CN110981934B

CN110981934B - 一种阿加曲班水合物的合成方法

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Publication number: CN110981934B
Application number: CN201911097907.3A
Authority: CN
Inventors: 于成彬; 王秀娟
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2019-11-12
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2021-05-25
Anticipated expiration: 2039-11-12
Also published as: WO2021093374A1; CN110981934A

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班水合物的合成方法，以化合物II为起始原料，以有机硅烷化合物为还原剂，在有机胺盐和非金属硼类化合物的催化还原下得到化合物I阿加曲班一水合物。本发明公开的方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的阿加曲班一水合物具有较高的纯度、收率；21(R)和21(S)异构体的比例在64～65:36～35范围内符合药用标准。

Description

一种阿加曲班水合物的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班水合物的合成方法。

背景技术

阿加曲班(argatroban monohydrate)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的抗血栓药，于1990年在日本首次上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，不但可以灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，临床上主要被用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓等血栓性疾病，具有良好的市场前景。

阿加曲班的化学名称：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸；其水合物为一水合物最常用，其化学成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64～65:36～35(US 6440417B1)，其结构式为：

阿加曲班分子中具有4个手性中心，其中精氨酸片段5位以及哌啶甲酸片段7位和9位上的手性中心具有确定的构型，而四氢喹啉环21位上的手性中心没有确定的构型。此类手性中心在pH和温度条件改变时，非常容易发生消旋化，从而加大了阿加曲班的合成难度。参考专利EP0008746A1、US4258192A、US4201863A、EP0823430A1所报道的阿加曲班的合成方法，主要提及两条合成路线，分别是氨基保护法和非保护法。这两条路线均是以硝基-L-精氨酸为起始原料，通过与哌啶羧酸酯或喹琳磺酰氯缩合先后次序不同而形成。

具体合成路线如下：

氨基保护法：

硝基-L-精氨酸的氨基经Boc保护后，与哌啶羧酸酯缩合，去Boc保护基，与喹啉磺酰氯缩合，酯水解，氢化去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(EP0008746A1、CN1951916A、US4258192A、US4201863A等)。如路线l所示：

非保护法：

硝基-L-精氨酸先与喹啉磺酰氯缩合，再与哌啶羧酸酯缩合，后经酯水解，氢化去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(US4117127A、EP0823430A1、EP0008746A1、CN101348481A等)。

如路线2所示：

在上述路线1和路线2中均需要通过(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的氢化还原制备阿加曲班。

据专利WO2009124906A2、CN1951916A、CN103509084A、CN105837658A、CN101560244A及文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,11(2001)1989-1992、刘晓利等《抗凝剂阿加曲班的生产工艺及其质量标准研究》[D]2018、周鼎等《抗凝药阿加曲班的合成方法研究》[D]2013中报道：该工艺通常在贵金属催化剂(钯、铂、钌、铑)的催化下，发生加氢还原反应得到阿加曲班粗品。而在此类化学反应中，氢化压力通常为4～10MPa，属于中高压反应，对生产场所和生产设备有严格要求，产品收率不稳定，不利于工业化大规模生产，且氢气易燃易爆，不利于安全生产。

CN101033223A也报道了此类经催化氢化反应制备阿加曲班时，生成一个困难的副产物，其结构式如下：

此外，专利CN105837658A以(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸作为起始物，甲酸或甲酸盐作为氢给予体，在10％钯炭的催化下发生催化氢转移氢化反应，得到阿加曲班。

该反应虽然避免了因使用氢气而引起的技术和安全性问题，但此类还原反应仍用到价格较高的金属催化剂，反应时间较长，且喹啉的吡啶环还原不够完全，后处理需要反复精制，也使产品收率偏低。

专利CN101519429A以(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸、高分子树脂、保护氨基酸、偶联试剂和有机碱为起始原料，得到(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-树脂，脱Fmoc保护，后与Fmoc-Arg(X)-OH偶联，继续脱Fmoc保护，并与3-甲基-1,2,3,4-四氢呋喃-8-磺酰氯缩合，最后脱侧链保护基团得阿加曲班粗品。

此方法为固相法合成阿加曲班，与液相法相比，虽然避免了中高压反应的条件，但合成路线较为复杂，所用试剂(DMSO、DMF)沸点高、毒性较大，不易回收；且高分子树脂和保护氨基酸等原料价格昂贵，成本较高，还不能满足工业化生产的要求。

专利CN103936821A以(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸作为起始物，甲酸、甲酸盐或氢气的一种作为氢源，在手性催化剂(手性磷酸催化剂、手性磺酸催化剂)催化下发生氢转移还原反应，进一步纯化得到式I阿加曲班。

尽管该方法能有效得到ee值较高的目标产物，但该工艺用到的手型磷酸或手型磺酸等手性催化剂价格较高，且不易回收，使得生产成本较高，不适合工业化生产。

专利CN101914133A以(2R,4R)-1-[N^G-硝基-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐为原料，与(3S)-1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉磺酰氯反应得到中间体(2R,4R)-1-[N^G-硝基-N²-[(3S)-1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉磺酰基]-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸酯，然后在氢氧化钠水溶液中水解、酸化，最后经钯炭催化氢化，得到单一非对映异构体21(S)-阿加曲班。

该方法的缺点在于原料(3S)-1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉磺酰氯价格昂贵，难以获得，并且用钯炭催化氢化反应需要在高压条件下进行，操作危险性高，不利于生产安全和劳动保护。

综上所述，在已经被报道的制备阿加曲班的技术方法中，主要存在以下问题：

(1)硝基和喹啉环还原时所用到贵金属催化剂(钯、铂、钌、铑)，价格昂贵，使得成本较高，同时也降低了成品检测限度；

(2)以氢气为氢原进行还原反应时，反应条件苛刻，对设备要求较高，产品收率不稳定；

(3)四氢喹啉环21位手性中心在合成过程中易发生消旋化，从而增加了阿加曲班的合成难度；

(4)固相法合成阿加曲班，所用原料昂贵，成本较高，不利于工业化生产。

鉴于现有技术存在的较多问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产阿加曲班的制备方法仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前阿加曲班制备技术存在的问题，本发明提供了一种阿加曲班水合物的合成方法。该方法可有效避免贵金属催化剂的使用，且反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，可得到收率、纯度均较高的阿加曲班一水合物。

本发明的具体技术方案如下：

一种阿加曲班一水合物的合成方法，以化合物II为起始原料，以有机硅烷化合物为还原剂，在有机胺盐和非金属硼类化合物的催化还原下得到化合物I阿加曲班一水合物，反应式如下：

一种阿加曲班一水合物的合成方法，具体包括以下步骤：

惰性气体保护下，将有机胺盐及非金属硼类化合物、化合物II加入反应溶剂中，搅拌溶清，缓慢加入氢源(有机硅烷化合物)，控温至反应结束；经过纯化水合处理制得阿加曲班一水合物。

优选地，所述的有机胺盐为二苯胺盐酸盐(Ph₂NH₂Cl)、甲基苯基胺盐酸盐(PhMeNH₂Cl)、二异丙基胺盐酸盐(i-Pr₂NH₂Cl)的一种，特别优选二异丙基胺盐酸盐(i-Pr₂NH₂Cl)；其中化合物II与有机胺盐的摩尔比为1：3.5～5.0，特别优选1：4.0。

优选地，所述非金属硼类化合物为三乙基硼或三(五氟苯基)硼；其中特别优选三(五氟苯基)硼。

优选地，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、二甲基苯基硅烷中的一种；其中特别优选二苯基硅烷。

优选地，所述化合物II与非金属硼类化合物、有机硅烷化合物的摩尔比为1：0.05～0.20：4.0～6.0；其中特别优选1：0.1：5.0。

优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、甲苯、苯中的一种或其组合；其中特别优选甲苯。

优选地，所述控反应温度为40～120℃。

优选地，所述反应时间可根据检测进程判断反应终点，反应时间一般为16～24h。

在一优选方案中，后处理步骤为反应液降至室温后调节pH至中性，静置分层，有机相减压浓缩至干得阿加曲班粗品。进一步重结晶水合即得化合物I阿加曲班一水合物。优选地，所述重结晶溶剂为乙醇/水、乙腈/水的一种；其中特别优选乙醇/水。

优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

(1)以非金属硼类化合物作为催化剂进行还原反应，可有效避免毒性较大的重金属钯化合物或其他复杂催化剂的应用,提高了收率，降低了成本；

(2)采用本发明得到的产品外观性好，21(R)和21(S)异构体的比例在64～65:36～35符合药用标准；

(3)反应温和，操作简单，不需要高压，高温等苛刻反应条件，后处理过程不需要多次结晶等步骤。

附图说明

图1本发明实施例1得到的阿加曲班粗品HPLC有关物质图谱。

图2本发明实施例1得到的阿加曲班一水合物HPLC有关物质图谱。

图3本发明实施例1得到的阿加曲班一水合物21位异构体测定图谱。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

实验所用物料：所述的化合物II的CAS号为74874-10-5，名称为(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，该化合物可以通过市场购买得到或参照已有文献制备得到。其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯；可由市场购买或参照已有文献制备。

本发明采用HPLC测定阿加曲班的纯度，色谱条件如下：

色谱柱：Welch Ultimate XB-C₁₈(4.6mm×150mm,3.0μm)；

流动相：乙腈-水(60:40)

柱温：25℃；

检测波长：259nm；

流速：1.5mL/min；

进样量：10μL。

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸(化合物II，27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯溶液(450mL)，滴毕，控温105～110℃反应20h后，反应液降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品24.21g，收率为95.2％(以化合物II计)；HPLC：96.835％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物24.16g，收率96.4％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.866％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例2

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(24.1g，0.175mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应22h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品24.03g，收率为94.5％(以化合物II计)；HPLC：96.634％。后经乙腈/纯化水(V_乙腈:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物23.71g，收率95.3％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.842％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.3:35.7。

实施例3

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(20.6g，0.15mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应24h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品22.96g收率90.3％(以化合物II计)；HPLC：94.625％。后经乙腈/纯化水(V_乙腈:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.02g，收率92.6％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.762％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.2:35.8。

实施例4

氩气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(34.4g，0.25mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应20h后，反应液降至室温，用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.85g，收率93.8％(以化合物II计)；HPLC：96.562％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物23.71g，收率96.0％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.845％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.3:35.7。

实施例5

氩气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(37.8g，0.275mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应18h后，反应液降至室温，用氢氧化钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.47g，收率92.3％(以化合物II计)；HPLC：93.732％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.92g，收率94.3％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.730％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.3:35.7。

实施例6

氮气保护下，将二苯胺盐酸盐(41.1g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应22h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.93g，收率94.1％(以化合物II计)；HPLC：96.544％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物23.68g，收率95.6％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.843％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例7

氩气保护下，将甲基苯基胺盐酸盐(28.7g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(2.6g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的苯(450mL)溶液，滴毕，控温80～85℃反应24h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.19g，收率91.2％(以化合物II计)；HPLC：95.941％。后经乙腈/纯化水(V_乙腈:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.64g，收率94.3％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.795％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.2:35.8。

实施例8

氩气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(1.28g，2.5mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应23h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.44g，收率92.2％(以化合物II计)；HPLC：95.734％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.67g，收率93.4％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.783％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例9

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(1.0g，2.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的苯(450mL)溶液，滴毕，控温80～85℃反应28h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品21.67g，收率85.2％(以化合物II计)；HPLC：94.394％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物21.20g，收率94.5％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.765％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例10

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(5.1g，10.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应16h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.32g，收率91.7％(以化合物II计)；HPLC：96.184％。后经乙腈/纯化水(V_乙腈:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.63g，收率93.7％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.734％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.1:35.9。

实施例11

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)硼(6.4g，12.5mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入1,4-二氧六环(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的1,4-二氧六环(450mL)溶液，滴毕，控温100～105℃反应14h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取(300mL×3)，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.80g，收率93.6％(以化合物II计)；HPLC：94.627％。后经乙腈/纯化水(V_乙腈:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.90g，收率92.9％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.742％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.2:35.8。

实施例12

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三乙基硼(0.5g，5.0mmol)、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(46.0g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应22h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品24.05g，收率94.6％(以化合物II计)；HPLC：96.604％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物23.59g，收率94.7％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.846％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例13

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(36.9g，0.2mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应24h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.85g，收率93.8％(以化合物II计)；HPLC：95.521％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物23.30g，收率94.3％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.786％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.5:35.5。

实施例14

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(32.2g，0.175mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应24h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品21.51g，收率84.6％(以化合物II计)；HPLC：94.726％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物20.85g，收率93.6％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.732％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

实施例15

氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、化合物II(27.5g，0.05mol)加入1,4-二氧六环(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二苯基硅烷(55.3g，0.3mol)的1,4-二氧六环(450mL)溶液，滴毕，控温100～105℃反应18h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取(300mL×3)，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.60g，收率92.8％(以化合物II计)；HPLC：95.869％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.95g，收率93.9％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.757％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.3:35.7。

实施例16

在氮气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、加入化合物II(27.5g，0.05mol)加入甲苯(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二乙基硅烷(21.5g，0.25mol)的甲苯(450mL)溶液，滴毕，控温105～110℃反应22h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.32g，收率91.7％(以化合物II计)；HPLC：96.586％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶水合后得类白色固体即为阿加曲班一水合物22.33g，收率92.5％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.823％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.3:35.7。

实施例17

氩气保护下，将二异丙基胺盐酸盐(27.5g，0.2mol)、三(五氟苯基)(2.6g，5.0mmol)硼、加入化合物II(27.5g，0.05mol)加入氯仿(250mL)中，搅拌溶清，缓慢滴加二甲基苯基硅烷(34.0g，0.25mol)的氯仿(450mL)溶液，滴毕，控温60～65℃反应24h后，反应液降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层取有机相，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得阿加曲班粗品23.04g，收率90.6％(以化合物II计)；HPLC：96.384％。后经乙醇/纯化水(V_乙醇:V_水＝1:3，130mL)体系重结晶后得类白色固体即为阿加曲班22.45g，收率94.1％(以阿加曲班粗品计)，HPLC：99.796％；21(R)和21(S)异构体的比例约64.4:35.6。

Claims

1.一种阿加曲班水合物的合成方法，其特征在于，以化合物II为起始原料，以有机硅烷化合物为还原剂，在有机胺盐和非金属硼类化合物的催化还原下得到化合物I阿加曲班一水合物，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将有机胺盐及非金属硼类化合物、化合物II加入反应溶剂中，搅拌溶清，缓慢加入氢源即有机硅烷化合物，控温至反应结束，经过纯化水合后处理制得化合物I阿加曲班一水合物。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机胺盐为二苯胺盐酸盐、甲基苯基胺盐酸盐、二异丙基胺盐酸盐的一种。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述非金属硼类化合物为三乙基硼或三(五氟苯基)硼。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、二甲基苯基硅烷中的一种。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1 ,4-二氧六环、甲苯、苯中的一种或其组合。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物II与有机胺盐、非金属硼类化合物、有机硅烷化合物的摩尔比为1：3.5～5.0：0.05～0.20：4.0～6.0。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为40～120℃。

10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，后处理步骤为反应液降至室温后调节pH至中性，静置分层，有机相减压浓缩至干得阿加曲班粗品；进一步纯化水合即得阿加曲班一水合物。