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CN102964352A - 具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不对称合成方法 - Google Patents

具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不对称合成方法 Download PDF

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CN102964352A
CN102964352A CN2012104795418A CN201210479541A CN102964352A CN 102964352 A CN102964352 A CN 102964352A CN 2012104795418 A CN2012104795418 A CN 2012104795418A CN 201210479541 A CN201210479541 A CN 201210479541A CN 102964352 A CN102964352 A CN 102964352A
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陆良秋
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Abstract

具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法。该衍生物具有通式I结构，式中R1为氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-甲氧基、6-氟、6-氯、7-氟、7-氯、7-溴或7-苄氧基；R2为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、二甲基叔丁基硅氧基乙基、苯并丁二酰亚胺基乙基或CH2CO2Me；R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、苯乙烯基、酯基或环己基；R4为甲基、乙基、异丙基、苄基。它通过三氟甲磺酸铜和噁唑啉配体催化3-取代吲哚与β，γ-不饱和a-酮酸酯迈克尔-半缩醛化串联反应合成。

Description

具有生物活性的手性2,3-二氢吡咯[1,2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法
技术领域
本发明涉及具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物及其不对称合成方法，以及它作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的药理活性。 
背景技术
手性的2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物以其广泛的生物活性引起了越来越多化学工作者的兴趣，各种取代的2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物广泛分布于生物体内，具有重要的生物活性。例如，Yuremamine是重要的神经调节剂，Flinderoles A-C具有良好的抗疟疾活性。因此发展有效的合成手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物的一般方法，制备具有生物活性的天然产物及其同类衍生物成为众多有机化学工作者的合成目标。 
合成手性多环吲哚最常用的一个策略是对吲哚母核的直接官能团化，主要集中于吲哚C3、C2、N1的烷基化反应。此外，基于吲哚C3位的亲核性，以及C3位亲核取代之后原位产生的亚胺离子中间体的亲电性策略，最近也有一些报道。但是，同时基于吲哚C2位与N1位亲核性的串联策略一步合成手性的多环吲哚类化合物目前还未见文献报道。 
基于以上分析和本课题组的前期工作，申请人拟利用吲哚C2位与N1的双亲核性，发展一个三氟甲磺酸铜和噁唑啉配体催化的3-取代的吲哚与β，γ-不饱和a-酮酸酯的迈克尔-半缩醛化串联反应，高对映选择性地合成了具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物。 
发明内容
本发明目的在于探索三氟甲磺酸铜和噁唑啉配体催化的3-取代的吲哚与β，γ-不饱和a-酮酸酯的迈克尔-半缩醛化串联反应，直接高对映选择性地合成了具有潜在生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2a]吲哚衍生物的方法。 
本发明提出的一类具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物，其特征是具有通式I所表示的结构式， 
Figure BDA00002452959900011
式I中R1为氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-甲氧基、6-氟、6-氯、7-氟、7-氯、7-溴或7-苄氧基； 
R2为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、CH2CO2Me、二甲基叔丁基硅氧基乙基或苯并丁二酰亚胺基乙基； 
R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、苯乙烯基、酯基或环己基； 
R4为甲基、乙基、异丙基或苄基。 
本发明发现具有上述通式I结构的化合物具有良好的药理活性，对蛋白酪氨酸磷酸酶有较好的抑制作用，可以用作制备治疗糖尿病和肥胖症药物的有效成分。 
以通式I所表示的具有生物活性的2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征是： 
Figure BDA00002452959900021
反应式中R1，R2，R3，R4的定义与式I中的定义相同；其中OTf为三氟甲磺酰基，toluene为甲苯，Ligand为配体，yield为产率，dr为非对映异构体比例，ee为对映体过量。 
上述反应中，在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜与配体IV在氮气保护下搅拌1小时，然后加入不饱和酮酸酯III，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物，产物dr(非对映选择性比例)和ee(对映体过量)值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱；消旋体是仅用金属催化剂三氟甲磺酸铜催化该反应获得。 
具体实施方式
下面通过实例来具体说明本发明的I式中化合物的制备方法。这些实例仅对本发明进行说明，而不对本发明进行限制。 
实施例1 
化合物I-1 
Figure BDA00002452959900022
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02 mmol)在氮气保护下搅拌1小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物122mg，产率95％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48(dd，J＝5.2，3.4 Hz，1H)，7.36-7.33(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.16-7.11(m，2H)，4.69(s，1H)，4.61-4.57(m，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝13.8，9.0 Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.8，7.1 Hz，1H)，1.91(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.20，141.86，141.82，134.37，130.54，128.64，127.78，127.73，126.86，121.15，119.81，118.77，109.60，103.25，86.85，53.81，51.35，41.40，8.02。 
MS(m/z)：321.33。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：344.1257，实测值：344.1268. 
[ α ] D 23 = 6.87 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例95∶5，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.8mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.403分钟，t2＝16.043分钟。 
实施例2 
化合物I-2 
Figure BDA00002452959900032
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-2(R3＝苯基，R4＝乙基)(82mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物125mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.49-7.47(m，1H)，7.34-7.25(m，6H)，7.13-7.10(m，2H)，4.72(s，1H)，4.58(t，J＝7.8 Hz，1H)，4.33-4.27(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.51(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.7，6.8 Hz，1H)，1.92(s，3H)，1.19(t，J＝7.1 Hz，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)171.76，142.03，134.49，130.64，128.69，127.80， 126.89，121.33，121.11，119.80，118.91，118.78，109.68，109.26，103.32，86.90，63.34，51.29，41.50，13.99，8.10。 
MS(m/z)：335.38。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1414。 
[ α ] D 22 = 17.90 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例95∶5，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.8mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝12.579分钟，t2＝20.380分钟。 
实施例3 
化合物I-3 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-3(R3＝苯基，R4＝苄基)(107mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物146mg，产率92％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.34-7.32(m，4H)，7.28-7.24(m，5H)，7.14-7.05(m，4H)，5.26(d，J＝12.2 Hz，1H)，5.13(d，J＝12.3Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.48(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.7，7.0 Hz，1H)，1.91(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)171.56，142.01，141.96，134.55，134.39，130.86，128.68，128.52，128.34，127.84，127.76，126.89，121.20，119.93，118.78，109.82，103.57，87.04，68.50，51.12，41.41，8.08。 
MS(m/z)：397.37。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：420.1570，实测值：420.1566。 
[ α ] D 22 = 54.21 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.8mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.784分钟，t2＝19.297分钟。 
实施例4 
化合物I-4 
Figure BDA00002452959900051
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-4(R3＝苯基，R4＝异丙基)(87mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物130mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48-7.46(m，1H)，7.36-7.23(m，6H)，7.14-7.10(m，2H)，5.11-5.04(m，1H)，4.75(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.49(dd，J＝13.7，9.2 Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.7，6.6 Hz，1H)，1.92(s，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，4H)，1.01(d，J＝6.2 Hz，4H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)171.22，142.19，134.54，130.77，128.66，127.79，126.84，121.03，119.76，118.72，109.70，103.29，86.97，71.63，51.13，41.48，21.53，21.38，8.11。 
MS(m/z)：349.27。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：372.1570，实测值：372.1575。 
[ α ] D 22 = 33.23 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝24.300分钟，t2＝27.363分钟。 
实施例5 
化合物I-5 
Figure BDA00002452959900053
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-5(R3＝4甲基苯基，R4＝ 甲基)(82mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物129mg，产率96％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.49-7.47(m，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.15-7.10(m，4H)，4.66(s，1H)，4.56(t，J＝7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.48(dd，J＝13.7，9.0 Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.7，7.1 Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.92(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.33，142.03，138.81，136.46，134.42，130.54，129.37，127.64，121.13，119.80，118.78，109.60，103.24，86.85，53.89，51.51，41.08，21.02，8.08。 
MS(m/z)：335.18。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1411。 
[ α ] D 23 = 16.32 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.8mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝13.660分钟，t2＝20.529分钟。 
实施例6 
化合物I-6 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-6(R3＝4-甲氧基苯基，R4＝甲基)(88mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物134mg，产率95％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.49-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.16-7.10(m，2H)，6.87(d，J＝8.6 Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.55(t，J＝8.0 Hz，1H)，3.80(d，J＝3.9 Hz，6H)，3.47(dd，J＝13.7，9.0 Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.7，7.1 Hz，1H)，1.92(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.30，158.44，142.14，134.40，133.92，130.50，128.77，121.11，119.79，118.76，114.02，109.59，103.16，86.81，55.17，53.88， 51.51，40.69，8.02。 
MS(m/z)：351.30。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：374.1363，实测值：374.1379。 
[ α ] D 23 = 9.91 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.8mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝12.579分钟，t2＝20.380分钟。 
实施例7 
化合物I-7 
Figure BDA00002452959900072
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-7(R3＝4-氟苯基，R4＝甲基)(83mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物129mg，产率95％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.49-7.47(m，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.17-7.11(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.71(s，1H)，4.57(t，J＝7.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝13.8，9.1 Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.8，6.8 Hz，1H)，1.91(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.19，162.95，160.51，141.71，137.69，137.66，134.35，130.53，129.30，129.22，121.31，119.92，118.85，115.58，115.37，109.61，103.31，86.79，53.89，51.35，40.63，8.02。 
MS(m/z)：339.22。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：362.1163，实测值：362.1162。 
[ α ] D 23 = 7.27 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例95∶5，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝17.359分钟，t2＝21.967分钟。 
实施例8 
化合物I-8 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-8(R3＝4-氯苯基，R4＝甲基)(90mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物134mg，产率94％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-7.48(m，1H)，7.31-7.26(m，5H)，7.17-7.12(m，2H)，4.70(s，1H)，4.56(t，J＝7.7 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.8，6.7 Hz，1H)，1.92(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.19，141.39，140.51，134.35，132.65，130.56，129.14，128.85，121.41，119.98，118.92，109.61，103.48，86.76，53.99，51.23，40.76.8.12。 
MS(m/z)：355.23。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：378.0867，实测值：378.0877。 
[ α ] D 23 = 7.36 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例93∶7，手性IC-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝8.362分钟，t2＝12.729分钟。 
实施例9 
化合物I-9 
Figure BDA00002452959900083
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-9(R3＝4-溴苯基，R4＝甲基)(108mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反 应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物149mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-7.44(m，3H)，7.28-7.21(m，3H)，7.17-7.12(m，2H)，4.71(s，1H)，4.55(t，J＝7.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.8，6.7 Hz，1H)，1.92(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.16，141.29，141.03，134.33，131.79，130.55，129.51，121.41，120.73，119.98，118.92，109.59，103.48，86.74，53.98，51.15，40.80，8.13。 
MS(m/z)：401.08。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：422.0362，实测值：422.0381。 
[ α ] D 23 = 3.50 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量96％，非对映异构体比例92∶8，手性IC-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝8.729分钟，t2＝13.847分钟。 
实施例10 
化合物1-10 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-10(R3＝3-溴苯基，R4＝甲基)(108mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物149mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，4.72(s，1H)，4.55(t，J＝7.8 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.50(dd，J＝13.8，9.1 Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.8，6.8 Hz，1H)，1.94(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.17，144.30，141.06，134.36，130.87，130.63，130.35，130.13，126.44，122.75，121.48，120.02，118.97，109.65，103.67，86.75，54.03，51.15，41.01，8.19。 
MS(m/z)：401.16。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：422.0362，实测值：422.0367。 
[ α ] D 23 = 9.22 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量97％，非对映异构体比例92∶8，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝12.728分钟，t2＝18.605分钟。 
实施例11 
化合物I-11 
Figure BDA00002452959900102
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-11(R3＝2-氟苯基，R4＝甲基)(83mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物130mg，产率96％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.52-7.49(m，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.16-7.07(m，4H)，4.94-4.90(m，1H)，4.67(s，1H)，3.80(s，3H)，3.57(dd，J＝13.7，9.2Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.7，6.3 Hz，1H)，1.98(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.24，161.69，159.24，140.49，134.36，130.78，129.11，129.07，128.73，128.56，128.48，124.54，124.51，121.34，119.96，118.87，115.30，115.08，109.60，103.49，86.78，53.98，49.91，33.58，8.19。 
MS(m/z)：339.29。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：362.1163，实测值：362.1176。 
[ α ] D 23 = 35.67 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量94％，非对映异构体比例88∶12，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝11.259分钟，t2＝22.316分钟。 
实施例12 
化合物I-12 
Figure BDA00002452959900111
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-12(R3＝2-噻吩基，R4＝甲基)(78mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物120mg，产率92％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51-7.49(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝4.8 Hz，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.90(t，J＝7.7 Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.79(s，3H)，3.51(dd，J＝13.6，8.8 Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，2.05(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)171.89，145.12，140.78，134.25，130.50，126.74，124.91，124.27，121.43，119.87，118.94，109.66，103.80，86.56，53.81，51.72，36.26，8.17。 
MS(m/z)：327.13。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：350.0821，实测值：350.0821。 
[ α ] D 23 = 61.22 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例95∶5，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20oC，保留时间为t1＝16.487分钟，t2＝27.351分钟。 
实施例13 
哈合物I-13 
Figure BDA00002452959900113
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-13(R3＝苯乙烯基，R4＝甲基)(86mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反 应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物125mg，产率90％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-7.48(m，1H)，7.39(d，J＝7.5 Hz，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.24(d，J＝3.7 Hz，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.64(d，J＝15.7 Hz，1H)，6.35(dd，J＝15.7，8.9 Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.32(dd，J＝13.6，8.7 Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.7，6.1 Hz，1H)，2.20(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.29，140.53，136.82，134.38，131.08，130.58，129.54，128.55，127.49，126.30，121.32，119.86，118.83，109.52，104.06，86.69，53.92，48.47，39.27，8.08。 
MS(m/z)：347.15。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：370.1414，实测值：370.1426。 
[ α ] D 28 = 2.74 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映选择性过量99％，非对映异构体比例89∶11，手性OD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝23.748分钟，t2＝37.617分钟 
实施例14 
化合物I-14 
Figure BDA00002452959900122
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-14(R3＝乙酯基，R4＝甲基)(74mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在-20℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(55mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物117mg，产率92％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.18-7.11(m，3H)，5.17(s，1H)，4.24(dd，J＝10.9，7.3 Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.32(dd，J＝13.8，8.5 Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.9，2.2 Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.32(t，J＝7.1 Hz，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.90，170.19，135.85，133.76，130.91，122.03，119.99，119.02，110.10，104.85，86.86，62.16，53.48，45.02，40.66，14.06，8.36。 
MS(m/z)：317.06。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：340.1155，实测值：340.1160。 
[ α ] D 26 = - 14.38 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例85∶15，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝44.991分钟，t2＝53.057分钟 
实施例15 
化合物I-15 
Figure BDA00002452959900132
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-15(R3＝环己基，R4＝乙基)(84mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-1(R1＝氢，R2＝甲基)(63mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物123mg，产率90％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.49-7.45(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，4.65(s，1H)，4.24-4.07(m，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.04(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.8，4.7 Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.84-1.63(m，6H)，1.30-1.13(m，4H)，1.09(t，J＝6.0 Hz，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.27，142.53，134.42，130.71，120.75，119.60，118.34，109.29，102.74，86.43，63.13，43.80，41.47，41.09，31.70，28.76，26.58，26.42，26.32，13.89，9.09。 
MS(m/z)：341.13。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：364.1883，实测值：364.1884。 
[ α ] D 28 = 2.74 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量91％，非对映异构体比例97∶3，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝14.768分钟，t2＝13.889分钟。 
实施例16 
化合物I-16 
Figure BDA00002452959900141
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-2(R1＝8-甲基，R2＝甲基)(61mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物125mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.34-7.31(m，4H)，7.25(s，1H)，7.10(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7 Hz，1H)，6.83(d，J＝7.1 Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.56(t，J＝7.8 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.49(dd，J＝13.8，9.1 Hz，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.65(s，3H)，2.09(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.36，142.28，141.79，132.50，131.42，130.86，128.69，127.75，126.86，121.58，121.28，107.52，104.21，86.89，53.92，51.45，41.41，19.96，11.19。 
MS(m/z)：335.17。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1422。 
[ α ] D 24 = 19.48 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例93∶7，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝26.982分钟，t2＝23.602分钟。 
实施例17 
化合物I-17 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-3(R1＝7-甲基，R2＝甲基)(61mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得 到式I目标产物129mg，产率96％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.33-7.29(m，4H)，7.26-7.21(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.56(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.48(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.8，6.9 Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.88(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.40，142.13，142.05，134.73，129.20，128.87，128.69，127.79，126.88，122.65，118.68，109.28，102.91，86.82，53.91，51.33，41.47，21.53，8.07。 
MS(m/z)：335.10。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1411。 
[ α ] D 24 = 15.36 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映选择性比例295∶5，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.005分钟，t2＝17.424分钟。 
实施例18 
化合物I-18 
Figure BDA00002452959900152
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-4(R1＝6-甲基，R2＝甲基)(61mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物130mg，产率97％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36-7.32(m，5H)，7.27-7.24(m，1H)，7.09(s，1H)，6.95(d，J＝8.0 Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.56(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.47(dd，J＝13.7，9.0 Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.8，7.1 Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.88(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.40，141.99，141.16，132.26，130.95，130.88，128.63，127.73，126.82，121.47，118.46，109.66，103.09，86.72，53.84，51.47，41.37，21.66，8.06。 
MS(m/z)：335.13。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1426。 
[ α ] D 24 = - 4.03 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝13.263分钟，t2＝31.474分钟。 
实施例19 
化合物I-19 
Figure BDA00002452959900162
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-5(R1＝7-甲氧基，R2＝甲基)(65mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物131mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.32-7.28(m，4H)，7.24(dd，J＝8.1，4.5 Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.78-6.76(m，1H)，4.76(s，1H)，4.55(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，3.47(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.7，7.0 Hz，1H)，1.87(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.25，154.34，142.82，141.91，135.00，128.67，127.74，126.87，125.76，110.75，110.32，103.07，101.31，86.92，55.79，53.84，51.22，41.50，8.11。 
MS(m/z)：351.22。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：374.1363，实测值：374.1362。 
[ α ] D 24 = 18.27 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量99％，非对映异构体比例92∶8，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V ∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝15.832分钟，t2＝28.296分钟。 
实施例20 
化合物I-20 
Figure BDA00002452959900171
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-6(R1＝7-苄氧基，R2＝甲基)(100mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物164mg，产率96％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.47(d，J＝7.3 Hz，2H)，7.40-7.27(m，8H)，7.19(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.02(d，J＝1.9 Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.7，2.1 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.66(s，1H)，4.56(t，J＝7.8 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.48(dd，J＝13.8，9.0Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.8，7.0 Hz，1H)，1.87(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.26，153.59，142.87，141.88，137.60，135.03，128.68，128.42，127.75，127.67，127.48，126.89，125.96，111.45，110.29，103.12，102.94，86.90，70.82，53.87，51.21，41.51，8.12。 
MS(m/z)：427.16。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：450.1676，实测值：450.1690。 
[ α ] D 24 = 23.13 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例95∶5，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝18.769分钟，t2＝32.453分钟。 
实施例21 
化合物I-21 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟， 再将吲哚II-7(R1＝7-氟，R2＝甲基)(63mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物123mg，产率91％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.34(d，J＝4.2 Hz，4H)，7.29-7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝8.8，4.4 Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.7，2.2 Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.69(s，1H)，4.57(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.49(dd，J＝13.8，9.0 Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.8，7.1 Hz，1H)，1.86(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.19，159.32，156.98，143.79，141.55，135.11，135.02，128.78，127.75，127.16，127.04，110.22，110.13，109.35，109.09，104.21，103.98，103.59，86.98，54.00，51.23，41.56，8.03。 
MS(m/z)：339.05。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：362.1163，实测值：362.1180。 
[ α ] D 24 = - 4.21 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量99％，非对映异构体比例94∶6，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝12.326分钟，t2＝17.725分钟。 
实施例22 
化合物I-22 
Figure BDA00002452959900182
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmo1)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-8(R1＝7-氯，R2＝甲基)(70mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物137mg，产率96％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.43(s，1H)，7.33-7.26(m，5H)，7.19(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5 Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.56(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.47(dd，J＝13.8，9.0 Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.8，7.2 Hz，1H)，1.85(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.10，143.42，141.43，135.57，128.94，128.80，127.74，127.08，125.77，121.37，118.48，110.53，103.25，86.94，54.07，51.22，41.53.7.97。 
MS(m/z)：355.08。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：378.0867，实测值：378.0880。 
[ α ] D 24 = 27.08 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例96∶4，手性OD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝22.310分钟，t2＝19.084分钟。 
实施例23 
化合物I-23 
Figure BDA00002452959900192
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-9(R1＝7-溴，R2＝甲基)(88mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物142mg，产率89％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.59(s，1H)，7.36-7.33(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，7.22(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.57(t，J＝8.0 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.48(dd，J＝13.8，9.0 Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.86(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.09，143.26，141.41，136.16，129.21，128.81，127.74，127.10，123.95，121.57，113.36，110.98，103.18，86.95，54.08，51.22，41.50，7.97。 
MS(m/z)：401.16。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：422.0362，实测值：422.0377。 
[ α ] D 24 = 32.89 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量99％，非对映异构体比例96∶4，手性OD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝19.423分钟，t2＝22.687分钟。 
实施例24 
I-24 
Figure BDA00002452959900201
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-10(R1＝6-氯，R2＝甲基)(70mg，0.42mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物125mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37-7.32(m，5H)，7.29-7.24(m，2H)，7.08(dd，J＝8.4，1.5 Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.56(t，J＝8.0 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.47(dd，J＝13.8，9.0 Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.8，7.3 Hz，1H)，1.87(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.05，142.55，141.42，132.97，130.74，128.77，127.75，127.05，120.48，119.65，109.72，103.55，86.86，54.11，51.33，41.49，7.96。 
MS(m/z)：355.13。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：378.0867，实测值：378.0865。 
[ α ] D 24 = - 11.51 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.359分钟，t2＝19.134分钟。 
实施例25 
化合物I-25 
Figure BDA00002452959900203
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-11(R1＝6-氟，R2＝甲基)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物129 mg，产率95％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38-7.33(m，5H)，7.29-7.25(m，1H)，6.98(d，J＝9.5 Hz，1H)，6.87(dd，J＝12.9，5.4 Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.56(t，J＝7.9 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.48(dd，J＝13.7，9.0 Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.8，7.2 Hz，1H)，1.88(s，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.09，160.45，158.09，142.12，141.65，130.90，128.75，127.75，127.01，119.48，119.38，108.40，108.16，103.45，96.60，96.33，86.81，54.06，51.36，41.46，8.04。 
MS(m/z)：339.15。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：362.1163，实测值：362.1177。 
[ α ] D 24 = 10.66 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例96∶4，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝18.151分钟，t2＝21.011分钟。 
实施例26 
化合物I-26 
Figure BDA00002452959900212
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(7.23mg，0.02mmol)与配体IV(6.61mg，0.02mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-12(R1＝氢，R2＝乙基)(64mg，0.44mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物114mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.56-7.51(m，1H)，7.36-7.28(m，6H)，7.16-7.08(m，2H)，4.69(s，1H)，4.58(t，J＝7.7 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52(dd，J＝13.6，9.2 Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.7，6.6 Hz，1H)，2.45-2.33(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.37，142.44，141.76，133.63，130.66，128.67，127.82，126.96，121.15，119.84，119.13，109.97，109.69，86.85，53.97，51.37，41.61，17.05，14.31。 
MS(m/z)：335.16。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：358.1414，实测值：358.1426。 
[ α ] D 24 = - 2.72 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量99％，非对映异构体比例95∶5，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝16.445分钟，t2＝20.336分钟。 
实施例27 
化合物I-27 
Figure BDA00002452959900222
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-13(R1＝氢，R2＝异丙基)(70mg，0.44mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物124mg，产率89％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，J＝6.8 Hz，1H)，7.30(d，J＝4.2 Hz，3H)，7.26-7.23(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，4.65(s，1H)，4.59(dd，J＝9.2，5.4 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.56(dd，J＝13.7，9.4 Hz，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.67(dd，J＝13.8，5.4 Hz，1H)，1.13-1.08(m，6H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.39，143.51，141.09，132.70，130.81，128.55，127.83，126.84，121.06，120.15，119.68，114.27，109.68，86.67，53.92，51.56，41.84，25.38，22.66，21.77。 
MS(m/z)：349.19。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：372.1570，实测值：372.1566。 
[ α ] D 24 = - 6.70 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例95∶5，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝16.275分钟，t2＝22.901分钟。 
实施例28 
化合物I-28 
Figure BDA00002452959900231
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-14(R1＝氢，R2＝环己基)(96mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物143mg，产率92％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，J＝6.9 Hz，1H)，7.31-7.25(m，6H)，7.14-7.08(m，2H)，4.67(s，1H)，4.58(dd，J＝9.2，5.4 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.55(dd，J＝13.7，9.3 Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.8，5.3 Hz，1H)，2.56-2.34(m，1H)，1.69-1.62(m，4H)，1.33-1.15(m，3H)，1.09-0.96(m，3H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.45，143.52，141.45，132.95，130.70，128.50，127.93，126.85，121.02，120.21，119.65，113.74，109.64，86.67，53.96，51.45，41.97，35.80，32.81，32.01，26.94，26.13。 
MS(m/z)：389.28。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：412.1883，实测值：412.1899。 
[ α ] D 24 = 8.23 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量96％，非对映异构体比例93∶7，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.6mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝15.099分钟，t2＝20.489分钟。 
实施例29 
化合物I-29 
Figure BDA00002452959900233
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基) (76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-15(R1＝氢，R2＝苄基)(99mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物149mg，产率94％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.31-7.23(m，6H)，7.15-7.04(m，5H)，6.93(d，J＝6.7 Hz，2H)，4.73(s，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.85(d，J＝15.8 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.59(d，J＝16.0 Hz，1H)，3.51(dd，J＝13.8，9.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.9，6.7 Hz，1H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.22，143.10，141.84，140.83，133.88，130.79，128.67，128.29，127.96，127.87，126.97，125.45，121.30，120.14，119.42，109.74，106.81，86.98，53.93，51.19，41.65，29.69。 
MS(m/z)：397.19。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：420.1570，实测值：420.1585。 
[ α ] D 26 = - 17.78 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例91∶9，手性OD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝22.932分钟，t2＝26.406分钟。 
实施例30 
化合物I-30 
Figure BDA00002452959900242
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-16(R1＝氢，R2＝苯基)(93mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物138mg，产率90％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.27-7.09(m，12H)，4.77(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.61(dd，J＝13.8，9.3 Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.8，5.5 Hz，1H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.24，142.55，142.27，134.08，132.26，130.89，128.49，128.32，128.02，127.77，126.84，125.48，121.94，120.91，120.07，110.24， 109.79，86.93，54.10，51.37，42.21。 
MS(m/z)：384.19。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：406.1414，实测值：406.1422。 
[ α ] D 26 = 1.52 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量93％/80％，非对映异构体比例14∶86，手性OD-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝17.985分钟，t2＝20.735分钟，t3＝26.157分钟，t4＝23.960分钟。 
实施例31 
化合物I-31 
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-17(R1＝氢，R2＝CH2CO2Me)(91mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物141mg，产率93％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(d，J＝6.3 Hz，1H)，7.34-7.28(m，6H)，7.18-7.14(m，2H)，4.79(s，1H)，4.68-4.64(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(s，1H)，3.53(s，3H)，3.42(d，J＝16.1 Hz，1H)，3.21(d，J＝16.1 Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.8，7.2 Hz，1H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)171.97，143.76，141.17，133.36，130.47，128.70，127.89，127.08，121.49，120.37，118.87，109.89，100.20，87.17，53.93，51.65，51.19，41.70.29.30。 
MS(m/z)：379.16。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：402.1312，实测值：402.1312。 
[ α ] D 24 = 7.94 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例90∶10，手性AS-H柱(异丙醇∶正己烷为10∶90，V∶V)，0.7mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝20.681分钟，t2＝39.427分钟。 
实施例32 
化合物I-32 
Figure BDA00002452959900261
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-18(R1＝氢，R2＝二甲基叔丁基硅氧基乙基)(132mg，0.48mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物177mg，产率95％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55-7.53(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)，7.29-7.23(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.73(s，1H)，4.58(dd，J＝8.8，6.7 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59-3.50(m，2H)，3.44-3.38(m，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.60-2.53(m，1H)，0.80(s，9H)，-0.14(s，6H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.27，143.15，142.29，134.04，130.53，128.75，127.78，127.07，121.24，119.99，119.24，109.62，104.54，86.88，62.93，53.91，51.30，41.62，27.65，25.95，18.28，-5.41。 
MS(m/z)：465.24。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：488.2228，实测值：488.2245。 
[ α ] D 28 = - 9.23 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量＞99％，非对映异构体比例94∶6，手性IC-H柱(异丙醇∶正己烷为5∶95，V∶V)，0.5mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝12.000分钟，t2＝13.837分钟。 
实施例33 
化合物I-33 
Figure BDA00002452959900263
的制备 
在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜(14.46mg，0.04mmol)与配体IV(13.22mg，0.04mmol)在氮气保护下搅拌一个小时，然后加入不饱和酮酸酯III-1(R3＝苯基，R4＝甲基)(76mg，0.40mmol)，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II-19(R1＝氢，R2＝苯并丁二酰亚胺基乙基)(174mg，0.60mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～7∶1柱层析直接得到式I目标产物173mg，产率90％。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.77-7.75(m，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.42-7.34(m，4H)，7.29-7.27(m，2H)，7.14-7.07(m，2H)，4.76(s，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.79(s，3H)，3.69-3.61(m，2H)，3.51(dd，J＝13.7，9.1 Hz，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.76(dd，J＝13.8，6.7 Hz，1H)，2.63-2.56(m，1H)。 
13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ(ppm)172.08，168.01，143.43，141.73，133.64，132.03，130.53，128.83，127.82，127.11，122.91，121.32，120.21，118.93，109.74，103.80，87.04，53.87，51.11，41.59，37.58，22.78。 
MS(m/z)：480.18。 
高分辨：计算值：[M+Na]+：503.1577，实测值：503.1584。 
[ α ] D 24 = 16.55 ( c = 1.0 , CHCl 3 ) .
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例92∶8，手性AD-H柱(异丙醇∶正己烷为20∶80，V∶V)，0.7mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝22.098分钟，t2＝33.600分钟。 
药理活性筛选实验 
筛选模型： 
名称：蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B 
PTP1B是第一个被鉴定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatase)，通过PTP1B剔除的老鼠实验表明，PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化，进而在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。因而，选择性的、高活性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。 
筛选方法： 
Protocol id：25 
Protocol name：PTP1B activity assay，absorbance 
仪器：VERSAmax  (Molecular Devices，USA). 
材料：PTP1B，本实验室应用大肠杆菌表达系统得到GST融合蛋白。底物，pNPP。 
过程：采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pNPP 经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为Na3V04。 
数据结果： 
参照化合物数据： 
样品名称 Protocolid 浓度 类型 单位 结果 误差
oleanolic acid 25   IC 50 μg/mL 1.39 0.09
测试化合物数据： 
化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性数据表 
编号 Protocolid 浓度 类型 单位 结果 误差
I-1 25 20μg/mL ％抑制 百分数 23.36 0.43
I-5 25 20μg/mL ％抑制 百分数 52.52 1.51
I-6 25 20μg/mL ％抑制 百分数 7.97 7.45
I-7 25 20μg/mL ％抑制 百分数 11.32 5.60
I-8 25 20μg/mL ％抑制 百分数 46.97 1.26
I-9 25 20μg/mL ％抑制 百分数 66.81 6.57
I-10 25 20μg/mL ％抑制 百分数 21.82 2.77
I-11 25 20μg/mL ％抑制 百分数 10.49 9.10
I-12 25 20μg/mL ％抑制 百分数 91.52 4.41
I-13 25 20μg/mL ％抑制 百分数 93.09 9.34
I-14 25 20μg/mL ％抑制 百分数 11.52 5.59
I-15 25 20μg/mL ％抑制 百分数 29.53 3.26
I-16 25 20μg/mL ％抑制 百分数 38.97 4.97
I-17 25 20μg/mL ％抑制 百分数 32.01 4.13
I-18 25 20μg/mL ％抑制 百分数 9.15 5.71
I-19 25 20μg/mL ％抑制 百分数 3.49 0.95
I-20 25 20μg/mL ％抑制 百分数 79.09 7.46
I-21 25 20μg/mL ％抑制 百分数 13.60 0.90
I-22 25 20μg/mL ％抑制 百分数 27.29 2.20
I-23 25 20μg/mL ％抑制 百分数 22.48 9.80
I-24 25 20μg/mL ％抑制 百分数 33.37 6.01
I-25 25 20μg/mL ％抑制 百分数 40-14 4.51
I-26 25 20μg/mL ％抑制 百分数 17.66 4.28
I-27 25 20μg/mL ％抑制 百分数 15.34 5.36
I-28 25 20μg/mL ％抑制 百分数 87.08 1.23
[0364] 
I-29 25 20μg/mL ％抑制 百分数 80.80 10.61
I-30 25 20μg/mL ％抑制 百分数 42.48 0.11
I-31 25 20μg/mL ％抑制 百分数 1.09 2.23
I-32 25 20μg/mL ％抑制 百分数 71.76 0.16
I-33 25 20μg/mL ％抑制 百分数 48.03 0.32
从表中数据说明本发明的具有通式I所表示的结构的化合物具有良好的药理活性，对蛋白酪氨酸磷酸酶有较好的抑制作用，可以用作制备治疗糖尿病和肥胖症药物的有效成分。 

Claims (4)

1.一类具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物，其特征是，具有通式I所表示的结构式，
式I中R1为氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-甲氧基、6-氟、6-氯、7-氟、7-氯、7-溴或7-苄氧基；
R2为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基、CH2CO2Me，二甲基叔丁基硅氧基乙基或苯并丁二酰亚胺基乙基；
R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、苯乙烯基、酯基或环己基；
R4为甲基、乙基、异丙基或苄基。
2.以通式I所表示的具有生物活性的2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征是：
反应式中R1，R2，R3，R4的定义与权利要求1中R1，R2，R3，R4的定义相同；其中OTf为三氟甲磺酰基，toluene为甲苯，yield：产率，dr：：非对映选择性比例，ee：对映体过量，Ligand：配体。
3.如权利要求2所述的通式I所表示的具有生物活性的手性2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物的制备方法：
其特征是，在室温下，金属催化剂三氟甲磺酸铜与配体IV在氮气保护下搅拌1小时，然后加入不饱和酮酸酯III，继续在室温下搅拌10分钟后，将体系在0℃反应浴中冷却20分钟，再将吲哚II加入到反应体系中，反应混合物继续在0℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1-7∶1柱层析直接得到式I目标产物，产物dr和ee值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱；消旋体是仅用金属催化剂三氟甲磺酸铜催化该反应获得。
4.以通式I所表示的具有生物活性的2，3-二氢吡咯[1，2-a]吲哚衍生物的应用，其特征是，用作制备治疗糖尿病和肥胖症药物的有效成分。
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