[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA011636B1 - Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda - Google Patents

Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda Download PDF

Info

Publication number
EA011636B1
EA011636B1 EA200700364A EA200700364A EA011636B1 EA 011636 B1 EA011636 B1 EA 011636B1 EA 200700364 A EA200700364 A EA 200700364A EA 200700364 A EA200700364 A EA 200700364A EA 011636 B1 EA011636 B1 EA 011636B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
hydroxy
values
carbonyl
correspond
Prior art date
Application number
EA200700364A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700364A1 (ru
Inventor
Иштван Борза
Чилла Хорват
Шандор Фаркаш
Йожеф Надь
Шандор Колок
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200700364A1 publication Critical patent/EA200700364A1/ru
Publication of EA011636B1 publication Critical patent/EA011636B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Новые производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I)a также их оптические изомеры, рацемические соединения и соли являются высокоэффективными и селективными антагонистами рецептора NMDA и, более того, большинство данных соединений являются селективными антагонистами подтипа NR2B рецептора NMDA.

Description

Рецепторы Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ) представляют собой катионные каналы, управляемые лигандами, встроенные в клеточные мембраны нервных клеток. Сверхактивация рецепторов ΝΜΌΆ глутаматом, их естественным лигандом, может приводить к перегрузке клеток кальцием. Это запускает каскад внутриклеточных событий, которые изменяют функционирование клетки и в конечном счете могут привести к гибели нейронов [ΊΊΝ8, 10, 299-302 (1987)]. Антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ могут применяться для лечения многих заболеваний, которые сопровождаются избыточным высвобождением глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в центральной нервной системе.
Рецепторы ΝΜΌΑ представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие по меньшей мере из 7 субъединиц, для которых известны кодирующие их гены. Субъединица ΝΚ1 является необходимым компонентом функциональных каналов-рецепторов ΝΜΌΑ. Обнаружены четыре гена, кодирующие субъединицы ΝΚ2 (ΝΚ2Α-Ό). Как пространственное распределение в центральной нервной системе (ЦНС), так и фармакологическая чувствительность рецепторов ΝΜΌΑ, имеющих в своем составе различные ΝΚ2 субъединицы, являются различными. Недавно были обнаружены субъединицы ΝΚ.3Α и ΝΚ.3Β. Особенно интересной из этих субъединиц является субъединица ΝΚ.2Β в связи с ее ограниченным распределением (наивысшие плотности в переднем мозге и в студенистом веществе спинного мозга). Соединения, селективные для данного подтипа, являются доступными, и их эффективность была показана на животных моделях инсульта [81гоке, 28, 2244-2251 (1997)], при травматических повреждениях мозга [Вгаш Ке8., 792, 291-298 (1998)], болезни Паркинсона [Ехр. №ига1., 163, 239-243 (2000)], невропатической и воспалительной боли [№игорйагшасо1оду, 38, 611-623 (1999)]. Более того, ожидается, что селективные антагонисты ΝΚ.2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ обладают незначительными или менее опасными побочными действиями по сравнению с неселективными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, которые обычно вызывают нежелательные эффекты, а именно психотомиметические эффекты, такие как головокружение, головная боль, галлюцинации, дисфория и нарушения когнитивной и двигательной функции.
Антагонизм, селективный в отношении ΝΚ.2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ, может бьпъ достигнут при использовании соединений, которые специфически связываются и действуют на аллостерический регуляторный центр рецепторов, содержащих ΝΚ.2Β субъединицу. Этот связывающий центр может быть охарактеризован путем исследования замещения (связывания) с использованием специфических радиактивно-меченых лигандов, таких как [1251]-ифенпродил [1. №игосйеш., 61, 120-126 (1993)] или [3Н]-Ко 25,6981 [1. №игосйеш., 70, 2147-2155 (1998)]. Поскольку ифенпродил был первым известным лигандом этого рецептора, хотя и недостаточно специфичным, он был также назван «ифенпродилсвязывающий центр».
Близкие структурные аналоги производных амида карбоновой кислоты, соответствующих формуле (I), из литературы не известны.
Раскрытие изобретения
Неожиданно было обнаружено, что новые производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, являются функциональными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, содержащих субъединицу ΝΚ.2Β, в то время как они не являются эффективными в отношении рецепторов ΝΜΌΑ, содержащих субъединицу ΝΚ.2Α. Таким образом, можно полагать, что они являются антагонистами, специфическими в отношении ΝΚ.2Β подтипа ΝΜΌΑ. Показано, что некоторые соединения эффективны ίη у1уо на мышиной модели боли после перорального введения.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение, таким образом, в первую очередь касается новых производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I)
о в которой значения X и Υ независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, амино, С1-С4алкилсульфонамидо, факультативно замещенную атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алканоиламидо, факультативно замещенную атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонильную группу; либо соседние X и Υ группы вместе с одним либо более идентичным или отличающимся дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2-группами могут сформировать необязательно замещенное 4-7-членное гомо- либо гетероциклическое кольцо, предпочтительно морфолиновое, пиррольное, пирролидиновое, оксо- или тиоксопирролидиновое, пиразоловое, пиразолидиновое, имидазольное, имидазоли
- 1 011636 диновое, оксо- или тиоксоимидазольное или имидазолидиновое, 1,4-оксазиновое, оксазольное, оксазолидиновое, оксо- или тиоксооксазолидиновое или 3-оксо-1,4-оксазиновое кольцо;
А представляет собой атом кислорода, также как и С1-С4алкилен, С2-С4алкенилен, аминокарбонил, -ΝΗ-, -Ы(алкил)-, -СН2О-, -СН2§-, -СН(ОН)-, -ОСН2-группу, где алкил представляет собой
С1-С4алкильную группу, когда отмеченные штрихом связи соответствуют простой С-С связи, значение V соответствует гидроксигруппе или атому водорода или когда А представляет собой С1-С4алкиленовую или С3-С4алкениленовую группу, тогда одна из отмеченных штрихом связей может соответствовать дополнительной двойной С-С связи, и в этом случае V обозначает электронную пару, которая участвует в двойной связи;
Ζ представляет собой водород либо атом галогена, С1-С4алкильную, С1-С4алкокси, трифторметильную, гидрокси- либо карбоксильную группу, а также их оптических изомеров, рацемических соединений и солей.
Следующими объектами настоящего изобретения являются способы производства новых производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I), и фармацевтического изготовления медикаментов, содержащих в своем составе данные соединения, равно как и способы лечения с применением данных соединений, что означает введение препаратов в организм нуждающегося в лечении млекопитающего, включая человека, эффективного количества/количеств новых производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I), являющихся объектом настоящего изобретения, как самих по себе, так и в составе медикамента.
Новые производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, являются высокоэффективными и селективными антагонистами рецептора ΝΜΌΆ и, более того, большая часть этих соединений является селективными антагонистами ΝΚ.2Β подтипа рецептора ΝΜΌΆ.
Согласно настоящему изобретению производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), синтезируются посредством реакции карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II)
где значения X и Υ являются теми же, которые определены ранее для формулы (I), либо ее активного производного с амином, соответствующим формуле (III)
после чего полученные таким образом производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), где значения X, Υ, А, Ζ и отмеченных штрихом связей (=) являются теми же, которые определены выше для формулы (I), в данном случае превращаются в другие соединения, соответствующие формуле (I), путем введения новых заместителей, и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или образования соли, и/или высвобождения соединения из состава солей, и/или разложения полученных рацемических соединений с использованием оптически активных кислот или оснований с применением известных методов.
Реакция карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), и амина, соответствующего формуле (III), т.е. формирование амидной связи, осуществляется предпочтительно путем получения активного производного из карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), которое и реагирует с амином, соответствующим формуле (III), предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в химически активное производное происходит ίη кйи в процессе формирования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах). Химически активные производные могут представлять собой хлориды кислот (полученные, например, из карбоновой кислоты и тионилхлорида), смешанные ангидриды (полученные, например, из карбоновой кислоты и изобутилхлорформата в присутствии основания, например, триэтиламина), химически активные сложные эфиры (полученные, например, из карбоновой кислоты и гидроксибензтриазола и дициклогексилкарбодиимида либо О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурониумгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин). Химически активные производные образуются в диапазоне температур от комнатной температуры до 0°С. Подходящий амин, соответствующий формуле (III), добавляют к полученному таким образом раствору или суспензии в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической ки
- 2 011636 слотой, таким образом, что основание, например триэтиламин, необходимое для высвобождения амина, добавляется в реакционную смесь отдельно. После завершения реакции конденсации проводится тонкослойная хроматография. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с применением различных методов.
Когда реакционная смесь представляет собой суспензию, осадок отфильтровывают и проводят перекристаллизацию из подходящего растворителя для получения чистого продукта. Если кристаллизация не приводит к получению чистого продукта, то далее для его очистки может быть использована колоночная хроматография. Колоночную хроматографию проводят с использованием 1<1С5с1дс1 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например толуол/метанол, хлороформ/метанол или толуол/ацетон, в качестве элюентов. В том случае, когда реакционная смесь представляет собой раствор, после завершения процесса ацилирования (введения ацильной группы) он концентрируется, после чего продукт кристаллизуется либо очищается с применением колоночной хроматографии, как это описано выше. Структуру продуктов определяют методам инфракрасной спектроскопии (Ж), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии.
Полученное производное амида кинуреновой кислоты, соответствующее формуле (I), независимо от способа получения в данном случае может быть превращено в другое производное амида кинуреновой кислоты, соответствующее формуле (I), путем введения новых заместителей, и/или модификации, и/или удаления имеющихся заместителей, и/или образования солей с кислотами, и/или высвобождения производного амида карбоновой кислоты, соответствующего формуле (I), из состава полученных добавлением кислоты солей посредством обработки основанием, и/или свободное производное амида кинуреновой кислоты, соответствующее формуле (I), может быть превращено в соль посредством обработки основанием.
Например, отщепление метильной и бензильной групп от метокси- и бензилоксигрупп, которые являются кандидатами для X, Υ и Ζ, приводит к образованию производных фенола. Удаление бензильной группы может быть осуществлено, например, путем каталитической гидрогенизации или с использованием бромистого водорода в растворе уксусной кислоты, отщепление метильной группы может быть проведено с использованием трехбромистого бора в растворе дихлорметана. Производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), содержащие свободную фенольную гидроксильную группу, могут быть превращены в соединения, содержащие ацилоксигруппу с применением различных ацилирующих агентов. Реакции проводятся при комнатной температуре в хлорированных углеводородах с использованием кислого хлорида либо ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например, триэтиламина или карбоната натрия). Производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I), содержащие аминогруппу, могут быть превращены в ациламид- или сульфамидопроизводные с применением различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов, описанных для ацилирования фенольных гидроксильных групп. Свободные гидроксильные группы могут быть эстерифицированны с использованием ангидридов кислот либо галогенидов кислот в присутствии основания.
Карбоновые кислоты, соответствующие формуле (II), и вторичные амины, соответствующие формуле (III), являются как коммерчески доступными, так и могут быть синтезированы с применением различных известных методов. Способы синтеза некоторых коммерчески недоступных карбоновых кислот, соответствующих формуле (II), и вторичных аминов, соответствующих формуле (III), описаны в разделе примеры.
Протоколы экспериментов
Экспрессия рекомбинантных рецепторов ΝΜΌΆ.
Для того чтобы доказать селективность соединений в отношении ΝΚ2Β, авторы изобретения тестировали их на клеточных линиях, устойчиво экспрессирующих рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΆ с субъединичными составами ΝΚ1/ΝΚ2Ά или ΝΚ1/ΝΚ2Β. кДНК субъединиц ΝΚ1-3 и ΝΚ2Ά человека или субъединиц ЫК1а и ΝΚ2Β крысы, субклонированные в индуцибельные экспрессионные векторы млекопитающих, были интродуцированы в НЕК 293 клетки, не содержащие рецепторов ΝΜΌΆ, с использованием опосредованного положительно заряженными липидами метода трансфекции |Вю1се11пк|ис5. 1997 Мау; 22(5), 982-7. (1997); №игосйетк1гу [Щсгпайопак 43, 19-29. (2003)]. Устойчивость к неомицину и гигромицину использовалась для отбора клонов, содержащих оба вектора, и моноклональные клеточные линии были получены на основе тех клонов, которые обеспечивали наибольший ответ на взаимодействие с ΝΜΌΆ. Соединения тестировались на их ингибиторную активность в отношении вызванного ΝΜΌΆ увеличения уровня внутриклеточного кальция, который регистрировался при флуоресцентных измерениях содержания кальция. Исследования проводились через 48-72 ч после добавления индуцирующего агента. Кетамин (500 мкМ) также присутствовал в ходе индукции с целью предотвращения цитотоксичности.
- 3 011636
Определение функциональной активности соединений как антагонистов ΝΜΌΆ на клетках НЕК 293, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΆ, на основе измерения внутриклеточной концентрации кальция с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов.
Так как известно, что рецепторы ΝΜΌΆ проницаемы для ионов кальция при возбуждении, степень активации рецептора ΝΜΌΆ и его ингибирование функциональными анатагонистами могут быть определены посредством измерения увеличения внутриклеточной концентрации кальция после воздействия агониста (ΝΜΌΆ) на клетки. Поскольку существует очень высокая степень гомологии между последовательностями рецепторов ΝΜΌΆ крысы и человека (99, 95, 97% для ΝΚ1, ΝΚ2Ά и ΝΚ.2Β субъединиц соответственно), полагают, что существует незначительная, если это вообще имеет место, разница в их фармакологической чувствительности. Поэтому результаты, полученные при исследовании (клонированных или нативных) рецепторов ΝΜΌΆ крысы, могут быть в значительной степени достоверно экстраполированы на рецепторы человека.
Измерения внутриклеточной концентрации кальция проводили на клетках НЕК 293, экспрессирующих ΝΒ1;·ι и ΝΚ2Β или ΝΚ2Ά субъединицы рецептора ΝΜΌΆ. Клетки вносили в стандартные 96-луночные микропланшеты и культуры инкубировали в атмосфере 95% воздуха, 5% СО2 при 37°С до проведения измерений.
Перед измерением в клетки вводили флуоресцентный Са2+-чувствительный краситель Нио-4/ΆΜ (2-2,5 мкМ). Для остановки введения красителя в клетки клетки дважды промывали раствором, использовавшимся в ходе измерений (140 мМ №1С1. 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8 [4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота], 5 мМ НЕРЕ§-Ыа, 20 мМ глюкозы, 10 мкМ глицина, рН 7,4). Затем к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в указанном выше растворе (90 мкл/лунку). Измерения внутриклеточной концентрации кальция производили с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов. Увеличение флуоресценции Е1ио-4, которое соответствовало увеличению внутриклеточной концентрации кальция, индуцировали посредством введения 200 мкМ ΝΜΌΆ. Ингибиторную активность тестируемого соединения определяли посредством измерения снижения роста концентрации кальция в присутствии различных концентраций тестируемого соединения.
Ингибиторная активность соединения в одной концентрационной точке выражалась как процент ингибирования контрольного ответа на ΝΜΌΆ. Для клеток, эксрессирующих ΝΚ1α/ΝΚ2Β, были построены кривые концентрация-ингибирование. По экспериментальным точкам были построены сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование и значения 1С50 были определены как концентрация, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование при использовании соединения. Средние значения 1С50 определяли, используя данные по меньшей мере трех независимых экспериментов. Для клеток, экспрессирующих ΝΚ1-3/ΝΚ2Ά, антагонизм по отношению к ΝΜΌΆ, который индуцировал рост внутриклеточной концентрации кальция, при использовании соединений настоящего изобретения и соединений для сравнения определяли при концентрации 10 и 15 мкМ соответственно.
Биологическая активность соединений.
В табл. 1 приведены величины 1С50, которые были определены на клетках, трансформированных кДНК для ΝΚ1α/ΝΚ2Β, и процент ингибирования при концентрации 15 мкМ для выбранных примеров соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, полученный на клетках, трансформированных кДНК для ΝΚ1-3/ΝΚ2Ά. Для сравнения в табл. 2 приведены результаты, которые были получены также с наиболее эффективными известными соединениями для сравнения.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, демонстрируют величины 1С50 менее чем 15 мкМ, полученные в функциональном тесте на ΝΜΌΆ-антагонизм на клетках, трансформированных кДНК для ΝΚ1/ΝΚ2Β, и являются неактивными при этой концентрации на ΝΚ.1-3/ΝΒ2Άтрансформированных клетках. Таким образом, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения являются селективными антагонистами по отношению к ΝΚ2Β подтипу ΝΜΌΆ.
Некоторые из соединений обладают более высокой активностью по сравнению с известными соединениями, которые использовали как соединения для сравнения (см. табл. 1).
- 4 011636
Таблица 1
Активность соединений как антагонистов ΝΜΌΑ, измеренная флуориметрическим методом на клетках, экспрессирующих
Таблица 2 Активность как антагонистов ΝΜΌΑ соединений, используемых для сравнения, измеренная флуориметрическим методом на клетках, экспрессирующих субъединицы ΝΚ1α/ΝΚ2Β или ΝΒ1-3/ΝΒ2Α
ΝΒ13/ΝΚ2Β ΝΚ1-3/ΝΚ2Α
Кодовое название соединений сравнения 1С50[нМ] η % ингибирования при 10 мкМ п
С1-1041 8,4 4 21,0 1
Со-101244 4,8 3 -8,7 1
ΕΜΌ 95885 48 1 0,1 1
СР 101,606 30 3 2,5 1
Во 25.6981 57 4 1,0 1
ифеипродил 459 5 -2,7 1
МК-801 43 3 1С5о=38бнМ 2
Соединениями для сравнения являются следующие:
С1-1041: 6-{2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этансульфинил}-3Н-бензооксазол-2-он;
Со-101244: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин;
ΕΜΌ 95885: 6-[3-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]пропионил]-2,3-дигидробензоксазол-2-он;
СР-101,606: (18,28)-1 -(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -проданол Со-111103: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-(4-фторбензил)пиперидин;
Во 256981: В-(В*,8*)-1-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]-1-пропанол; ифенпродил: эритро-2-(4-бензилпиперидино)-1-(4-гидроксифенил)-1-пропанол;
ΜΚ-801: (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5,10-имин.
Мышиный формалиновый тест для измерения эффективности ίη νίνο.
Известно, что инъекция разбавленного формалина в заднюю лапу крысы или мыши обусловливает проявление и развитие двухфазного поведения, связанного с болью, интенсивность которого измеряется как время, затраченное на зализывание/кусание раненной лапы. Вторая фаза, как правило, определяется как связанные с болью события, детектируемые в 15-60-минутном интервале после инъекции формалина. Известно, что рецепторы ΝΜΌΑ вовлечены во вторую фазу ответа на инъекцию формалина, и этот поведенческий ответ чувствителен к блокированию рецепторов ΝΜΌΑ |Όίο1<οη5οη. Α. апб Βοδδοη ί.-Μ. (Ε6ίΐ0Γ§): Сйар1ег 1, ρ. 6, 7: Αηίιηαΐ тобсб οί ЛпаЦсба; апб Сйар1ег 8, ρ. 180-183: Μοοίιοηίδΐη οί Ссп1га1 Нурсг5сп5Цб'бу: ЕхебаЮгу Αιηιηο Αοί6 Μесйаη^8т8 апб Тйей ί'οηίΓοΙ Ιη ΡΗα™αοο1ο^ οί Раш. 8ргшдегУег1ад (Вег1ш) 1997.] Таким образом, авторы использовали вторую фазу формалинового теста для определения эффективности соединений ίη νίνο. Считается, что ингибирование второй фазы ответа отражает анальгетический эффект против продолжительной химически-индуцированной боли [Никет, 8., е1 а1.: Εοπηηίίη Тек! ίη Μ^, а ИкеГЫ Тесйшдие 1ог Еуа1иа1шд Μί16 Α^ί^κίοκ, ΙοιίΓηηΙ οί №ιιΐΌ5<^ι^ Μеΐйοб5, 14 (1985), 69-76.]
Использовались самцы-альбиносы мышей линии ΝΜΒΙ (20-25 г). Животные не получали никакой твердой пищи на протяжении приблизительно 16 ч перед экспериментом, но имели свободный доступ к 20% раствору глюкозы. Далее животные получали 1-часовой период акклиматизации (привыкания) в стеклянном цилиндре (примерно 15 см в диаметре), затем помещались в такой же цилиндр с располо
- 5 011636 женным сзади зеркалом для облегчения наблюдения. Тестируемые соединения суспендировались в 5% Тетееп-80 (10 мл на 1 кг массы тела) и вводились перорально путем кормления за 15 мин до инъекции формалина (20 мкл 1% формалина в 0,9% растворе хлорида натрия в воде (физиологическом растворе) инъецировалось подкожно в дорзальную поверхность правой задней лапы). Время, потраченное на зализывание и кусание раненой лапы, при проведении измерений составляло от 20 до 25 мин после инъекции формалина. Для определения величины ΕΌ50 различные дозы (по меньшей мере пять различных доз) тестируемых соединений давались группам по 5 мышей и результаты выражались как проценты уменьшения времени, потраченного на зализывание, по сравнению с контрольной группой, наблюдавшейся в тот же день, которой давался только растворитель. Величины ΕΌ50 (т.е. дозы, вызывающие уменьшение на 50%) были рассчитаны с применением метода подгонки сигмоидальной кривой по Больцману (ВоИхтап'к к1дто1йа1 сигуе Пшпд).
Таблица 3
Значения ΕΌ50 соединений, отобранных в ходе мышиного формалинового теста
Соединение из примера ΕϋΜ (мг/кг перорально)
2 >20
1 9,5
3 8,9*
4 >20
6 0,46
7 >20
8 8,2
9 >20
Кодовое название соединений сравнения -
С1-1041 2,4 мг/кг
Со-101,244 перорально неактивно, 5,9 мг/кг внутрибрюшинно
ЕМО 95885 3,7 мг/кг
С₽-101,606 >20 мг/кг (подкожно и перорально)
Со-111103 >20 мг/кг
Во-25,6981 перорально неактивно, 5,1 мг/кг внутрибрюшинно
*Частичное ингибирование с максимальным эффектом 60%.
Расстройства, которые могут быть успешно вылечены антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, действующими по сайтам, содержащим ΝΒ2Β, как это было недавно описано Ьой1к [Р1агтасо1оду & Тйегареи11С8, 2003, 97: 55-85], включают в себя шизофрению, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, усиленную цитотоксичность, вызываемую гипоксией и ишемией, припадки, лекарственную зависимость и боль, в особенности невропатическую, воспалительную и внутреннюю боль любой природы [Еиг. 1. Р1агтасо1. 2001,429: 71-78].
Благодаря незначительной тяжести их побочных эффектов по сравнению с неселективными антагонистами ΝΜΌΆ, селективные антагонисты ΝΒ2Β могут быть полезны при тех заболеваниях, при которых может быть эффективным антагонист ΝΜΌΆ, таких как боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) [№иго1. Век., 21, 309-12 (1999)]; синдромы отмены, например алкоголя, опиоидов или кокаина |Эгад апй Л1со1ю1 Эерепй., 59, 1-15 (2000)]; мышечный спазм [№игокс1. Ьей., 73, 143-148 (1987)]; слабоумие различного происхождения [Ехрей Θρίη. 1пуекйд. Эгидк. 9, 1397-406 (2000)]; тревожность, депрессия, мигрень, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки (например, цитомегаловирусные (СМУ) ретиниты); глаукома; астма; звон в ушах; потеря слуха [Огад №\νκ Регкрес!. 11, 523-569 (1998) и международная заявка на \¥О 00/00197].
Таким образом, эффективные количества соединений настоящего изобретения могут с успехом применяться для лечения травматических повреждений головного или спинного мозга, толерантности и/или зависимости при лечении болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), развития устойчивости, снижения возможного злоупотребления и синдромов отмены при лекарственной зависимости и зависимости, например, от алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться как сами по себе, так и, соответственно, в составе фармацевтических
- 6 011636 композиций. Данные композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой либо полужидкой формах, кроме того, в них могут входить фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества и вспомогательные материалы, которые широко применяются на практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие и доставляющие композицию.
Дозировка, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, может варьировать в широких пределах и будет оптимизироваться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае в зависимости от стадии заболевания, состояния и массы тела нуждающегося в лечении пациента, так же, как и от чувствительности пациента к активному веществу, способа введения и частоты приема препарата в течение дня. Точная доза используемого активного вещества может быть безошибочно определена лечащим врачом, опытным в данной области и имеющим полную информацию о нуждающемся в лечении пациенте.
Фармацевтические композиции, содержащие активное вещество в соответствии с настоящим изобретением, содержат, как правило, от 0,01 до 100 мг активного вещества в единичной дозированной форме. Само собой, возможно, что количество активного вещества в некоторых композициях выходит за верхние либо нижние пределы указанного выше диапазона.
Твердые формы фармацевтических композиций могут представлять собой, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или ампулы, содержащие лиофилизированные порошки, пригодные для приготовления инъекций. Жидкие композиции представляют собой пригодные для инъекций и вливаний композиции, жидкие медикаменты, капсулы с жидким содержимым (раекшд Пшб5) и капли. Полужидкие композиции могут представлять собой мази, бальзамы, кремы, взбалтываемые микстуры и суппозитории.
С целью удобства применения является пригодным, если фармацевтические композиции включают в себя дозированные формы, содержащие в своем составе такое количество активного вещества, которое пригодно для однократного приема либо нескольких повторных приемов или приема их половины, трети либо четвертой части. Такими дозированными формами являются, например, таблетки, которые могут быть покрыты бороздками, позволяющими разламывать их пополам или на четыре части с целью приема строго необходимого количества активного вещества.
Таблетки могут быть покрыты кислоторастворимым слоем для того, чтобы гарантировать высвобождение содержащегося в таблетке активного вещества после прохождения таблетки через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобный эффект может быть также достигнут при инкапсулировании активного вещества. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон либо крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но также могут использоваться ультраамилопектин либо формальдегид казеин. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеараты кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных и смазывающих веществ.
Таблетки могут быть изготовлены, например, посредством сырого гранулирования с последующим спрессовыванием. Смешанные активные вещества и наполнители, также как и в данном случае часть дезинтегрирующих веществ, подвергаются гранулированию с применением водного, спиртового либо водно-спиртового раствора связующих веществ с использованием соответствующего оборудования, после чего гранулят подвергается высушиванию. К высушенному грануляту добавляются другие дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и антиадгезивные агенты, после чего смесь спрессовывается в таблетку. В данном случае таблетки изготавливаются с бороздкой посередине, что облегчает прием препарата.
Таблетки могут быть изготовлены непосредственно из смеси активного вещества и подходящих вспомогательных веществ путем спрессовывания. В данном случае таблетки могут покрываться дополнительными веществами, широко применяющимися в фармакологической практике, такими как, например, стабилизаторы, ароматизаторы, красители, такие как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматизирующие вещества, пигменты на основе окиси железа, и т. д. В случае капсул смесь активного вещества и вспомогательных веществ заключается внутрь капсул.
Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, такие как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, могут изготавливаться с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и ароматизирующих веществ.
Композиции, предназначенные для ректального применения, изготавливаются в виде суппозиториев или растворов для клизм. Суппозитории, помимо активного вещества, могут содержать в своем составе носитель, так называемые основы для суппозиториев (аберк рго киррокйоту). Носителями могут являться растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно, носители, имеющие торговое название \Уйер5о1). Активное вещество гомоген
- 7 011636 но смешивается с измельченной основой для суппозиториев, после чего формуются суппозитории.
Композиция, предназначенная для парентерального применения, изготавливается в виде раствора для инъекций. Для приготовления раствора для инъекций активные вещества растворяются в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолиевые эфиры, в данном случае в присутствии солюбилизаторов, например полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата, -моноолеата либо моностеарата (Тетееи 20, Тетееи 60, Тетееи 80). Раствор для инъекций может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например этилендиаминтетраацетат, также как и регулирующие рН агенты и буфера, и в данном случае местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активное вещество, являющееся объектом настоящего изобретения, перед внесением в ампулы подвергается фильтрованию и стерилизуется после наполнения ампулы.
Если активное вещество является гигроскопическим, в таком случае оно может быть стабилизировано посредством лиофилизации.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1. 2-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Смесь 0,5 г (2,4 ммоль) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты [1. Мей. Сйет., 17, 685-690, (1974)], 0,75 мл (5,4 ммоль) триэтиламина, 0,6 г (2,6 ммоль) 4-(4-фтор-бензил)пиперидин гидрохлорида [1. Мей. Сйет., 35, 4903, (1992)], 1,0 г (2,6 ммоль) НВТи [О-бензотриазол-1-ил-Ы,Х,Х',Х'-тетраметилурониумгексафторфосфата (Айуаисей Сйет. Теей.)] и 15 мл диметилформамида перемешивается в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь концентрируется и продукт очищается с применением колоночной хроматографии с использованием К1е§е1де1 60 в качестве адсорбента (Мегск) и смеси толуол:метанол=4:1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,18 г (19%) титульного соединения. Точка плавления: 190°С (диэтиловый эфир).
Пример 2. 2-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 127°С (диэтиловый эфир).
Пример 3. 6-Гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбонил1-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-(4-метилбензил)пиперидина [1. Огд. Сйет., 64, 3763, (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 152°С (диэтиловый эфир).
Пример 4. 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперидин-1-карбонил1-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-(4-хлорбензил)пиперидина (С.А. 77, 34266 \ν) в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 194°С (диэтиловый эфир).
Пример 5. 2-(4-Бензилоксипиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-бензилоксипиперидина [Те!гайейгои Ье!!., 36, 3465. (1995)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 103°С (диэтиловый эфир).
Пример 6. 6-Гидрокси-2-(4-феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-феноксиметилпиперидина [ΌΕ 254999 (1977)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 130°С (диэтиловый эфир).
Пример 7. 2-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
a) трет-Бутиловый сложный эфир 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 10,0 г (49,7 ммоль) трет-бутилового сложного эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 10,2815. (2000)] в 80 мл диметилформамида добавляется 3,0 г (60%, 75 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при 40°С, затем при температуре 20°С в нее по каплям добавляется 5,3 мл (49,7 ммоль) 1-хлор-4-фтор-бензена (А1йпсй) в 20 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается в течение 4 ч при 80°С, охлаждается до 20°С, затем в нее по каплям добавляется 1 мл этилового спирта, после чего смесь выливается в 100 мл воды и экстрагируется этилацетатом. Органический слой высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. Продукт очищается с применением колоночной хроматографии с использованием К1е§е1де1 60 в качестве адсорбента (Мегск) и этилацетата в качестве элюента с выходом, соответствующим 11,07 г (75,5%) титульного соединения. Точка плавления: масло.
b) 4-(4-Хлорфенокси)пиперидин гидрохлорид.
К раствору 150 мл 2,5 М соляной кислоты в этилацетате добавляется 11,07 г (37,5 ммоль) третбутилового сложного эфира 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Реакционная смесь перемешивается в течение 3 ч при 20°С, после чего концентрируется до конечного объема, равного 50 мл. Преципитировавшие кристаллы отфильтровываются, после чего промываются этилацетатом с вы- 8 011636 ходом, соответствующим 7,0 г (75,2%) титульного соединения. Точка плавления: 194-196°С.
с) 2-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-(4-хлор-фенокси)пиперидина в соответствии со способом, описанным в примере
1. Точка плавления: 91 °С (диэтиловый эфир).
Пример 8. 6-Г идрокси-2-(4-паратолилоксипиперидин-1 -карбонил)-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-паратолилоксипиперидина |1. Меб. С11сш.. 21, 309, (1978)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 258-260°С (диэтиловый эфир).
Пример 9. 6-(4-Бензилпиперидин-1 -карбонил)-1,5-дигидрооксазоло [4,5-д]хинолин-2,8-дион.
a) Диметиловый сложный эфир 2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-иламино)-бут-2-ендиоиковой кислоты
Смесь 1,0 г (6,66 ммоль) 6-амино-3Н-бензооксазол-2-она [И8 2806853], 0,9 мл (7,3 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата (А1бпсй) и 15 мл метанола подвергается нагреванию с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционная смесь охлаждается до 20°С, преципитировавшие кристаллы отфильтровываются, после чего промываются метанолом с выходом, соответствующим 1,7 г (87%) титульного соединения. Точка плавления: 172°С.
b) Метиловый сложный эфир 2,8-диоксо-1,2,5,8-тетрагидрооксазоло[4,5-д]хинолин-6-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому кипящему раствору 10 мл Оо\\111егт (Р1ика) в малых порциях добавляется 1,7 г (5,8 ммоль) диметилового сложного эфира 2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-иламино)-бут-2ендиоиковой кислоты. После добавления последнего реакционная смесь подвергается нагреванию с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждается до комнатной температуры, после чего преципитировавший продукт отфильтровывается и промывается гексаном с выходом, соответствующим 1,16 г (76%) титульного соединения. Точка плавления: 297°С.
c) 2,8-Диоксо-1,2,5,8-тетрагидрооксазоло[4,5-д]хинолин-6-карбоновая кислота.
Смесь 1,16 г (4,4 ммоль) метилового сложного эфира 2,8-диоксо-1,2,5,8-тетрагидрооксазоло[4,5д]хинолин-6-карбоновой кислоты, 40 мл метанола, 10 мл воды и 1,25 г (31,2 ммоль) гидроксида натрия перемешивается в течение 1 ч при 20°С. Метанол испаряется в условиях пониженного давления. Реакционная смесь подкисляется с использованием 2 М соляной кислоты, после чего преципитировавшие кристаллы отфильтровываются и промываются водой с выходом, соответствующим 0,9 г (82%) титульного соединения. Точка плавления: >300°С.
б) 6-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1,5-дигидрооксазоло[4,5-д]хинолин-2,8-дион.
Титульное соединение получают с использованием 2,8-диоксо-1,2,5,8-тетрагидрооксазоло[4,5д]хинолин-6-карбоновой кислоты и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 215°С (диэтиловый эфир).
Пример 10. 6-Гидрокси-2-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-феноксипиперидина [I. Меб. Сйет., 17, 1000-1003, (1974)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 270°С (диэтиловый эфир).
Пример 11. 2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты и 4-бензилпиперидин-4-ола [I. Меб. Сйет., 42, 2087-2104, (1999)] в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 178°С (диэтиловый эфир).
Пример 12. 2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-7-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
a) 2-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-7-бензилокси-1Н-хинолин-4-он.
Титульное соединение получают с использованием 7-бензилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2карбоновой кислоты [Л\ Меб. Сйет., 34, 1243-1252, (1991)] и 4-бензилпиперидина в соответствии со способом, описанным в примере 1. Точка плавления: 228°С (изопропанол).
b) 2-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-7-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
Смесь 0,5 г (1,1 ммоль) 2-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-7-бензилокси-1Н-хинолин-4-она, 20 мл тетрагидрофурана, 20 мл метанола, 0,2 г 10% Рб/С катализатора гидрогенизируется в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывается, промывается тетрагидрофураном и фильтрат концентрируется. Продукт очищается с применением колоночной хроматографии с использованием К1е8е1де1 60 в качестве адсорбента (Мегск) и смеси толуол:метанол=4:1 в качестве элюента с выходом, соответствующим 0,32 г (80,7%) титульного соединения. Точка плавления: 174°С (диэтиловый эфир).
Пример 13. Приготовление фармацевтических композиций.
а) Таблетки.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 5-15% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 2-7% ультраамилопектина смешивается, после чего гранулируется методом влажно- 9 011636 го гранулирования и спрессовывается в таблетки.
Ь) Драже, таблетки с пленочным покрытием.
Таблетки, изготовленные описанным выше способом, покрываются слоем, состоящим из энтеро-, либо гастросолюбильной пленки, либо из сахара и талька. Драже натираются смесью пчелиного воска с карнаубским воском.
с) Капсулы.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешиваются, смесь пропускают через сетчатый фильтр и вносят в твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии.
Ингредиенты:
0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I);
0,1-2% гидроксида натрия;
0,1-3% лимонной кислоты;
0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоата натрия);
0,005-0,02% нипазола;
0,01-0,5% карбопола (полиакрилата);
0,1-5% 96% этилового спирта;
0,1-1% ароматизирующего агента;
20-70% сорбитола (70% водный раствор) и
30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляют карбопол маленькими порциями при энергичном перемешивании и раствор оставляют стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляются гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и в последнюю очередь - малиновый ароматизатор на основе этилового спирта. К этому носителю маленькими порциями добавляют активный компонент и суспендируют смесь при помощи погружаемого в смесь гомогенизатора. В завершение суспензию доводят до желаемого конечного объема дистиллированной водой и суспензию-сироп пропускают через оборудование для помола коллоидов.
е) Суппозитории.
Для изготовления каждого суппозитория тщательно перемешивается 0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I), и 1-20% лактозы, после чего 50-95% основы для суппозиториев (аберк рго 8ирро811огу) (например, ^йерзо1 4) расплавляют, охлаждают до 35°С и смесь активного компонента и лактозы вмешивают в нее, используя гомогенизатор. Полученную смесь формуют в охлаждаемых формах.
1) Композиции для ампул в виде лиофилизированного порошка.
5% раствор маннита или лактозы готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и раствор фильтруют так, как это делается для получения стерильного раствора. 0,01-5% раствор активного компонента, имеющего формулу (I), также готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и этот раствор фильтруют так, как это должно делаться для получения стерильного раствора. Эти два раствора смешивают в асептических условиях, вносят порциями по 1 мл в ампулы, содержание ампул лиофилизируют и ампулы запаивают под азотом. Содержимое ампул растворяют в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлористого натрия перед введением.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные амида кинуреновой кислоты, соответствующие формуле (I) в которой значения X и Υ независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, амино, С1-С4алкилсульфонамидо, факультативно замещенную атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алканоиламидо, факультативно замещенную атомом галогена либо атомами галогена, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонильную группу; либо соседние X и Υ группы вместе с одним либо более идентичным или отличающимся дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2-группами могут сформировать необязательно замещенное
    4-7-членное гомо- либо гетероциклическое кольцо, предпочтительно морфолиновое, пиррольное, пирролидиновое, оксо- или тиоксопирролидиновое, пиразоловое, пиразолидиновое, имидазольное, имидазолидиновое, оксо- или тиоксоимидазольное или имидазолидиновое, 1,4-оксазиновое, оксазольное, оксазолидиновое, оксо- или тиоксооксазолидиновое или 3-оксо-1,4-оксазиновое кольцо;
    - 10 011636 представляет собой атом кислорода, так же как и 0-С^лкилен, С2-С4алкенилен, аминокарбонил,
    -ΝΗ-, -Ы(алкил)-, -СН2О-, -СН2§-, -СН(ОН)-, -ОСН2-группу, где алкил представляет собой
    С1-С4алкильную группу, когда отмеченные штрихом связи соответствуют простой С-С связи, значение V соответствует гидроксигруппе или атому водорода, или когда представляет собой С1-С4 алкиленовую или С3-С4 алкениленовую группу, тогда одна из отмеченных штрихом связей 6ςςς) может соответствовать дополнительной двойной С-С связи, и в этом случае V обозначает электронную пару, которая участвует в двойной связи;
    Ζ представляет собой водород либо атом галогена, С1-С4алкильную, С1-С4алкокси, трифторметильную, гидрокси- либо карбоксильную группу, а также их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором в формуле (I)
    X означает атом водорода и
    Υ означает гидрокси- либо бензилоксигруппу или соседние X и Υ группы образуют -ΝΗ-СО-О-цепь;
    соответствует атому кислорода, так же как и С1-С4алкилен-, -СН2О- либо -ОСН2-группе;
    V соответствует гидроксигруппе либо атому водорода;
    Ζ соответствует атому водорода либо атому галогена, либо С1-С4алкильной группе, и отмеченные штрихом связи соответствуют простым С-С связям.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из нижеследующей группы: 2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он, 2-(4-бензилпиперидин-1 -карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он,
    6-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-хинолин-4-он, 2-[4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он, 2-(4-бензилоксипиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он,
    6-гидрокси-2-(4-феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-1Н-хинолин-4-он, 2-[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он,
    6-гидрокси-2-(4-паратолилоксипиперидин-1-карбонил)-1Н-хинолин-4-он,
    6-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-1,5-дигидрооксазоло[4,5-д]хинолин-2,8-дион,
    6-гидрокси-2-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)-1Н-хинолин-4-он, 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-6-гидрокси-1Н-хинолин-4-он и 2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)-7-гидрокси-1Н-хинолин-4-он.
  4. 4. Фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I), где значения X, Υ, ^, V, Ζ и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо их оптических изомеров, рацемических соединений или солей в качестве активных компонентов, а также вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие или доставляющие композицию.
  5. 5. Способ получения производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I), где значения X, ЗУ, V, Ζ, Υ и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, характеризующийся реакцией карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II) где значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо ее химически активного производного с амином, соответствующим формуле (III) приведены в п.1, с последующей необязательной трансформацией полученных таким образом производных амида кинуреновой кислоты, соответствующих формуле (I), где значения X, Υ, ^, V, Ζ и отмеченных штрихом связей ЬА соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, в другие соединения, соответствующие формуле (I), путем введения новых заместителей и/или модификации, или удаления
    - 11 011636 имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или высвобождения соединения, соответствующего формуле (I), из состава солей, и/или путем разложения полученных рацемических соединений с использованием оптически активных кислот или оснований с применением известных методов.
  6. 6. Способ по п.5, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, с амином, соответствующим формуле (III), в которой значения Ζ, V, и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, предпочтительно в присутствии основания.
  7. 7. Способ по п.5, характеризующийся реакцией карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, с амином, соответствующим формуле (III), в которой значения Ζ, V, и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, в присутствии триэтиламина и О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурониумгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) в диметилформамиде.
  8. 8. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом ΝΚ2Β селективного антагониста рецептора ΝΜΌΑ, характеризующийся смешиванием производного амида кинуреновой кислоты, соответствующего формуле (I), в которой значения X, ^, V, Ζ, Υ и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо его оптических изомеров, рацемических соединений, либо фармацевтически приемлемых солей в качестве активных компонентов, и вспомогательных веществ, широко применяемых в фармацевтической практике, таких как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушивающие или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие или доставляющие композицию.
  9. 9. Способ лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (ΗΤν), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, вызванной применением аминогликозидных антибиотиков, характеризующийся введением нуждающимся в лечении млекопитающим эффективного количества/количеств производного амида кинуреновой кислоты, соответствующего формуле (I), в которой значения X, \ν, V, Ζ, Υ и отмеченных штрихом связей кХ соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, либо его оптических изомеров, рацемических соединений, либо фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и т.п., традиционно применяемыми в фармацевтической практике.
  10. 10. Применение производного амида кинуреновой кислоты, соответствующего формуле (I), в которой значения X, \ν, V, Ζ, Υ и отмеченных штрихом связей соответствуют тем значениям, которые приведены в п.1, и/или его оптических изомеров, рацемических соединений и/или фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (НА), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, вызванной применением антибиотиков-аминогликозидов.
EA200700364A 2004-07-29 2005-07-21 Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda EA011636B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401525A HU226977B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
PCT/HU2005/000080 WO2006010967A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700364A1 EA200700364A1 (ru) 2007-06-29
EA011636B1 true EA011636B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=89985410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700364A EA011636B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090012118A1 (ru)
EP (1) EP1771436A1 (ru)
JP (1) JP2008508250A (ru)
KR (1) KR20070043965A (ru)
CN (1) CN1989127A (ru)
AP (1) AP2006003842A0 (ru)
AU (1) AU2005266162A1 (ru)
BR (1) BRPI0513912A (ru)
CA (1) CA2574167A1 (ru)
EA (1) EA011636B1 (ru)
GE (1) GEP20084493B (ru)
HU (1) HU226977B1 (ru)
IL (1) IL179487A0 (ru)
MA (1) MA28819B1 (ru)
MX (1) MX2007001057A (ru)
NO (1) NO20071111L (ru)
TN (1) TNSN07015A1 (ru)
WO (1) WO2006010967A1 (ru)
ZA (1) ZA200700321B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002781A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of gelatinase a in ocular cells
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US8008253B2 (en) 2007-07-03 2011-08-30 Andrew Tasker Treatment for anxiety
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
SG181733A1 (en) * 2009-12-15 2012-07-30 Neurop Inc Compounds for the treatment of neurologic disorders
EP2536713A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Pfizer Inc. (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
HU230366B1 (hu) * 2010-06-29 2016-03-29 Szegedi Tudományegyetem Kinurénsavamid származékok alkalmazása Huntington-kór kezelésére
CA2869216A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Ucb Pharma S.A. Methods for treating parkinson's disease
HUP1600179A2 (hu) 2016-03-04 2017-09-28 Univ Szegedi Új típusú C-3 szubsztituált kinurénsavszármazékok hatékonyabb neuroprotektív aktivitással

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091241A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Japan Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2(1h)-one compounds as nr2b receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091241A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Japan Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2(1h)-one compounds as nr2b receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MA28819B1 (fr) 2007-08-01
JP2008508250A (ja) 2008-03-21
TNSN07015A1 (en) 2008-06-02
WO2006010967A1 (en) 2006-02-02
CA2574167A1 (en) 2006-02-02
HUP0401525A2 (en) 2006-11-28
MX2007001057A (es) 2007-04-16
US20090012118A1 (en) 2009-01-08
GEP20084493B (en) 2008-09-25
CN1989127A (zh) 2007-06-27
AU2005266162A1 (en) 2006-02-02
ZA200700321B (en) 2008-05-28
BRPI0513912A (pt) 2008-05-20
WO2006010967A8 (en) 2007-01-18
EA200700364A1 (ru) 2007-06-29
EP1771436A1 (en) 2007-04-11
KR20070043965A (ko) 2007-04-26
NO20071111L (no) 2007-02-27
HU0401525D0 (en) 2004-09-28
AP2006003842A0 (en) 2006-12-31
HU226977B1 (en) 2010-04-28
IL179487A0 (en) 2007-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4225779B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
EA010162B1 (ru) Амидные производные карбоновых кислот
JP4814880B2 (ja) 新規な４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体
BR112013021549B1 (pt) Processos para preparação de forma cristalina anidra, para preparação de composição farmacêutica e para preparação de forma de dosagem, forma cristalina não solvatada anidra, composição farmacêutica, forma de dosagem, uso da referida forma cristalina e solvato
EP1773770B1 (en) Indole-2-carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
ZA200700321B (en) Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
EP2521714A1 (en) Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
JPH08510263A (ja) ピペリジン誘導体、それらの製造および使用
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU