CN1106196C - 奥氮平在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗偏头痛的方法，该方法包括向所需患者施用镇痛有效量的奥氮平。

Description

奥氮平在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用

本发明提供了用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂_(下文称为“奥氮平”)治疗偏头痛的方法。

本发明提供了治疗偏头痛的方法。

人们需要副作用小、毒性小并且不成瘾的更有活性的镇痛药。理想的镇痛药应能缓解疼痛，对各种疼痛有镇痛作用，无论是经口还是胃肠外给药其作用均令人满意，副作用极小或没有副作用，没有产生耐受性和药物依赖性的倾向，并且相对便宜。对偏头痛特别优选的治疗是使用使偏头痛最大限度地减轻或消除偏头痛的化合物。

申请人已经发现奥氮可提供用于治疗偏头痛的许多特征。

已知奥氮平可提供精神抑制药活性。奥氮平是已知化合物并描述于美国专利5229382，用于治疗精神分裂症、精神分裂症样疾病，急性躁狂，中度焦虑症和精神病。美国专利5229382全文引入本文作为参考。令人惊奇的是，根据本发明，申请人已发现奥氮平可用于治疗偏头痛。奥氮平为安全有效地治疗偏头痛提供了长期的需要。

本发明提供了治疗偏头痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的动物施用镇痛剂量的奥氮平或其可药用盐。

奥氮平是下式化合物

或其酸加成盐。

特别优选II型奥氮平多晶型物，该多晶型物具有由下列面间距所表示的标准x-射线粉末衍射类型：

                      d

                      10.2689

                      8.577

                      7.4721

                      7.125

                      6.1459

                      6.071

                      5.4849

                      5.2181

                      5.1251

                      4.9874

                      4.7665

                      4.7158

                      4.4787

                      4.3307

                      4.2294

                      4.141

                      3.9873

                      3.7206

                      3.5645

                      3.5366

                      3.3828

                      3.2516

                      3.134

                      3.0848

                      3.0638

                      3.0111

                      2.8739

                      2.8102

                      2.7217

                      2.6432

                      2.6007

II型x-射线衍射类型的典型例子如下，其中d代表面间距，I/I1代表标准相对强度：

                      d            I/I1

                      10.2689      100.00

                      8.577        7.96

                      7.4721       1.41

                      7.125        6.50

                      6.1459       3.12

                      6.071        5.12

                      5.4849       0.52

                      5.2181       6.86

                      5.1251       2.47

                      4.9874       7.41

                      4.7665       4.03

                      4.7158       6.80

                      4.4787       14.72

                      4.3307       1.48

                      4.2294       23.19

                      4.141        11.28

                      3.9873       9.01

                      3.7206       14.04

                      3.5645       2.27

                      3.5366       4.85

                      3.3828       3.47

                      3.2516       1.25

                      3.134        0.81

                      3.0848       0.45

                      3.0638       1.34

                      3.0111       3.51

                      2.8739       0.79

                      2.8102       1.47

                      2.7217       0.20

                      2.6432       1.26

                      2.6007       0.77

本文所列的x-射线衍射类型是用波长l＝1.541埃的铜Kα辐射源的西门子D5000 x-射线粉末衍射侧量仪得到的。

进一步优选的是将II型奥氮平多晶型物以基本上纯的II型奥氮平多晶型物给药。

文中所用的“基本上纯的”是指含少于约5％I型、优选少于约2％I型、更优选少于约1％I型的II型。此外，“基本上纯的”II型应含少于约0.5％的相关物质，其中“相关物质”指不想要的化学杂质或残留溶剂或水。具体地讲，“基本上纯的”II型应含少于约0.05％的乙腈，更优选少于约0.005％的乙腈。另外，II型多晶型物应含有少于0.5％的缔合水。

用专利US 5229382中教导的方法得到的多晶型物被称作I型，其具有用西门子D5000 x-射线粉末衍射侧量仪得到的基本如下的一般x-射线粉末衍射类型，其中d代表面间距：

                      d

                      9.9463

                      8.5579

                      8.2445

                      6.8862

                      6.3787

                      6.2439

                      5.5895

                      5.3055

                      4.9815

                      4.8333

                      4.7255

                      4.6286

                      4.533

                      4.4624

                      4.2915

                      4.2346

                      4.0855

                      3.8254

                      3.7489

                      3.6983

                      3.5817

                      3.5064

                      3.3392

                      3.2806

                      3.2138

                      3.1118

                      3.0507

                      2.948

                      2.8172

                      2.7589

                      2.6597

                      2.6336

                      2.5956

I型的x-射线衍射类型的典型例子如下，其中d代表面间距，I/I₁代表标准相对强度：

                      d         I/I1

                      9.9463    100.00

                      8.5579    15.18

                      8.2445    1.96

                      6.8862    14.73

                      6.3787    4.25

                      6.2439    5.21

                      5.5895    1.10

                      5.3055    0.95

                      4.9815    6.14

                  4.8333       68.37

                  4.7255       21.88

                  4.6286       3.82

                  4.533        17.83

                  4.4624       5.02

                  4.2915       9.19

                  4.2346       18.88

                  4.0855       17.29

                  3.8254       6.49

                  3.7489       10.64

                  3.6983       14.65

                  3.5817       3.04

                  3.5064       9.23

                  3.3392       4.67

                  3.2806       1.96

                  3.2138       2.52

                  3.1118       4.81

                  3.0507       1.96

                  2.948        2.40

                  2.8172       2.89

                  2.7589       2.27

                  2.6597       1.86

                  2.6336       1.10

                  2.5956       1.73

本文所列的x-射线衍射类型是用波长l＝1.541埃的铜Kα得到的。“d”栏中的面间距以埃计。“I/I₁”栏中是标准相对强度。

文中所用术语“哺乳动物”应指高等脊椎动物中的哺乳动物纲。术语“哺乳动物”包括，但不限于，人。文中所用术语“治疗”包括对所述疾病的预防或者减轻或消除已存在的疾病。

奥氮平在很宽的剂量范围内均是有效的，但是，理想的是施用尽可能小的剂量。例如每天的奥氮平剂量通常为约1mg/天-约30mg/天。但是，应理解实际施用的化合物量是由医生根据有关因素包括待治疗之急性疼痛的类型、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性以及所选的给药途径来确定，因此，上述剂量范围绝不以任何方式限制本发明范围。尽管本发明化合物优选经口施用给对疼痛敏感或患疼痛的人，但是也可将所述化合物以各种其他途径如经皮、胃肠外、皮下、鼻内、肌内以及静脉内途径给药。可利用本领域已知的制剂技术设计提供缓释控释制剂。

文中所用术语“治疗”包括在有发展所述疼痛的倾向的患者中预防疼痛，一旦所述偏头痛的特征症状确立或缓解，减轻或消除已存在的偏头痛。

本文中所用术语“偏头痛”应有本领域技术人员所确定的该疾病的含义。

药理学研究结果表明奥氮平有毒蕈碱胆碱能受体活性。该化合物对多巴胺D-1和D-2受体有活性，如在3H-SCH233390(Billard等，生命科学35：1885(1984))和3H螺环哌啶酮(Seeman等，自然，216：717(1976))结合试验中的IC50均小于1μM所表明的。此外，奥氮平对5-HT-2受体和5-HT1C受体有活性。该化合物复杂的药理学活性提供了可用于治疗偏头痛的药物。

当然给药剂量应随已知因素如具体药物的药物动力学特征以及其给药方式和途径；接受者的年龄、健康情况和体重；症状的性质和程度、同时治疗的类型、治疗频率以及所希望的效果而改变。通常，每天的剂量可以使得以每天约1-约25mg奥氮平的剂量施用活性成分。理想的是使得以每天约1-约50mg奥氮平的剂量施用活性成分。

适用于内服的组合物每单位含有0.5mg-约500mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常以占总组合物重量约0.5％-约95％的量存在。

典型的药物组合物含有奥氮平或其可药用的酸加成盐以及可药用赋形剂，该赋形剂可以是载体，或稀释剂，或将其用载体稀释，或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的载体内。在制备组合物时，可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，通常将活性成分与载体混合，或将其用载体稀释，或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时，它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或溶媒的固体、半固体或液体材料。可将活性成分吸附在颗粒状固体容器如小药囊上。适宜载体的一些例子是水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、多羟基乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制剂也可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。可用本领域熟知的方法配制本发明的制剂以便可在向患者给药后提供快速、缓释或延迟释放活性成分。

如果需要，可将药物制剂灭菌并与同所述活性化合物不发生有害反应的辅剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色剂等混合。

对于胃肠外应用，特别适宜的是含有溶解于多羟基化蓖麻油的活性化合物的可注射溶液或悬浮液，优选含水溶液。

含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊特别适用于经口应用。用于片剂、糖锭剂或胶囊优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载体的情况下，也可以使用糖浆或酏剂。

通常，可将奥氮平分散于单位形式中，所述单位形式每单位剂量在可药用载体中含有约1mg-约30mg奥氮平。

首选将所述固体口服制剂包装在可使制剂防潮和避光的包装材料中。例如，适宜的包装材料包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和由可阻止光通过的材料制成的其他容器。包装中最好含有干燥剂袋。可将容器用铝箔泡密封以提供理想的保护作用并保持产品的稳定性。

本发明组合物适宜施用给动物。所述动物包括驯养动物如家畜、实验室动物和家庭宠物和非驯养动物如野生动物。所述动物首选脊椎动物。首选将本发明化合物施用给哺乳动物。特别优选所述动物是驯养的哺乳动物或人。首选哺乳动物是人。为了达到所述目的，可将本发明化合物作为饲料添加剂施用。

                     实用性试验方法

首先在小鼠上完成的试验证实了奥氮平的意想不到的对偏头痛的镇痛活性。将雄性小鼠禁食1-2小时然后称重。在试验时，使用约18-22克重小鼠完成下列试验。经口向所有小鼠连续给予典型镇痛药和/或奥氮平的悬浮液。用观察者未知的代码标记剂量。

通过将奥氮平溶解在10％乳酸中并用蒸馏水使其达到终体积来制备奥氮平储备悬浮液。用超声系统将该混合物超声处理约10-约15秒。通过用蒸馏水稀释储备液来制备所有给药的悬浮液。所有悬浮液均在制备后2小时内使用。

               小鼠扭体(writhing)试验

用于检测和比较不同类型镇痛化合物之镇痛活性并且与人镇痛活性非常相关的已接受的标准是在小鼠中预防苯基对苯醌诱导的扭体反应。[H.Blumberg等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，118，763-766(1965)]。

在观察期前5分钟，向用各种剂量奥氮平或载体处理过的小鼠腹膜内注射标准攻击剂量的苯基对苯醌。用约5％的乙醇(体积)水溶液制备约0.1mg/ml的苯基对苯醌溶液。扭体剂量为1.25mg/kg，以约0.25ml/10g的体积注射。为了记录目的，将“扭体”表示为在苯基对苯醌剂量后约5分钟开始的指定的观察期内腹部的整体伸展或收缩。

用已接受的数学方法确定所有的ED50值和其95％置信度。例如，参见W.F.Thompson， 细菌学综述，11，115-145(1947)。

用于评估偏头痛镇痛药的已接受的模型是如下的坐骨神经结扎模型：

乙酸诱导的扭体：

用于检测和比较不同类型镇痛化合物之镇痛活性并且与人镇痛活性非常相关的已接受的标准是防止乙酸诱导的小鼠扭体反应。在试验前，给小鼠口服各种剂量的奥氮平或安慰剂。然后在指定的观察期前5分钟，给小鼠腹膜内注射乙酸(0.5％溶液，10ml/kg)。为了记录目的，将“扭体”表示为在施用乙酸后5分钟开始的观察期内腹部的整体伸展或收缩。扭体行为的抑制作用证明了镇痛活性。参见Haubrich，D.R.，Ward，S.J.，Baizman，E.，Bell，M.R.，Bradford，J.，Ferrari，R.，Miller，M.，Perrone，M.，Pierson，A.K.，Saelens，J.K.和Luttinger，D.：“pravadoline的药理学：一种新镇痛药” 药理学和 试验治疗杂志255(1990)，511-522。

据信，神经原性脑膜外渗导致了偏头痛；因此，首先用标准方法测量奥氮平与同该疾病有关之5-羟色胺受体的结合亲和力。例如，基本按N.Adham等，美国国家科学院院报(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences(USA))90，408-412(1993)的描述检测所述化合物与5-HT_1F受体的结合能力。为了进行比较，除用不同的克隆后的受体代替其中所用的5-HT_1F受体克隆外，基本按下述方法确定奥氮平与其它5-羟色胺受体的结合亲和力。膜制备

从生长至100％汇合的转染的LtK-细胞中制备膜。用磷酸盐缓冲的盐水将细胞洗涤两次，从培养平板上刮到5mL冰冷的磷酸盐缓冲的盐水中，在4℃以200xg离心5分钟。将沉降物重新悬浮在2.5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，pH＝7.4，23℃，5mM EDTA)中并用Wheaton组织研磨机匀浆。随后将溶解产物在4℃以200xg离心5分钟以沉积所要弃去的大的碎片。收集上清液并在4℃以40,000xg离心20分钟。用冰冷的Tris洗涤缓冲液将此次离心的沉降物洗涤一次并重新悬浮在23℃含50mM Tris HCl和0.5mM EDTA，pH＝7.4的最终缓冲液中。将膜制品在冰上保持并在2小时内用于放射性配体结合试验。用Bradford(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))的方法确定蛋白质浓度。放射性配体结合

用稍微修饰的Herrick-Davis和Titeler(神经化学杂志，50，1624-1631(1988))报道的5-HT1D检测条件，删去掩蔽配体，来完成[³H5-HT]结合。用96孔微滴定平板，用总体积为250毫升的缓冲液(50mMTris，10mM MgCl₂，0.2mM EDTA，10mM优降宁，0.1％抗坏血酸，pH7.4，37℃)，在37℃完成放射性配体结合研究。用从0.5nM-100nM的12种不同浓度的[³H]5-HT完成饱和度研究。用4.5-5.5nM[³H]5-HT完成置换研究。在竞争试验中药物的结合图谱用10-12种浓度的化合物完成。以确定平衡结合条件的初始研究为基础，饱和及置换研究的保温时间是30分钟。在存在10mM 5-HT的条件下定义非特异性结合。通过加入50毫升膜匀浆物(10-20mg)引发结合。用48R Brandel CellHarvester(Gaithersburg，MD)，迅速通过预浸过的(0.5％聚乙烯亚胺)滤器过滤。随后，用冰冷缓冲液(50mM Tris HCl，pH7.4，4℃)将滤器洗涤5秒，干燥并放在含2.5mL Readi-Safe(Beckman，Fullerton，CA)的小瓶中，用Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器测量放射性。[³H]5-HT的计数效率平均为45-50％。用计算机辅助的非线性回归分析(Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)分析结合数据。用Cheng-Prusoff方程(生物化学药理学，22，3099-3108(1973))将IC50值转变成Ki值。

正如R.L.Weinshank等(WO93/14201)所报道的，按照通过5-羟色胺和5-羟色胺能药物在5-HT_1F受体转染之NIH3T3细胞中抑制福斯高林刺激的cAMP产生的能力所测量的，5-HT_1F受体与G-蛋白质有功能结合。腺苷酸环化酶活性用标准技术确定。用5-羟色胺可达到最大作用。通过将奥氮平的抑制作用除以最大作用并测定抑制百分比来确定E_max。(N.Adham等，出处同上；R.L.Weinshank等，美国国家科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciences(USA))，89，3630-3634(1992))以及其中引用的参考文献。cAMP形成的测量

在37℃、5％CO₂条件下，在DMEM，5mM茶碱，10mM HEPES(4-[2-羟乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10mM优降宁中保温转染的NIH3T3细胞(在单点竞争研究中评估的Bmax＝488fmol/mg蛋白质)20分钟。然后通过加入6种不同最终浓度的药物，随后立即加入福斯高林(10mM)完成药物浓度-效果曲线。随后，37℃及5％CO₂条件下，将细胞再保温10分钟。抽出培养基，通过加入100mM HCl停止反应。为了说明竞争性拮抗作用，用固定剂量的美赛西平(0.32mM)同时测量5-HT的浓度-反应曲线。将平板在4℃放15分钟，然后以500xg离心5分钟以沉淀细胞碎片，将上清液分成等份，在通过放射性免疫检测(cAMP放射性免疫检测试剂盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)评估cAMP形成前于-20℃贮存。用装有数据还原软件的Packard COBRA AutoGamma计数器确定放射性的量。

完成下列试验以确定这组化合物抑制蛋白质外渗的能力，所述蛋白质外渗是用于偏头痛神经元机制的功能性检测。蛋白质外渗检测

用戊巴比妥钠腹膜内(分别65mg/kg或45mg/kg)麻醉HarlanSprague-Dawley大鼠(225-325克)或Charles River实验室的豚鼠(225-325克)，然后将其放在立体固定架(David Kopf Instruments)上，对于大鼠将门牙棒设定在-3.5mM，豚鼠设定在-4.0mM。沿中线将头皮前后向切开后，透过头骨在两侧钻两个孔(大鼠为向后6mM，向两侧2.0和4.0mM；豚鼠为向后4mM，向两侧3.2和5.2mM；所有坐标均以前囟为参照)。将除末端外均绝缘的不锈钢刺激电极对(Rhodes Medical Systems，Inc.)从两个半球的孔中插入到硬脑膜下9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)。

暴露股静脉并静脉内注射一定剂量的奥氮平(1ml/kg)。约7分钟后，将50mg/kg Evans Blue(一种荧光染料)也静脉内注射。Evans Blue与血液中的蛋白质发生配合并作为蛋白质外渗的标志。注射试验化合物正好10分钟后，用Model 273电势恒定器/恒电流器(EG&GPrinceton Applied Research)以1.0mA(5Hz，4msec持续时间)的电流强度对左三叉神经节刺激3分钟。

刺激后15分钟，杀死动物并用20毫升盐水放血。除去头骨顶部以便于收集硬膜。从两个半球中取出膜样品，用水漂洗然后在显微镜玻片上铺平。一旦干燥后，便用70％甘油/水溶液将组织用盖玻片盖上。

用装有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)确定每个样品中Evans Blue染料的量。使用约535nm的激发波长，确定在600nm的发光强度。显微镜装有电动平台(motorized stage)并与个人电脑相连。这有助于计算机控制平台的移动，对每个硬膜样品在25个点(500mm步长)进行荧光测量。用计算机确定测量的平均值和标准偏差。

由电刺激三叉神经节诱导的外渗是一种同侧作用(即仅在三叉神经节被刺激的同侧硬膜上发生)。这样可以用另一侧硬膜(未刺激的)作为对照。计算刺激侧与未刺激侧硬膜外渗量的比例。盐水对照在大鼠中得到约2.0的比例，在豚鼠中为1.8。相反，有效防止刺激侧硬膜外渗的化合物的比例为约1.0。作出剂量-反应曲线，近似估计对外渗抑制达到50％的剂量(ID₅₀)。

为了确定5-HT_1Da、5-HT_1Db、5-HT_1E和5-HT_1F受体的结合亲和力与神经元蛋白质外渗之间是否存在关系，在蛋白质外渗模型中绘出每种受体亚型结合亲和力对其ID50的曲线。对每组数据进行回归分析，并计算相关因子R²。

下列试验测量奥氮平在兔隐静脉中介导血管收缩的能力。兔隐静脉收缩

通过将致死剂量的戊巴比妥钠(325mg)注射到耳静脉中来杀死雄性新西兰白兔(3-6磅)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。切出无结缔组织的组织，用聚乙烯管(PE50，外径＝0.97mm)原位插管，然后放在含Kreb’s碳酸氢盐缓冲液的平皿(见下文)中。将两个30号弯曲成L形的不锈钢皮下针头的尖刺入聚乙烯管中。将血管缓慢地从套管推到针头上。然后将针头分开以使下面的一个与固定玻璃棒的线相连，上面的一个与转导器的线相连。

将组织固定在含10毫升含下列组分的改性Kreb’s溶液的器官浴中：118.2mMol NaCl，4.6mMol KCl，1.6mMol CaCl₂·H₂O，1.2mMolKH₂PO₄，1.2mMol MgSO₄，10.0mMol右旋糖和24.8mMolNaHCO₃。将组织浴溶液保持在37℃，然后通入95％O₂和5％CO₂。开始将1gm的最佳支撑力施加到隐静脉上。在带有Staeham UC-3转导器和微量副连接器的Beckman Dynograph上，将等长收缩记录为力克数的变化。在与药物接触前，使组织平衡1-2小时。在组织中达到累积激动剂浓度-反应曲线，没有组织用来产生两个以上激动剂浓度-反应曲线。将所有结果表示为平均EC50，将最大反应表示为在各组织中对开始时施用的67mM KCl的反应百分比。

该血管收缩实验测量了两个重要参数，隐静脉收缩(EC50)和表示为最大KCl反应百分数的最大收缩。隐静脉收缩(EC50)是收缩组织达到具体化合物所能够介导的最大反应的50％所需的剂量的量度。隐静脉能够表现的最大反应是在施用高浓度(67mM)KCl后测量的。最大KCl收缩百分数是具体化合物能够介导的最大反应除以组织能够产生的最大反应之比。

该特异性的量度是血管收缩与抑制神经元蛋白质外渗效率的比例。该比例称为特异性指数，其中：

^*为了校正隐静脉收缩的EC50值以便考虑每种化合物相对于KCl的最大收缩，用血管收缩ID50值除以最大KCl收缩的百分数以得到“校正的血管收缩EC50(M)”。

尽管特异性指数大于1的化合物或组合物可用于本发明的方法，但优选特异性指数值较大的。较大的特异性指数表明在血管收缩过程中抑制神经元蛋白质外渗效力的特异性高。

总之，在治疗偏头痛和相关疾病的疼痛的方法中基本没有血管收缩所引起的副作用的化合物或组合物的有用性可用其特异性指数确定。特异性指数是血管收缩与抑制神经元蛋白质外渗效力的比。化合物或组合物抑制神经元蛋白质外渗能力的测量是对引起偏头痛的生理学事件的功能性检测。

令人惊奇的是，所述试验表明奥氮平可提供显著的偏头痛镇痛效果。临床观察结果：

设计双盲多中心临床试验以评估奥氮平的安全性和效力。随机给患者奥氮平或安慰剂。用标准方法监测患者的疼痛感受。

这些临床试验结果表明，奥氮平是用于治疗偏头痛的较为安全的化合物。

本发明所用的物质可购买到或通过本领域技术人员熟知的各种方法来制备。可按照Chakrabarti在美国专利5229382(该专利全文引入本文作为参考)中所作的描述制备奥氮平。此外，下列制备例具体说明了用于制备特别优选的II型奥氮平多晶型物的方法。

化合物鉴定方法包括，例如x-射线粉末类型分析法、热重量分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、对水的滴定分析法和对溶剂含量的H¹-NMR分析法。

提供下列实施例是为了说明目的，而不是构成对本发明范围的限制。

                           制备例1

                        工业级奥氮平

中间体1

向适宜的三颈烧瓶中加入下列物质：

二甲亚砜(分析纯)：           6体积

中间体1：                    75g

N-甲基哌嗪(试剂纯)：         6当量

可用本领域技术人员已知的方法制备中间体1。例如，US专利5229382中教导了中间体1的制备方法。

液面下通入氮气流以除去在反应过程中形成的氨。将反应液加热到120℃，并在整个反应过程中保持该温度。通过HPLC监测反应，直到剩余≤5％的中间体1未反应。反应结束后，将混合物缓慢冷却至20℃(约2小时)。然后将反应混合物转移到适宜的三颈圆底烧瓶中并置于水浴中。搅拌下向该溶液中加入10体积试剂醇的甲醇，然后将反应液在20℃搅拌30分钟。在约30分钟内缓慢加入3体积水。将反应浆液冷却到0至5℃并搅拌30分钟。将产物过滤并将湿的滤饼用冷甲醇洗涤。将湿的滤饼在45℃下真空干燥过夜。经鉴定，产物为工业纯奥氮平。

产率：76.7％；效力：98.1％

                           制备例2

                    II型奥氮平多晶型物

将270g工业纯2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂_样品悬浮于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将混合物加热到76℃，并在76℃保持30分钟。将混合物冷却到25℃。真空过滤分离所得产物。经x-射线粉末分析鉴定，所述产物是II型。

 产量：197g。

上述用于制备II型的方法提供了效力≥97％，总相关物质＜0.5％，且分离的产率＞73％的精细药物产品。

                          实施例1

将部分羟丙基纤维素溶解在纯水中以形成用于制粒的溶液。将剩余的极细的羟丙基纤维素(共4.0％w/w最终片剂重)与奥氮平(1.18％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和部分交联聚维酮(5％w/w)在高剪切成粒机中混合。在加入前将所有成分安全过筛，然后在成粒机中干法混合。然后将该混合物与羟丙基纤维素溶液在高剪切成粒机中制粒。用标准方法将颗粒湿法过筛。然后将湿颗粒用流化床干燥器中干燥并过筛。然后将材料加到鼓转仓混合器中。

将由微晶纤维素(颗粒)(10％w/w)、硬脂酸镁(0.5％w/w)和剩余的交联聚维酮组成的流动粉末加到过筛的颗粒中。将混合物混合并用压片装置上的适宜工具压片。

内层包衣：

将羟丙甲基纤维素(10％w/w)与纯水混合以形成溶液。将片芯分成近似相等的部分并用羟丙甲基纤维素溶液喷雾包衣。该操作在开孔的包衣锅中进行。

片芯的包衣：

将着色混合物白(Color Mixture White)(羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、吐温80和二氧化钛)与纯水混合形成包衣悬浮液。将内层包衣后的片剂分成近似相等的部分并用上述包衣悬浮液喷雾包衣。该操作在开孔的包衣锅中进行。

将包衣片剂用巴西棕榈蜡粉打光并打上适宜的标记。

Claims (2)

1.奥氮平或其酸加成盐在制备用于治疗哺乳动物的偏头痛疾病的药物中的应用。

2.权利要求1的应用，其中奥氮平是具有如下标准x-射线粉末衍射类型的II型奥氮平多晶型物，其中d代表面间距：

                      d

                      10.2689

                      8.577

                      7.4721

                      7.125

                      6.1459

                      6.071

                      5.4849

                      5.2181

                      5.1251

                      4.9874

                      4.7665

                      4.7158

                      4.4787

                      4.3307

                      4.2294

                      4.141

                      3.9873

                      3.7206

                      3.5645

                      3.5366

                      3.3828

                      3.2516

                      3.134

                      3.0848

                      3.0638

                      3.0111

                      2.8739

                      2.8102

                      2.7217

                      2.6432

                      2.6007。