CN110878099B - 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 - Google Patents
一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110878099B CN110878099B CN201911166241.2A CN201911166241A CN110878099B CN 110878099 B CN110878099 B CN 110878099B CN 201911166241 A CN201911166241 A CN 201911166241A CN 110878099 B CN110878099 B CN 110878099B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- derivative
- pyrrole
- alpha
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical class C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- PYFVEIDRTLBMHG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indole Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1 PYFVEIDRTLBMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- -1 trifluoromethoxy, isopropyl Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical group [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 15
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N skatole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CNC2=C1 ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ZLYAWPSZMNYGSV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetramethyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(C)=C(C)NC2=C1 ZLYAWPSZMNYGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOFNMMIHFZBKPW-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-1h-indole Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 HOFNMMIHFZBKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKKDNORVCJALM-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trimethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C USKKDNORVCJALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLBFRYHHLICID-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-5-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=C(C=C2C1C)OC(F)(F)F PJLBFRYHHLICID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFNZBYAGAAPEH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-5-phenoxy-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)NC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JVFNZBYAGAAPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTKUHAXKKOMSW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(CC)NC2=C1 MCTKUHAXKKOMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGAIEWEHFPGNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dimethyl-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 IOGAIEWEHFPGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVBTQYPCQFAER-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dimethyl-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 UGVBTQYPCQFAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014263 BrF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical group [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005691 oxidative coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法，属于有机化学合成技术领域。本发明吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法包括以下步骤：(1)在反应器中，加入2,3‑二甲基吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯、铁催化剂、溶剂，搅拌反应；(2)然后加入四甲基胍，搅拌反应，即得吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物。本发明的制备方法采用碳‑氢/氮‑氢键串联的方法，在廉价易得和环境友好的铁催化剂作用下合成得到吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物；本发明的制备方法反应条件温和、操作容易、可控性好、可重复性好、底物适用范围广、经济性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
吲哚酮类化合物广泛存在于天然生物碱和生物活性分子中，近年来吸引了许多有机化学家和药物学家的广泛关注和研究。其中，吡咯[1,2,α]吲哚生物碱类化合物具有潜在的抗肿瘤活性。
现有制备技术中，合成吡咯[1,2,α]吲哚生物碱类化合物有多种报道，主要包括文献(Eur.J.Chem.2013,4280-4284)报道的以邻硝基苯甲醛为原料，膦叶立德参与的维蒂希反应制备路线，此方法底物稳定性差，不易得到，制备复杂；还有通过钯催化吲哚分子内氧化偶联反应(CN107556320A)(CN106117216b)，这些合成方法具有路线繁琐、操作复杂、反应条件苛刻、产率低等特点，而且使用了贵金属钯，很大程度上限制该方法的应用范围。
鉴于吡咯[1,2,α]吲哚生物碱类化合物的重要性及现有合成方法不足，发展简便、高效的此类化合物的合成方法非常必要。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法，该制备方法反应条件温和、操作容易、可控性好、可重复性好、底物适用范围广、经济性好。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在反应器中，加入2,3-二甲基吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯、铁催化剂、溶剂，搅拌反应；
(2)然后加入四甲基胍，搅拌反应，即得吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物；
所述2,3-二甲基吲哚衍生物的结构如通式(I)所示，所述三氟丙酮酸乙酯的结构如结构式(II)所示，所述吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的结构如通式(III)所示；
其中，R1独立选自卤素、烷基、烷氧基、苯氧基或三氟甲氧基；R2独立选自氢、甲基或乙基，n表示0～4的整数。
本发明的制备方法在铁催化剂和四甲基胍催化体系下，以2,3-二甲基吲哚衍生物为原料，与三氟丙酮酸乙酯反应，通过新颖的碳-氢/氮-氢键串联反应一锅法构建碳-碳/碳-氮键，制备得到吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述R1独立选自甲基、氯、溴、三氟甲氧基、异丙基或苯氧基，所述R2独立选自氢或甲基，n表示0～2的整数。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，铁催化剂为硫酸铁，溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙醚中的至少一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述溶剂为甲苯。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，2,3-二甲基吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯、铁催化剂的投料摩尔比为1：3：0.1。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，2,3-二甲基吲哚衍生物与溶剂的摩尔体积比为1：5。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，2,3-二甲基吲哚衍生物与四甲基胍的投料摩尔比为1：(10～12)。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，反应温度为10～40℃，反应时间为12h。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，反应温度为10～40℃，反应时间为12～24h。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，反应结束后，经减压蒸馏、纯化，得到吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的制备方法采用碳-氢/氮-氢键串联的方法，在廉价易得和环境友好的铁催化剂作用下合成得到吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物；本发明的制备方法反应条件温和、操作容易、可控性好、可重复性好、底物适用范围广、经济性好。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明的实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD400或Bruker AVANCE III HD 500测定；质谱(ESI-MS)由Waters ACQUITYTM UPLC&Q-TOFMS Premier测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1
化合物(I-1)的制备
将0.2mmol 2,3-二甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为10℃，然后再加入2.4mmol四甲基胍，再密封反应12h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-1)，收率为87％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01–7.95(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.38–7.30(m,2H),3.62(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),3.25(d,J＝17.7Hz,1H),2.21(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.2,136.6,132.3,130.8,125.4,124.6,123.8(q,J＝285.2Hz),119.4 114.4,112.0,81.1(q,J＝31.4Hz),29.4,8.6.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-80.45.HRMS:calculated for C13H11F3NO2 +[M+H+]270.0736,found270.0736.
实施例2
化合物(I-2)的制备
将0.2mmol 2,3,5-三甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为40℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应12h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-2)，收率为88％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.16(d,J＝19.7Hz,1H),3.66–3.55(m,1H),3.23(d,J＝17.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.17(d,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.9,136.8,135.3,132.4,128.9,125.7,123.8(q,J＝285.3Hz),119.5,114.0,111.8,81.0(q,J＝31.2Hz),29.4,21.9,8.6.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-80.44HRMS:calculated for C14H13F3NO2 +[M+H+]:284.0893,found 284.0886.
实施例3
化合物(I-3)的制备
将0.2mmol 5-氯-2,3-二甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应12h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到白色固体化合物(I-3)，收率为84％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.00(s,1H),3.62(dd,J＝17.8,1.2Hz,1H),3.26(d,J＝17.8Hz,1H),2.18(d,J＝1.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.0,137.9,133.8,131.2,129.0,124.8,122.5(q,J＝283.7Hz),119.4,115.2,111.6,80.9(q,J＝31.3Hz),29.4,8.5.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-80.4.HRMS:calculated for C13H10ClF3NO2 +[M+H+]304.0347,found 304.0350.
实施例4
化合物(I-4)的制备
将0.2mmol 5-溴-2,3-二甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-3)，收率为77％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.88(s,1H),3.81(dd,J＝18.0,1.2Hz,1H),3.38(dt,J＝18.0,1.2Hz,1H),2.23(t,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ164.6,138.1,134.7,129.3,126.7,124.1(q,J＝284.4Hz),122.2,117.7,114.8,110.3,80.8(q,J＝30.8Hz),30.1,7.2.19F NMR(471MHz,Acetone-d6)δ-80.6.HRMS:calculated for C13H10BrF3NO2 +[M+H+]347.9842,found 347.9851.
实施例5
化合物(I-5)的制备
将0.2mmol 2,3-二甲基-5-三氟甲氧基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-5)，收率为75％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.36–7.22(m,1H),6.97(d,J＝1.3Hz,1H),3.83(dd,J＝18.1,1.3Hz,1H),3.40(dt,J＝18.1,1.2Hz,1H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ165.6,147.1,138.3,136.3,129.9,125.0(q,J＝284.4Hz),121.6(q,J＝255.1Hz),118.2,115.3,113.1,111.7,81.7(q,J＝30.8Hz),31.1,8.1.19F NMR 19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-58.7,-80.7.HRMS:calculatedfor C14H10F6NO3 +[M+H+]354.0559,found 354.0563.
实施例6
化合物(I-6)的制备
将0.2mmol 2,3,7-三甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应16h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到白色固体化合物(I-6)，收率为85％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),6.71(s,1H),3.74(dd,J＝17.7,1.3Hz,1H),3.37–3.23(m,1H),2.82(s,3H),2.19(t,J＝1.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ165.8,138.0,135.1,132.1,127.7,126.1,126.0,124.1(q,J＝285.1Hz),117.3,111.7,81.4(q,J＝30.1Hz),21.3,8.2.19F NMR(471MHz,Acetone-d6)δ-80.8.HRMS:calculated for C14H13F3NO2 +[M+H+]284.0893,found 288.0882.
实施例7
化合物(I-7)的制备
将0.2mmol 2,3,4,6-四甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到白色固体化合物(I-6)，收率为83％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.60(s,1H),6.90(s,1H),6.82(s,1H),3.71(d,J＝17.8Hz,1H),3.27(d,J＝17.8Hz,1H),2.58(s,3H),2.39(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ165.4,134.8,132.8,132.7,132.2,132.0,128.8,125.1(q,J＝284.4Hz),112.4,112.3,81.6(q,J＝30.6Hz),30.7,21.3,19.4,11.4.19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-80.6.HRMS:calculated for C15H15F3NO2 +[M+H+]298.1049,found 298.1045.
实施例8
化合物(I-8)的制备
将0.2mmol 5-异丙基-2,3-甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-8)，收率为90％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.02(m,2H),3.97(s,1H),3.61(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),3.23(d,J＝17.7Hz,1H),3.08–2.97(m,1H),2.20(t,J＝1.4Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.7,146.5,136.6,132.2,128.9,124.8(q,J＝285.7Hz),123.2,116.5,114.0,111.8,80.9(q,J＝31.1Hz),34.5,29.2,24.4,8.4.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-80.48HRMS:calculatedfor C16H17F3NO2 +[M+H+]312.1206,found 312.1195.
实施例9
化合物(I-9)的制备
将0.2mmol 2-乙基-3-甲基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-9)，收率为42％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01–7.94(m,1H),7.50–7.44(m,1H),7.39–7.30(m,2H),3.88(s,1H),3.75–3.69(m,1H),2.28(d,J＝1.2Hz,3H),1.72–1.68(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.8,136.5,136.4,130.1,125.1,124.5,121.1(q,J＝288.0Hz),119.1,114.1,111.4,82.7(q,J＝28.8Hz),39.3,12.6,8.4.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-74.6.HRMS:calculated for C14H13F3NO2 +[M+H+]284.0893,found284.0895.
实施例10
化合物(I-10)的制备
将0.2mmol 2,3-二甲基-5-苯氧基吲哚、0.02mmol Fe2(SO4)3、0.6mmol三氟丙酮酸乙酯、1mL甲苯加入反应瓶中，密封后室温反应12h，反应温度为25℃，然后再加入2.0mmol四甲基胍，再密封反应24h，反应完毕后，减压蒸馏、提纯后得到黄色固体化合物(I-5)，收率为80％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(tt,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.03–6.98(m,2H),6.88(s,1H),3.79(dd,J＝18.0,1.2Hz,1H),3.36(dt,J＝18.1,1.3Hz,1H),2.19(s,3H).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ165.2,159.1,155.4,138.7,135.4,130.8,127.8,125.1(q,J＝284.2Hz),123.9,119.0,116.9,115.3,111.7,110.6,81.7(q,J＝30.8Hz),31.0,8.2.19F NMR(471MHz,Acetone-d6)δ-80.6.HRMS:calculated for C19H15F3NO3 +[M+H+]362.0999,found 362.1009.
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在反应器中，加入2,3-二甲基吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯、铁催化剂、溶剂，搅拌反应，铁催化剂为硫酸铁，溶剂为甲苯；
(2)然后加入四甲基胍，搅拌反应，即得吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物；
所述2,3-二甲基吲哚衍生物的结构如通式(I)所示，所述三氟丙酮酸乙酯的结构如结构式(II)所示，所述吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的结构如通式(III)所示；
其中，R1独立选自卤素、烷基、烷氧基、苯氧基或三氟甲氧基；R2独立选自氢、甲基或乙基，n表示0～4的整数。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1独立选自甲基、氯、溴、三氟甲氧基、异丙基或苯氧基，所述R2独立选自氢或甲基，n表示0～2的整数。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，2,3-二甲基吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯、铁催化剂的投料摩尔比为1：3：0.1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，2,3-二甲基吲哚衍生物与溶剂的摩尔体积比为1：5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，2,3-二甲基吲哚衍生物与四甲基胍的投料摩尔比为1：(10～12)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为10～40℃，反应时间为12h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为10～40℃，反应时间为12～24h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应结束后，经减压蒸馏、纯化，得到吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911166241.2A CN110878099B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911166241.2A CN110878099B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110878099A CN110878099A (zh) | 2020-03-13 |
| CN110878099B true CN110878099B (zh) | 2021-11-30 |
Family
ID=69729279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911166241.2A Expired - Fee Related CN110878099B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110878099B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112724065B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-04-05 | 华侨大学 | 一种2-氟吲哚类化合物的合成方法 |
| CN113666935A (zh) * | 2021-09-06 | 2021-11-19 | 上海交通大学 | 一种手性吲哚并吡咯类生物碱及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3206470A (en) * | 1962-06-07 | 1965-09-14 | American Cyanamid Co | Novel pyrrolo[1, 2-alpha]indoles |
| CN102964352A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 华中师范大学 | 具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不对称合成方法 |
| CN109748867A (zh) * | 2017-11-07 | 2019-05-14 | 黄邕 | 一种活化氮杂芳烃的乳酸乙酯衍生物 |
| CN110437126A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-11-12 | 香港科技大学深圳研究院 | 有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法与应用 |
-
2019
- 2019-11-25 CN CN201911166241.2A patent/CN110878099B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3206470A (en) * | 1962-06-07 | 1965-09-14 | American Cyanamid Co | Novel pyrrolo[1, 2-alpha]indoles |
| CN102964352A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 华中师范大学 | 具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不对称合成方法 |
| CN109748867A (zh) * | 2017-11-07 | 2019-05-14 | 黄邕 | 一种活化氮杂芳烃的乳酸乙酯衍生物 |
| CN110437126A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-11-12 | 香港科技大学深圳研究院 | 有机催化吲哚非活化sp3碳氢键不对称官能团化的方法与应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Fe-Catalyzed Sequential C(sp3)-H/N-H Annulation of 2-Methylindoles with Ethyl Trifuoropyruvate at Room Temperature:Construction of Pyrrolo[1,2-α]indoles;Le Wang et al.;《Org. Lett.》;20200604;第22卷;第4716-4720页 * |
| FeCl2-Catalyzed Decarboxylative Radical Alkylation/Cyclization of Cinnamamides: Access to Dihydroquinolinone and Pyrrolo[1,2a]indole Analogues;Zhihao Cui et al.;《J. Org. Chem.》;20180412;第83卷;第5149-5159页 * |
| Iron-catalyzed C(sp3)-H functionalization of methyl azaarenes with a-oxoesters: a facile approach to lactic acid derivatives;Kun Jiang et al.;《Tetrahedron》;20140307;第70卷;第3058-3059页 * |
| Organocatalytic Enantioselective Functionalization of Unactivated Indole C(sp3)-H Bonds;Dengke Ma et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20190819;第58卷(第44期);第15916-15921页 * |
| Synthesis of N-Heteroaryl(trifluoromethyl)hydroxyalkanoic Acid Esters by Highly Efficient Solid Acid-Catalyzed Hydroxyalkylation of Indoles and Pyrroles with Activated Trifluoromethyl Ketones;Mohammed Abid et al.;《Adv. Synth. Catal.》;20050926;第347卷;第1797-1803页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110878099A (zh) | 2020-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112898192B (zh) | 一种n-酰基吲哚化合物的制备方法 | |
| CN110878099B (zh) | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 | |
| CN112358379B (zh) | 一种光学纯s构型1,1-双-（4-氟苯基）-2-丙醇的制备方法 | |
| CN109912492B (zh) | 一种3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法 | |
| CN107915653B (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
| CN107602418B (zh) | 一种铜(ii)催化芳基甲基酮氧化酰胺化合成脒类化合物的方法 | |
| CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN113754544B (zh) | 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法 | |
| CN113511986B (zh) | 一种芳基乙腈类衍生物的制备方法 | |
| CN110483272B (zh) | 手性铑催化剂催化不对称合成(1s,2s)-2-氟环丙烷甲酸的新方法 | |
| CN110437277B (zh) | 一种磷酸烯基酯类化合物的合成方法 | |
| CN113980028A (zh) | 一种手性螺环吲哚酮类化合物的制备方法 | |
| CN107573262A (zh) | 一种脒类化合物的合成方法 | |
| CN108727179B (zh) | 一种α-烯丙基取代的α,β-不饱和酮、酯或腈化合物的合成方法 | |
| CN116199614B (zh) | 一种n-n轴手性吲哚-吡咯类化合物及其合成方法 | |
| CN113004248A (zh) | 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法 | |
| CN114805127B (zh) | 一种2-三氟甲基-1-四氢萘酮化合物的制备方法 | |
| CN112707856B (zh) | 一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法 | |
| CN112939994B (zh) | 一种低催化量下进行靛红化合物和环丙烯酮化合物反应的方法 | |
| CN113480505B (zh) | 一种催化偶联制备及分离提纯联苯衍生物的方法 | |
| CN114031541B (zh) | 一种2-取代3-甲基吲哚类衍生物的制备方法 | |
| CN109796372B (zh) | 一种制备多取代烯基脒的方法 | |
| CN112441935B (zh) | 一种β-氨基酮类化合物的合成方法 | |
| CN111285846B (zh) | 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 | |
| CN109721630A (zh) | 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20211130 |