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CN110604727A - 用于帮助睡眠的组合物及方法 - Google Patents

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CN110604727A
CN110604727A CN201911075000.7A CN201911075000A CN110604727A CN 110604727 A CN110604727 A CN 110604727A CN 201911075000 A CN201911075000 A CN 201911075000A CN 110604727 A CN110604727 A CN 110604727A
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China
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formulation
release
compounds
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lorazepam
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陈良博
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Sequence Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

描述了一种用于在个体中治疗被干扰的睡眠或失眠的受控释放制剂。所述制剂被配制以在多个阶段依序释放化合物或化合物的组合。

Description

用于帮助睡眠的组合物及方法
本申请是国际申请日为2015年2月4日、国际申请号为PCT/US2015/014393、进入中国国家阶段的申请号为201580003572.8且发明名称为“用于帮助睡眠的组合物及方法”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的相互参照
本申请主张于2014年2月6日提交的美国临时专利申请第61/936,566号的优先权，将其全部内容通过引用结合于此。
背景
在蒙受睡眠中断(sleep disruption)的病患中，可观察到在入睡的能力与维持睡着足够久以感到休息的能力之间的明显区别。用于失眠(insomnia)的药物治疗典型地聚焦在使病患入睡。多数服用安眠药(sleeping pill)的病患在半夜醒来而没有完成8-小时睡眠周期。对于允许病患入睡并且保持睡着达足够的时间周期的药物有需要。
概述
下面描述一种受控释放制剂(配方，formulation)。所述制剂包括一种或多种用于帮助睡眠的化合物，其中所述制剂被配制用于在该制剂施用(投药，administer)至个体(受试者，subject)之后在特定时间和特定剂量将各种化合物释放到所述个体中。
在一个实施方案中，所述制剂被配制用于2至12个阶段的释放，其中在将所述制剂施用至个体之后，各个阶段在特定时间点开始(initiate)将化合物或化合物的组合释放到所述个体中。例如，在开始各个阶段的释放之间的时间间隔可以是0.5至23小时。第一阶段可以是用于立即释放化合物或化合物的组合。
所述化合物或多种化合物可选自由下列各项组成的组：巴比妥酸盐类(barbiturates)(例如，异戊巴比妥钠(amobarbital)(阿米妥(Amytal))、戊巴比妥(pentobarbital)(戊巴比妥钠(Nembutal))、司可巴比妥(secobarbital)(速可眠(Seconal))和苯巴比妥(phenobarbital)(鲁米那(Luminal))；苯二氮类(benzodiazepines)(例如，氯硝西泮(clonazepam)(克诺平(Klonopin)北美；利福全(Rivotril)欧洲、亚洲)、地西泮(diazepam)(烦宁(Valium))、艾司唑仑(estazolam)(悠乐丁(Prosom))、氟硝西泮(flunitrazepam)(罗眠乐(Rohypnol))、劳拉西泮(lorazepam)(安定文(Ativan))、咪达唑仑(midazolam)(速眠安(Versed))、硝西泮(nitrazepam)(眠确当(Mogadon))、奥沙西泮(oxazepam)(舒宁(Serax))、三唑仑(triazolam)(酣乐欣(Halcion))、替马西泮(temazepam)(Restoril、羟基安定(Normison)、Planum、铁诺克斯(Tenox)和替马安定(Temaze))、氯氮(chlordiazepoxide)(利眠宁(Librium))和阿普唑仑(alprazolam)(赞安诺(Xanax)))；非苯二氮类(non-benzodiazepine)“Z-药物(Z-drugs)”镇静剂(sedatives)(例如，右佐匹克隆(eszopiclone)(鲁尼斯塔(Lunesta))、扎来普隆(zaleplon)(赞您眠(Sonata))、唑吡坦(zolpidem)(安必恩(Ambien))和佐匹克隆(zopiclone)(宜眠安(Imovane)、忆梦返(Zimovane)))；抗组织胺(antihistamines)(例如，苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、多西拉敏(doxylamine)、米氮平(mirtazapine)和异丙嗪(promethazine))；植物组分或提取物(来自，例如，Duboisiahopwoodii、洋甘菊(chamomile)、Prostanthera striatiflora、猫薄荷(catnip)、卡瓦胡椒(kava)(爪哇胡椒(Piper methysticum))、缬草(valerian)、大麻属(cannabis)和西番莲属(passiflora)(例如，野西番莲(Passiflora incarnata)))；伐力多(Validol)；水合氯醛(chloral hydrate)；曲唑酮(trazodone)；鸦片类(压片制剂，opiates)和类阿片(opioids)；苏沃雷生(Suvorexant)(MK-4305，Merck&Co.)；格鲁米特(glutethimide)；以及γ-羟基丁酸(γ-hydroxybutyric acid)。
在一个实施方案中，所述制剂是用于口服施用的片剂(锭剂，tablet)或胶囊。所述片剂或胶囊可含有多个颗粒，各个颗粒包括药物核心(drug core)和囊封所述核心的聚合物组合物(polymeric composition)，其中所述药物核心含有一种或多种用于帮助睡眠的化合物。
还描述一种在个体中治疗被干扰的睡眠(睡眠不安，disturbed sleep)或失眠的方法。所述方法包括将上面所描述的制剂施用至有需要的个体。
在下面的说明中提出一个或多个实施方案的详细说明。这些实施方案的其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求书将是显而易见的。
详述
意外地发现：依序地施用某些药物或药物的组合可在具有被干扰的睡眠或失眠的病患中诱发和维持睡眠这两者。这个方法延长睡眠时间同时利用低于这些药物的推荐剂量，这降低成瘾(addiction)和其他副作用(例如，次晨损伤(next-morning impairment))的风险。
被干扰的睡眠
如此处所用的，术语“被干扰的睡眠”、“睡眠干扰(sleep disturbances)”或“睡眠中断(sleep disruption)”意指特征在于醒来感觉未恢复、在半夜醒来、在醒来后难以回复睡眠、入睡困难和/或太早清醒的病症。压力、健康状况、疼痛、用药(medication)、时差和噪音是一些可导致被干扰的睡眠的因素。被干扰的睡眠在持续时间上可以是急性(即，短期)或慢性的。
尽管对于睡眠具有充足的机会和环境，但具有失眠的个体经历频繁和长期被干扰的睡眠与日间损伤或困扰。
被干扰的睡眠可具有各种不同的负面结果，诸如疲劳、缺乏能量、主动性降低、白天嗜睡、紧张性头痛、胃肠道症状、烦躁、焦虑、情绪障碍、降低积极性以及在认知功能(注意力、集中和记忆)的损伤。
个体是否具有被干扰的睡眠或失眠可通过本领域的熟练医生所确定。
受控释放制剂
本文描述了含有一种或多种用于帮助睡眠的化合物或组合物(例如，镇静剂或安眠剂(hypnotic agents))的受控释放制剂。
这样的用于帮助睡眠的化合物或组合物包括，但不限于，巴比妥酸盐类(例如，异戊巴比妥钠(阿米妥)、戊巴比妥(戊巴比妥钠)、司可巴比妥(速可眠)和苯巴比妥(鲁米那)；苯二氮类(例如，氯硝西泮(克诺平(北美)；利福全(欧洲、亚洲))、地西泮(烦宁)、艾司唑仑(悠乐丁)、氟硝西泮(罗眠乐)、劳拉西泮(安定文)、咪达唑仑(速眠安)、硝西泮(眠确当)、奥沙西泮(舒宁)、三唑仑(酣乐欣)、替马西泮(Restoril、羟基安定、Planum、铁诺克斯和替马安定)、氯氮(利眠宁)和阿普唑仑(赞安诺))；非苯二氮“Z-药物”类镇静剂(例如，右佐匹克隆(鲁尼斯塔)、扎来普隆(赞您眠)、唑吡坦(安必恩)和佐匹克隆(宜眠安、忆梦返))；抗组织胺(例如，苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、米氮平和异丙嗪)；植物组分或提取物(例如，来自Duboisia hopwoodii、洋甘菊、Prostanthera striatiflora、猫薄荷、卡瓦胡椒(爪哇胡椒)、缬草、大麻属和西番莲属(例如，野西番莲)的组分或提取物)；伐力多；水合氯醛；曲唑酮；鸦片类和类阿片；苏沃雷生(MK-4305，Merck&Co.)；格鲁米特；以及γ-羟基丁酸。靶向神经递质受体(neurotransmitter receptor)(例如，组织胺(histamine)、GABA和食欲激素受体(orexin receptor))的其他镇静剂或安眠剂也可用于所述制剂。
在一个实施方案中，所述受控释放制剂被配制以释放用于帮助睡眠的化合物/组合物或化合物/组合物的组合。所述制剂在多个阶段(例如，2至12个阶段)释放所述化合物/组合物或化合物/组合物的组合。各个阶段在施用所述制剂之后在特定时间开始释放所述化合物/组合物或化合物/组合物的组合。
例如，所述制剂可立即地释放第一剂量的化合物，在释放所述第一剂量之后1小时释放第二剂量的相同化合物，以及接着在释放所述第二剂量之后2小时释放第三剂量的所述化合物。
在一个实施方案中，所述受控释放制剂释放两种或更多种用于帮助睡眠的化合物/组合物或化合物/组合物的组合。所述制剂在多个阶段(例如，2至12个阶段)释放这些化合物或组合物。各个阶段在施用所述制剂给个体之后在特定时间开始释放特定化合物/组合物或化合物/组合物的组合。
例如，所述制剂可立即地释放第一化合物，在释放所述第一化合物之后30分钟释放第二化合物，以及接着在释放所述第二化合物之后3.5小时一起释放第三化合物和第四化合物。在另一个实例中，所述制剂可在时间0、2小时、4小时和6小时释放第一化合物以及在时间1小时、3小时、5小时和7小时释放第二化合物。
在开始各个阶段的释放之间的时间间隔可以是30分钟至23小时(例如，30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12.5小时、13小时、15小时、20小时、22小时，以及23小时)。各个阶段可释放的化合物剂量在0.01mg至100mg的范围(例如，0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg，3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg，以及100mg)。
释放的第一阶段可以是立即释放，其中一种或多种活性试剂的释放是在施用所述制剂之后不久(例如，在30分钟内)开始。释放的第一阶段也可是延迟释放。
上面所描述的受控释放制剂可以是片剂(例如，丸剂(pill))或胶囊(例如，硬壳胶囊(hard-shelled capsule)或软凝胶(softgel))用于口服施用。其它制剂(诸如植入物(implants)和贴片(patches))也可被使用。
用于制剂和制造受控释放制剂的方法在本领域被知晓。参见，例如，Hong Wen和Kinam Park，2010，Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery：Theory to Practice，John Wiley&Sons，Inc。例如，受控释放制剂可根据特别的物理机制(例如，溶解(dissolution)、扩散(diffusion)、渗透(osmosis)和离子交换(ionexchange))而被设计。
在溶解系统中，药物被包围或分布在聚合物组合物(例如，聚合物膜(polymericmembrane)或聚合物基质(polymeric matrix))中。当所述聚合物组合物溶解时所述药物被释放。所述聚合物组合物的性质(例如，厚度和溶解速率)决定药物释放。在扩散系统中，活性成分为了被释放必须经由聚合物组合物(例如，聚合物膜或聚合物基质)扩散。在渗透为基础的制剂中，所述药物由溶胀并且从渗透压喷出由此释放所述药物的聚合物包衣(polymeric coating)囊封。离子交换制剂依赖附接药物分子至离子基团。这些药物分子接着由其它离子所取代并且被释放。在此所描述的受控释放制剂可利用释放机制或释放机制的组合。
在一个实施方案中，上面所描述的受控释放制剂可以是具有多个核心或层的片剂。例如，所述用于各个阶段的释放的药物或药物的组合可通过聚合物层而被包围。所述药物或药物的组合随着所述层溶解而被释放。
在一个实施方案中，多颗粒系统(multiparticulate system)被采用。在这个系统中，这些活性化合物各个在多个颗粒(例如，在尺寸上自0.05至3.00mm的范围的小珠粒(small bead)或微球体(microsphere)中被递送，各个颗粒展现出所需的特性(例如，释放时间和速率)。例如，上面所描述的受控释放制剂可包括多个颗粒。各个颗粒含有包括用于帮助睡眠的化合物或化合物的组合的核心以及囊封所述核心的受控释放的聚合物组合物(含有一种或多种聚合物)。在各个颗粒中的受控释放聚合物组合物的性质决定各个颗粒的药物释放图谱。所述制剂可包括未被包衣的颗粒用于立即释放药物。任何上面所描述的或其他释放机制(例如，溶解、扩散和渗透)可被采用在多颗粒系统。这些多个颗粒可被囊封在胶囊或者被压缩成片剂用于口服施用。例如，一种三阶段释放制剂可含有3个类型的颗粒，各个类型用于各个阶段的释放。用于各个阶段的释放的药物的各个剂量通过多个颗粒被递送。
用于受控释放制剂的天然和合成的聚合物在本领域被知晓。这样的聚合物包括，但不限于，蛋白质、多醣、核苷酸、褐藻酸(alginate)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、肝素(heparin)、黄原胶(xanthan gum)、淀粉、果胶(pectin)、明胶(gelatin)、κ/τ-角叉菜胶(κ/τ-carrageenan)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、乙基纤维素(ethycellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)、泊洛沙姆(poloxamers)、普朗尼克(pluronics)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、纤维素(cellulose)、胶原蛋白(collagen)、尼龙(nylon)、聚氰基丙烯酸烷基酯(polyalkylcyanoacrylate)、聚乙烯(polyethylene)、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯(polyethylene-co-vinylacetate)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(polyhydroxythyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸羟丙乙酯(polyhydroxypropylethyl methacrylate)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、聚氨酯(polyurethane)以及硅酮(silicon)。用于药学应用的商业上可获得的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯。
在一个实施方案中，所述受控释放制剂采用肠包衣(enteric coating)或其他用于延迟药物释放直到所述药物到达小肠或结肠的包衣。以这个方式延迟药物释放也将控制药物释放时间。这样的包衣在本领域被知晓。
当化合物或组合物被释放时，它变成对身体可利用的。各个阶段的释放可具有特定的释放速率。例如，阶段可具有脉动-释放图谱(pulsatile-release profile)，其中药物在无释放的期间之后被快速地和完全地释放。阶段也可具有一阶释放速率(一级释放速率，first-order release rate)，其中药物以递减的释放速率被释放。零阶释放速率(零级释放速率，zero-order release rate)(即，恒定的释放速率)也可被采用。整个剂量(或者它的显著部分)的化合物可在短期间内或在延长的期间被释放。例如，所述制剂可被设计成在开始释放的30分钟内释放至少50％(例如，超过60％、70％、75％、80％、85％、90％，或95％)的剂量的化合物。
所述受控释放制剂也可包括一种或多种药物赋形剂(pharmaceuticalexcipients)，例如，粘合剂(binders)、增塑剂(plasticizers)、润滑剂(lubricants)、稀释剂(diluents)、填充剂(fillers)、着色剂(coloring agents)、调味剂(flavoringagents)、助流剂(glidants)和防腐剂(preservatives)。
所述受控释放制剂可每天或如需要的施用至病患以诱发或维持睡眠。
下面的具体实施例仅被解释为例示说明，并且绝不以任何方式限制本公开内容的剩余部分。在没有进一步详尽阐述的情况下，据信根据在此的描述，本领域技术人员可利用本公开内容至它的最大程度。在此所引述的所有刊物通过引用将其整体结合于此。
实施例1：一种三阶段释放制剂
制剂(呈片剂或胶囊形式)在3个阶段释放药物。在第一阶段，释放50mg的盐酸苯海拉明(Benadryl)在摄取之后立即地开始。在第二阶段，释放5mg的安必恩(Ambien)在开始释放盐酸苯海拉明之后2-3小时开始。在第二阶段开始之后2-3小时，开始释放0.5mg的安定文(Activan)。
实施例2：一种三阶段释放制剂
制剂(呈片剂或胶囊形式)被配制以在摄取之后开始立即释放50mg的盐酸苯海拉明、10mg的褪黑激素(melatonin)和25mg的茶氨酸(Theanine)。在2小时之后，开始释放5mg的安必恩。在开始释放安必恩之后3小时，开始释放0.5mg的安定文和1mg的赞安诺(Xanax)。
实施例3：一种三阶段释放制剂的体外释放图谱(in vitro release profile)
制备用于释放苯海拉明HCl(diphenhydramine HCl)(即，2-(二苯基甲氧基)-N，N-二甲基乙胺(2-(diphenylmethoxy)-N，N-dimethylethanamine))、酒石酸唑吡坦(zolpidemtartrate)(即，N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺(N，N-dimethyl-2-(6-methyl-2-p-tolylimidazo[1，2-a]pyridin-3-yl)acetamide))和劳拉西泮(即，(RS)-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮-2-酮[(RS)-7-Chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1，3-dihydro-2H-1，4-benzodiazepin-2-one])的硬明胶胶囊。
这些胶囊被设计成以经由pH-依赖的包衣控制的阶段化序列释放所述3种药物：未被包衣的苯海拉明HCl用于立即释放，被包衣的唑吡坦用于在施用之后大约2小时释放，以及被包衣的劳拉西泮用于在施用之后大约4小时释放。
各个胶囊含有下列试剂：(1)50mg的未被包衣的苯海拉明HCl；(2)5mg的用L30 D-55(其在高于pH 5.5溶解(具有在pH 5.8的半最大药物释放以及在pH 6.3的最大释放))包衣的呈多颗粒形式的酒石酸唑吡坦；以及(3)0.5mg的用L/S 12，5(1∶1)(其在高于pH 6.5溶解(具有在pH 7.2的半最大药物释放))包衣的呈多颗粒形式的劳拉西泮。这些包衣被选择以达到在胃排空的情况下释放酒石酸唑吡坦以及当所述药物到达肠时释放劳拉西泮。
6个胶囊在烧杯中被个别地试验各个活性试剂的pH-依赖释放。如在表1所显示的，在pH 2，超过89％的苯海拉明HCl在30分钟内被释放，而没有酒石酸唑吡坦或劳拉西泮被释放。在pH 6.4，超过71％的酒石酸唑吡坦(但是没有劳拉西泮)在30分钟内被释放。在pH7.2，超过70％的劳拉西泮在30分钟内被释放。
表1.苯海拉明、唑吡坦和劳拉西泮自胶囊的pH-依赖释放
Diph：苯海拉明
Zolp：唑吡坦
Lora：劳拉西泮
实施例4：在狗中的睡眠研究
在上面实施例3所描述的胶囊在科罗拉多州柯林斯堡(Fort Collins，Colorado)的CARE研究时在狗中进行测试。狗的睡眠模式是多相的。睡眠的各个回合为在数分钟至大约45分钟的范围。狗跟随昼夜节律(circadian rhythm)。它们在白天期间不时地入睡，但是在夜间获得多数它们所需的睡眠。
在第1天，4只正常、未被处理的比格犬(Beagle dogs)被个别地安置并且通过被安装在上面的录像-摄影机连续地监测历时24小时。
在第3天，各个狗在早晨被口服地喂食以胶囊、被个别地安置在如在第1天的相同房间，以及通过被安装在上面的录像-摄影机连续地监测历时24小时。
在第1天和第3天自中午12点至晚上8点所记录的录像被分析。由各个狗的各个睡眠回合的时间被测量以及在8小时的过程中各个狗的总睡眠时间被计算。下面的表2概述试验结果。
如在表2所显示的，这些胶囊在所有4只被处理的比格犬中在总睡眠时间上导致显著的增加。
表2.胶囊在比格犬的总睡眠时间上的效用
实施例5：在人类个体中的睡眠研究
关于人类研究，制备与在实施例3所描述的那些相同的硬明胶胶囊，除了劳拉西泮用L 12，5代替L/S 12，5(1∶1)进行包衣以说明在狗与人类的胃肠pH之间的轻微差异。L 12，5在高于pH 6.0溶解。
被预期的是：在将这些胶囊施用至人类个体之后，苯海拉明将被立即地释放并且是有效的达多至4小时。唑吡坦将在施用之后大约2小时被释放并且大约2小时之后达到它的tmax(即，在血浆中最大浓度的时间)。劳拉西泮将在施用这些胶囊之后大约4小时被释放并且在施用之后大约6小时达到它的tmax。
其他实施方案
在本说明书所公开的所有特征可以任何组合进行组合。在本说明书中公开的各个特征可由作为相同、等效或相似目的的备选特征所代替。因此，除非另有明确地说明，所公开的各个特征仅是一般系列的等效或相似特征的实例。
根据上面的描述，本领域技术人员可容易地确定所描述的实施方案的必要特征，并且在没有背离其精神和范围的情况下，可做出实施方案的各种不同的变化和修饰以使它适用于各种不同的用途和情况。因此，其他实施方案也在权利要求范围内。

Claims (20)

1.一种受控释放制剂，其包含一种或多种用于帮助睡眠的化合物，其中所述制剂被配制用于在所述制剂被施用至个体之后在特定时间和特定剂量将各种化合物释放到所述个体中。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被配制用于在所述制剂被施用至个体之后在不同的时间点将不同的化合物或化合物的不同组合释放到所述个体中。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂被配制用于在两个或更多个阶段释放所述一种或多种化合物，其中，在各个阶段，化合物或化合物的组合的释放是在所述制剂被施用至个体之后在特定时间在所述个体中开始。
4.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述制剂被配制用于2至12个阶段的释放。
5.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中在开始各个阶段的释放之间的时间间隔是0.5至23小时。
6.权利要求3-5中任一项所述的制剂，其中第一阶段是用于一种或多种化合物的立即释放。
7.权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种化合物选自由下列各项组成的组：巴比妥酸盐、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、氯氮阿普唑仑、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、米氮平、异丙嗪、植物组分或提取物、伐力多、水合氯醛、曲唑酮、鸦片类、类阿片、苏沃雷生、格鲁米特以及γ-羟基丁酸。
8.权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中所述制剂含有0.01mg至100mg的所述一种或多种化合物中的每一种。
9.权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中所述制剂是用于口服施用的片剂或胶囊。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述片剂是多层的或多核心的片剂。
11.权利要求9所述的制剂，其中所述片剂或胶囊含有多个颗粒，各个颗粒包括药物核心和囊封所述核心的聚合物组合物，其中所述药物核心含有一种或多种用于帮助睡眠的化合物。
12.权利要求1-11中任一项所述的制剂，其中所述制剂被配制用于第一阶段立即释放抗组织胺，在所述第一阶段开始之后2-3小时开始的第二阶段释放苯二氮类，并且在所述第三阶段开始之后2-3小时开始的第三阶段释放非苯二氮类镇静剂。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述抗组织胺是苯海拉明HCl、所述苯二氮类是酒石酸唑吡坦并且所述非苯二氮类镇静剂是劳拉西泮。
14.权利要求13所述的制剂，其中所述制剂含有50mg的苯海拉明HCl、5mg的酒石酸唑吡坦以及0.5mg的劳拉西泮。
15.权利要求14所述的制剂，其中所述制剂是用于口服施用的片剂或胶囊。
16.权利要求15所述的制剂，其中所述片剂或胶囊含有多个颗粒，各个颗粒包括药物核心和囊封所述核心的聚合物组合物，其中所述药物核心含有酒石酸唑吡坦或劳拉西泮。
17.权利要求16所述的制剂，其中所述聚合物组合物包括聚甲基丙烯酸酯。
18.权利要求16或17所述的制剂，其中含有酒石酸唑吡坦的所述药物核心通过第一聚合物组合物囊封并且含有劳拉西泮的所述药物核心通过第二聚合物组合物囊封，所述第一聚合物组合物具有高于5.5的溶解pH并且所述第二聚合物组合物具有高于6或6.5的溶解pH。
19.权利要求1-18中任一项所述的制剂，其中所述制剂含有苯海拉明HCl、酒石酸唑吡坦和劳拉西泮作为仅有的三种活性化合物。
20.权利要求1-19中任一项所述的制剂用于在有需要的个体中治疗被干扰的睡眠或失眠的用途。
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