[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN111150849A - 一种组合物及其制备方法及其应用 - Google Patents

一种组合物及其制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111150849A
CN111150849A CN202010254317.3A CN202010254317A CN111150849A CN 111150849 A CN111150849 A CN 111150849A CN 202010254317 A CN202010254317 A CN 202010254317A CN 111150849 A CN111150849 A CN 111150849A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
parts
vaccine
application example
decyl oleate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010254317.3A
Other languages
English (en)
Inventor
邹小燕
李小蕾
周仁学
易嘉辉
徐楷
区沛明
黄凤尧
蔡云峰
黄裕祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Dream Bio Tech Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Dream Bio Tech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Dream Bio Tech Co ltd filed Critical Guangzhou Dream Bio Tech Co ltd
Priority to CN202010254317.3A priority Critical patent/CN111150849A/zh
Publication of CN111150849A publication Critical patent/CN111150849A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/20011—Rhabdoviridae
    • C12N2760/20211—Vesiculovirus, e.g. vesicular stomatitis Indiana virus
    • C12N2760/20241—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2760/20243—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及疫苗稳定剂的技术领域，提供了一种组合物，其包括：水100份；氯化钠5‑10份；蔗糖55‑60份；谷氨酰胺1‑3份；磷酸二氢钾0.1‑0.5份；氯化钙1‑2份；油酸癸酯1‑1.5份；氯化丁酰胆碱0.5‑1份；亚叶酸钠0.01‑0.05份；还提供了一种组合物的制备方法，包括：步骤（1），制备油酸癸酯：步骤（101），混合油酸与正癸醇；步骤（102），加入催化剂；步骤（103），加热至160℃‑280℃，反应2‑12h；步骤（2），混合：将步骤（1）制得的油酸癸酯与组合物的其他组分搅拌混合均匀。本发明具有提高新冠疫苗的效价稳定性的效果。

Description

一种组合物及其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及疫苗稳定剂的技术领域，尤其是涉及一种组合物及其制备方法及其应用。
背景技术
目前，新冠病毒可引起病毒性肺炎或肺部感染，且已引起多起病毒性肺炎的病例，其影响范围已到达全球，但目前对于新冠病毒所致疾病并没有特异治疗方法，只能根据患者实际的临床情况进行治疗。而新冠疫苗有望成为最有效的治疗方法。
现有的新冠疫苗一般都是灭活病毒疫苗或减毒活疫苗或病毒载体疫苗，一般都具有一定的活性，因而疫苗一般都会对温度十分敏感，因此，疫苗的存放条件一般为避光、冷藏或冷冻保存，若疫苗保存不当，则很容易会对疫苗的接种效果产生极大的影响，甚至还会导致疫苗失去效力，进而容易对新冠疫苗的临床试验的准确性造成影响，使得新冠疫苗的研究进度受到影响，因此，提高新冠疫苗的稳定性极为重要，因而通常会在疫苗中加入稳定剂以提高疫苗的稳定性。
上述中的现有技术方案存在以下缺陷：添加至疫苗中的稳定剂中通常含有明胶，但明胶主要是从动物皮提取获得的，从而可能会导致来源于动物的胶原蛋白引发人体排异反应，甚至还可能会对疫苗的效力造成影响，使得新冠疫苗的研究进度容易受到影响，因此，仍有改进的空间。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种组合物。
本发明的目的之二是提供一种组合物的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种组合物的应用。
本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的：
一种组合物，包括以下质量份数的组分：
水100份；
氯化钠5-10份；
蔗糖55-60份；
谷氨酰胺1-3份；
磷酸二氢钾0.1-0.5份；
氯化钙1-2份；
油酸癸酯1-1.5份；
氯化丁酰胆碱0.5-1份；
亚叶酸钠0.01-0.05份。
通过采用上述技术方案，通过采用上述组分互相协同配合，尤其通过油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠的互相协同配合，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，使得疫苗中的化学结构更加不容易被改变，有利于更好地固定疫苗中含有的生物活性分子，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验结果更加准确，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：还包括以下质量份数的组分：
尿苷酸二钠0.01-0.03份。
通过采用上述技术方案，通过加入尿苷酸二钠，有利于更好地促进油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠的互相协同配合，从而使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，有利于更好地保持疫苗中的化学结构的稳定性，使得疫苗中含有的生物活性分子的活性更加不容易受到影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，从而有利于更好地提高新冠疫苗的临床试验准确性，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：还包括以下质量份数的组分：
硫酸核糖霉素0.01-0.02份。
通过采用上述技术方案，通过加入硫酸核糖霉素，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，有利于更好地保持疫苗中的化学结构的稳定性，使得疫苗中含有的生物活性分子的活性更加不容易受到影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，从而有利于更好地提高新冠疫苗的临床试验准确性，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的：
一种组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1），制备油酸癸酯，具体包括以下步骤：
步骤（101），混合油酸与正癸醇，形成预混合物；
步骤（102），往预混合物中加入催化剂，形成混合物；
步骤（103），加热混合物至160℃-280℃，反应2-12h，取反应后的混合物，即得油酸癸酯；
步骤（2），混合：将步骤（1）制得的油酸癸酯与组合物的其他组分搅拌混合均匀，形成溶液，即得组合物。
通过采用上述技术方案，通过控制油酸癸酯的反应温度以及反应时间，有利于更好地提高油酸癸酯的产率以及产物纯度，从而有利于制备所得的油酸癸酯更好地与氯化丁酰胆碱以及亚叶酸钠互相协同配合，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界的不利条件的影响，进而有利于更好地保持疫苗中的化学结构的稳定性，使得疫苗中的生物活性分子的活性更加不容易受到影响，有利于提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
同时，通过控制反应的温度，还有利于更好地提高反应的速率，使得反应时间更短，有利于更好地提高生产效率，有利于更好地节约生产成本。
在本发明中，固体超强酸可以为SO4 2-/Fe2O3固体超强酸、SO4 2-/TiO2固体超强酸、SO4 2-/ZnO2固体超强酸、WO3/ZnO2固体超强酸、MoO3/ZnO2固体超强酸中的一种或多种。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤（102）中，所述催化剂为固体超强酸或氯化亚锡中的一种或两种。
通过采用上述技术方案，通过采用固体超强酸或氯化亚锡作为催化剂，有利于更好地提高反应速率，使得反应物更容易完全转化为目标产物，从而有利于更好地缩短反应时间，有利于更好地提高生产效率，有利于更好地节约生产成本。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤（102）中，所述催化剂的添加质量为预混合物的质量的3%-10%。
通过采用上述技术方案，通过控制催化剂的添加质量，有利于催化剂更好地发挥催化作用，从而有利于更好地提高反应速率，使得反应时间更短；同时，还使得催化剂的用量不容易过量，有利于更好地节约资源；另外，还有利于更好地抑制副反应以及逆反应，使得产物的收率以及产物纯度更高，从而有利于油酸癸酯更好地与其他组分互相协同配合，使得疫苗在储存过程中的稳定性更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤（102）中，还加入了甲基磺酸锡以形成预混合物，所述甲基磺酸锡的添加质量为催化剂的质量的0.1%-0.5%。
通过采用上述技术方案，通过加入甲基磺酸锡，有利于更好地促进催化剂的催化作用，使得反应的正向反应速率更高，从而有利于更好地缩短反应时间，有利于更好地提高生产效率，使得生产成本更低；通过控制甲基磺酸锡的用量，使得甲基磺酸锡的用量不容易过量，有利于更好地节约资源；另外，还有利于更好地减少副反应以及逆反应，使得产物的收率以及产物纯度提高，从而有利于油酸癸酯更好地与其他组分互相协同配合，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤（101）中，油酸与正癸醇混合的质量份数比为1.1-2.1:1。
通过采用上述技术方案，通过控制油酸与正癸醇的混合的质量份数的比例，有利于更好地提高油酸癸酯的制备反应的转化率，有利于油酸与正癸醇更好地完全转化为油酸癸酯，从而有利更好地提高油酸癸酯制备反应的产率以及产物纯度，有利于油酸癸酯更好地与其他组分互相协同配合，使得疫苗在储存过程中的稳定性更高，进而使得疫苗的效价稳定性更加不容易受到影响，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
本发明的上述发明目的三是通过以下技术方案得以实现的：
一种组合物的应用，所述用于新冠疫苗的组合物直接添加于新冠疫苗中。
通过采用上述技术方案，通过将组合物直接添加于新冠疫苗中，即可起到提高新冠疫苗的稳定性的效果，操作简单方便，有利于更好地提高生产效率，有利于更好地节约生产成本。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述组合物的添加量为1-5mL/L。
通过采用上述技术方案，通过控制组合物在疫苗中的添加量，有利于组合物更好地发挥功效，使得添加了组合物的新冠疫苗在储存过程中更加不容易受到外界的不利因素的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.通过采用上述组分互相协同配合，尤其通过油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠的互相协同配合，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，使得疫苗中的化学结构更加不容易被改变，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。；
2.通过加入尿苷酸二钠，有利于更好地促进油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠的互相协同配合，使得疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的不利条件的影响，有利于更好地保持疫苗中的化学结构的稳定性，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。；
3.通过控制油酸癸酯的反应温度以及反应时间，有利于更好地提高油酸癸酯的产率以及产物纯度，有利于制备所得的油酸癸酯更好地与氯化丁酰胆碱以及亚叶酸钠互相协同配合，有利于提高疫苗的效价稳定性，使得新冠疫苗的临床试验准确性更高，有利于更好地加快新冠疫苗的研究进度。；
4.通过控制反应的温度，还有利于更好地提高反应的速率，使得反应时间更短，有利于更好地提高生产效率，有利于更好地节约生产成本；
5.通过将用于新冠疫苗的组合物直接添加于新冠疫苗中，即可起到提高新冠疫苗的稳定性的效果，操作简单方便，有利于更好地提高生产效率，有利于更好地节约生产成本。
附图说明
图1为本发明中制备所得的油酸癸酯的1HNMR图谱；
图2为本发明中制备所得的油酸癸酯的红外光谱谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中，氯化钠采用陕西圣瑞医药科技有限公司的型号为7647-14-5的氯化钠。
以下实施例中，蔗糖采用西安天正康源生物技术有限公司的注射级蔗糖。
以下实施例中，谷氨酰胺采用成都创科诚生物科技有限公司的货号为ckca011的谷氨酰胺。
以下实施例中，磷酸二氢钾采用上海金穗生物科技有限公司的货号为J34833的磷酸二氢钾。
以下实施例中，氯化钙采用河北陌槿生物科技有限公司的货号为20191030的氯化钙。
以下实施例中，氯化丁酰胆碱采用上海联硕生物科技有限公司的氯化丁酰胆碱。
以下实施例中，亚叶酸钠采用武汉人福药业有限责任公司的注射用亚叶酸钠。
以下实施例中，尿苷酸二钠采用杭州唯泰生物药业有限公司的尿苷酸二钠。
以下实施例中，硫酸核糖霉素采用山西普德药业股份有限公司的硫酸核糖霉素。
在本发明中所使用的新冠疫苗为灭活疫苗，主要是通过将培养所得的病毒灭活后而制成的，制备方法是经过本领域常规的细胞扩增、加毒、连续收获病毒液、超滤浓缩、灭活、水解、柱层析纯化、配制半成品、分装、冻干、包装的操作步骤制得。以上操作步骤均为本领域的常规操作，在此不再赘述。
实施例1
一种的组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1），制备油酸癸酯，具体如下：
步骤（101），在四口烧瓶中加入油酸1kg与正癸醇1kg，混合均匀，形成预混物。
步骤（102），往四口烧瓶中继续加入0.22kg SO4 2-/Fe2O3固体超强酸，混合均匀，形成混合物。
步骤（103），把装有混合物的四口烧瓶放入油浴锅中，并在四口烧瓶的其中一个开口安装冷凝管以使得反应体系中的水蒸气排出，同时在冷凝管远离四口烧瓶的一端放置锥形瓶以收集水蒸气冷凝形成的水，并采用橡胶塞将四口烧瓶的其他开口封堵，然后加热油浴温度至160℃，反应12h，冷却至室温，即得油酸癸酯。
步骤（2），混合，具体如下：
取步骤（1）制得的油酸癸酯1.25g与氯化钠5g、蔗糖60g谷氨酰胺2g磷酸二氢钾0.3g、氯化钙1.5g、氯化丁酰胆碱0.75g、亚叶酸钠0.03g加入至100g水中，以200r/min的转速搅拌混合均匀，形成溶液，即得组合物。
参见图1，为本实施例中制备所得的油酸癸酯的1HNMR图谱，参见图2，为本实施例中制备所得的油酸癸酯的红外光谱谱图，结合图1以及图2,可得，反应中制备所得的即为油酸癸酯。
实施例2
步骤（2）中混合的各组分的用量如下：
油酸癸酯1.5g；氯化钠7.5g；蔗糖55g；谷氨酰胺3g；磷酸二氢钾0.5g；氯化钙2g；氯化丁酰胆碱1g；亚叶酸钠0.05g；水100g。
实施例3
步骤（2）中混合的各组分的用量如下：
油酸癸酯1g；氯化钠10g；蔗糖57.5g；谷氨酰胺1g；磷酸二氢钾0.1g；氯化钙1g；氯化丁酰胆碱0.5g；亚叶酸钠0.01g；水100g。
实施例4
步骤（2）中混合的各组分的用量如下：
油酸癸酯1.4g；氯化钠8g；蔗糖56g；谷氨酰胺2.5g；磷酸二氢钾0.15g；氯化钙1.9g；氯化丁酰胆碱0.7g；亚叶酸钠0.04g；水100g。
实施例5
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了尿苷酸二钠0.01g。
实施例6
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了尿苷酸二钠0.03g。
实施例7
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了硫酸核糖霉素0.01g。
实施例8
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了硫酸核糖霉素0.02g。
实施例9
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了尿苷酸二钠0.01g以及硫酸核糖霉素0.02g。
实施例10
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了尿苷酸二钠0.03g以及硫酸核糖霉素0.01g。
实施例11
与实施例4的区别在于：步骤（2）中还加入了尿苷酸二钠0.02g以及硫酸核糖霉素0.02g。
实施例12
与实施例4的区别在于：步骤（103）中的反应温度为280℃，反应时间为5h。
实施例13
与实施例4的区别在于：步骤（103）中的反应温度为220℃，反应时间为8h。
实施例14
与实施例4的区别在于：步骤（103）中的反应温度为250℃，反应时间为2h。
实施例15
与实施例14的区别在于：步骤（102）中的催化剂为氯化亚锡。
实施例16
与实施例15的区别在于：步骤（102）中的氯化亚锡的添加量为预混合物的2%，即0.04g。
实施例17
与实施例15的区别在于：步骤（102）中的氯化亚锡的添加量为预混合物的3%，即0.06g。
实施例18
与实施例15的区别在于：步骤（102）中的氯化亚锡的添加量为预混合物的10%，即0.2g。
实施例19
与实施例15的区别在于：步骤（102）中还加入了甲基磺酸锡，甲基磺酸锡的添加量为催化剂的质量的0.6%，即1.32g。
实施例20
与实施例15的区别在于：步骤（102）中还加入了甲基磺酸锡，甲基磺酸锡的添加量为催化剂的质量的0.1%，即0.22g。
实施例21
与实施例15的区别在于：步骤（102）中还加入了甲基磺酸锡，甲基磺酸锡的添加量为催化剂的质量的0.5%，即1.1g。
实施例22
与实施例14的区别在于：步骤（101）中的油酸与正癸酯的质量比为2.3：1，即在四口烧瓶中加入油酸2.3kg与正癸醇1kg。相应地，催化剂的添加量对应为0.363kg。
实施例23
与实施例14的区别在于：步骤（101）中的油酸与正癸酯的质量比为1.1：1，即在四口烧瓶中加入油酸1.1kg与正癸醇1kg。相应地，催化剂的添加量对应为0.231kg。
实施例24
与实施例14的区别在于：步骤（101）中的油酸与正癸酯的质量比为2.1：1，即在四口烧瓶中加入油酸2.1kg与正癸醇1kg。相应地，催化剂的添加量对应为0.341kg。
实施例25
与实施例14的区别在于：
步骤（103），把装有混合物的四口烧瓶放入油浴锅中，并向四口烧瓶的其中一个开口持续通入氮气，并控制氮气的流量为10m3/h，同时使得氮气从四口烧瓶的另一开口导出，并在氮气排出的开口安装冷凝管以冷凝反应体系中的水蒸气，同时在冷凝管远离四口烧瓶的一端放置锥形瓶以收集水蒸气冷凝形成的水，并采用橡胶塞将四口烧瓶的其他开口封堵，保持四口烧瓶内的压力为常压，然后加热油浴温度至250℃，反应2h，停止通氮气，冷却至室温，即得油酸癸酯。
实施例26
与实施例14的区别在于：
步骤（3），把装有混合物的四口烧瓶放入油浴锅中，并在四口烧瓶的其中一个开口安装真空泵以抽真空，在真空泵的排气口安装冷凝管以冷凝反应体系中的水蒸气，同时在冷凝管远离真空泵的一端放置锥形瓶以收集水蒸气冷凝形成的水，采用橡胶塞将四口烧瓶的其他开口封堵，控制反应体系内的真空压力为0.1MPa，然后加热油浴温度至250℃，反应2h，停止抽真空，冷却至室温，即得油酸癸酯。
实施例27
一种组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1），制备油酸癸酯，具体如下：
步骤（101），在四口烧瓶中加入油酸1.5kg与正癸醇1kg，混合均匀，形成预混物。
步骤（102），往四口烧瓶中继续加入0.1kg氯化亚锡以及0.2g甲基磺酸锡，混合均匀，形成混合物。
步骤（103），把装有混合物的四口烧瓶放入油浴锅中，并向四口烧瓶的其中一个开口持续通入氮气，并控制氮气的流量为10m3/h，同时使得氮气从四口烧瓶的另一开口导出，并在氮气排出的开口安装冷凝管以冷凝反应体系中的水蒸气，同时在冷凝管远离四口烧瓶的一端放置锥形瓶以收集水蒸气冷凝形成的水，并采用橡胶塞将四口烧瓶的其他开口封堵，保持四口烧瓶内的压力为常压，然后加热油浴温度至250℃，反应2h，停止通氮气，并将四口烧瓶的开口均采用橡胶塞封堵，使得反应后的混合物置于密封的环境中，冷却至室温，即得油酸癸酯。
步骤（2），混合，具体如下：
取步骤（1）制得的油酸癸酯1.4g与氯化钠8g、蔗糖56g、谷氨酰胺2.5g、磷酸二氢钾0.15g、氯化钙1.9g、氯化丁酰胆碱0.7g、亚叶酸钠0.04g、尿苷酸二钠0.02kg、硫酸核糖霉素0.02g加入至100g水中，以200r/min的转速搅拌混合均匀，形成溶液，即得组合物。
比较例1
与实施例4的区别在于：步骤（2）中未加入油酸癸酯、氯化丁酰胆碱以及亚叶酸钠。
比较例2
与实施例4的区别在于：步骤（2）中未加入油酸癸酯。
比较例3
与实施例4的区别在于：步骤（2）中未加入氯化丁酰胆碱。
比较例4
与实施例4的区别在于：步骤（2）中未加入亚叶酸钠。
比较例5
与实施例14的区别在于：步骤（103）中的反应温度为150℃，反应时间为13h。
比较例6
与实施例14的区别在于：步骤（103）中的反应温度为300℃，反应时间为1.5h。
比较例7
与实施例14的区别在于：步骤（102）中加入的催化剂为浓硫酸。
比较例8
与实施例14的区别在于：步骤（102）中加入的催化剂为硫酸锡。
实施例2-27以及比较例1-8制备所得的物质采用与实施例1相同的检测分析方法进行检测分析，检测分析得到的谱图与实施例1的几乎相同，仅存在产率和纯度上的差别，在此不再赘述。
应用例1
取用新冠疫苗100mL，并向新冠疫苗中加入实施例1制备所得的组合物0.05mL，摇匀，即得稳定性高的新冠疫苗。
应用例2
与应用例1的区别在于：实施例1制备所得的组合物的添加量为0.55mL。
应用例3
与应用例1的区别在于：实施例1制备所得的组合物的添加量为0.1mL。
应用例4
与应用例1的区别在于：实施例1制备所得的组合物的添加量为0.5mL。
应用例5
与应用例1的区别在于：实施例1制备所得的组合物的添加量为0.35mL。
应用例6
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例2制备所得。
应用例7
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例3制备所得。
应用例8
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例4制备所得。
应用例9
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例5制备所得。
应用例10
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例6制备所得。
应用例11
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例7制备所得。
应用例12
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例8制备所得。
应用例13
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例9制备所得。
应用例14
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例10制备所得。
应用例15
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例11制备所得。
应用例16
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例12制备所得。
应用例17
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例13制备所得。
应用例18
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例14制备所得。
应用例19
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例15制备所得。
应用例20
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例16制备所得。
应用例21
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例17制备所得。
应用例22
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例18制备所得。
应用例23
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例19制备所得。
应用例24
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例20制备所得。
应用例25
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例21制备所得。
应用例26
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例22制备所得。
应用例27
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例23制备所得。
应用例28
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例24制备所得。
应用例29
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例25制备所得。
应用例30
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例26制备所得。
应用例31
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为实施例27制备所得。
空白对照例
与应用例5的区别在于：新冠疫苗中未添加组合物。
对照例1
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例1制备所得。
对照例2
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例2制备所得。
对照例3
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例3制备所得。
对照例4
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例4制备所得。
对照例5
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例5制备所得。
对照例6
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例6制备所得。
对照例7
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例7制备所得。
对照例8
与应用例5的区别在于：用于添加的组合物为比较例8制备所得。
性能检测
检测并记录以上实施例制备所得的油酸癸酯的质量指标，检测所得酸值均在0.3-0.5的范围内；检测所得羟值均在0.5-1的范围内；检测所得碘值均在57-60的范围内；检测所得酯值均在138-143的范围内，符合油酸癸酯的质量指标。
实验1
检测并记录以上实施例1、实施例12-27以及比较例5-8的反应收率（%）和产物纯度（%）。
实验2
记录当实施例1、实施例12-27以及比较例5-8的反应产物达到以下各项标准时的反应时间（min）：酸值≤0.6；羟值≤1.5；碘值在55-60的范围内；酯值在135-145的范围内。
以上实验的检测数据见表1。
表1
反应收率（%） 产物纯度（%） 达标时间（min）
实施例1 96.5 98.7 178
实施例12 96.6 98.6 177
实施例13 96.8 98.8 135
实施例14 97.1 99.0 113
实施例15 97.3 98.9 92
实施例16 97.4 98.8 98
实施例17 98.0 99.3 74
实施例18 98.1 99.4 71
实施例19 97.2 98.8 68
实施例20 98.5 99.3 60
实施例21 98.6 99.4 61
实施例22 97.2 98.9 111
实施例23 98.7 99.8 110
实施例24 98.8 99.7 112
实施例25 98.7 99.6 108
实施例26 98.6 99.5 106
实施例27 99.4 99.9 53
比较例5 87.8 81.6 -
比较例6 83.3 80.4 -
比较例7 80.5 87.5 -
比较例8 76.8 85.7 -
实验3
将以上应用例、空白对照例以及对照例制得的稳定性高的新冠疫苗置于37℃的环境中28天，然后再利用NIH法检测以上应用例、空白对照例以及对照例的疫苗效价（UI/mL）。
以上实验的检测数据见表2。
表2
疫苗效价（UI/mL）
应用例1 12.5
应用例2 12.8
应用例3 13.6
应用例4 13.8
应用例5 14.1
应用例6 14.2
应用例7 14.0
应用例8 14.5
应用例9 15.4
应用例10 15.5
应用例11 15.2
应用例12 15.3
应用例13 16.1
应用例14 16.2
应用例15 16.4
应用例16 14.6
应用例17 14.5
应用例18 14.6
应用例19 14.6
应用例20 14.5
应用例21 15.3
应用例22 15.4
应用例23 14.7
应用例24 15.4
应用例25 15.5
应用例26 14.6
应用例27 15.6
应用例28 15.7
应用例29 15.5
应用例30 15.6
应用例31 17.5
空白对照例 -
对照例1 6.4
对照例2 8.5
对照例3 7.5
对照例4 8.3
对照例5 -
对照例6 -
对照例7 -
对照例8 -
其中，表1中的“-”表示目标产物在制备过程中无法达到质量指标；表2中的“-”表示疫苗无活性。
根据表2中应用例1-6的数据对比可得，通过控制组合物添加至新冠疫苗中的添加量，有利于更好地提高新冠疫苗的稳定性，使得新冠疫苗的稳定性更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
根据表2中应用例8-10的数据对比可得，通过加入尿苷酸二钠，有利于更好地促进油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠的互相协同配合，从而有利于更好地提高新冠疫苗的稳定性，使得新冠疫苗的稳定性更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
根据表2中应用例8与应用例11-12的数据对比可得，通过加入硫酸核糖霉素，有利于更好地提高新冠疫苗的稳定性，使得新冠疫苗的稳定性更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
根据表2中应用例8与应用例13-15的数据对比可得，通过同时加入尿苷酸二钠与硫酸核糖霉素，有利于更好地提高新冠疫苗的稳定性，使得新冠疫苗在储存过程中更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
根据表1中实施例1与实施例12-14、比较例5-6的数据对比可得，通过控制反应温度，有利于更好地缩短反应时间，使得目标产物达到质量指标的时间更短，从而有利于更好地提高生产效率，使得生产成本更低。
根据表1中实施例14-15、比较例7-8的数据对比可得，通过控制油酸癸酯在制备过程中所采用的催化剂种类，有利于更好地促进反应的进行，使得反应产物达到质量指标的时间更短，有利于更好地提高生产效率，使得生产成本更低。
根据表1中实施例15-18以及表2中应用例19-22的数据对比可得，通过控制催化剂的用量，有利于催化剂更好地发挥催化作用，从而有利于更好地促进反应的进行，使得目标产物达到质量指标的时间更短，有利于更好地提高生产效率，使得生产成本降低。同时，使得催化剂的用量不容易过量，有利于更好地减少副反应以及逆反应，使得反应的收率以及目标产物的纯度更高，进而有利于油酸癸酯更好地与其他组分互相协同配合，有利于更好地提高新冠疫苗的稳定性，使得新冠疫苗的效价稳定性更好。
根据表1中实施例15与实施例19-21以及表2中应用例19与应用例23-25的数据对比可得，通过加入甲基磺酸锡，有利于更好地提高催化剂的催化效率，从而有利于更好地提高反应速率，使得目标产物达到质量指标时的时间更短，有利于更好提高生产效率，使得生产成本降低；通过控制甲基磺酸锡的添加量，还有利于更好地减少副反应以及逆反应，从而有利于更好地提高反应的收率以及目标产物的纯度，有利于油酸癸酯更好地与其他组分互相协同配合，进而有利于更好地提高疫苗的稳定性，使得疫苗的效价稳定性更加不容易受到影响。
根据表1中实施例14与实施例22-24以及表2中应用例18与应用例26-28的数据对比可得，通过控制反应物的用量比例，有利于更好地提高反应的转化率，有利于反应物更完全地转化为目标产物，从而有利于更好地提高反应的收率以及产物纯度，使得疫苗的稳定性更加不容易受到影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
根据表1中实施例14与实施例24-25以及表2中应用例18与应用例28-29的数据对比可得，通过在反应过程中充氮气或在反应过程中抽真空，有利于更好地减少反应体系中的氧气含量以及水蒸气含量，从而有利于更好地抑制逆反应以及副反应，使得反应的收率以及目标产物的纯度更高，进而有利于更好地提高疫苗的稳定性，使得疫苗的效价稳定性更加不容易受到影响。
根据表1中应用例8与对照例1-4的数据对比可得，只有当油酸癸酯、氯化丁酰胆碱与亚叶酸钠互相协同配合时，才能更好地提高疫苗的稳定性，使得疫苗的稳定性更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性，缺少了任一组分，均容易对疫苗的效价稳定性产生较大的影响。
根据表1中应用例1-31与空白对照租的数据对比可得，通过在疫苗中加入组合物，有利于更好地提高疫苗的稳定性，使得疫苗更加不容易受到外界环境的影响，有利于更好地提高疫苗的效价稳定性。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于：包括以下质量份数的组分：
水100份；
氯化钠5-10份；
蔗糖55-60份；
谷氨酰胺1-3份；
磷酸二氢钾0.1-0.5份；
氯化钙1-2份；
油酸癸酯1-1.5份；
氯化丁酰胆碱0.5-1份；
亚叶酸钠0.01-0.05份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：还包括以下质量份数的组分：
尿苷酸二钠0.01-0.03份。
3.根据权利要求1-2任一所述的组合物，其特征在于：还包括以下质量份数的组分：
硫酸核糖霉素0.01-0.02份。
4.一种如权利要求1-3任一所述的组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤（1），制备油酸癸酯，具体包括以下步骤：
步骤（101），混合油酸与正癸醇，形成预混合物；
步骤（102），往预混合物中加入催化剂，形成混合物；
步骤（103），加热混合物至160℃-280℃，反应2-12h，取反应后的混合物，即得油酸癸酯；
步骤（2），混合：将步骤（1）制得的油酸癸酯与组合物的其他组分搅拌混合均匀，形成溶液，即得组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（102）中，所述催化剂为固体超强酸或氯化亚锡中的一种或两种。
6.根据权利要求4-5任一所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（102）中，所述催化剂的添加质量为预混合物的质量的3%-10%。
7.根据权利要求4-5任一所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（102）中，还加入了甲基磺酸锡以形成预混合物，所述甲基磺酸锡的添加质量为催化剂的质量的0.1%-0.5%。
8.根据权利要求4-5任一所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（101）中，油酸与正癸醇混合的质量份数比为1.1-2.1:1。
9.一种如权利要求1-3任一所述的组合物的应用，其特征在于：所述组合物直接添加于新冠疫苗中。
10.根据权利要求9所述的组合物的应用，其特征在于：所述组合物的添加量为1-5mL/L。
CN202010254317.3A 2020-04-02 2020-04-02 一种组合物及其制备方法及其应用 Pending CN111150849A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010254317.3A CN111150849A (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种组合物及其制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010254317.3A CN111150849A (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种组合物及其制备方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111150849A true CN111150849A (zh) 2020-05-15

Family

ID=70567781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010254317.3A Pending CN111150849A (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种组合物及其制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111150849A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113893340A (zh) * 2021-09-30 2022-01-07 中牧实业股份有限公司 双相油佐剂口蹄疫疫苗的稳定剂及其应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403098B1 (en) * 1996-09-26 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
CN101890161A (zh) * 2008-10-07 2010-11-24 郝国荣 聚核苷酸组合物佐剂
CN102202688A (zh) * 2008-11-07 2011-09-28 印度血清研究所有限公司 稳定、干燥的轮状病毒疫苗、其组合物和制备其的方法
CN102395600A (zh) * 2009-02-17 2012-03-28 葛兰素史密斯克莱生物公司 含有无铝佐剂的灭活的登革热病毒疫苗
CN104208664A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 上海医药工业研究院 一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法
CN105582534A (zh) * 2014-10-22 2016-05-18 上海生物制品研究所有限责任公司 一种无明胶水痘疫苗冻干制剂及其制备方法
CN105879025A (zh) * 2015-11-19 2016-08-24 李锁霞 一种免疫佐剂组合物及其制备方法
CN110585439A (zh) * 2019-09-30 2019-12-20 长春生物制品研究所有限责任公司 一种改良型的冻干甲型肝炎减毒活疫苗稳定剂、疫苗半成品、疫苗成品及其制备方法
CN110699151A (zh) * 2019-10-25 2020-01-17 中国石油化工股份有限公司 一种合成植物型液压油

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403098B1 (en) * 1996-09-26 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
CN101890161A (zh) * 2008-10-07 2010-11-24 郝国荣 聚核苷酸组合物佐剂
CN102202688A (zh) * 2008-11-07 2011-09-28 印度血清研究所有限公司 稳定、干燥的轮状病毒疫苗、其组合物和制备其的方法
CN102395600A (zh) * 2009-02-17 2012-03-28 葛兰素史密斯克莱生物公司 含有无铝佐剂的灭活的登革热病毒疫苗
CN104208664A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 上海医药工业研究院 一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法
CN105582534A (zh) * 2014-10-22 2016-05-18 上海生物制品研究所有限责任公司 一种无明胶水痘疫苗冻干制剂及其制备方法
CN105879025A (zh) * 2015-11-19 2016-08-24 李锁霞 一种免疫佐剂组合物及其制备方法
CN110585439A (zh) * 2019-09-30 2019-12-20 长春生物制品研究所有限责任公司 一种改良型的冻干甲型肝炎减毒活疫苗稳定剂、疫苗半成品、疫苗成品及其制备方法
CN110699151A (zh) * 2019-10-25 2020-01-17 中国石油化工股份有限公司 一种合成植物型液压油

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
中国香料香精化妆品工业协会编: "《化妆品原料规格实用手册》", 31 March 2002, 中国标准出版社出版 *
强亮生主编: "《大学化学专题》", 31 August 2004, 哈尔滨工业大学出版社 *
王建新主编: "《精细有机合成》", 30 June 2000, 中国轻工业出版社出版 *
王建玲，李爱勤主编: "《普通化学》", 31 August 2018, 北京：中国农业大学出版社出版 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113893340A (zh) * 2021-09-30 2022-01-07 中牧实业股份有限公司 双相油佐剂口蹄疫疫苗的稳定剂及其应用
CN113893340B (zh) * 2021-09-30 2024-10-22 中牧实业股份有限公司 双相油佐剂口蹄疫疫苗的稳定剂及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101095950B (zh) 一种稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂及其制备
CN102876759A (zh) 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法
CN111150849A (zh) 一种组合物及其制备方法及其应用
CN102107004A (zh) 一种猪繁殖与呼吸综合症病毒样颗粒疫苗及其制备方法
CN106906159A (zh) 一种猪肺炎支原体培养基及其制备方法
CN115746148A (zh) 具有冠状病毒rbd和膜融合抑制多肽的蛋白质及其作为冠状病毒抑制剂的应用
CN102633833B (zh) 磷酸肌酸钠的制备方法
CN111423328B (zh) 油酸癸酯的制备方法
CN103194488B (zh) 一种喜树碱新型药源原料的制备方法
Ward et al. Rapid Fermentation Process for Dexotrolactic Acid
CN104621178A (zh) 一种草甘膦农药活性组合物及其制备方法
CN104231272A (zh) 一种药用二甲基硅油的工业化制备方法
CN112851512A (zh) 一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法
CN114146078A (zh) 对羟基苯甲酸乙酯抗冠状病毒感染的应用
CN102321100A (zh) 头孢米诺钠的制备方法
CN110804563A (zh) 一种用于猪肺炎支原体低血清培养的培养基
CN1800374A (zh) 一种重组伪狂犬病－猪繁殖与呼吸综合征基因工程毒株及应用
CN111440195B (zh) 头孢呋辛镁化合物、组合物、制备方法及用途
CN108836945A (zh) 一种注射用穿琥宁冻干粉针剂的制备方法
CN111533758A (zh) 哌拉西林镁化合物、组合物、制备方法及用途
Reinhold et al. The interrelation between the effects of 2, 4-dinitrophenol and of substrate concentration on the rate of exogenous respiration
CN108165591A (zh) 一种l-木糖的酶法制备方法
CN115812699B (zh) 一种作为核酸载体递送dsRNA的碳基纳米材料及其制备方法与应用
CN116036253B (zh) 一种猪繁殖与呼吸综合征活疫苗及其制备方法
CN118166010B (zh) 一种n-乙酰神经氨酸的生物合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200515

RJ01 Rejection of invention patent application after publication