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CN101098682A - 包括雷诺嗪的缓释药物制剂 - Google Patents

包括雷诺嗪的缓释药物制剂 Download PDF

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CN101098682A
CN101098682A CNA2006800018333A CN200680001833A CN101098682A CN 101098682 A CN101098682 A CN 101098682A CN A2006800018333 A CNA2006800018333 A CN A2006800018333A CN 200680001833 A CN200680001833 A CN 200680001833A CN 101098682 A CN101098682 A CN 101098682A
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CN
China
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ranolazine
preparation according
magnesium stearate
angina pectoris
preparation
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2006800018333A
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English (en)
Inventor
斯里孔达·萨斯特里
亚纳基·尼沙德哈姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本发明披露了新的雷诺嗪(ranolazine)缓释药物制剂。

Description

包括雷诺嗪的缓释药物制剂
背景技术
本申请要求于2005年1月6日提交的美国临时专利申请序列号为60/642,168的优先权，将其全部内容结合于此作为参考。
雷诺嗪(ranolazine)(N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺)是一种已被发现在治疗多种疾病症状包括心力衰竭、心律不齐、心绞痛、糖尿病、心肌梗死、间歇性跛行等中有用的药剂。雷诺嗪已经成为用于治疗这些疾病症状中的一部分(包括心绞痛、尤其是慢性心绞痛)的临床试验的主题。
最初，雷诺嗪在患有心绞痛的病人中的临床试验被认为是失败的，因为每日三次服用120mg剂量水平使用速释雷诺嗪制剂是无效的。后来使用雷诺嗪进行的临床研究工作清楚地证实，由于雷诺嗪的半衰期相对较短，所以为了有效治疗心绞痛，有必要提供一种递送系统，其可在延长的时间期内保持满意的雷诺嗪血浆水平，即，借助于缓释制剂。
以前已披露过雷诺嗪缓释制剂，例如，参见美国专利第5,506,229号，其中披露了胶囊形式的控释制剂，包括用控释聚合物涂覆的雷诺嗪微球和微晶纤维素。在临床试验中，这样的制剂不能成功地在一个延长的时间期内提供令人满意的雷诺嗪血浆水平。美国专利第6,503,911号披露了一些缓释制剂，其克服了当该制剂通过胃中的酸性环境以及通过肠中的偏碱性环境时提供令人满意的雷诺嗪血浆水平的问题，并且已经证实了其在提供用于治疗心绞痛和其它心血管疾病必需的血浆水平方面是非常有效的。然而，这样的制剂由相对复杂的各种成分的混合物构成，因此希望提供一种雷诺嗪缓释制剂，其利用更少的组分并且制备更简单，但仍然在长时间期内，尤其是在24小时的时间期内可提供有效用于治疗心绞痛和其它心血管疾病的血浆水平。
美国专利第6,503,911号披露的缓释雷诺嗪制剂包括雷诺嗪与部分被中和的pH依赖型粘合剂(pH dependent binder)的混合物，其中的pH依赖型粘合剂控制雷诺嗪在跨越胃(通常大约为1-2)和肠(通常大约为5.5)的pH范围的水性介质中的溶解速率。需要声明的是，该发明的剂型需要至少一种pH依赖型粘合剂，优选联合非pH依赖型粘合剂(pH independent binder)，并且制剂中的雷诺嗪含量在按重量计的约50％至约95％或更大的范围内，更优选地，在按重量计的约70％至约90％之间，并且最优选地为按重量计的约70％至约80％。
令人惊异地，已经发现可以制备这样的雷诺嗪缓释制剂，其提供合适的用于治疗心绞痛和其它心血管疾病必需的雷诺嗪血浆水平，而不需要在美国专利第6,503,911号中披露的SR制剂的所有组分。更具体地，已经发现可以制备这样的雷诺嗪SR制剂，其在长时间期内提供用于治疗心绞痛和其它心血管疾病的有效雷诺嗪血浆水平，而不需要pH依赖型粘合剂。还发现了可以在雷诺嗪含量低于50％的情况下制备有效的雷诺嗪SR制剂。
发明内容
在第一方面，本发明涉及口服雷诺嗪缓释制剂，其给予哺乳动物后在至少12小时内提供雷诺嗪的治疗血浆水平，包括含有低于50％的雷诺嗪，例如约35-50％，优选约40-45％的雷诺嗪的制剂。
在一个具体实施方式中，本发明的雷诺嗪缓释制剂包括pH依赖型粘合剂、非pH依赖型粘合剂、以及一种或多种药用赋形剂。合适的pH依赖型粘合剂包括但不限于甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(EudragitL100-55、EudragitL100-55的假胶乳(pesudolatex)等)，其被足以中和约1-20％，例如约306％的甲基丙烯酸共聚物的量的强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵)部分中和。合适的非pH依赖型粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如，MethocelE10M Premium CR级的HPMC或MethocelE4M Premium HPMC。合适的药用赋形剂包括硬脂酸镁和微晶纤维素(AvicelpH101)。
在第二方面，本发明涉及口服雷诺嗪缓释制剂，其给予后在至少12小时内提供治疗有效的雷诺嗪血浆水平，包括含有至少约35％的雷诺嗪，优选约40-80％的雷诺嗪、非pH依赖型粘合剂以及一种或多种药用赋形剂的制剂。优选地，非pH依赖型粘合剂的粘度为约4,000-12,000cPs。合适的非pH依赖型粘合剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如，MethocelE10M Premium CR级的HPMC或MethocelE4M Premium HPMC。药用赋形剂的实例包括硬脂酸镁、微晶纤维素、藻酸钠、占顿醇(xanthen)、乳糖等。
在第三方面，本发明涉及口服雷诺嗪缓释制剂在治疗各种疾病症状，尤其是心血管疾病，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗死等)、心律不齐、心绞痛(包括运动诱导型心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征等)、糖尿病以及间歇性跛行中的应用。对这样的疾病症状的治疗披露在各种美国专利和专利申请中，包括美国专利第6,503,911号、美国专利申请第2003-0220344和2004-0063717号，将其全部内容结合于此作为参考。
具体实施方式
定义和常规参数
如在本说明书中所使用的，除了在使用它们的上下文中另有指明外，以下词语和短语通常具有如下陈述的含义。
适合用于本发明的pH依赖型粘合剂材料的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素、醋酸羟烷基纤维素、纤维素醚、醋酸烷基纤维素和它们的偏酯、以及低级烷基丙烯酸与低级烷基丙烯酸酯和它们的偏酯的聚合物和共聚物。
尤其合适的是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55或EudragitL100-55的假胶乳)，其是具有在46.0％和50.6％之间的甲基丙烯酸单元的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。这样的共聚物可从Rohm Pharma以EudragitRTM L100-55(粉末)或L30D-55(在水中的30％分散液)购买到。可单独或组合用于缓释雷诺嗪剂型的pH依赖型粘合剂材料的其它实例包括但不限于，邻苯二甲酸羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素(celluloseacetate phthalate)、邻苯二甲酸聚乙烯基乙酸酯(polyvinylacetatephthalate)、邻苯二甲酸聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidonephthalate)等。
适合用于本发明的非pH依赖型粘合剂材料的实例包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯等。尤其适合的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其可从例如陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)以各种等级获得，例如MethocelE5 Premium LV JP、MethocelE10M Premium CR级、MethocelE5 Premium LV EP JP等。优选为那些具有约4,000-12,000cPs粘度的非pH依赖型粘合剂(粘度是在20℃下以粘合剂在水中的2％溶液测得的)。这样的非pH依赖型粘合剂的实例包括但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如，可从陶氏化学公司以MethocelE10M PremiumCR级HPMC或MethocelE4M Premium HPMC购买到的。
实施例1
40％的雷诺嗪SR制剂的制备
步骤
在造粒机(KG-5高剪切混合机)中，在250rpm的推进速度(impeller speed)和2500rpm的切粒速度(chopper speed)下，将雷诺嗪(400g)、Avicel(212.3g)、EudragitL100-55(350g)以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)(10.7g)一起混合五分钟。
将氢氧化钠(6.67g)溶解在230ml的水中，然后将该溶液在500rpm的推进速度和1000rpm的切粒速度下以50ml/min的速度加入到粉末混合物中。
在500rpm的推进速度和1000rpm的切粒速度下以100ml/min的速度进一步加入水(30ml)。
为了促进聚集结块，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集15分钟。
将前述步骤中制备的颗粒在进口空气温度为60℃和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。
干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。
将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机与硬脂酸镁(20g，用40目筛预筛(presifted))混合3分钟。
利用半自动Carver压制机，将重量为1250mg的颗粒在压制压力范围为2500至3500 lb下进行压制，以提供具有40％载物量(drugloading)的雷诺嗪SR药片。
具有低于50％雷诺嗪的其它SR制剂的制备
类似地，制备雷诺嗪的量在35-50％范围的其它缓释制剂。
溶出试验
利用美国药典溶出设备II型(其是用于测试溶解速率的标准装置)，在50rpm搅拌下测试药片。在37℃温度下，以900ml的0.1N的盐酸作为溶解介质。在不同的时间间隔取出3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。
结果
    75％雷诺嗪     40％雷诺嗪
  时间(hr)     药物释放(％)     药物释放(％)
  0.5     17.2     29.4
  1     25.4     35.9
  2     36.0     44.8
  4     49.0     56.0
  6     57.0     64.8
  8     63.0     72.0
  12     73.0     80.4
  20     87.0     89.2
  24     93.0     89.2
  F1(＜15)     13.7
  F2(＞50)     54.2
结论
上表将40％SR雷诺嗪与75％SR雷诺嗪(在雷诺嗪临床试验中使用的制剂)的溶解特性(溶出模式)进行了比较。F值被称为“密合系数(fit factor)”，如在Moore，J.W，and H.H.Flanner，1996，“Mathematical Comparison of Dissolution Profiles”，PharmaceuticalTechnology，20(6)：64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，F1应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中看到的，利用这些标准，40％的制剂与75％的制剂是相当的。
实施例2
具有非pH依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备
步骤
在造粒机(KG-5高剪切混合机)中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷诺嗪(750g)与羟丙基甲基纤维素(HPMC E10M Premium CR，230g)一起混合五分钟。
在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度向粉末混合物中加入260ml的水。
为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。
将步骤3中制备的颗粒在进口空气温度为60℃和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。
干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。
将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，V-混合机)与2％的硬脂酸镁(20g，用40目筛预筛)混合3分钟。
对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制机、然后在带有4个上模座(punch set)的Stokes 16-Station压制机上进行压制。
类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺嗪SR制剂，其中变化雷诺嗪和/或非pH依赖型粘合剂的量。
溶出试验
利用USP溶出装置II，在50rpm搅拌下测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为溶解介质。设定的温度为37℃。在不同时间间隔取出3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。
结果
  具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪   不具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪
  时间(hr)   药物释放(％)   药物释放(％)
  0.5   17.2   9.082
  1   25.4   14.385
  2   36.0   23.326
  4   49.0   35.840
  6   57.0   46.251
  8   63.0   54.723
  12   73.0   69.757
  20   87.0   88.860
  24   93.0   93.546
  F1(＜15)   13.9
  F2(＞50)   52.3
结论
上表将不具有pH依赖型粘合剂的缓释75％SR雷诺嗪与包括pH依赖型粘合剂的75％SR雷诺嗪(在雷诺嗪临床试验中使用的制剂)的分解特性进行了比较。F值被称为“密合系数”，如在Moore，J.W，and H.H.Flanner，1996，“Mathematical Comparison ofDissolution Profiles”，Pharmaceutical Technology，20(6)：64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，F1应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。
实施例3
具有非pH依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备
步骤
在造粒机(KG-5高剪切混合机)中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷诺嗪(750g)、Avicel(75g)与HPMC E10M Premium CR(155g)一起混合五分钟。
在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度向粉末混合物中加入260ml的水。
为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。
将所制备的颗粒在进口空气温度为60℃和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。
干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。
将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，V-混合机)与2％的硬脂酸镁(20g，用40目筛预筛)混合3分钟。
对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制机、然后在带有4个上模座的Stokes 16-Station压制机上进行压制。
类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺嗪SR制剂，其中变化雷诺嗪、非pH依赖型粘合剂以及Avicel的量。
溶出试验
在50rpm搅拌下利用USP溶出设备II来测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为溶解介质。设定温度为37℃。在不同时间间隔取出3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。
结果
  具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪   不具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪
    时间(hr)   药物释放(％)   药物释放(％)
    0.5   17.2   11.6
    1   25.4   16.8
    2   36.0   25.2
    4   49.0   36.2
    6   57.0   48.0
    8   63.0   55.0
    12   73.0   67.0
    20   87.0   83.9
    24   93.0   89.6
    F1(＜15)   13.4
    F2(＞50)   54.5
结论
上表将不具有pH依赖型粘合剂(但存在Avicel)的缓释75％SR雷诺嗪与包括pH依赖型粘合剂的75％SR雷诺嗪(在雷诺嗪临床试验中使用的制剂)的溶解特性进行了比较。F值被称为“密合系数”，如在Moore，J.W，and H.H.Flanner，1996，“MathematicalComparison of Dissolution Profiles”，Pharmaceutical Technology，20(6)：64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，F1应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。
实施例4
具有非pH依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备
步骤
在造粒机(KG-5高剪切混合器)中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷诺嗪(750g)、Avicel(30g)与HPMC E10M Premium CR(155g)一起混合五分钟。
在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度向粉末混合物中加入260ml的水。
为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。
在进口空气温度为60℃和额定气流设定为8的情况下，将制备的颗粒在流化床干燥器中干燥25分钟。
干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。
将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，V-混合机)与2％的硬脂酸镁(20g，用40目筛预筛)混合3分钟。
对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制机、然后在带有4个上模座的Stokes 16-Station压制机上进行压制。
类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺嗪SR制剂，其中变化雷诺嗪、非pH依赖型粘合剂以及Avicel的量。
溶出试验
利用USP溶出设备II，在50rpm搅拌下测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为溶解介质。设定的温度为37℃。在不同时间间隔取3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。
结果
  具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪   不具有pH依赖型粘合剂的75％雷诺嗪
    时间(hr)   药物释放(％)   药物释放(％)
    0.5   17.2   17.7
    1   25.4   25.4
    2   36.0   36.3
    4   49.0   50.7
    6   57.0   63.6
    8   63.0   70.2
    12   73.0   83.0
    20   87.0   94.8
    24   93.0   97.0
    F1(＜15)   7.60
    F2(＞50)   62.51
结论
上表将不具有pH依赖型粘合剂(但存在Avicel)的缓释75％SR雷诺嗪与包括pH依赖型粘合剂的标准75％SR雷诺嗪(在雷诺嗪临床试验中使用的标准制剂)的溶解特性进行了比较。F值被称为“密合系数”，如在Moore，J.W，and H.H.Flanner，1996，“Mathematical Comparison of Dissolution Profiles”，PharmaceuticalTechnology，20(6)：64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，F1应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。
实施例5
利用挤出制备方法造粒的雷诺嗪SR制剂的制备
步骤
在KG-5高剪切混合机中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷诺嗪(750g)、Avicel(105.6g)、EudragitL100-55(100g)与HPMC(20g)一起混合五分钟。
将氢氧化钠(4.4g)溶解在230ml的水中，并在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度加入到粉末混合物中。
以与氢氧化钠溶液(100ml/min)相同的速度和在相同的推进速度(250rpm)和切粒速度(2500rpm)下加入剩余量的水(290ml)。
将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。
然后将聚集体(mass)转移到Kenwood Major Classic KM800挤出机中，并切成小片(球粒化(spheronization))。
将所制备的颗粒在进口空气温度为60℃和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。
干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。
将获得的颗粒取出，称重，并利用V-混合机与2％的硬脂酸镁(20g，用40目筛预筛)混合3分钟。
对重量为666.7mg的颗粒在带有3个上模座的Stokes 16-station压制机上进行压制。

Claims (24)

1.一种缓释药物制剂，包括：
约35-49％的雷诺嗪；
pH依赖型粘合剂；
非pH依赖型粘合剂；
以及一种或多种药用赋形剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述pH依赖型粘合剂是用碱部分中和的甲基丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁和微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵，其量为足以中和约1-10％的甲基丙烯酸共聚物，而雷诺嗪以约35-45％的量存在。
6.根据权利要求1所述的作为单一片剂的制剂，包括：
雷诺嗪450-550mg；
甲基丙烯酸共聚物400-450mg；
羟丙基甲基纤维素10-15mg；
微晶纤维素240-300mg；
氢氧化钠2-5mg；以及
硬脂酸镁20-30mg。
7.根据权利要求6所述的作为单一片剂的制剂，包括：
雷诺嗪500mg；
甲基丙烯酸共聚物437.5mg；
羟丙基甲基纤维素13.38mg；
微晶纤维素271.5mg；
氢氧化钠2.63mg；以及
硬脂酸镁25mg。
8.一种缓释药物制剂，包括：
约35-80％的雷诺嗪；
非pH依赖型粘合剂；
以及一种或多种药用赋形剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁。
11.根据权利要求9所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁和微晶纤维素。
12.根据权利要求11所述的制剂，包括：
雷诺嗪450-550mg；
羟丙基甲基纤维素138-170mg；以及
硬脂酸镁12-15mg。
13.根据权利要求12所述的制剂，包括：
雷诺嗪500mg；
羟丙基甲基纤维素153.3mg；以及
硬脂酸镁13.33mg。
14.根据权利要求8所述的缓释药物制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂的粘度为约4,000-12,000cPs。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁和微晶纤维素。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中，所述羟丙基甲基纤维素选自Methocel E10M Premium CR级HPMC或Methocel E4MPremium HPMC。
19.根据权利要求18所述的制剂，包括：
雷诺嗪450-550mg；
羟丙基甲基纤维素138-170mg；以及
硬脂酸镁12-15mg。
20.根据权利要求19所述的制剂，包括：
雷诺嗪500mg；
羟丙基甲基纤维素153.3mg；以及
硬脂酸镁13.33mg。
21.一种治疗心血管疾病的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的缓释药物制剂。
22.根据权利要求2 1所述的方法，其中，所述心血管疾病选自：心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心肌梗死；心律不齐；心绞痛，包括运动诱导型心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性冠脉综合征；糖尿病以及间歇性跛行。
23.一种治疗心血管疾病的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求8所述的缓释药物制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述心血管疾病选自：心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心肌梗死；心律不齐；心绞痛，包括运动诱导型心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性冠脉综合征；糖尿病以及间歇性跛行。
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