+/- 1,0) 17,9 (+/- 1,4) 16,6 (+/- 1,6) 15,7 (+/- 1,7) Resfriamento Padrão passasse asros| | ow | Dispositivo de 1,3 (+/- 1,3) Resfriamento Padrão Método de osimane| som | sem | com | com | como Dispositivo de 29,8 (+/- 2,0)|29,7 (+/- 2,0) 29,5 (+/- 1,6) [28,4 (+/- 1,0) 27,2 (+/- 0,9) Resfriamento Padrão

Método de Resfriamento; 70 min Dispositivo de 15,1 (+/- 1,7) 14,8 (+/- 1,6) 16,3 (+/- 1,2) 17,4 (+/- 1,0) [16,2 (+/- 1,1) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Dispositivo de| 1,0 (+/- 0,8) 4,0 (+/- 2,2) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| 75 min |Bolsa de Gelo[31,0 (+/- 2,7)[30,9 (+/- 3,1)[30,9 (+/- 3,1) 30,8 (+/- 3,3)30,8 (+/- 3,3) Dispositivo de 26,8 (+/- 0,9) [26,4 (+/- 0,8) [26,1 (+/- 1,0)/25,9 (+/- 1,3)|25,7 (+/- 1,5) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele |Bolsa de Gelo[20,9 (+/- 3,2)[20,4 (+/- 3,6)[19,9 (+/- 4,0)[19,1 (+/- 4,5) 19,0 (+/- 4,5) Dispositivo de 15,1 (+/- 1,2) 14,5 (+/- 1,2) 14,1 (+/- 1,2)13,8 (+/- 1,1) 13,5 (+/- 1,1) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Eosade seo [seas — [em Dispositivo de 3,8 (+/- 1,5) 2,5 (+/- 1,7) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| Bolsa de Gelo|30,8 (+/- 3,3) 30,8 (+/- 3,4)| 30,7 (+/- 3,6) 30,6 (+/- 3,7) 30,5 (+/- 3,8) Dispositivo de 25,4 (+/- 1,6)|25,1 (+/- 1,7) 24,8 (+/- 1,8)|24,4 (+/- 1,7)/23,9 (+/- 1,7) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele

Método de Resfriamento)| Dispositivo de | 13,3 (+/- 1,0)[13,1 (+/- 1,0) 13,0 (+/- 0,9) [12,9 (+/- 0,9) 12,8 (+/- 0,9) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo[35(/-11)| [28623] [20014 Dispositivo de | 1,8 (+/- 1,5) 1,3 (+/- 1,0) 1,0 (+/- 0,8) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| Temperatura IA Bolsa de Gelo|/30,5 (+/- 3,8) 30,6 (+/- 3,4) 30,8 (+/- 3,0) 30,9 (+/- 2,7) 30,6 (+/- 3,1) Dispositivo de 23,7 (+/- 1,7)/23,6 (+/- 1,9) 23,7 (+/- 2,0) 23,8 (+/- 2,2)|23,7 (+/- 2,5) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo|18,1 (+/- 4,1) 19,1 (+/- 3,4)|20,5 (+/- 2,7) 21,4 (+/- 2,5)|22,1 (+/- 2,6) Dispositivo de 13,1 (+/- 1,2) 14,3 (+/- 1,3) 16,1 (+/- 1,2) 17,4 (+/- 1,0) 18,4 (+/- 1,0) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Dispositivo de 0,8 (+/- 0,5) 1,0 (+/- 0,8) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| 170 min Temperatura IA Dispositivo de [23,7 (+/- 2,6) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Dispositivo de 19,1 (+/- 1,0) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS)

Método de Resfriamento)| 170 min Dispositivo de| 1,3 (+/- 1,3) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento 175 min Temperatura IA Dispositivo de Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Dispositivo de Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Dispositivo de Resfriamento Padrão TABELA 2. Método de | Linha de Resfriamento)| Base Temperatura IA Bolsa de Gelo|/33,5 (+/- 1,4)/33,4 (+/- 1,2)|33,3 (+/- 1,1) 33,4 (+/- 1,1)|33,3 (+/- 0,9) Dispositivo de 33,6 (+/- 1,2)[33,3 (+/- 1,3)| 33,1 (+/- 1,5) [33,0 (+/- 1,7)|32,9 (+/- 1,7) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo/28,3 (+/- 1,2)|27,7 (+/- 1,3) 26,5 (+/- 1,3)| 24,8 (+/- 1,5)|24,2 (+/- 1,6) Dispositivo de 28,0 (+/- 1,0)/26,7 (+/- 1,1)|24,2 (+/- 1,2)|20,9 (+/- 1,4) 19,5 (+/- 1,4) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Dispositivo de| 1,8 (+/- 2,4) 1,0 (+/- 1,7) Resfriamento Padrão

Método de fosttimane amino | somo É ssm | som | como Dispositivo de 32,2 (+/- 1,7)|31,5 (+/- 2,1)|31,5 (+/- 2,5) | 31,3 (+/- 2,6) 31,1 (+/- 2,7) Resfriamento Padrão Dispositivo de |20,7 (+/- 1,2)|20,6 (+/- 1,4) 18,5 (+/- 1,8) 17,1 (+/- 1,9) 16,2 (+/- 1,9) Resfriamento Padrão FssS So W Dispositivo de 1,2 (+/- 1,1) Resfriamento mm dd | | Método de fostimano som | sem É com | cm | coa Dispositivo de 30,8 (+/- 2,8)|[30,6 (+/- 2,7) 30,1 (+/- 2,0) [29,2 (+/- 2,2)/28,6 (+/- 3,1) Resfriamento Padrão Dispositivo de | 15,6 (+/- 1,9) 15,3 (+/- 1,7)| 16,8 (+/- 1,4) 17,8 (+/- 1,3)| 16,7 (+/- 1,4) Resfriamento Padrão

PESE O TRT Dispositivo de | 0,8 (+/- 0,8) 5,0 (+/- 2,9) Resfriamento Padrão

Método de Resfriamento)| 75 min Bolsa de Gelo|31,4 (+/- 2,5)|31,3 (+/- 2,8)|31,3 (+/- 2,8) 31,3 (+/- 3,0) [31,3 (+/- 3,1) Dispositivo de 28,3 (+/- 3,3) 27,9 (+/- 3,5) 27,7 (+/- 3,7) 27,5 (+/- 3,9) | 27,4 (+/- 4,0) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele |Bolsa de Gelo|20,9 (+/- 2,8)[20,4 (+/- 3,1)20,3 (+/- 3,5) 19,8 (+/- 4,2)[ 19,4 (+/- 4,1) Dispositivo de | 15,7 (+/- 1,6) 15,1 (+/- 1,6) 14,6 (+/- 1,6) 14,3 (+/- 1,6) 14,1 (+/- 1,6) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) BolsadeGelo| ===> saeraml > [a4oc16]/ = Dispositivo de 4,0 (+/- 1,4) 2,8 (+/- 1,6) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento) |Bolsa de Gelo[31,4 (+/- 3,1)[31,3 (+/- 3,2)[31,3 (+/- 3,4) 31,2 (+/- 3,5)31,1 (+/- 3,6) Dispositivo de 27,2 (+/- 4,2) 26,9 (+/- 4,3) [26,7 (+/- 4,5) 26,3 (+/- 4,6) [25,9 (+/- 4,8) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele 19,1 (+/- 4,0)18,9 (+/- 4,0)[18,7 (+/- 4,0)[18,5 (+/- 3,9) [18,3 (+/- 3,8) Dispositivo de 13,9 (+/- 1,6) 13,7 (+/- 1,6) 13,6 (+/- 1,6) [13,5 (+/- 1,6) 13,4 (+/- 1,6) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) sena PERDE) Dispositivo de | 2,0 (+/- 1,4) 1,2 (+/- 0,8) 1,0 (+/- 0,7) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento; Bolsa de Gelo|31,1 (+/- 3,6)|31,2 (+/- 3,3) 31,3 (+/- 2,9)[31,4 (+/- 2,7)[31,3 (+/- 3,1)

Método de Resfriamento)| Dispositivo de 25,7 (+/- 4,9)|25,7 (+/- 5,0)| 25,7 (+/- 4,9) 25,8 (+/- 4,8) 25,7 (+/- 4,9) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo|18,3 (+/- 3,6) 19,1 (+/- 2,9) 20,2 (+/- 2,4)|21,0 (+/- 2,4)[21,5 (+/- 2,6) Dispositivo de | 13,6 (+/- 1,6) 14,7 (+/- 1,4) 16,3 (+/- 1,2) 17,6 (+/- 1,0) 18,6 (+/- 1,0) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bosade seo [an — [MEL Dispositivo de 0,6 (+/- 0,5) 1,2 (+/- 0,8) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| 170 min Temperatura IA Bolsa de Gelo/30,9 (+/- 3,8) 32,7 (+/- 1,4)|32,7 (+/- 1,6) 32,9 (+/- 1,7)|33,0 (+/- 1,8) Dispositivo de /25,6 (+/- 4,9) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo|22,1 (+/- 2,6)|20,8 (+/- 1,5) 21,6 (+/- 2,7) 22,4 (+/- 2,9)/23,6 (+/- 2,3) Dispositivo de 19,3 (+/- 1,0) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo] 14 (+/-0,9)] ———Tr1o0614] Tos(-0o7) Dispositivo de | 1,2 (+/- 1,1) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento 175 min Temperatura IA Bolsa de Gelo | É ssocta) ag Dispositivo de Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsade Gelo | 2466/18 |] 242 |] |

Método de Resfriamento 175 min 180 min Dispositivo de Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) | Bossdeceo | [| re Te Dispositivo de Resfriamento Padrão EXEMPLO 9 — ANÁLISE DE DOR ASSOCIADA AO PROCEDIMENTO DEVIDO À ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTICULAR DE CAPSAICINA

[00488] Os pacientes humanos que experimentam dor nas articulações osteoartríticas do joelho foram submetidos a dois protocolos diferentes para administração intra-articular de trans- capsaicina. A dor temporária esperada devido à administração de capsaicina foi analisada, juntamente com a temperatura intra-articular da articulação do joelho e a temperatura da pele do paciente na área a ser resfriada.

[00489] Um dos protocolos utilizados foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho para resfriar a articulação do joelho. O outro protocolo utilizou um Envoltório de Terapia Multifuncional Elasto-Gel que mede 15 cm por 30 cm de tamanho, para resfriar a articulação do joelho. Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada.

[00490] Os procedimentos e resultados experimentais são fornecidos a seguir. Parte | - Procedimentos Experimentais

[00491] — O procedimento experimental usado foi o mesmo descrito no Exemplo 8 no presente documento, exceto que um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel que mede 15 cm por 60 cm (6 polegadas por 24 polegadas) de tamanho foi usado para resfriar a articulação do joelho, em vez da bolsa de gelo. O Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel foi removido de um congelador (aproximadamente 0ºF) imediatamente antes do uso. Parte Il - Resultados

[00492] O procedimento experimental foi concluído com sucesso para quatro pacientes humanos. Para o quinto paciente submetido ao procedimento experimental, houve um desvio do protocolo. Por esse motivo, os resultados experimentais são fornecidos abaixo separadamente para (i) os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso e (ii) todos os cinco pacientes humanos.

[00493] Os valores médios para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 8, juntamente com os valores médios de temperatura da pele registrados ao longo do tempo, para os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso. Os valores médios para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 9, juntamente com os valores médios de temperatura da pele registrados ao longo do tempo, para todos os cinco pacientes humanos.

[00494] Os escores médios de Dor no NPRS registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 10, juntamente com os valores médios de temperatura intra-articular na articulação do joelho, para os quatro pacientes humanos para os quais o procedimento experimental foi concluído com sucesso. Os escores médios de Dor no NPRS registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 11,

juntamente com os valores médios de temperatura intra-articular na articulação do joelho, para todos os cinco pacientes humanos.

[00495] Para os quatro pacientes humanos para os quais Oo procedimento experimental foi concluído com sucesso, os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor no NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo. A Tabela 2 abaixo fornece os valores médios de temperatura tabulados, juntamente com os escores médios de dor no NPRS registrados no estudo para todos os cinco pacientes humanos. TABELA 1.

Método de | Linha de esmamene Ge É sm | rom É sem | ao Bolsa de Gelo[33,6 (+/- 0,9)[33,3 (+/- 1,0)[33,1 (+/- 1,1)[32,7 (+/- 1,2)|32,2 (+/- 1,4) aaa | SS SS SS SS SS SOS Dispositivo de 32,6 (+/- 0,4) 32,1 (+/- 0,5)|31,9 (+/- 0,6) 31,7 (+/- 0,6) 31,3 (+/- 0,9) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo[29,0 (+/- 0,9)[26,2 (+/- 2,3)]22,9 (+/- 2,5)[19,1 (+/- 2,9)[18,6 (+/- 2,9) auõa | AA SS SSASS SS SST Dispositivo de 28,9 (+/- 1,5) 26,5 (+/- 2,2)|24,2 (+/- 2,7)|21,6 (+/- 3,4)|20,6 (+/- 3,6) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo] 1,0 (+/- 0,8) 0,8 (+/- 0,5) ão | | | | “mo Dispositivo de | 0,5 (+/- 0,6) 0,5 (+/- 0,6) Resfriamento mem | 1] |

Padrão Bolsa de Gelo/20,7 (+/- 2,5) 21,0 (+/- 1,9) 19,1 (+/- 2,1) 18,7 (+/- 2,3) 18,8 (+/- 2,4) paço E SPSS SS SS SS Dispositivo de 21,9 (+/- 3,1)/22,1 (+/- 2,7) 20,3 (+/- 3,1) 19,4 (+/- 3,3) 18,9 (+/- 3,3) Resfriamento

Padrão Bolsa de Gelo 0,5 (+/- 0,6) sms Dispositivo de 0,5 (+/- 0,6) Resfriamento

Padrão

Método de osiamene| som | sem | com | com | ro Bolsa de Gelo/30,1 (+/- 2,5) 29,8 (+/- 2,7)|29,6 (+/- 2,4) 29,6 (+/- 1,9)/29,8 (+/- 1,7) aaa o AUS SUS Dispositivo de 29,7 (+/- 1,9)[29,7 (+/- 2,1) 29,5 (+/- 2,0) [28,7 (+/- 2,1) 28,0 (+/- 2,6) Resfriamento

Padrão Bolsa de Gelo|19,2 (+/- 2,6) 19,6 (+/- 2,7)|21,2 (+/- 2,7) 20,6 (+/- 2,5) 16,9 (+/- 2,3) aaa | SAS SS SS SS Dispositivo de 18,5 (+/- 3,3) 18,2 (+/- 3,4) 19,3 (+/- 3,4) [19,9 (+/- 3,6) 18,7 (+/- 3,5) Resfriamento

Padrão

Método de fosttamono, soon | sema | trono | msmn | saneo Dispositivo de 26,9 (+/- 3,9)|27,0 (+/- 3,9) 27,2 (+/- 3,8) [27,6 (+/- 3,3) 27,9 (+/- 3,1) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo|14,7 (+/- 3,5) 14,9 (+/- 3,3) [15,9 (+/- 3,3) 17,4 (+/- 3,5) 18,7 (+/- 4,0) pensa po SS SAS SJ USOS Dispositivo de [15,6 (+/- 2,1)[15,4 (+/- 2,1) 15,9 (+/- 2,0)[17,0 (+/- 2,1) 18,1 (+/- 2,4) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo| 2,8 (+/- 1,5) 2,8 (+/- 2,1) 4,5 (+/- 3,3) san |) [CSS] SS Dispositivo de| 1,8 (+/- 1,5) 1,8 (+/- 1,5) 1,3 (+/- 1,3) Resfriamento me | Método de [| creinto | mn Do ssnmo | rose Dispositivo de 28,3 (+/- 3,0) 28,6 (+/- 2,8) 30,2 same sta Dispositivo de 19,1 (+/- 2,7) 19,8 (+/- 2,8) 18,4 remo rsnt E [FSSEEE TT Dispositivo de 1,5 (+/- 1,0) Lresameno nan [O

TABELA 2. Método de | Linha de pesmamene Bai | emo | som | cem | co Bolsa de Gelo|/33,7 (+/- 0,8)|33,5 (+/- 0,9) [33,3 (+/- 1,0)|33,0 (+/- 1,3)| 32,6 (+/- 1,5) ema pi ASS SS Dispositivo de 32,5 (+/- 0,4) 32,1 (+/- 0,5)|31,9 (+/- 0,5) 31,6 (+/- 0,6) 31,3 (+/- 0,8) Resfriamento

Padrão Bolsa de Gelo/28,8 (+/- 0,9)[26,1 (+/- 2,0)|22,7 (+/- 2,2) 18,9 (+/- 2,5) 18,3 (+/- 2,6) aaa po SUS S ASS SS SS Dispositivo de 28,7 (+/- 1,3) 26,6 (+/- 1,9)|24,5 (+/- 2,4)|22,1 (+/- 3,1)|21,1 (+/- 3,4) Resfriamento

Padrão Bolsa de Gelo| 0,8 (+/- 0,8) 0,6 (+/- 0,5) Dane TS o Sê Dispositivo de| 0,4 (+/- 0,5) 0,4 (+/- 0,5) Resfriamento

Padrão em Gel Resfriamento

Padrão FS] rms TA em Gel

Método de Resfriamento)| Dispositivo de 0,4 (+/- 0,5) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| 70 min Bolsa de Gelo/30,6 (+/- 2,5) [30,3 (+/- 2,6)/29,9 (+/- 2,2) 29,6 (+/- 1,7)|29,7 (+/- 1,5) em Gel Dispositivo de 29,8 (+/- 1,6)|29,6 (+/- 1,8) 29,6 (+/- 1,8) [29,6 (+/- 2,7) 29,0 (+/- 3,3) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo|19,2 (+/- 2,2) 19,6 (+/- 2,3) 21,0 (+/- 2,3)| 20,1 (+/- 2,4) 16,2 (+/- 2,5) em Gel Dispositivo de 18,2 (+/- 2,9) 17,9 (+/- 3,1) 19,0 (+/- 3,0) [19,6 (+/- 3,2) 18,5 (+/- 3,1) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo| 0,6 (+/- 0,9) 4,2 (+/- 3,0) em Gel Dispositivo de| 0,6 (+/- 0,9) 2,2 (+/- 3,3) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento| 75 min Temperatura IA Bolsa de Gelo|29,7 (+/- 1,3)|29,3 (+/- 1,4)/28,8 (+/- 1,8) 28,2 (+/- 2,3)|27,2 (+/- 2,9) em Gel Dispositivo de 28,9 (+/- 3,5) 28,7 (+/- 3,6) 28,5 (+/- 3,8) [28,3 (+/- 4,2) 28,1 (+/- 4,5) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo|14,1 (+/- 2,5)[13,5 (+/- 2,7) 13,3 (+/- 2,9) 13,4 (+/- 3,0) 13,9 (+/- 3,3) em Gel Dispositivo de | 17,5 (+/- 2,6) 16,7 (+/- 2,3) 16,3 (+/- 2,1) 15,9 (+/- 1,9) 15,6 (+/- 1,8) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo 3,6 (+/- 3,0) 2,6 (+/- 1,8) em Gel

Método de Resfriamento| 75 min Dispositivo de 2,2 (+/- 2,7) 2,2 (+/- 2,2) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| Bolsa de Gelo/26,8 (+/- 2,9)|26,7 (+/- 2,9)|26,6 (+/- 2,9) 26,6 (+/- 2,8) 26,4 (+/- 2,6) em Gel Dispositivo de 28,1 (+/- 4,4) 28,2 (+/- 4,3) 28,3 (+/- 4,2) [28,6 (+/- 3,7) 28,8 (+/- 3,4) Resfriamento Padrão Bolsa de Gelo|14,1 (+/- 3,4) 14,3 (+/- 3,2) 15,4 (+/- 3,1) 17,0 (+/- 3,1) 18,4 (+/- 3,6) em Gel Dispositivo de | 15,4 (+/- 1,8) [15,2 (+/- 1,9) 15,6 (+/- 1,8) [16,6 (+/- 2,1) 17,7 (+/- 2,3) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo| 2,2 (+/- 1,8) 2,2 (+/- 2,2) 3,6 (+/- 3,5) em Gel Dispositivo de| 1,6 (+/- 1,3) 1,6 (+/- 1,3) 1,2(+/-1,1) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento Temperatura IA Gel Dispositivo de 29,2 (+/- 3,3) 29,5 (+/- 3,2) 31,7 (+/- 2,1) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele 19,6 (+/- 4,0) 20,6 (+/- 4,3) 22,0 (+/- 5,9) Gel Dispositivo de 18,7 (+/- 2,5) 19,5 (+/- 2,6) 18,6 (+/- 0,3) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo em 2,4 (+/- 1,8) Gel

| Resítamento | rasmn | nom | rasmo Resfriamento 130 min Dispositivo de 1,4 (+/- 0,9) E [so Padrão EXEMPLO 10 — ANÁLISE DE DOR ASSOCIADA AO PROCEDIMENTO DEVIDO À ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTICULAR DE CAPSAICINA

[00496] Os pacientes humanos que experimentam dor nas articulações osteoartríticas do joelho foram submetidos a dois protocolos diferentes para administração intra-articular de trans- capsaicina. A dor temporária esperada devido à administração de capsaicina foi analisada, juntamente com a temperatura intra-articular da articulação do joelho e a temperatura da pele do paciente na área a ser resfriada.

[00497] Um dos protocolos utilizados foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho para resfriar a articulação do joelho. O outro protocolo utilizou um Envoltório de Terapia Multifuncional Elasto-Gel que mede 15 cm por 30 cm (6 polegadas por 24 polegadas) de tamanho, para resfriar a articulação do joelho. O Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel foi removido de um congelador (aproximadamente 0ºF) imediatamente antes do uso. Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada.

[00498] Os procedimentos e resultados experimentais são fornecidos a seguir. Parte | - Procedimentos Experimentais

[00499] Cinco pacientes humanos que sofrem de osteoartrite bilateral do joelho dolorosa moderada a grave foram recrutados para este estudo, avaliando o impacto que o protocolo de resfriamento tem sobre a magnitude da dor temporária experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina. Os pacientes apresentaram uma média de "dor durante a caminhada nas últimas 24 horas" para cada joelho na faixa de 4 a 9 (inclusive) em uma escala numérica de classificação de de O a 10, em que "0" é igual a nenhuma dor e "10" é a pior dor possível (NPRS). Os pacientes que participaram do estudo passaram nos seguintes critérios de triagem e cumprem os critérios de inclusão e exclusão de pacientes são apresentados abaixo. Como parte da triagem de paciente, os pacientes receberam uma injeção intradérmica de 100 ul (100 ug) de capsaicina no antebraço volar não dominante. Para ser elegível para participar do estudo, os pacientes foram capazes de tolerar a injeção de capsaicina. Os indivíduos selecionados classificaram a dor da injeção de capsaicina 5, 10, 20 e 30 minutos após a injeção, usando uma Escala Numérica de Classificação de Dor de O a 10, em que "0" é igual a nenhuma dor e "10" é a pior dor possível.

[00500] Critérios de Inclusão

1. O paciente é homem ou mulher.

2. O paciente tem entre 45 e 75 anos, inclusive.

3. O paciente assinou e datou um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pela ética. 4, O Índice de Massa Corporal (IMC) do paciente está entre 18 e 32 kg/m2, inclusive e o peso do paciente é maior ou igual a 50 kg.

5. O paciente tem um diagnóstico de osteoartrite do joelho dolorosa bilateral moderada a grave (será necessário que o paciente tenha um escore de Dor ao caminhar nas últimas 24 horas, de 4a 9, inclusive (Escala Numérica de Classificação da Dor de 0 a 10) A condição deve ser crônica com um histórico de artrite dolorosa durante pelo menos três meses antes da entrada no estudo.

[00501] Critérios de Exclusão

6. Atualmente, o paciente utiliza opioides para qualquer condição além de dor no joelho com osteoartrite (dose máxima de 15mg de hidrocodona, ou equivalente, por dia prescrita por um médico).

17. O paciente com intolerância conhecida à capsaicina,

pimentas ou qualquer excipiente no produto medicinal sob investigação ou lidocaína.

18. Mulheres grávidas ou lactantes.

21. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à a) participação no estudo b) administração de produto em investigação c) a interferência na interpretação dos resultados do estudo e, no discernimento do investigador, em discussão com o patrocinador, poderia tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.

[00502] As seguintes terapias foram proibidas antes e durante o estudo (ou seja, terapias proibitivas): . A injeção de corticosteroides no joelho alvo de 90 dias antes da Triagem até a conclusão do estudo. . Os medicamentos tópicos aplicados ao joelho alvo para dor devido à osteoartrite (incluindo capsaicina, lidocaína, prescrição ou medicamentos OTC) 90 dias antes da Triagem até a conclusão do estudo. . O uso atual de opioides para qualquer condição além de osteoartrite do joelho alvo (dose máxima de 15 mg de hidrocodona [ou equivalente] por dia como medicamento de apoio é permitido na entrada, se prescrito por um médico). . Uso regular de diluentes sanguíneos anticoagulantes. . Uso de um medicamento sob investigação dentro de dias antes da Triagem, ou 5 meias-vidas PK ou DP (a que for mais longa) ou programado para receber tal agente enquanto estava participando do estudo. . Terapia física/ocupacional/quiroprática ou acupuntura para as extremidades inferiores dentro de 30 dias após a Triagem, ou necessidade de tal terapia ao longo do estudo. . Cirurgia de substituição articular do joelho alvo a qualquer momento, ou cirurgia aberta do joelho alvo nos últimos 12 meses antes da Triagem, ou cirurgia artroscópica prévia do joelho alvo dentro de 6 meses de Triagem. . Cirurgia ou outros procedimentos invasivos ou injeções intra-articulares (além do fármaco do estudo) durante a participação no estudo.

[00503] O paciente foi excluído da participação no estudo se tivesse tomado algum medicamento antes da randomização que poderia indicar que o paciente apresentava uma doença grave ou instável, não estivesse com boa saúde geral ou tivesse uma condição que poderia contraindicar a participação no estudo. Se um paciente recebeu uma terapia excluída após a inscrição, a continuação do estudo ficou a critério do patrocinador/pesquisador/monitor médico. Os pacientes não deveriam tomar banho quente ou tomar banho ou expor o joelho injetado ao calor externo dentro de 12 horas após a injeção.

[00504] Um dos protocolos utilizados foi uma Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, em que a almofada é colocada na pele que circunda o joelho para resfriar a articulação do joelho. O outro protocolo utilizou um Envoltório de Terapia Multifuncional Elasto-Gel que mede 15 cm por 30 cm (6 polegadas por 24 polegadas) de tamanho, com isso o envoltório é colocado ao redor da articulação do joelho para resfriar a articulação do joelho. O Envoltório de Terapia

Multifuncional de Elasto-Gel foi removido de um congelador (aproximadamente 0ºF) imediatamente antes do uso. Uma sonda de temperatura foi colocada no espaço intra-articular da articulação do joelho do paciente para medir a temperatura intra-articular da articulação do joelho. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra-articular. Uma sonda de temperatura também foi colocada na pele na área a ser resfriada para medir a temperatura da pele na área a ser resfriada.

[00505] No primeiro dia do estudo, os pacientes foram randomizados de modo que: (i) três pacientes recebessem resfriamento da articulação do joelho usando a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg e (ii) dois pacientes recebessem um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel, conforme apresentado acima . Os pacientes que receberam resfriamento da articulação do joelho usando a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg foram submetidos ao seguinte procedimento: o A colocação de sonda de temperatura intra-articular e a sonda de temperatura da pele. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra-articular. o O resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 30 minutos (+/- 2 minutos). o O aparelho de resfriamento foi removido do joelho do paciente. o Injeção intra-articular de 15 ml de solução de lidocaína a 2%

em p/p (sem epinefrina) na articulação do joelho do paciente. o A injeção intra-articular do produto medicinal em investigação (IMP) foi realizada para entregar trans-capsaicina na quantidade de 1 mg. A trans-capsaicina foi injetada, usando a mesma agulha que a lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina), 3 minutos após a injeção intra-articular de lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina). O IMP foi fornecido como uma seringa pré-carregada contendo 2 ml de fluido contendo trans-capsaicina a uma concentração de 0,5 mg/ml. o A articulação do joelho foi flexionada e estendida cinco vezes ao longo de 1 minuto para garantir a distribuição adequada de IMP. o O resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 10 minutos. o A sonda de temperatura foi removida aproximadamente 20 minutos após a remoção do aparelho de resfriamento.

[00506] Os pacientes que receberam resfriamento da articulação do joelho usando o Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel foram submetidos ao seguinte procedimento: o Colocação de sonda de temperatura intra-articular e a sonda de temperatura da pele. A critério do médico que realiza o procedimento, para reduzir o desconforto do paciente, o protocolo autorizou o médico a instilar um volume de 1 a 2 cc de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na pele e o tecido subcutâneo do joelho no local da inserção da sonda intra-articular. o Resfriamento usando a técnica designada foi realizado durante 30 minutos (+/- 2 minutos). o O aparelho de resfriamento foi removido do joelho do paciente. o Injeção intra-articular de 15 ml de solução de lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina) na articulação do joelho do paciente.

o A injeção intra-articular do produto medicinal em investigação (IMP) foi realizada para entregar trans-capsaiícina na quantidade de 1 mg. A trans-capsaicina foi injetada, usando a mesma agulha que a lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina), 3 minutos após a injeção intra-articular de lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina). O IMP foi fornecido como uma seringa pré-carregada contendo 2 ml de fluido contendo trans-capsaicina a uma concentração de 0,5 mg/ml. o A articulação do joelho foi flexionada e estendida cinco vezes ao longo de 1 minuto para garantir a distribuição adequada de IMP. o A sonda de temperatura foi removida aproximadamente 30 minutos após a remoção do aparelho de resfriamento.

[00507] As temperaturas dentro do joelho e na pele na região submetida a resfriamento foram obtidas a partir do dispositivo de registro em intervalos de não menos de 5 minutos (+/- 2 min) desde o momento da colocação das sondas até que as sondas fossem removidas.

[00508] A dor devido à injeção de trans-capsaicina foi avaliada em uma escala Numérica de Classificação de Dor (0 a 10) durante 75 minutos após a injeção de trans-capsaicina. Um NPRS verbal foi usado para avaliar a dor associada ao procedimento durante o estudo. Solicitou-se que os pacientes foram indicassem a gravidade de qualquer dor experimentada em uma escala de O a 10 (NPRS; O corresponde a nenhuma dor e 10 corresponde à pior dor imaginável). Os pacientes foram instruídos a considerar a dor associada ao procedimento separadamente da dor da osteoartrite de linha de base. A dor foi avaliada em um escala Numérico de Classificação de Dor (O a 10) de acordo com o seguinte cronograma: o No pré-resfriamento após a colocação das sondas de temperatura.

o Em repouso, antes da injeção intra-articular de lidocaína. o Em repouso, 10 minutos após a injeção intra-articular de lidocaína. o Em repouso antes da injeção de trans-capsaicina. o As classificações continuarão em intervalos de 10 minutos, começando 10 minutos após a injeção de trans- capsaicina até a remoção da sonda de temperatura. Os intervalos de 10 minutos permitirão uma variância de +/- 2 minutos no tempo.

[00509] Os pacientes foram autorizados a deixar a clínica quando pudessem andar de forma independente, mas não antes de 1 hora após a remoção da sonda de temperatura.

[00510] Os pacientes retornaram à clínica 7+2 dias após para realizar o procedimento em seu joelho direito. Parte Il - Resultados

[00511] O procedimento experimental foi concluído com sucesso para quatro pacientes humanos. Para o quinto paciente submetido ao procedimento experimental, houve um desvio do protocolo. Os resultados experimentais são fornecidos abaixo para os quatro pacientes humanos em que o procedimento experimental foi concluído com Sucesso.

[00512] Os valores médios para temperatura intra-articular na articulação do joelho registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 12, juntamente com os valores médios de temperatura da pele registrados ao longo do tempo. Os escores médios de Dor no NPRS registrados ao longo do tempo são apresentados na Figura 13, juntamente com os valores médios de temperatura intra-articular na articulação do joelho. Os valores médios de temperatura tabulados juntamente com os escores médios de Dor de NPRS registrados no estudo são fornecidos na Tabela 1 abaixo.

TABELA 1. Método de | Linha de Resfriamento)| Base Bolsa de Gelo/33,8 (+/- 1,7)|33,5 (+/- 2,0)|33,4 (+/- 2,2)|33,2 (+/- 2,4)|33,0 (+/- 2,7) em Gel Dispositivo de 32,5 (+/- 2,6)|31,9 (+/- 2,8)| 31,5 (+/- 2,9) [31,2 (+/- 3,1)| 30,8 (+/- 3,4) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo/28,4 (+/- 0,9)|26,5 (+/- 1,0)/23,2 (+/- 1,1) 19,2 (+/- 1,1) 17,7 (+/- 1,4) em Gel Dispositivo de 27,7 (+/- 0,9)|26,7 (+/- 1,0)| 25,0 (+/- 1,2)/22,9 (+/- 1,4) 21,7 (+/- 1,3) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo| 0,3 (+/- 0,5) em Gel Dispositivo de | 0,0 (+/- 0,0) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento)| Bolsa de Gelo/32,7 (+/- 3,0)| 32,3 (+/- 3,3) [31,8 (+/- 3,1)| 30,4 (+/- 2,5) 28,7 (+/- 2,7) em Gel Dispositivo de |30,4 (+/- 3,6)|29,9 (+/- 3,7) 29,3 (+/- 3,8) [28,5 (+/- 3,6) 27,5 (+/- 3,5) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo|17,1 (+/- 1,8) 16,9 (+/- 2,1) 17,4 (+/- 2,2) 19,5 (+/- 1,9)[21,4 (+/- 1,5) em Gel Dispositivo de 20,6 (+/- 1,3) 19,7 (+/- 1,3) 19,4 (+/- 1,1) 20,7 (+/- 0,8) 21,2 (+/- 0,9) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo 0,0 (+/- 0,0) 0,0 (+/- 0,0) em Gel Dispositivo de 0,0 (+/- 0,0) 0,5 (+/- 1,0) Resfriamento Padrão

Método de Resfriamento)| 70 min Temperatura IA Bolsa de Gelo/28,4 (+/- 3,3) [28,5 (+/- 3,5) 28,4 (+/- 3,5) em Gel Dispositivo de 27,1 (+/- 4,3)|27,0 (+/- 4,8)| 27,1 (+/- 4,5) 27,3 (+/- 3,8) 28,0 (+/- 3,2) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo/22,0 (+/- 1,4)|22,6 (+/- 1,5) [23,3 (+/- 1,6) em Gel Dispositivo de 19,5 (+/- 1,2)[18,7 (+/- 1,2) 19,6 (+/- 1,0)/21,2 (+/- 1,2) 22,5 (+/- 1,6) Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo| 1,5 (+/- 24) 2,8 (+/- 3,1) 1,0 (+/- 0,8) em Gel Dispositivo de| 3,8 (+/- 2,9) 1,8 (+/- 2,4) 1,0 (+/- 2,0) Resfriamento Padrão Método de Resfriamento| 75 min Temperatura IA Bolsa de Gelo em Gel Dispositivo de 28,3 (+/- 3,3) 28,5 (+/- 3,3) Resfriamento Padrão Temperatura da Pele Bolsa de Gelo/23,2 (+/- 2,2)|23,9 (+/- 2,7) em Gel Dispositivo de Resfriamento Padrão Dor no Joelho (NPRS) Bolsa de Gelo 1,8 (+/- 2,9) | 2,5 (+/- 2,9) | 1,8 (+/- 2,9) | 0,8 (+/- 1,5) em Gel Dispositivo de 2,0 (+/- 4,0) | 1,5 (+/- 2,4) | 0,5 (+/- 1,0) | 2,0 (+/- 4,0) Resfriamento Padrão EXEMPLO 11 — ANÁLISE DE PERFIL DE TEMPERATURA DE APARELHO DE

RESFRIAMENTO

[00513] A temperatura da superfície de resfriamento dos seguintes dispositivos de resfriamento foi medida ao longo do tempo: (i) Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg (como ilustrado na Figura 1) que utiliza água gelada em circulação para obter resfriamento, (ii) um Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel que mede 15 cm por 60 cm (6 polegadas por 24 polegadas) de tamanho, que foi removida de um congelador imediatamente antes do uso, e (ili) uma bolsa de gelo envolvida em um invólucro de espessura análoga àquela usada quando uma bolsa de gelo for usada para resfriar o joelho do paciente humano (em que o joelho do paciente é envolvido em um invólucro para evitar o contato direto entre a bolsa de gelo e a pele do paciente). Os valores de temperatura registrados como uma função do tempo são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Os valores de temperatura também são graficamente exibidos na Figura 14. O valor de primeira temperatura na Tabela 1 foi obtido 5 minutos após o início do experimento para permitir o equilíbrio da temperatura de superfície de resfriamento desde o início do experimento.

Os valores de temperatura fornecidos para a Almofada Polar de Compressão do Joelho Breg são a temperatura média observada para a primeira almofada de resfriamento e a segunda almofada de resfriamento do dispositivo.

O Envoltório de Terapia Multifuncional de Elasto-Gel e a bolsa de gelo foram removidos de um congelador (aproximadamente 0ºF) imediatamente antes do uso.

TABELA 1. Tempo (min) Almofada Polar de Bolsa de Gelo Compressão do Joelho Envolvida em Breg Invólucro a ase | ans | [E ss [az sa

[a ss sr das [5 rs ez ar | [5 [ss sz 1 ao [FB As ea az [Bs 2 Bs 1 2

[TOS Ta [a [ss [a ar [as [ss [6 tr [6 [nr [a Os [OR as ares ea a EXEMPLO 12 — INJEÇÃO INTRA-ARTICULAR DE CAPSAICINA PARA TRATAR

DOR NAS ARTICULAÇÕES OSTEOARTRÍTICAS DO JOELHO EM PACIENTES HumMANOS

[00514] Os pacientes humanos que experimentam dor crônica,

moderada a intensa nas articulações osteoartríticas do joelho podem ser tratados para tal dor por injeção intra-articular de uma dose de 1,0 mg de trans-capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho, de acordo com o protocolo clínico descrito abaixo. O produto medicinal em investigação (IMP) deste protocolo é uma dose de 1,0 mg de trans- capsaicina fornecida como uma seringa pré-carregada contendo 2,0 ml de solução contendo ftrans-capsaicina (concentração de trans- capsaicina na solução é 0,5 mg/ml). Os pacientes são selecionados para tratamento de acordo com os critérios de seleção de pacientes descritos abaixo e, então, tratados de acordo com o procedimento de tratamento descrito abaixo. Seleção de Pacientes

[00515] Os pacientes são selecionados de acordo com os critérios apresentados abaixo. Para este estudo clínico, a população do estudo conterá três tipos de pacientes, com um mínimo de 150 pacientes de cada tipo:

1. Pacientes com osteoartrite unilateral ou bilateral do joelho, com um joelho (o joelho alvo) com dor moderada à intensa (Kellgren-Lawrence [KL] grau 1 a 4) e outro joelho (joelho contralateral) sem dor à leve. Esses pacientes receberão uma injeção apenas no joelho alvo.

2. Pacientes com osteoartrite bilateral dos joelhos, com ambos os joelhos com dor moderada a intensa (KL grau 1 a 4, com a pior dor no joelho alvo). Esses pacientes receberão uma injeção em cada joelho (1 semana de intervalo).

3. Pacientes com osteoartrite unilateral do joelho, com um joelho com dor moderada à intensa (o joelho alvo [KL graus 1 a 4]) e RPJ ou RUT prévio no outro joelho (joelho contralateral). Esses pacientes receberão uma injeção apenas no joelho alvo.

[00516] Os pacientes devem satisfazer os critérios de inclusão apresentados abaixo, e também não devem ter nenhum dos critérios de exclusão apresentados abaixo. Critérios de Inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino entre 40 e 95 anos (inclusive).

2. Confirmação de osteoartrite do joelho: radiografia de ambos os joelhos usando filmes suportados padrão (pontuados pelo pesquisador) ou usando o método de flexão fixa, realizado durante a Visita Pré-Triagem. O joelho alvo deve mostrar evidências de osteoartrite crônica com um grau K-L de 1, 2, 3 ou 4. Os pacientes que apresentaram falhas na triagem quanto ao estudo clínico CNTX-4975i- OA 301 ou 304 podem ser considerados para este estudo se o grau K- L do joelho alvo for de 1 a 4, inclusive.

3. Confirmação de osteoartrite do joelho alvo: Critérios de diagnóstico de American College of Rheumatology (ACR) (Colégio Americano de Reumatologia) 4, Para pacientes submetidos à injeção monoarticular do joelho, o joelho alvo deve ter dor moderada à intensa na triagem associada à osteoartrite, que deve permanecer estável por um período mínimo de 6 meses antes da Triagem, conforme avaliado pelo pesquisador. Esses pacientes podem ter: a) osteoartrite unilateral ou bilateral, com o joelho alvo com dor moderada à intensa e o joelho contralateral sem dor leve à moderada, ou b) osteoartrite unilateral ou bilateral, com o joelho alvo apresentando dor moderada à intensa e o outro joelho com uma substituição articular parcial (PJR) ou total (TJR) dentro de 5 anos da visita de triagem. O joelho com a PJR/TJR não deve ser injetado com trans-capsaicina. Para pacientes submetidos à injeção bilateral do joelho, o joelho alvo deve ter dor moderada à intensa na triagem associada à osteoartrite e maior dor no joelho alvo do que no joelho contralateral. A dor deve ser estável durante um mínimo de 6 meses antes da Triagem, como avaliado pelo pesquisador. Para qualificar a dor no joelho durante a caminhada, os pacientes usarão uma escala numérica de classificação de dor (NPRS) (0 a 10;0 = sem dor, 10 = pior dor experimentada) para classificar a dor no joelho durante a caminhada (ambos os joelhos, independentemente de o joelho estar natural ou PJR/TJR).

5. BMI <45 kg/m?.

6. Os pacientes devem ter falhado em 2 ou mais terapias anteriores. A falha é considerada um alívio inadequado na opinião do pesquisador. Uma terapia pode ser considerada inadequada devido a um ou mais dos seguintes: 1) eventos adversos inaceitáveis (EAs); 2) falha inicial para obter alívio da dor clinicamente adequado; 3) alívio inicial da dor que não foi mantido; ou 4) condição médica que resulta em contraindicação ao padrão de cuidado adequado à intensidade da dor devido à osteoartrite do joelho alvo. "Terapias" incluem, porém sem limitação, cada um dos seguintes: fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) (incluindo tópicos), opioides, duloxetina, outra terapia sistêmica, corticosteroides intra-articulares, viscossuplementos intra-articulares, fisioterapia, e órtese.

7. Mulheres sem potencial para engravidar, definidas como pós-menopausa por pelo menos 1 ano, ou estéreis cirurgicamente (ligação tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia), ou que praticam um dos seguintes métodos de controle de natalidade clinicamente aceitáveis ao longo do estudo: .º Métodos — hormonais como contraceptivos orais, implantáveis, injetáveis ou transdérmicos durante um período mínimo de 1 ciclo completo (com base no período normal do ciclo menstrual do paciente) antes da administração de IMP

º A abstinência total de relações sexuais desde a última menstruação antes da administração de IMP º Dispositivo intrauterino .º Método de barreira dupla (preservativos, esponja, diafragma, com geleias espermicidas ou creme)

8. Capaz de falar, ler e entender o idioma do estudo usado para o consentimento informado.

9. Disposto e capaz de: a) entender os requisitos do estudo, b) respeitar as restrições e requisitos do estudo, Cc) concluir os procedimentos do estudo, d) ser complacente e registrar respostas de eficácia de forma independente (ou seja, sem assistência) durante as visitas clínicas e) comunicar-se de forma independente de forma significativa com a equipe de estudo.

10. Formulário de consentimento informado assinado pelo conselho de revisão institucional (IRB).

11. Os pacientes podem entrar no estudo com a opção de analgésico para osteoartrite do joelho. O medicamento para dor atual deve ser identificado como aquele administrado apenas para dor devido à osteoartrite do joelho ou no PJR/TJR, e não para outra indicação de dor. Os pacientes preencherão um diário de papel de seus medicamentos analgésicos de base no joelho durante o período de triagem e ao longo do experimento. Critérios de exclusão:

1. Cirurgia de substituição articular do joelho alvo a qualquer momento ou cirurgia aberta do joelho alvo nos últimos 24 meses. À substituição articular do joelho contralateral é permitida para pacientes que não receberão uma injeção no joelho contralateral.

2. Cirurgia artroscópica prévia do joelho alvo dentro de 6 meses após a triagem.

3. Quaisquer condições dolorosas do joelho alvo devido a outra doença articular além de osteoartrite. Por exemplo, dor radicular ou referida que envolve o joelho alvo ou de doença articular além de osteoartrite que envolve o joelho alvo, como, porém sem restrição, doenças inflamatórias, por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, condromalácia patelar, doenças metabólicas, gota/pseudogota, hemocromatose, acromegalia, etc.

4. Dor periarticular de qualquer causa, incluindo dor referida, bursite, tendinite, sensibilidade dos tecidos moles ou dor subaguda/aguda por lesão.

5. Outra dor crônica em qualquer parte do corpo que exija o uso de medicamentos analgésicos, incluindo, porém sem limitação, áreas dolorosas locais, síndromes de dor miofascial, fibromialgia, anormalidades — genéticas, “metabólicas, dor hematológica ou neuropática.

6. Instabilidade do joelho alvo ou contralateral (por exemplo, desgaste ou ruptura do ligamento cruzado, menisco saliente significativo, frouxidão ligamentar substancial, substituição parcial ou total de articulação instável).

7. Desalinhamento (> 10 graus varo ou valgo) do joelho alvo em pé.

8. Histórico documentado de artropatia neuropática ou descoberta de fragmentação óssea no joelho alvo com imageamento (radiografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética).

9. Terapia física/ocupacional/quiroprática nas extremidades inferiores ou acupuntura nas extremidades inferiores dentro de 30 dias após a Triagem, ou necessidade de tal terapia durante o estudo.

10. Planos de fazer cirurgia, outros procedimentos invasivos ou injeções intra-articulares em qualquer joelho (além de IMP) durante a participação no estudo.

11. Usou capsaicina tópica no joelho alvo dentro de 60 dias de Triagem, ou a qualquer momento durante o experimento.

12. O uso atual de opioides para qualquer condição além de osteoartrite do joelho alvo (dose máxima de 15 mg de hidrocodona [ou equivalente] por dia.

13. Injeção de corticosteroide no joelho alvo ou contralateral dentro de 90 dias de Triagem.

14. Recebeu viscossuplementação intra-articular (por exemplo, SynviscO, HyalganO) dentro de 90 dias de Triagem.

16. Presença de qualquer condição médica ou estado de saúde instável que, a critério do pesquisador, possa afetar adversamente a segurança do paciente ou a condução do estudo ou afetar negativamente os dados resultantes, incluindo condições crônicas que provavelmente alterarão a taxa de cura ou provavelmente resultarão em complicações de segurança não relacionadas ao medicamento do estudo ou comprometerão significativamente os principais sistemas orgânicos. Para qualquer questão sobre elegibilidade, é altamente recomendável que o pesquisador discuta o paciente com o monitor médico.

17. Está grávida ou amamentando.

18. Tem uma malignidade, um histórico de malignidade, ou recebeu tratamento para malignidade a qualquer momento, com exceção do carcinoma basocelular ressecado e curado e carcinoma de célula escamosa da pele.

19. Uso regular de diluentes sanguíneos anticoagulantes

(exceto aspirina em baixa dose, Dabigatran 150 mg uma vez ao dia [gd], Enoxaparina 40 mg qd, Rivaroxaban 10 qd ou Apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia [bid] ou clopidogrel 75 mg qd, permitidos).

20. Doença cutânea ativa no local previsto da injeção de IMP que poderia impedir a administração segura de IMP.

21. Úlcera ou ferida aberta em qualquer parte do joelho alvo.

22. Anomalias laboratoriais específicas: º Hemoglobina <11,0 g/dl . Leucócitos (WBC) <2,5 X 10º o Neutrófilos <1,5 X 10 . Plaquetas <100 X 10º . Aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) >2 X limite superior de normal º Creatinina >1,6 mg/dl .º Glicose (jejum) >250 mg/dl . HgbA1c >9.

23. Resultado laboratorial anormal clinicamente significativo na Bisita de Triagem (na opinião do pesquisador) ou doença orgânica significativa que poderia colocar o paciente em risco indevido ou afetar a capacidade do paciente de participar do estudo. Para qualquer questão sobre elegibilidade, é altamente recomendável que o pesquisador discuta o paciente com o monitor médico.

24. Uso de um medicamento sob investigação dentro de 30 dias de Triagem ou meias-vidas farmacodinâmicas (a que for mais longa) ou programado para receber tal agente enquanto estava participando do estudo atual.

25. Participação prévia em um estudo que envolve a administração intra-articular de capsaicina.

26. Tem uma das seguintes características: .º Distúrbio de uso de substâncias ativo ou histórico no ano anterior, conforme definido pelo Diagnostic and Statistical Manual for Mental Health Disorders, quinta edição. º O teste é positivo no exame de drogas na urina para uma substância de abuso (opioides prescritos aceitáveis). º Tem um histórico, a qualquer momento ou atualmente, de ideação suicida, tentativa de suicídio ou aumento do risco de suicídio. º Tem um nível inaceitável de depressão ou ansiedade, como medido pela Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) . Tem dor crônica inaceitável medida pelo Escore da Escala de Sintomas da Fibromialgia (FSS) . Tem um teste de gravidez positivo na Visita de Triagem ou Tratamento. U Tem litígdios em andamento para compensação de trabalhadores. .º Tem alguma condição ou está tomando algum medicamento que poderia ser contraindicado para a participação no estudo. Procedimento de Tratamento

[00517] Os pacientes que cumprem os critérios de seleção descritos acima devem ser tratados quanto à sua dor crônica nas articulações osteoartríticas do joelho moderada à intensa, de acordo com o procedimento apresentado abaixo. O procedimento é baseado em um protocolo de estudo clínico, em que espera-se que a duração máxima total do estudo seja de aproximadamente 10 semanas. A sequência e a duração máxima dos períodos de estudo serão da seguinte forma: U Período de Triagem de até 15 dias. .º Período de Tratamento (com rótulo aberto): 1 dia por joelho tratado, máximo de 2 dias. º Período pós-tratamento: 8 semanas desde a primeira trans- capsaicina.

[00518] O tratamento com IMP máximo para cada paciente é de 2 dias. A duração de estudo máxima para cada paciente é de aproximadamente 10 semanas.

[00519] Todos os pacientes receberão uma única injeção intra- articular de uma dose de 1,0 mg de trans-capsaicina no joelho alvo; pacientes com osteoartrite bilateral receberão uma injeção da dita capsaicina em ambos os joelhos (as injeções serão separadas por 1 semana). O acompanhamento dos pacientes continuará durante 8 semanas. Pré-Medicação

[00520] Todos os pacientes serão administrados com uma injeção intra-articular de 15 ml de lidocaína [sem epinefrina] (1% ou 2% em p/p, dependendo do regime de injeção atribuído) para garantir 1) a concentração alvo local de trans-capsaicina na articulação, 2) distensão da cápsula da articulação aprimorar o acesso da trans-capsaicina ao espaço articular e 3) fornecer alguma analgesia para eficácia e tolerabilidade. Os 15 ml completos de solução de lidocaína [sem epinefrina] e os 2 ml completos de IMP devem ser injetados na articulação do joelho, conforme indicado. Os 5 movimentos de flexão- extensão do joelho após a injeção intra-articular do IMP no joelho também melhoram o acesso da trans-capsaicina a todo o espaço articular.

[00521] Antes da injeção necessária de lidocaína intra-articular, o pesquisador pode, a seu critério, pré-medicar pacientes com uma dose oral de um fármaco anti-inflamatório opioide ou não esteroide (NSAID). A pele no ponto da(s) injeção(ões) subsequente(s) também pode ser infiltrada com 1 a 2 ml de lidocaína e/ou outro analgésico tópico como aspersão de cloreto de etila. Recomenda-se não usar mais de dois métodos de analgesia local sobre o joelho. Injeção de trans-capsaicina

[00522] Cada local será aleatoriamente atribuído a um dos cinco regimes de tratamento articular a serem empregados para todos os pacientes naquele local: Dispositivo e Resfriamento Agulha Resfriamento de antes da Após a Resfriamento | administração Administração de lidocaína de IMP +% de lidocaína e Resfriamento após a administração de lidocaína

1. Grupo de Bomba de +15 min agulhas 30 a 90 Controle de água gelada + 2% em p/p de separadas minutos Resfriamento de Breg lidocaína para lidocaína conforme por Breg «30 e fármaco de necessário mo estudo

2. Grupo de Elasto-Gel +40 min; agulhas 10 a 90 Resfriamento + 2% em p/p de separadas minutos com Bolsa de lidocaína para lidocaína conforme Gel 10 e fármaco de necessário imo estudo

3. Grupo de Elasto-Gel e 30 min agulhas 10a90 Resfriamento + 2% em p/p de separadas minutos com Bolsa de lidocaína para lidocaína conforme Gel Reduzido .1o e fármaco de necessário mn estudo

4. Grupo de Elasto-Gel e 45 min única agulha | até 90 minutos Resfriamento + 2% em p/p de para a conforme com Bolsa de lidocaína lidocaína e necessário , Gel e Injeção e. sem administrações Unica de Agulha resfriamento de fármaco de — 2% em p/p de estudo lidocaína

5. Grupo de Elasto-Gel 45 min única agulha até 90 minutos Resfriamento + 1% em p/p de para a conforme com Bolsa de lidocaína lidocaína e necessário , Gel e Injeção esem administrações Unica de Agulha resfriamento de fármaco de — 1% em p/p de estudo Lidocaína

1. Grupo de Controle de Resfriamento de Breq a. O uso de ultrassom para injeções intra-articulares (IA) é recomendado, porém não obrigatório. Se não estiver usando injeção guiada por ultrassom, com uma injeção intra-articular clínica, o fluido articular deve ser identificado dentro do conector da agulha antes da injeção de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) e do IMP. b. O envoltório de resfriamento de junta controlado com um sistema de bomba de água gelada (Breg Cooler) será aplicado 15 minutos antes da injeção intra-articular dos 15 ml completos de 2 ml em Pp/p de lidocaína (sem epinefrina) na articulação usando a técnica asséptica padrão. C. Injetar intra-articularmente os 15 ml completos de lidocaína a 2% em p/p (sem adrenalina) na articulação, usando a técnica anti- séptica adequada. d. O resfriamento controlado será retomado por mais 30 minutos após a injeção intra-articular de 15 ml a 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) na articulação. e. O dispositivo de resfriamento será, então, removido e a injeção intra-articular de produto medicinal em investigação (IMP) será administrada. f. A articulação do joelho será passivamente flexionada e estendida 5 vezes ao longo de 1 minuto para facilitar a distribuição do IMP dentro do joelho alvo. g. O resfriamento controlado será reaplicado por um período mínimo de 30 minutos e até 90 minutos, conforme necessário, após a injeção de IMP, dependendo do conforto do paciente. O resfriamento pode ser descontinuado após um período mínimo de 30 minutos após a injeção intra-articular de IMP, se o paciente apresentar um nível de dor aceitável para o paciente e o pesquisador (escala de O a 4: nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa e intensa). h. O nível de dor mediante a descontinuação do resfriamento, com a duração do resfriamento, deve ser inserido no CRF. Se o resfriamento precisar ser reaplicado, o tempo e o nível da dor deverão ser registrados no CRF, e o tempo das avaliações subsequentes da dor deve estar nas linhas de tempo padrão no CRF.

2. Grupo de Resfriamento com Bolsa de Gel a. O uso de ultrassom para injeções intra-articulares (IA) é recomendado, porém não obrigatório.

Se não estiver usando injeção guiada por ultrassom, com uma injeção intra-articular clínica, o fluido articular deve ser identificado dentro do conector da agulha antes da injeção de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) e do IMP. b.

O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 40 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve.

Isso pode ser realizado fora da sala de exames, porém a critério do pesquisador, pode ser realizado na sala de exames.

Se realizado fora da sala de exames, o paciente pode ser movido para a sala de exames +/- 5 minutos do resfriamento de 40 minutos (com a bolsa de gel permanecendo no joelho). C.

Injetar intra-articularmente os 15 ml completos de lidocaína a 2% em p/p (sem adrenalina) na articulação, usando a técnica anti- séptica adequada. d.

O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 10 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve. e.

A bolsa de gel será, então, removida e a injeção intra- articular de IMP será administrada usando a técnica anti-séptica adequada. f.

A articulação do joelho será passivamente flexionada e estendida 5 vezes ao longo de 1 minuto para facilitar a distribuição do IMP dentro do joelho alvo. g.

O resfriamento com bolsa de gel será reaplicado por um período mínimo de 10 minutos e até 90 minutos, conforme necessário, após a injeção de IMP, dependendo do conforto do paciente.

O resfriamento pode ser descontinuado após um mínimo de 10 minutos após a injeção intra-articular de IMP.

Se o paciente apresentar um nível de dor aceitável para o paciente e o pesquisador (escala de O a 4: nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa e intensa). h.

O nível de dor mediante a descontinuação do resfriamento,

com a duração do resfriamento, deve ser inserido no CRF. Se o resfriamento precisar ser reaplicado, o tempo e o nível da dor deverão ser registrados no CRF, e o tempo das avaliações subsequentes da dor deve estar nas linhas de tempo padrão no CRF.

3. Grupo de Resfriamento com Bolsa de Gel Reduzido: a. O uso de ultrassom para injeções intra-articulares (IA) é recomendado, porém não obrigatório. Se não estiver usando injeção guiada por ultrassom, com uma injeção intra-articular clínica, o fluido articular deve ser identificado dentro do conector da agulha antes da injeção de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) e do IMP. b. O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 30 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve. Isso pode ser realizado fora da sala de exames, porém a critério do pesquisador, pode ser realizado na sala de exames. Se realizado fora da sala de exames, o paciente pode ser movido para a sala de exames +/- 5 minutos do resfriamento de 30 minutos (com a bolsa de gel permanecendo no joelho). C. Injetar intra-articularmente os 15 ml completos de lidocaína a 2% em p/p (sem adrenalina) na articulação, usando a técnica anti- séptica adequada. d. O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 5 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve. e. A bolsa de gel será, então, removida e a injeção intra- articular de IMP será administrada. f. A articulação do joelho será passivamente flexionada e estendida 5 vezes ao longo de 1 minuto para facilitar a distribuição do IMP dentro do joelho alvo. g. O resfriamento com bolsa de gel pode ser reaplicado durante até 90 minutos, conforme necessário, após a injeção de IMP, dependendo do conforto do paciente. O paciente pode permanecer na sala de exames ou ser movido para uma área mais confortável com a bolsa de gel. A bolsa de gel pode ser descontinuada após a injeção intra-articular de IMP, se o paciente apresentar um nível de dor aceitável para o paciente e o pesquisador (escala de O a 4: nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa e intensa). h. O nível de dor mediante a descontinuação do resfriamento, com a duração do resfriamento, deve ser inserido no CRF. Se o resfriamento precisar ser reaplicado, o tempo e o nível da dor deverão ser registrados no CRF, e o tempo das avaliações subsequentes da dor deve estar nas linhas de tempo padrão no CRF.

4. Grupo de Resfriamento com Bolsa de Gel e Injeção Única de Agulha - 2% em p/p de Lidocaína a. O uso de ultrassom para injeções intra-articulares (IA) é recomendado, porém não obrigatório. Se não estiver usando injeção guiada por ultrassom, com uma injeção intra-articular clínica, o fluido articular deve ser identificado dentro do conector da agulha antes da injeção de 2% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) ou do IMP. b. O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 40 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve. Isso pode ser realizado fora da sala de exames, porém a critério do pesquisador, pode ser realizado na sala de exames. Se realizado fora da sala de exames, o paciente pode ser movido para a sala de exames +/- 5 minutos do resfriamento de 45 minutos (com a bolsa de gel permanecendo no joelho). C. Injetar intra-articularmente os 15 ml completos de lidocaína a 2% em p/p (sem adrenalina) na articulação, usando a técnica anti- séptica adequada. d. Após a injeção intra-articular de lidocaína a 2% em p/p, a injeção intra-articular de IMP, usando a mesma agulha, será injetada na articulação usando a técnica antisséptica adequada após 3 minutos da lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina). e. A articulação do joelho será passivamente flexionada e estendida 5 vezes ao longo de 1 minuto para facilitar a distribuição do IMP dentro do joelho alvo. f. O resfriamento com bolsa de gel pode ser reaplicado durante até 90 minutos, conforme necessário, após a injeção de IMP, dependendo do conforto do paciente. O paciente pode permanecer na sala de exames ou ser movido para uma área mais confortável com a bolsa de gel. A bolsa de gel pode ser descontinuada após um período mínimo de 10 minutos após a injeção intra-articular de IMP, se o paciente apresentar um nível de dor aceitável para o paciente e o pesquisador (escala de O a 4: nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa e intensa).

9. O nível de dor mediante a descontinuação do resfriamento, com a duração do resfriamento, deve ser inserido no CRF. Se o resfriamento precisar ser reaplicado, o tempo e o nível da dor deverão ser registrados no CRF, e o tempo das avaliações subsequentes da dor deve estar nas linhas de tempo padrão no CRF.

5. Grupo de Resfriamento com Bolsa de Gel e Injeção Única de Agulha - 1% em p/p de Lidocaína a. O uso de ultrassom para injeções intra-articulares (IA) é recomendado, porém não obrigatório. Se não estiver usando injeção guiada por ultrassom, com uma injeção intra-articular clínica, o fluido articular deve ser identificado dentro do conector da agulha antes da injeção de 1% em p/p de lidocaína (sem epinefrina) ou do IMP. b. O resfriamento com bolsa de gel aplicado durante 40 minutos ao joelho, usando a bolsa de gel sobre um invólucro ou calça leve. Isso pode ser realizado fora da sala de exames, porém a critério do pesquisador, pode ser realizado na sala de exames. Se realizado fora da sala de exames, o paciente pode ser movido para a sala de exames

+/- 5 minutos do resfriamento de 40 minutos (com a bolsa de gel permanecendo no joelho). Cc. Injetar intra-articularmente os 15 ml completos de lidocaína a 1% em p/p (sem adrenalina) na articulação, usando a técnica anti- séptica adequada. d. Após a injeção intra-articular de lidocaína a 1% em p/p, a injeção intra-articular de IMP, usando a mesma agulha, será injetada na articulação usando a técnica antisséptica adequada após 3 minutos da lidocaína a 2% em p/p (sem epinefrina). e. A articulação do joelho será passivamente flexionada e estendida 5 vezes ao longo de 1 minuto para facilitar a distribuição do IMP dentro do joelho alvo. f. O resfriamento com bolsa de gel pode ser reaplicado durante até 90 minutos, conforme necessário, após a injeção de IMP, dependendo do conforto do paciente. O paciente pode permanecer na sala de exames ou ser movido para uma área mais confortável com a bolsa de gel. A bolsa de gel pode ser descontinuada após a injeção intra-articular de IMP, se o paciente apresentar um nível de dor aceitável para o paciente e o pesquisador (escala de O a 4: nenhuma, leve, moderada, moderadamente intensa e intensa).

[00523] Os pacientes não devem tomar banho quente ou tomar banho ou expor o joelho injetado ao calor externo dentro de 12 horas após a injeção.

[00524] A equipe do estudo ligará para os pacientes para avaliar a dor devido à osteoartrite, os eventos adversos e o uso de medicamentos de resgate, no Dia 3 após a injeção (para injeções bilaterais no joelho, as chamadas ocorrerão 3 dias após cada injeção). Os pacientes retornarão à clínica nas semanas 4 e 8 para avaliações do estudo.

[00525] A eficácia será avaliada no(s) joelho(s) alvo(s) com osteoartrite usando uma escala numérica de classificação de dor (NPRS); o Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), que inclui subescalas para dor, outros sintomas, atividades da vida diária, esportes e recreação e qualidade de vida; um Questionário de Substituição Articular; um Questionário de Satisfação do Paciente; um Questionário de Satisfação do Pesquisador; e uso de medicamentos de resgate. A dor durante a caminhada também será coletada e avaliada no joelho contralateral.

[00526] Para pacientes com injeções no joelho bilateral, o joelho contralateral também será avaliado usando as mesmas escalas do joelho alvo, e o efeito das injeções no joelho bilateral será combinado como um escore composto para examinar o benefício geral.

[00527] A segurança será avaliada por avaliações no local da injeção (eritema e edema), avaliação da dor associada ao procedimento, eventos adversos (EAs), achados do exame físico, medições de sinais vitais, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs), resultados de exames clínicos laboratoriais e testes sensoriais. Critérios de Avaliação

[00528] Os critérios de avaliação incluem um desfecho de eficácia primário, desfechos de eficácia secundários e desfechos de eficácia exploratórios. Desfecho de Eficácia Primário:

[00529] O desfecho primário é a avaliação do regime de tratamento com trans-capsaicina clinicamente aceitável, com o Grupo de Controle de Resfriamento de Breg como o padrão, usando três resultados em uma avaliação combinada realizada no joelho alvo de 1) dor no NPRS após injeção trans-capsaicina, 2) satisfação do paciente com o regime de tratamento (SS) e 3) satisfação do pesquisador com o regime de tratamento (IS). Para que o procedimento seja considerado clinicamente aceitável, não deve ser mais de 30% pior que o Grupo de Controle de Resfriamento de Breg.

Desfechos de Eficácia Secundários: U Avaliação do desfecho combinado primário usando o joelho contralateral para os pacientes que receberam injeções bilaterais e o joelho alvo para todos os outros pacientes. .º Avaliação do resultado combinado primário para cada tipo de paciente. . Avaliação do desfecho combinado primário usando o joelho contralateral para os pacientes que receberam injeções bilaterais. .º A porcentagem de respondentes de OMERACT-OARS!I na Semana 8 para pacientes com uma única injeção articular de trans- capsaicina (joelho alvo, joelho alvo com dor moderada à intensa, dor não> 3 para joelho contralateral). U A porcentagem de respondentes de OMERACT-OARS!I na Semana 8 para pacientes com uma injeção no joelho bilateral de trans- capsaicina (joelho alvo, joelho alvo com dor moderada à intensa, ambos os joelhos cumprem os critérios de respondentes de OMERACT- OARS)]). U A porcentagem de respondentes de OMERACT-OARSI na Semana 8 para pacientes com uma única injeção articular de trans- capsaicina (joelho alvo, joelho alvo com dor moderada à intensa, joelho não alvo com PJR/TJR). .º Para cada um dos três tipos de pacientes, número de pacientes que apresentam 230%, 250%, 270% ou 290% de melhora na AUC nas 5 subescalas do KOOS até a Semana 8 usando a média de ambos os joelhos:

o Dor fe] Outros Sintomas o Atividades de Vida Diária o Esportes e Recreação o Qualidade de Vida U Avaliar a satisfação do paciente com o tratamento com injeção intra-articular de trans-capsaicina para cada um dos três tipos de pacientes e todos os pacientes no experimento. . Para pacientes com PRJ/TJR, avaliar sua satisfação com a injeção intra-articular de trans-capsaicina versus sua satisfação com o joelho com um PJR/TJR Desfechos de Eficácia Exploratórios:

[00530] Os desfechos exploratórios de eficácia em pacientes tratados com 1,0 mg de trans-capsaicina, incluem: U Probabilidade da necessidade de cirurgia de substituição articular, com base nas subescalas de KOOS e nos resultados de satisfação do paciente, da Linha de Base até a Semana 8. .º Satisfação do paciente com o tratamento do joelho alvo até a Semana 8 do experimento (Escala Likert de 7 pontos em que 1 = Completamente insatisfeito e 7 = Completamente satisfeito) .º O efeito das características do paciente (incluindo grau K-L, sexo, IMC, idade, OA de joelho unilateral/bilateral, tratamento de osteoartrite do joelho bilateral e histórico de PJR/TJR contralateral) na eficácia de analgésico de trans-capsaicina, usando as subescalas de KOOS em cada visita de estudo até a Semana 8. . Frequência de uso de medicamento analgésico para dor no(s) joelho(s) injetado(s) ao longo do período de estudo. .º Avaliação do desfecho combinado primário usando a média de ambos os joelhos para os pacientes que receberam injeções bilaterais.

[00531] —“Desfechos de segurança em pacientes tratados com trans- capsaicina: U AEs . Sinais vitais U Avaliações laboratoriais clínicas (hematologia, química e urinálise) .º Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECG). . Exame físico (incluindo presença ou ausência de derrame no joelho alvo, dor/sensibilidade periarticular) .º Medicamentos e terapias concomitantes U Grau de dor associada ao procedimento (não registrado como AEs) . Achados físicos locais após a injeção do joelho alvo .º Avaliação de eritema e edema no local de injeção. . Teste sensorial Análise Estatística

[00532] A análise estatística dos resultados pode ser realizada de acordo com o procedimento exposto a seguir. A análise primária comparará o escore combinado de três medições igualmente ponderadas (NPRS, tolerabilidade e satisfação do paciente), avaliado no joelho alvo, para cada procedimento de injeção experimental com o Grupo de Controle de Resfriamento de Breg. As razões dos valores médios de teste/controle terão intervalos de confiança de 95% construídos para cada procedimento de injeção versus o Grupo de Controle de Resfriamento de Breg. Para que o procedimento seja considerado clinicamente aceitável, não deve ser mais de 30% pior que o Grupo de Controle de Resfriamento de Breg. Se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para um procedimento específico for maior que 0,7, o procedimento experimental será considerado clinicamente aceitável. Esta análise será realizada na população ITT.

[00533] Análises de sensibilidade que ponderam os três componentes do escore combinado de forma desigual também serão realizadas, usando a população ITT. Cada componente do escore combinado será padronizado para uma escala de O a 10 antes de ser combinado em um único valor para análise.

[00534] Todos os outros parâmetros de eficácia secundários e exploratórios contínuos são resumidos usando estatística descritiva por tipo de paciente, procedimento de injeção experimental e semanal/visita, conforme adequado, e analisados usando uma análise de MMRM ou uma análise de covariância, conforme for adequado. Os desfechos categóricos serão comparados entre tratamentos usando o teste qui- quadrado de Pearson ou exato de Fisher, conforme apropriado.

[00535] As análises de segurança podem ser conduzidas usando dados da população de segurança.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[00536] Toda a descrição de cada um dos documentos de patentes e artigos científicos citados no presente documento é incorporada a título de referência com todos os propósitos.

EQUIVALENTES

[00537] A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem que se afaste do espírito ou características essenciais da mesma. Portanto, as modalidades anteriores devem ser consideradas em todos os aspectos ilustrativos em vez de limitativos da invenção descrita no presente documento. Dessa forma, o escopo da invenção é indicado pelas reivindicações em anexo em vez da descrição anterior, e pretende-se que todas as alterações que estejam dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações sejam abrangidas no presente documento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. "Método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho;

para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

2. Método para aliviar sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar por uma duração de cerca de 15 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar por uma duração de cerca de 30 minutos um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8 ºC a cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6 ºC a cerca de 8 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 8 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 7 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), a dose de lidocaína é 0,3 g.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa que contém lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio a uma concentração na faixa de cerca de 4 mg/ml a cerca de 8 mg/ml.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaíicina tem um volume de cerca de 2ml.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a duração na etapa (e) é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é 1 mg.

34. Método para aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho em um paciente humano caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar dor nas articulações osteoartríticas do joelho no paciente humano.

35. Método para aliviar sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina na articulação osteoartrítica do joelho de um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho de um paciente humano que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho; então b. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende um único agente de alívio da dor selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g; então c. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 33ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho; então d. administrar por injeção no espaço intra-articular da articulação do dito joelho uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado.

37. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), o dito joelho é flexionado cerca de 5 vezes.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 26ºC a cerca de 28ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28 ºC a cerca de 30 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 28 ºC a cerca de 30 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 30 ºC a cerca de 32 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura na faixa de 30 ºC a cerca de 32 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 26 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 26 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 27 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 27 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 28 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 28 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 29 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 29 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 30 ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 31ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 32ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33 ºC por uma duração de pelo menos 30 minutos.

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho é mantido a uma temperatura de cerca de 33ºC por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 28ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30 ºC a cerca de 32ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 26 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 27 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 28 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 29 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 30 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 31 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 32 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura de cerca de 33 ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 61, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento a uma superfície externa do joelho para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para fluido no espaço intra-articular da articulação do dito joelho.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 73, caracterizado pelo fato de que, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos à superfície externa do joelho do paciente que apresenta dor nas articulações osteoartríticas do joelho.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 74, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), a dose de lidocaína é cerca de 0,3 9.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 75, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), a dose de lidocaína é 0,3 g.

77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 76, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 77, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio.

79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 77, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único compreende, ainda, cloreto de sódio a uma concentração na faixa de cerca de 4 mg/ml a cerca de 8 mg/ml.

80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 79, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml.

81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 79, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único tem um volume de cerca de 15 ml.

82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 81, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 82, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml.

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 82, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2ml.

85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8 ºC a cerca de 10 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 6 ºC a cerca de 8 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 8 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 7 ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de

7ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 84, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à superfície externa do dito joelho.

101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 100, caracterizado pelo fato de que, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos à superfície externa do dito joelho.

102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 100, caracterizado pelo fato de que, na etapa (a), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 10 minutos à superfície externa do dito joelho.

103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 102, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos a cerca de 45 minutos à superfície externa do dito joelho.

104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 102, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos à superfície externa do dito joelho.

105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 104, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 15 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho.

106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 104, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho.

107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 104, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos à superfície externa do dito joelho.

108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 104, caracterizado pelo fato de que, na etapa (e), o artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos à superfície externa do dito joelho.

109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 108, caracterizado pelo fato de que, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina.

110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 109, caracterizado pelo fato de que, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar o dito joelho, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações osteoartríticas do joelho.

111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 108, caracterizado pelo fato de que, além da administração (i) da composição farmacêutica que compreende lidocaína e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor.

112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 111, caracterizado pelo fato de que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível um em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 111, caracterizado pelo fato de que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível dois em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

114. Método, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 10 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

115. Método, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

116. Método, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 60 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 3 meses.

118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 4 meses.

119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 5 meses.

120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 6 meses.

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 7 meses.

122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 8 meses.

123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 9 meses.

124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 10 meses.

125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 11 meses.

126. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de pelo menos 12 meses.

127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 4 meses a 6 meses.

128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 6 meses a 9 meses.

129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 6 meses a 12 meses.

130. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 116, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações osteoartríticas do joelho por uma duração de 9 meses a 12 meses.

131. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 130, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento é um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação.

132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 130, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento é um envoltório têxtil resfriado por meio de um fluido em circulação.

133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 132, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa do dito joelho do paciente.

134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 132, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa do dito joelho do paciente.

135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 132, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa do dito joelho do paciente.

136. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 132, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 95% da superfície externa do dito joelho do paciente.

137. Método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

138. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação;

para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

139. Método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicarum artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar dor nas articulações no paciente humano.

140. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; c. aplicarum artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina.

141. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 22 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

142. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 22 ºC a cerca de 24 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

143. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24 ºC a cerca de 26 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

144. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 28 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

145. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28 ºC a cerca de 30 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

146. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30 ºC a cerca de 32 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

147. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 20 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

148. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 21 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

149. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 22 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

150. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 23 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

151. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 24 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

152. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 25 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

153. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 26ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

154. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

155. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

156. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

157. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

158. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

159. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

160. Método, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 33ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

161. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa da pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

162. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 22ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

163. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 22 ºC a cerca de 24 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

164. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24 ºC a cerca de 26 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

165. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 28 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28 ºC a cerca de 30 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 160, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30 ºC a cerca de 32 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

168. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 167, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é pelo menos 30 minutos.

169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 167, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

170. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 167, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.

171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 167, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos.

172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 171, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (a) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 171, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 173, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (b) de administrar um agente anestésico local na dita articulação.

175. Método, de acordo com a reivindicação 174, caracterizado pelo fato de que o agente anestésico local é um analgésico de caína.

176. Método, de acordo com a reivindicação 174, caracterizado pelo fato de que o agente anestésico local é lidocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

177. Método, de acordo com a reivindicação 174, caracterizado pelo fato de que o agente anestésico local é cloridrato de lidocaína.

178. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 173, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende lidocaína a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,59;

179. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g.

180. Método, de acordo com a reivindicação 178 ou 179, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

181. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 180, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada.

182. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 180, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada cerca de 5 vezes.

183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 182, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 183, caracterizado pelo fato de que a dor nas articulações é dor nas articulações artríticas.

185. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 183, caracterizado pelo fato de que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas.

186. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 185, caracterizado pelo fato de que a articulação é uma articulação do joelho, articulação do quadril, articulação do ombro, articulação do cotovelo, articulação do tornozelo, articulação carpal, articulação tarsal ou articulação metatarsal.

187. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 185, caracterizado pelo fato de que a articulação é uma articulação do joelho.

188. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 185, caracterizado pelo fato de que a articulação é uma articulação do polegar.

189. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 188, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 4 ml.

190. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 188, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2ml.

191. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 188, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 1ml.

192. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 188, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 0,5 ml.

193. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 3 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

194. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 3 ºC a cerca de 5 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

195. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 7 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

196. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7 ºC a cerca de 9 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

197. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9 ºC a cerca de 11 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

198. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 11 ºC a cerca de 13 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

199. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 13 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

200. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 1ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

201. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 2ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

202. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 3ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

203. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 4ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

204. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 5ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

205. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 6ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

206. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 7ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

207. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

208. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

209. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

210. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

211. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

212. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

213. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 14ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

214. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 192, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

215. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 0,01 mg a cerca de 0,1 mg.

216. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,5 mg.

217. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 0,5 mg a cerca de 1,0 mg.

218. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.

219. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,0 mg.

220. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é de cerca de 2,0 mg a cerca de 4,0 mg.

221. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é cerca de 1 mg.

222. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 214, caracterizado pelo fato de que a dose de capsaicina é 1 mg.

223. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 222, caracterizado pelo fato de que, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz a sensação temporária de ardência experimentada pelo paciente devido à administração de capsaicina.

224. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 223, caracterizado pelo fato de que, além dos procedimentos apresentados nas etapas (a), (b), (c), (d), (e) e opcionalmente flexionar a dita articulação, o método não contém qualquer procedimento que reduz dor nas articulações.

225. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 223, caracterizado pelo fato de que, além da administração (i) do agente anestésico local e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor.

226. Método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a dor nas articulações no paciente humano, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

227. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; c. aplicar por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1 ºC a cerca de

ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

228. Método para aliviar dor nas articulações em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor; então b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; então c. aplicarum artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20 ºC a cerca de 33 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a dor nas articulações no paciente humano, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

229. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em uma articulação em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor;

b. “administrar, opcionalmente, um agente anestésico local na dita articulação; c. aplicarum artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 20ºC a cerca de 33ºC para tecido ou fluido no interior da articulação; então d. administrar por injeção na dita articulação uma composição farmacêutica que compreende capsaicina a fim de entregar uma dose de capsaicina em uma quantidade de cerca de 1 mg; e então e. aplicar, opcionalmente, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à dita articulação; para, assim, aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina, em que a dor nas articulações é dor nas articulações osteoartríticas, e a articulação é uma articulação do joelho.

230. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24 ºC a cerca de 26 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

231. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26ºC a cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

232. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

233. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229,

caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30ºC a cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

234. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 27ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

235. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 28ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

236. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 29ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

237. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 30ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

238. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 31ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

239. Método, de acordo com a reivindicação 228 ou 229,

caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura de cerca de 32ºC para tecido ou fluido no interior da articulação.

240. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 239, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado por uma duração de pelo menos cerca de 10 minutos à pele do paciente em proximidade à dita articulação, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 1ºC a cerca de 15ºC para aplicação à superfície externa da pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

241. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 240, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

242. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 240, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 28 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

243. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 240, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 28ºC a cerca de 30 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

244. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 240, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (e) em que um artigo de resfriamento é aplicado à pele do paciente em proximidade à articulação para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 30 ºC a cerca de 32 ºC para tecido ou fluido no interior da articulação por uma duração de pelo menos 15 minutos.

245. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 240 a 244, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é pelo menos 20 minutos.

246. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 240 a 244, caracterizado pelo fato de que a dita duração, na etapa (e), é pelo menos 30 minutos.

247. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 240 a 244, caracterizado pelo fato de que a dita duração é, na etapa (e), de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos.

248. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 240 a 244, caracterizado pelo fato de que a dita duração é, na etapa (e), de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.

249. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 248, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

250. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 248, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (a) em que, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento é aplicado à pele de um paciente humano em proximidade a uma articulação que precisa de terapia de alívio de dor.

251. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 248, em que o método é caracterizado pelo fato de que não contém a etapa (a).

252. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 251, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende lidocaína a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 0,59.

253. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 251, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (b) de administrar por injeção na articulação uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,59.

254. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 251, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa adicional que é realizada entre as etapas (c) e (d): administrar à dita articulação uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5

9.

255. Método, de acordo com a reivindicação 254, em que o método é caracterizado pelo fato de que não contém a etapa (b).

256. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 255, caracterizado pelo fato de que a dose de lidocaína é cerca de 0,3 g.

257. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 255, caracterizado pelo fato de que a dose de lidocaína é cerca de 0,159.

258. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 256, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 2% em p/p.

259. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 255 ou 257, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende lidocaína é uma mistura aquosa contendo lidocaína a uma concentração de cerca de 1% em p/p.

260. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 259, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende lidocaína tem um volume na faixa de cerca de 13 ml a cerca de 17 ml.

261. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 252 a 259, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende lidocaína tem um volume de cerca de 15 ml.

262. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 261, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende aplicar, por uma duração de cerca de 20 minutos, o artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho.

263. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 261, caracterizado pelo fato de que a etapa (c)

compreende aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, o artigo de resfriamento a uma superfície externa do dito joelho.

264. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 263, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada.

265. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 263, caracterizado pelo fato de que, após administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina na etapa (d), mas antes da etapa (e), a dita articulação é flexionada cerca de 5 vezes.

266. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 265, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma mistura aquosa contendo capsaicina.

267. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 266, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 2ml.

268. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 266, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina tem um volume de cerca de 1ml.

269. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

270. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

271. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 8ºC a cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

272. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 7ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

273. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 7ºC a cerca de 9 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

274. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 9ºC a cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

275. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 11ºC a cerca de 13ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

276. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 13ºC a cerca de 15ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

277. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 8 ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

278. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 9ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

279. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 10ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

280. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 11ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

281. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 268, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa de cerca de 12ºC para aplicação à pele do paciente humano em proximidade à dita articulação.

282. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 226 a 281, caracterizado pelo fato de que, além da administração (i) do agente anestésico local e (ii) da composição farmacêutica que compreende capsaicina, o paciente não recebe qualquer outro medicamento de alívio de dor.

283. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 282, caracterizado pelo fato de que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível um em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

284. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 282, caracterizado pelo fato de que o paciente experimenta sensação temporária de ardência não maior que o nível dois em uma escala analógica visual na faixa de zero a quatro, devido à administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

285. Método, de acordo com a reivindicação 283 ou 284, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 10 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

286. Método, de acordo com a reivindicação 283 ou 284, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

287. Método, de acordo com a reivindicação 283 ou 284, caracterizado pelo fato de que a sensação temporária de ardência é avaliada em cerca de 60 minutos após a administração da composição farmacêutica que compreende capsaicina.

288. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 3 meses.

289. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 4 meses.

290. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 5 meses.

291. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 6 meses.

292. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 7 meses.

293. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 8 meses.

294. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 9 meses.

295. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 10 meses.

296. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 11 meses.

297. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de pelo menos 12 meses.

298. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 4 meses a 6 meses.

299. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 6 meses a 9 meses.

300. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 6 meses a 12 meses.

301. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 287, em que o método é caracterizado pelo fato de que atinge uma redução em dor nas articulações por uma duração de 9 meses a 12 meses.

302. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 301, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento é um envoltório de material resfriado por meio de um fluido em circulação.

303. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 301, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento é um envoltório têxtil resfriado por meio de um fluido em circulação.

304. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 301, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento é uma bolsa de gel pelo menos parcialmente congelada.

305. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 304, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 70% da superfície externa da dita articulação.

306. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 304, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 80% da superfície externa da dita articulação.

307. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 304, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 90% da superfície externa da dita articulação.

308. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 137 a 304, caracterizado pelo fato de que o artigo de resfriamento cobre pelo menos 95% da superfície externa da dita articulação.

309. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 308, caracterizado pelo fato de que a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 98% em peso de trans-capsaicina.

310. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 308, caracterizado pelo fato de que a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 99% em peso de trans-capsaicina.

311. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 310, caracterizado pelo fato de que o paciente não expõe a área que recebe uma dose de capsaicina ao calor por uma duração de pelo menos 12 horas após a administração de capsaicina.

312. Método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; c. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de ºC para aplicação ao pé do paciente;

para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano.

313. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicar, por uma duração de cerca de 15 minutos, um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; c. aplicar, por uma duração de cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de 15 ºC para aplicação ao pé do paciente; então d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e então e. aplicar, por uma duração de pelo menos cerca de 30 minutos, um artigo de resfriamento à pele do paciente em proximidade ao neuroma intermetatarsal, em que o artigo de resfriamento tem uma temperatura de superfície externa na faixa de cerca de 5 ºC a cerca de ºC para aplicação ao pé do paciente;

para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano.

314. Método para aliviar dor no nervo em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicarum artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; c. aplicar um artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, aliviar dor no nervo no paciente humano.

315. Método para aliviar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido adjacente a um neuroma intermetatarsal, caracterizado pelo fato de que compreende: a. aplicarum artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; então b. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsa, uma composição farmacêutica que compreende um agente de alívio de dor único selecionado dentre o grupo que consiste em lidocaína e um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de entregar uma dose de lidocaína em uma quantidade na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; c. aplicarum artigo de resfriamento à pele de um paciente humano em proximidade a um neuroma intermetatarsal que precisa terapia de alívio de dor para atingir uma temperatura na faixa de cerca de 26 ºC a cerca de 33 ºC para tecido em proximidade ao neuroma intermetatarsal; d. administrar, por injeção em tecido adjacente ao neuroma intermetatarsal, capsaicina em uma quantidade de cerca de 100 ug a 300 ug; e então e. aplicar um artigo de resfriamento à pele do paciente humano em proximidade ao neuroma intermetatarsal que precisa de terapia de alívio de dor; para, assim, atenuar a sensação temporária de ardência devido à injeção de capsaicina em tecido em proximidade a um neuroma intermetatarsal.

316. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 312 a 315, caracterizado pelo fato de que a capsaicina é administrada na forma de uma composição farmacêutica que compreende capsaicina formulada para injeção.

317. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 311 ou 316, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina compreende, ainda, água e um poli(etileno glicol).

318. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 311 ou 316, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina consiste essencialmente em água, capsaicina e um poli(etileno glicol).

319. Método, de acordo com a reivindicação 317 ou 318, caracterizado pelo fato de que o poli(etileno glicol) tem um peso molecular numérico médio de cerca de 300 g/mol.

320. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 317 a 319, caracterizado pelo fato de que o poli(etileno glicol) está presente em uma quantidade de cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica.

321. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 311 ou 316, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende capsaicina é uma formulação injetável aquosa que compreende: a. cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,3% (p/p) de capsaicina; b. cercade 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (i) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcanoico, (ii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido hidroxialcenoico ou (iii) um éster polietileno glicólico de um (C15-C25) ácido alcanoico substituído por um grupo -OC(O)(C14-C24) hidroxialquila; c. cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 2% (p/p) de um antioxidante; e d. pelomenos 92% (p/p)de água.

322. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,5% (Pp/p) a cerca de 1,5% (p/p) do agente solubilizante.

323. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,8% (p/p) a cerca de 1,2% (p/p) do agente solubilizante.

324. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 1% (p/p) do agente solubilizante.

325. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p) do agente solubilizante.

326. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 2% (p/p) do agente solubilizante.

327. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende um (C14-C24a)hidroxialquil-CO>-(polietileno glicolil)-H e (C14-C24)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO>2- (polietileno glicolil)-H.

328. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende um (Ci4-Caa)hidroxialquil-CO>-(polietileno glicolil)-H, (C14-C2a)hidroxialquil-CO2-(C14-C24)alquileno-CO>-(polietileno glicolil)-H e polietileno glicol.

329. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C14-C24a)hidroxialquil-CO>-(polietileno glicolil)-H E (C14-C24a)hidroxialquil-CO2-( C14-C2a)alquileno-CO>2-(polietileno glicolil)- H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol.

330. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (C14-C2a)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C14-C24)hidroxialquil- CO2-(C14-C24)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30%

(p/p) de polietileno glicol.

331. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (C17)hidroxialquil-CO>z-(polietileno glicolil)-H e (Ci17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»-(polietileno glicolil)-H.

332. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H, (C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»>-(polietileno — glicolil);)H e polietileno glicol.

333. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) de cerca de 60% (p/p) a cerca de 80% (p/p) de uma mistura de (C17)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (C17)hidroxialquil-CO2-(C17)alquileno-CO»-(polietileno glicolil)-H e (b) de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) de polietileno glicol.

334. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de (Ci7)hidroxialquil-CO>2-(polietileno glicolil)-H e (Ci7)hidroxialquil-CO2- (C17)alquileno-CO»>-(polietileno glicolil)-H e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol.

335. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende o ADA (polietileno glicolil)-H

OH o DODF (polietileno glicolil)-H o

AAA AAAANX e OH

336. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante é uma mistura de

UU AMA AAA (polietileno glicolil)-H ÓH ; o DATADA Ao (polietileno glicolil)-H o

ADAAANDAANA

OH e polietileno glicol.

337. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 326, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA Ao. (polietileno glicolil)-H OH e o AAA (polietileno glicolil)-H o

ADIA oH e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol.

338. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 337, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 100 g/mol a cerca de 3.000 g/mol.

339. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 337, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 200 g/mol a cerca de 1000 g/mol.

340. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 337, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 g/mol.

341. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 337, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 800 g/mol.

342. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 337, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 750 g/mol.

343. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 342, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,1% (p/p) do antioxidante.

344, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 342, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,01% (p/p) do antioxidante.

345. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 344, caracterizado pelo fato de que o antioxidante é um composto orgânico.

346. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 344, caracterizado pelo fato de que o antioxidante é dibutil-hidroxitolueno.

347. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 346, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, um agente quelante.

348. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 346, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0,001% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de um agente quelante.

349. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 346, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de um agente quelante.

350. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 346, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0.025% (p/p) de um agente quelante.

351. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 347 a 350, caracterizado pelo fato de que o agente quelante é um composto de amina alifática que contém pelo menos dois grupos ácido carboxílico.

352. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 347 a 350, caracterizado pelo fato de que o agente quelante é ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo.

353. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 352, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, um tampão.

354. Método, de acordo com a reivindicação 353, caracterizado pelo fato de que o tampão compreende um composto de ácido carboxílico que tem um peso molecular menor que 500 g/mol, um sal do mesmo ou uma mistura do mesmo.

355. Método, de acordo com a reivindicação 353, caracterizado pelo fato de que o tampão compreende um C1-Cs ácido alcanoico, um sal do mesmo ou uma mistura do mesmo.

356. Método, de acordo com a reivindicação 353, caracterizado pelo fato de que o tampão compreende ácido acético, um sal de ácido acético ou uma mistura dos mesmos.

357. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 356, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, um modificador de tonicidade.

358. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 356, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 5% (p/p) de um modificador de tonicidade.

359. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 356, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p) de um modificador de tonicidade.

360. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 356, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de um modificador de tonicidade.

361. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 357 a 360, caracterizado pelo fato de que o modificador de tonicidade é um sal de metal alcalino.

362. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 357 a 360, caracterizado pelo fato de que o modificador de tonicidade é cloreto de sódio.

363. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 357 a 360, caracterizado pelo fato de que o modificador de tonicidade é um monossacarídeo.

364. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 357 a 360, caracterizado pelo fato de que o modificador de tonicidade é dextrose.

365. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende pelo menos 95% (p/p) de água.

366. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de cerca de 95% (p/p) a cerca de 99% (p/p) de água.

367. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de cerca de 97% (p/p) a cerca de 98% (p/p) de água.

368. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação tem um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 7.

369. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

370. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 364, caracterizado pelo fato de que a formulação tem um pH de cerca de 5,5.

371. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 370, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,15% (p/p) de capsaicina.

372. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 370, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de cerca de 0,03% (p/p) a cerca de 0,07% (p/p) de capsaicina.

373. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 370, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,05% (p/p) de capsaicina.

374. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 370, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de cerca de 0,08% (p/p) a cerca de 0,12% (p/p) de capsaicina.

375. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 370, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,1% (p/p) de capsaicina.

376. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação injetável aquosa compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cercade 0,5% (p/p)a cerca de 1,5% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o IA AAA o (polietileno glicolil)-H OH ; o AAA oro (potietieno glicolil)-H

O

ADA

OH e polietileno glicol; c. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de um antioxidante; d. cercade 0,2% (p/p)a cerca de 1% (p/p) de um acetato de metal alcalino; e. cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de um agente quelante; f. cerca de 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de um modificador de tonicidade; g. pelomenos 96% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

377. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação injetável aquosa compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cercade 0,8% (p/p)a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ato (polietileno glicolil)-H OH ; o AAA AAA Ao -notietieno glicolil)-H

Ó

ANADIA OH .

e polietileno glicol; c. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cercade 0,2% (p/p)a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cercade 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo.

f. —“cercade 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelomenos 96% (p/p) de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

378. Método, de acordo com a reivindicação 321,

caracterizado pelo fato de que a formulação injetável aquosa compreende: a. cerca de 0,04% (p/p) a cerca de 0,06% (p/p) de capsaicina; b. cercade 0,8% (p/p)a cerca de 1,2% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende (a) cerca de 70% (p/p) de uma mistura de o AAA. (polietileno glicolil)-H OH e o a (polietileno glicolil)-H o

AAA OH e (b) cerca de 30% (p/p) de polietileno glicol; c. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cercade 0,2% (p/p)a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cercade 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo.

f. —“cercade 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelomenos 96% (p/p)de água; e que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

379. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que a formulação injetável aquosa compreende: a. cercade 0,05% (p/p) de capsaicina; b. cercade 1% (p/p) de um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende o AAA Ao (polietileno glicolil)-H OH ; o AMADA Ao (polietileno glicolil)-H o

AAA OH e polietileno glicol!; c. cerca de 0,005% (p/p) a cerca de 0,015% (p/p) de dibutil-hidroxitolueno; d. cercade 0,2% (p/p) a cerca de 1% (p/p) de acetato de sódio; e. cercade 0,01% (p/p) a cerca de 0,05% (p/p) de ácido etilenodiaminatetracético ou um sal do mesmo.

f. —cercade 0,3% (p/p) a cerca de 0,9% (p/p) de cloreto de sódio; g. pelomenos 96% (p/p)de água; e que tem um pH de cerca de 5,5.

380. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 376 a 379, caracterizado pelo fato de que o agente solubilizante compreende (a) de 68% (p/p) a 72% (p/p) de uma mistura o AA AA AA Ao (polietileno glicolil)-H de OH e Oo ADA. (polietileno glicolil)-H o

PIA oH e (b) de de 28% (p/p) a 32% (p/p) de polietileno glicol.

381. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 376 a 379, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 300 g/mol a cerca de 900 g/mol.

382. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 376 a 379, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 800 g/mol.

383. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 376 a 379, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno — glicol ou polietileno glicolla têm, cada um, independentemente, um peso molecular ponderal médio na faixa de cerca de 600 g/mol a cerca de 750 g/mol.

384. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 380, caracterizado pelo fato de que qualquer polietileno glicolila tem um peso molecular ponderal médio de cerca de 660 g/mol.

385. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 384, caracterizado pelo fato de que a capsaicina é uma mistura de isômeros cis e trans que contêm pelo menos 97% em peso de trans-capsaicina.

386. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 384, caracterizado pelo fato de que a capsaicina é uma mistura de cis-capsaicina e trans-capsaicina que contém pelo menos 99% em peso de trans-capsaicina.

387. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 384, caracterizado pelo fato de que a capsaicina consiste essencialmente no isômero trans.

388. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 387, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma idade na faixa de cerca de 20 a cerca de 30 anos de idade, cerca de 30 a cerca de 40 anos de idade, cerca de 40 a cerca de 50 anos de idade, cerca de 50 a cerca de 60 anos de idade ou cerca de 60 a cerca de 70 anos de idade ou uma idade maior que 70 anos de idade.

389. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 387, caracterizado pelo fato de que o paciente é um homem adulto ou uma mulher adulta.

390. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 387, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano pediátrico.

391. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 390, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um índice de massa corporal menor ou igual a 45 kg/m?.

392. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 390, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um índice de massa corporal na faixa de cerca de 18 kg/m? a cerca de 32 kg/m?.