CN111000818A

CN111000818A - 一种雷诺嗪组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN111000818A
Application number: CN202010007592.5A
Authority: CN
Inventors: 黄启彪
Original assignee: Dongguan Dongyangguang Generic Research And Development Co Ltd; Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Dongguan Dongyangguang Generic Research And Development Co Ltd; Sunshine Lake Pharma Co Ltd; Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2020-01-04
Filing date: 2020-01-04
Publication date: 2020-04-14

Abstract

本发明涉及一种雷诺嗪组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。所述组合物，包括雷诺嗪、直压型硅化微晶纤维素、海藻酸钠或/和羧甲基纤维素钠，以及一种或多种赋形剂，所述雷诺嗪在处方中含量为65％‑85％(W/W)，所述海藻酸钠在处方中含量为2％‑15％(W/W)，所述羧甲基纤维素钠在处方中含量为2％‑15％(W/W)，所述直压型硅化微晶纤维素在处方中含量为3％‑19％(W/W)，所述组合物的制备工艺为粉末直压工艺。采用本发明制备的雷诺嗪缓释片，成本低、工艺简单，能大大减少患者的治疗费用。

Description

一种雷诺嗪组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种雷诺嗪组合物及其制备方法。

背景技术

雷诺嗪(Ranolazine)，化学名为：(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，其分子结构式如式I所示：

雷诺嗪属于部分脂肪酸氧化酶抑制剂。其作用机制不同于传统的抗心绞痛药物，当其血浆浓度为2-6mmol/L时具有抗心肌缺血的作用，而且不会降低心律和血压，可以抑制迟钠电流，通过Na+/Ca2+交换可以减少Ca2+内流，通过Na+和Ca2+负荷增加被抑制和挛缩可以解释雷诺嗪的抗心肌缺血作用，除此之外雷诺嗪可以产生与长期服用胺碘酮相似的离子通道效应。除了抗心绞痛的作用以外，其还具有抗心律失常作用，以及调节糖尿病和其他慢性心脏病患者的脂肪酸代谢平衡，提高心绞痛患者的生活质量。

雷诺嗪半衰期比较短，很难在较长时间内维持有效的血药浓度。CN101098682公开了原研CV Therapeutics上市的雷诺嗪缓释片采用将缓释片做成一个骨架片，使用一种pH依赖型的粘合剂(甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物1:1)和非pH依赖性粘合剂，使雷诺嗪不在低pH条件下快速溶解，即在胃pH环境中(PH小于4.5)，能阻碍Ranolazine快速释放，进入小肠时(pH大于4.5)，能促进Ranolazine的释放。这样就限制了雷诺嗪在酸性介质中(胃环境)的溶解，从而实现延长释放。

原研采用的甲基丙烯酸共聚物价格昂贵，且采用湿法制粒工艺，工艺较为复杂，生产成本较高，因此对于患者来讲，需要花费较高的价格，治疗成本高。

因此，仍需要开发一种成本低、工艺简单的雷诺嗪组合物及其制备方法。

发明内容

一方面，本发明提供一种雷诺嗪组合物，包括雷诺嗪、直压型硅化微晶纤维素、海藻酸钠或/和羧甲基纤维素钠，以及其他一种或多种赋形剂；其特征在于，所述雷诺嗪在处方中含量为65％-85％(W/W)，所述海藻酸钠在处方中含量为2％-15％(W/W)，所述羧甲基纤维素钠在处方中含量为2％-15％(W/W)，所述直压型硅化微晶纤维素在处方中含量为3％-19％(W/W)，所述组合物的制备工艺为粉末直压工艺。

在一些实施例中，所述的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂的一种或多种。

在一些实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、预胶化淀粉中至少一种，优选为甘露醇。

在一些实施例中，所述填充剂在处方中含量为3％-19％(W/W)。

在一些实施例中，所述填充剂在处方中含量为6％-15％(W/W)。

在一些实施例中，所述填充剂在处方中含量为9％-11％(W/W)。

在一些实施例中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中至少一种，优选为羟丙甲纤维素。

在一些实施例中，所述粘合剂在处方中含量为1％-5％(W/W)。

在一些实施例中，所述粘合剂在处方中含量为3％-4％(W/W)。

在一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠中至少一种，优选为硬脂酸镁。

在一些实施例中，所述润滑剂在处方中含量为0.5％-2％(W/W)。

在一些实施例中，所述润滑剂在处方中含量为0.8％-1％(W/W)。

在一些实施例中，所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉。

在一些实施例中，所述助流剂在处方中含量为0.5％-2％(W/W)。

在一些实施例中，所述助流剂在处方中含量为0.8％-1％(W/W)。

在一些实施例中，所述海藻酸钠在处方中含量为5％-10％(W/W)。

在一些实施例中，所述海藻酸钠在处方中含量为6％-8％(W/W)。

在一些实施例中，所述羧甲基纤维素钠在处方中含量为5％-10％(W/W)。

在一些实施例中，所述羧甲基纤维素钠在处方中含量为6％-8％(W/W)。

在一些实施例中，所述直压型硅化微晶纤维素在处方中含量为6％-15％(W/W)。

在一些实施例中，所述直压型硅化微晶纤维素在处方中含量为9％-11％(W/W)。

在一些实施例中，所述雷诺嗪在处方中含量为75％(W/W)。

另一方面，本发明提供了一种雷诺嗪组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)过筛：将处方含量的直压型微晶纤维素、微粉硅胶、雷诺嗪、甘露醇以及所述其他一种或多种赋形剂依次过整粒机；

2)混合物1：将过筛物于混合桶中混合；

3)混合物2：将处方含量的海藻酸钠或/和羧甲基纤维素加入混合物1中混合；

4)总混：将硬脂酸镁与约3倍量的混合物2颗粒混合后过筛至混合桶内，混合；

8)压片：按照素片理论片重进行压片；

9)包衣。

相比现有技术，本发明的技术效果：成本低、工艺简单，可大大降低患者治疗费用。

术语说明：

本发明中，mg表示毫克，g表示克，％表示百分比，mm表示毫米，pH表示酸碱度，min表示分钟，h表示小时，℃表示摄氏度，N表示硬度单位“牛”，rpm表示转速“转每分钟”，mol/L表示摩尔浓度“摩尔每升”。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种雷诺嗪组合物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

实施例1：

组合物处方：

制备过程：

1)过筛：将处方含量的直压型微晶纤维素、微粉硅胶、雷诺嗪、甘露醇依次过整粒机；

2)混合物1：将过筛物于混合桶中混合20min，转速10rpm；

3)混合物2：将处方含量的海藻酸钠加入混合物1中混合20min，转速10rpm；

4)总混：将硬脂酸镁与约3倍量的混合物2颗粒混合后过30目筛至混合桶内，混合5min，转速10rpm；

8)压片：按照素片理论片重进行压片，1000mg理论片重为1333mg，目标硬度均为250N；

9)包衣：按照设定参数进行包衣，包衣增重约3.5％。

实施例2

组合物处方：

制备过程：同实施例1。

实施例3

组合物处方：

制备过程：

2)混合物1：将过筛物于混合桶中混合20min，转速10rpm；

3)混合物2：将处方含量的羧甲基纤维素钠加入混合物1中混合20min，转速10rpm；

9)包衣：按照设定参数进行包衣，包衣增重约3.5％。

实施例4

组合物处方：

制备过程：同实施例3。

实施例5：

组合物处方：

制备过程：

2)混合物1：将过筛物于混合桶中混合20min，转速10rpm；

3)混合物2：将处方含量的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠加入混合物1中混合20min，转速10rpm；

9)包衣：按照设定参数进行包衣，包衣增重约3.5％。

实施例6：

组合物处方：

制备过程：同实施例5。

实施例7：溶出数据

取原研(CV Therapeutics)的雷诺嗪缓释片及实施例1-6所得片剂，分别于pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液和0.1mol/L的盐酸溶液中进行溶出实验，并分别于0.5h、2h、4h、8h、12h、20h、24h取样检测，溶出结果如下表所示：

由上表可知：本发明所得雷诺嗪缓释片的溶出度与原研(CV Therapeutics)雷诺嗪缓释片的溶出度基本一致。而由于本发明所采用的辅料成本低，工艺简单，能大大降低患者的治疗费用。

Claims

1.一种雷诺嗪组合物，包括雷诺嗪、直压型硅化微晶纤维素、海藻酸钠或/和羧甲基纤维素钠，以及一种或多种赋形剂；其特征在于，所述雷诺嗪在处方中含量为65％-85％(W/W)，所述海藻酸钠在处方中含量为2％-15％(W/W)，所述羧甲基纤维素钠在处方中含量为2％-15％(W/W)，所述直压型硅化微晶纤维素在处方中含量为3％-19％(W/W)，所述组合物的制备工艺为粉末直压工艺。

2.根据权利要求1所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、预胶化淀粉中至少一种；所述填充剂在处方中含量为3％-19％(W/W)，或者所述填充剂在处方中含量为6％-15％(W/W)，或者所述填充剂在处方中含量为9％-11％(W/W)。

4.根据权利要求2所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中至少一种；所述粘合剂在处方中含量为1％-5％(W/W)，或者所述粘合剂在处方中含量为3％-4％(W/W)。

5.根据权利要求2所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠中至少一种；所述润滑剂在处方中含量为0.5％-2％(W/W)，或者所述润滑剂在处方中含量为0.8％-1％(W/W)。

6.根据权利要求2所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉；所述助流剂在处方中含量为0.5％-2％(W/W)，或者所述助流剂在处方中含量为0.8％-1％(W/W)。

7.根据权利要求1所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述海藻酸钠比例为5％-10％(W/W)，或者所述海藻酸钠比例为6％-8％(W/W)。

8.根据权利要求1所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠为5％-10％(W/W)，或者所述羧甲基纤维素钠为6％-8％(W/W)。

9.根据权利要求1所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述直压型硅化微晶纤维素为6％-15％(W/W)；或者所述直压型硅化微晶纤维素为9％-11％(W/W)。

10.根据权利要求1所述的雷诺嗪组合物，其特征在于，所述雷诺嗪在处方中含量为75％(W/W)。