JP2023011630A - 耳鳴りの処置におけるガボキサドールの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】急性感音性難聴を処置するための医薬組成物を提供する。【解決手段】約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む急性感音性難聴を処置するための医薬組成物であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状を改善し、前記改善が、投与後６時間を超えて提供されるものである、医薬組成物である。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月３日に出願された米国仮出願番号第６２／４５４,２８０号；２０１７年７月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／５３０,５２８号；および２０１７年７月２５日に出願された米国仮出願番号第６２／５３６,６６９号の優先権の利益を主張するものであり、これらはそれぞれの全体の参照により本明細書に包含させる。
本出願は、２０１７年２月３日に出願された米国仮出願番号第６２／４５４,２８０号；２０１７年７月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／５３０,５２８号；および２０１７年７月２５日に出願された米国仮出願番号第６２／５３６,６６９号の優先権の利益を主張するものであり、これらはそれぞれの全体の参照により本明細書に包含させる。
技術分野
急性感音性難聴、メニエール病または耳鳴りの処置方法。
急性感音性難聴、メニエール病または耳鳴りの処置方法。
耳鳴りは、外部音がない状態での聴覚により特徴付けられる。多くの場合、耳鳴りは主観的に知覚され、すなわち、対象のみが症状を知覚できる。耳鳴りの症状は、一方または両方の耳におけるリンギング(ringing)、ローリング(roaring)、スタティック(static)、バジング(buzzing)、ヒッシング(hissing)およびホイッスリング(whistling)を含む。雑音は断続的または継続的であり得る。米国立聴覚・伝達障害研究所(NIDCD)によると、米国の成人人口の約１０パーセント、または２５００万人のアメリカ人がある程度の耳鳴りを経験している。アメリカ耳鳴協会によると、これらの患者の２０００万人が重度の慢性的な耳鳴りを患っており、２００万人は極度かつ衰弱性の症例を有している。重篤な耳鳴りは、患者および患者の家族に深刻な影響を与えるうつ病および他の精神健康問題をもたらし得る。マスキング、音療、電気刺激および薬物のような治療法は、ある程度利益を示す。不運にも、これらの処置は不十分であり得て、多くの患者は耳鳴りを患い続ける。従って、耳鳴りの処置には未だ大きな需要が存在する。
急性感音性難聴(ＡＳＮＨＬ)は突発性感音性難聴(ＳＳＮＨＬ)、突発性難聴および急性感音性難聴としてもまた知られている。特発性急性感音性難聴は、明確な原因が不明である急性感音性難聴の形態である。用語「急性感音性難聴」または「ＡＳＮＨＬ」が、本明細書において便宜上使用され、ＳＳＮＨＬ、突発性難聴、急性感音性難聴および特発性急性感音性難聴を包含する。特定の例において、急性感音性難聴は、７２時間以内の片側の感音性難聴の発症として定義され得る。それは年間推定５～２０／１００,０００人を襲う。いくつかの例において、ＡＳＮＨＬは様々な内耳損傷の後に生じ得る。特定の例において、ＡＳＮＨＬは、過度の騒音(急性またはその他の音響外傷)、内耳におけるウイルスまたは細菌感染、内耳血液供給の障害、中耳および内耳外科手術、耳毒性薬物への曝露、頭部外傷、耳と脳を結ぶ神経における腫瘍および様々な他の出来事により誘発され得る。特定の例において、ＡＳＮＨＬは外科手術誘発性音響外傷と関連し得る。ＡＳＮＨＬにおける最も一般的な症状は、耳閉感(時々、耳の圧迫感とも表現される)と、続く難聴および耳鳴りの症状である。耳閉感は非特異的症状である。ＡＳＮＨＬに対する最も一般的な処置は、特に原因が不明である場合、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは免疫応答低下と関連することがあり、ＡＳＮＨＬが細菌またはウイルス感染により引き起こされる場合には有害であり得る。
メニエール病は、進行性の、最終的には聴覚を永久に失う、耳内の音鳴り(耳鳴り)および影響を受けた耳における時折の閉塞感または圧迫感を伴う回転性めまいおよび変動的難聴を引き起こす内耳障害である。メニエール病の一般的な症状は、音に対する過敏性である。多くの場合、メニエール病は、少なくとも初期は、一方の耳のみに影響を与える；しかしながら、時間と共に両耳が巻き込まれ得る。メニエール病の原因は不明であるが、遺伝的および環境的因子が関与し得る。メニエール病は内耳における異常量の流体(内リンパ)が関与する。メニエール病の治癒法は存在しないが、ジメンヒドリナート、メクリジンまたはプロクロルペラジンのような吐き気を減少させる医薬が投与され得る。ＮＳＡＩＤＳまたはコルチコステロイドのような抗炎症性医薬もまた、投与され得る。
ガボキサドール(４,５,６,７－テトラヒドロイソキサゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－３－オール)(ＴＨＩＰ))は欧州特許第００００３３８号および欧州特許第０８４０６０１号、米国特許番号第４,２７８,６７６号、第４,３６２,７３１号、第４,３５３,９１０号および国際公開第２００５／０９４８２０号に記載されている。ガボキサドールは、δ－サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に優先的な選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。１９８０年代初期、ガボキサドールは鎮痛剤および抗不安剤としての、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙攣に対する処置としてのその有効性を試験した一連のパイロット試験の対象であった。１９９０年代、ガボキサドールは不眠症の処置について後期開発段階に移行した。３か月の有効性試験において化合物が睡眠開始および睡眠維持における顕著な効果を示さなかった後、開発は中止された。さらに、患者はガボキサドールを与えられた薬物濫用の病歴を有する患者は、精神医学的有害事象における急激な増加を経験した。
ガボキサドールは耳鳴りの処置に対して示唆されていたが、近年の研究は聴覚視床／内側膝状体(ＭＧＢ)におけるガボキサドールＧＡＢＡＡ介在性持続性阻害が音への曝露と反対側の耳鳴りに関連する有意な増加を引き起こすことを示す。例えば、Sametsky et al., Journal of Neuroscience, (June 24, 2015) 35(25): 9369-9380を参照。
ベンゾジアゼピンは、抗不安剤、睡眠剤、抗痙攣剤および筋弛緩剤として幅広く臨床的に使用される薬物のクラスである。それらは中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体機能を強化することにより作用する。ＧＡＢＡＡ受容体複合体は、各々複数のアイソフォームを有する５個のグリコタンパク質サブユニットから成る。ＧＡＢＡＡ受容体は２個のαサブユニット、２個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを含む。各受容体複合体は２個のＧＡＢＡ結合部位を有するが、ベンゾジアゼピン(ＢＺＤ)結合部位は１個のみである。ＢＺＤ受容体は、αサブユニットアイソフォームおよび各々のタイプに関連する臨床的効果に基づいて、いくつかのタイプに分類される。Griffin III et al., Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System-Mediated Effects. The Ochsner Journal: Summer 2013, Vol. 13, No. 2, pp. 214-223を参照。ベンゾジアゼピンは、耳鳴りの管理における使用について示唆されている。Jufas and Wood, Journal of Laryngology & Otology (2015) 129 (Suppl. S3) S14-S22を参照。しかしながら、主観的な耳鳴りの医療管理におけるベンゾジアゼピンの使用は、確固たるエビデンスベースを有さない。同上。クロナゼパムは３回の試験において耳鳴りの処置に有効であることが示され、２回のアルプラゾラム試験は相反する結果を示し、ジアゼパムは２回の試験において有効でないことを示し、オキサゼパムは１回の試験において有効であることが示された。同上。
本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が耳鳴りの改善を提供するものである。本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が耳鳴りの１以上の症状の改善を提供するものである。本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が耳鳴りの改善を翌日に提供するものである。本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ６－１２を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書に記載される。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をベンゾジアゼピンと組み合わせて投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が耳鳴りの改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムと組み合わせて投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が耳鳴りの改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者に約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を１０ｍｇのクロバザムと組み合わせて投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が耳鳴りの改善を提供するものが、本明細書に記載される。
本明細書に記載の急性感音性難聴の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が急性感音性難聴の改善を提供するものである。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をベンゾジアゼピンと組み合わせて投与することを含む、急性感音性難聴の処置方法であって、ここで前記方法が急性感音性難聴の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムと組み合わせて投与することを含む、急性感音性難聴の処置方法であって、ここで前記方法が急性感音性難聴の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者に約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を１０ｍｇのクロバザムと組み合わせて投与することを含む、急性感音性難聴の処置方法であって、ここで前記方法が急性感音性難聴の改善を提供するものが、本明細書に記載される。
本明細書に記載のメニエール病の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法がメニエール病の改善を提供するものである。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をベンゾジアゼピンと組み合わせて投与することを含む、メニエール病の処置方法であって、ここで前記方法がメニエール病の改善を提供するものが、本明細書において記載される。処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムと組み合わせて投与することを含む、メニエール病の処置方法であって、ここで前記方法がメニエール病の改善を提供するものが、本明細書において記載される。処置を必要とする患者に約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を１０ｍｇのクロバザムと組み合わせて投与することを含む、メニエール病の処置方法であって、ここで前記方法がメニエール病の改善を提供するものが、本明細書において記載される。
詳細な説明
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いた耳鳴りの処置方法が、本明細書に記載される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いた急性感音性難聴の処置方法もまた、本明細書に記載される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いたメニエール病の処置方法もまた、本明細書に記載される。
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いた耳鳴りの処置方法が、本明細書に記載される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いた急性感音性難聴の処置方法もまた、本明細書に記載される。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いたメニエール病の処置方法もまた、本明細書に記載される。
多くの医薬製品は、治療有効性を達成するために規則的な間隔で、固定用量として投与される。その作用期間は、その血漿半減期に反映される。ガボキサドールは比較的短い半減期(ｔ1/2＝１.５時間)を有する選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。有効性は中枢神経系内の十分な曝露にしばしば依存するため、短い半減期を有するＣＮＳ薬物の投与は頻繁な維持量を必要とすることがある。
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与による耳鳴りの処置方法が、本明細書に有利に開示される。例えば、ある実施態様において、処置を必要とする患者に０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで該組成物が患者への投与後６時間を超える改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が提供される。
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与による急性感音性難聴の処置方法が、本明細書に有利に開示される。例えば、ある実施態様において、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が患者への投与後６時間を超える改善を提供するものである、急性感音性難聴の処置方法が提供される。
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与によるメニエール病の処置方法が、本明細書に有利に開示される。例えば、ある実施態様において、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が患者への投与後、６時間を超える改善を提供するものである、メニエール病の処置方法が提供される。
本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が耳鳴りの１以上の症状の改善を提供するものである。本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が耳鳴りの改善を翌日に提供するものである。本明細書に記載の耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、耳鳴りの処置方法であって、ここで前記方法が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ６－１２を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書に記載される。
本明細書に記載の急性感音性難聴の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである。本明細書に記載の急性感音性難聴の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が急性感音性難聴の改善を翌日に提供するものである。本明細書に記載の急性感音性難聴の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与する、急性感音性難聴の処置方法であって、ここで前記方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、急性感音性難聴の処置方法であって、ここで前記方法が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ６－１２を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、急性感音性難聴の処置方法が、本明細書に記載される。
本明細書に記載のメニエール病の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法がメニエール病の１以上の症状の改善を提供するものである。本明細書に記載のメニエール病の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法がメニエール病の改善を翌日に提供するものである。本明細書に記載のメニエール病の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで前記方法が患者への投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、メニエール病の処置方法であって、ここで前記方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、ものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、メニエール病の処置方法であって、ここで前記方法が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ６－１２を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ前記方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものが、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、メニエール病の処置方法が、本明細書に記載される。
本明細書に記載の実施態様は処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを提供する。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩は、限定されないが、マレイン酸付加塩、フマル酸付加塩、安息香酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、コハク酸付加塩、シュウ酸付加塩、ビスメチレンサリチル酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、エタンジスルホン酸付加塩、酢酸付加塩、プロピオン酸付加塩、酒石酸付加塩、サリチル酸付加塩、クエン酸付加塩、グルコン酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、マンデル酸付加塩、ケイ皮酸付加塩、シトラコン酸付加塩、アスパラギン酸付加塩、ステアリン酸付加塩、パルミチン酸付加塩、イタコン酸付加塩、グリコール酸付加塩、ｐ－アミノ－安息香酸付加塩、グルタミン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモ－テオフィリンを含む。他の適切な実施態様において、限定されないが、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。
ある実施態様において、ガボキサドールはガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量は提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、５.０ｍｇ、１０.０ｍｇまたは１５.０ｍｇのガボキサドールを含む医薬組成物は、５.６ｍｇ、１１.３ｍｇまたは１６.９ｍｇのガボキサドール一水和物に対応する。
ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶塩酸塩、結晶臭化水素酸塩または結晶双性イオン一水和物のような結晶である。ある実施態様において、ガボキサドールは結晶一水和物として提供される。
薬物動態(ＰＫ)、薬力学(ＰＤ)および毒性プロファイルを改善するための医薬の重水素化が、いくつかのクラスの薬物を用いて以前に示された。従って、重水素富化したガボキサドールの使用が企図され、これは本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素は、当分野の既知の合成法により、合成的に水素の代わりに任意の位置に組み込まれる。例えば、重水素はプロトン－重水素平衡交換により、アミンＮ－－Ｈのような交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込まれ得る。このように、重水素は当分野の既知の方法により選択的または非選択的に組み込まれて重水素富化したガボキサドールを提供し得る。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)を参照。
重水素富化したガボキサドールは、水素の代わりに分子の所定の位置で取り込まれている重水素の割合により表され得る。例えば、所定の位置での１％の重水素富化は、所定のサンプルの分子の１％がその特定の位置に重水素を含むことを意味する。重水素富化は、質量分析および核磁気共鳴分光法のような従来の分析法を用いて決定され得る。ある実施態様において、重水素富化したガボキサドールは、特定の重水素が天然に存在する分布を上回る(すなわち、約.０１５６％を上回る)重水素で富化されていることを意味する。ある実施態様において、重水素富化は特定の位置で約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上または約９８％以上の重水素である。
ある実施態様において、耳鳴りの処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、急性感音性難聴の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、メニエール病の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、医薬組成物は５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇまたは１８ｍｇ～２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、８.５ｍｇ、９ｍｇ、９.５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の倍数を含む。ある実施態様において、医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書における医薬組成物は、即時放出、遅延放出、延長放出または修飾された放出プロファイルを備え得る。ある実施態様において、種々の薬物放出プロファイルを有する医薬組成物は、二相または三相の放出プロファイルを生み出すために組み合わせてよい。例えば、医薬組成物は即時放出および延長放出プロファイルを備え得る。ある実施態様において、医薬組成物延長放出および遅延放出プロファイルを備え得る。このような組成物はパルス製剤、多層錠剤または錠剤、ビーズ、顆粒を含むカプセル剤などとして提供され得る。組成物は安全かつ有効であると考えられる材料から成る薬学的に許容される「担体」を用いて製造され得る。「担体」は、医薬製剤中に存在する有効成分または成分以外の全ての成分を含む。用語「担体」は、限定されないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤およびコーティング組成物を含む。
ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は１日１回、２回もしくは３回または隔日投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、夜に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は夜に１回および朝に１回患者に提供される。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１ｍｇ～３０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは１５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間に対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、２０ｍｇである。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が耳鳴りの少なくとも１つの症状の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。症状は、限定されないが、片耳または両耳におけるリンギング、ローリング、スタティック、バジング、ヒッシング、ウーシング(whoosing)、クリケットノイズ(cricket noise)およびジャックハンマーノイズ(jackhammer noise)および／またはホイッスリングを含み得る。症状は断続的または継続的である。ガボキサドールの投与による耳鳴り症状の改善は、上記Sametskyらを考慮すると、驚くべきものである。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が急性感音性難聴の少なくとも１つの症状の改善を提供すること含む、急性感音性難聴の処置方法が、本明細書において提供される。症状は、限定されないが、難聴、耳閉感および耳鳴りを含み得る。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がメニエール病の少なくとも１つの症状の改善を提供するものである、メニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。症状は、限定されないが、影響を受けた耳における回転性めまい、難聴、耳鳴り、音に対する過敏性および耳閉感を含み得る。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超えて少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬの処置方法が提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善を提供するものである、メニエール病の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールを含む医薬組成物を第二の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールを含む医薬組成物を第二の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することを含むＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールを含む医薬組成物を第二の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することを含むメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
第二活性薬剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗うつ剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ＣＧＲＰアゴニスト、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗痙攣剤(例えば、バクロフェン型)、浸透圧調節剤、ナトリウムチャンネルブロッカー、抗痙攣剤、抗不整脈剤および神経保護剤を含み得る。ある実施態様において、鎮痛剤はオピオイド、非ステロイド性鎮痛剤、ガバペンチンおよびα－アドレナリンアゴニストを含み得る。ある実施態様において、第二活性薬剤は、スルホンアミド、例えば、アセタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、クロルチアリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド(ＨＣＴ、ＨＣＴＺ、ＨＺＴ)、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、ピレタニド、トリパミド、キシパミドアミド、ジクロルフェナミド(ＤＣＰ)、ドルゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアムまたはソニサミドを含み得る。ある実施態様において、第二活性薬剤は、チアジド、例えばベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾンまたはキネタゾンを含み得る。
ある実施態様において、第二活性薬剤は、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えば２－(Ｓ)－(４－フルオロ－２－メチル－フェニル)－ピペラジン－１－カルボン酸［１－(Ｒ)－(３,５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル)－エチル］－メチル－アミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、４－(Ｓ)－(４－アセチル－ピペラジン－１－イル)－２－(Ｒ)－(４－フルオロ－２－メチル－フェニル)－ピペリジン－１－カルボン酸［１－(Ｒ)－(３,５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル)－エチル］－メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および２－(Ｒ)－(４－フルオロ－２－メチル－フェニル)－４－(Ｓ)－((８ａＳ)－６－オキソ－ヘキサヒドロ－ピロロ［１,２－ －ａ］－ピラジン－２－イル)－ピペリジン－１－カルボン酸［１－(Ｒ)－(３,５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル)－エチル］－メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る。
ある実施態様において、第二活性薬剤は、ベンゾジアゼピンを含み得る。ベンゾジアゼピンは、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ミダゾラム、ハラゼパム、クアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、それらの誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩を含み得る。
ある実施態様において、第二活性薬剤は、ロナゼパムおよび／またはクロバザムを含み得る。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロナゼパムを投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロバザムを投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロナゼパムを投与することを含むＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロバザムを投与することを含むＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロナゼパムを投与することを含むメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に上記いずれかの量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびクロバザムを投与することを含むメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
開示された組合せ剤は、一方の活性剤単独と比較して改善された処置を提供し得る。例えば、組合せ剤は相乗効果を提供し得る。例えば、低用量処置は主観的な耳鳴りの症状を減少させるまたは取り除くのに特に有効であり得る。同様に、組合せ剤は相乗効果を提供し得る。例えば、低用量処置はＡＳＨＮＬの症状を減少させるまたは取り除くのに特に有効であり得る。同様に、組合せ剤は相乗効果を提供し得る。例えば、低用量処置はメニエール病の症状を減少させるまたは取り除くのに特に有効であり得る。
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ～３０ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、医薬組成物は５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇまたは１８ｍｇ～２０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、１.５ｍｇ、２.０ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、８.５ｍｇ、９ｍｇ、９.５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。ある実施態様において、医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、クロバザムの成人用量は、分割用量または夜に与えられる単回用量で１日に５～６０ｍｇであり得る。例えば、クロバザムの成人用量は、１日２回、１日３回のような分割用量または夜に与えられる単回用量で、１日に５～１０ｍｇ、５～２０ｍｇ、５～２５ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～３５ｍｇ、５～４０ｍｇ、５～５０ｍｇ、５～５５ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１０～２５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、１０～３５ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～４５ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～５５ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１５～２０ｍｇ、１５～２５ｍｇ、１５～３０ｍｇ、１５～３５ｍｇ、１５～４０ｍｇ、１５～５０ｍｇ、１５～５５ｍｇ、１５～６０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２０～３０ｍｇ、２０～３５ｍｇ、２０～４０ｍｇ、２０～４５ｍｇ、２０～５０ｍｇ、２０～５５ｍｇ、２０～６０ｍｇ、２５～３０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、２５～４０ｍｇ、２５～５０ｍｇ、２５～５５ｍｇ、２５～６０ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３０～４０ｍｇ、３０～４５ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３０～５５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、３５～４０ｍｇ、３５～５０ｍｇ、３５～５５ｍｇ、３５～６０ｍｇ、４０～４５ｍｇ、４０～５０ｍｇ、４０～５５ｍｇ、４０～６０ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、４５～６０ｍｇ、５０～５５ｍｇまたは５５～６０ｍｇであり得る。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を同時にまたは別個に投与することを含み、ここで前記患者が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善を経験する、耳鳴りの処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間、少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後１２時間、少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を同時にまたは別個に投与することを含み、ここで前記患者が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善を経験することを含むＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間、少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後１２時間、少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を同時にまたは別個に投与することを含み、ここで前記患者が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善を経験することを含むメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間、少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩の投与後１２時間、少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つの耳鳴り症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つのＡＳＮＨＬ症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が、患者への医薬組成物の投与後、４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善を提供するものである、メニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、６時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つのメニエール病症状の改善が、本発明により提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が耳鳴りの改善を翌日に提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＡＳＮＨＬの改善を翌日に提供するものである、ＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がメニエール病の改善を翌日に提供するものである、メニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物が耳鳴りの改善を翌日に提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物がＡＳＮＨＬの改善を翌日に提供するものである、ＡＳＮＨＬの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩をクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで前記組成物がメニエール病の改善を翌日に提供するものである、メニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩およびクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が耳鳴りの改善を翌日に提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
図１は、単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の算術的なガボキサドールの平均血漿濃度－時間プロファイルを示し、水平線Δは６時間と１２時間の間の変化を示す(下記実施例１を参照)。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約７５％未満である耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が約７５％未満である方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満である耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満である方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約６５％～約８５％である耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、投与された量の約６５％～約８５％である。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の７５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の１００％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７０％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、あるインビボ血漿プロファイルを提供する約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７５％より大きく減少し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約７５％未満であるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が約７５％未満である方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満であるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約８０％未満である方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が、投与された量の約６５％～約８５％であるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、例えば、医薬組成物の投与約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、投与された量の約６５％～約８５％である。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の７５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の８５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９０％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の９５％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与６時間後に投与された量の１００％未満のインビボ血漿濃度を提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約５００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は患者への投与後６時間を超える改善を提供する。
ある実施態様において、組成物は、例えば約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のインビボ血漿プロファイルを有し、ここで前記組成物は投与１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物は投与１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は投与の１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物は投与の１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は投与後６時間を超える１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は投与の１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物は投与の１日後に１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は投与後６時間を超える１以上の耳鳴り症状の改善を提供する。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が例えば約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は、例えば約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、患者への組成物の投与後、例えば４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間を超える耳鳴りの症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも約２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約５００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は患者への投与後６時間を超える改善を提供する。
ある実施態様において、組成物は、例えば約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物が投与１日後にＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満、または約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物が投与１日後にＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は、投与１日後にＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで前記組成物が、投与１日後にＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が、例えば約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は、例えば約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は患者への組成物の投与後、例えば４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間を超えるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者に、Ｃｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供する量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物がＣｍａｘの１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の７５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の８５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９０％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の９５％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで前記組成物が投与された量の１００％未満のＡＵＣ６－１２を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、かつ投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間を超えて患者の改善を提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも約２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病処置方法が、本明細書において提供される。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は１日１回、２回もしくは３回または隔日投与される。ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は夜に患者に与えられる。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量の少なくとも３分の１の量のガボキサドールを含む。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量の少なくとも半分の量のガボキサドールを含む。ある実施態様において、第二医薬組成物はクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、第二医薬組成物はクロバザムまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は夜に１回および朝に１回患者に提供される。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～３０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は２０ｍｇである。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は即時放出、遅延放出、延長放出または修飾された放出プロファイルを備え得る。第一および第二医薬組成物は同時に、または例えば６時間、１２時間などの時間間隔を開けて、提供され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、二段階放出プロファイルを生み出すために、異なる薬物放出プロファイルを備え得る。例えば、第一医薬組成物は即時放出プロファイルを備え得て、第二医薬組成物は延長放出プロファイルを備え得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物の一方または両方は、延長放出または遅延放出プロファイルを備え得る。このような組成物はパルス製剤、多層錠剤または錠剤、ビーズ、顆粒を含むカプセル剤などとして提供され得る。ある実施態様において、第一医薬組成物は即時放出組成物である。ある実施態様において、第二医薬組成物は即時放出組成物である。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は別個の即時放出組成物、例えば錠剤またはカプセル剤として提供される。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて提供される。
ある実施態様において処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物の、少なくとも、例えば約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は投与１日後に耳鳴りの１以上の症状の改善を提供する。例えば、組成物は、第一および／または第二医薬組成物の投与後、例えば６時間、８時間、１０時間または１２時間を超える１以上の症状の改善を提供し得る。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を提供し、ここで前記第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物が投与され、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、第一医薬組成物の投与後、例えば６時間、８時間または１２時間を超える１以上の症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第一組成物が第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより約５０％を超えて上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、耳鳴りの処置方法が、本明細書において提供される。本明細書において使用される第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘは、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含んでも含まなくてもよい。ある実施態様において、第二医薬組成物の投与は、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。ある実施態様において、第一組成物は、第二医薬組成物の投与により提供されるより、例えば約６０％、約７０％、約８０％または約９０％超上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは３時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは２.５時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは２時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１.５時間未満である。ある実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１時間未満である。
ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に、少なくとも約８０％の溶解を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に、少なくとも、例えば約８５％、約９０％または約９５％の溶解を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の１０分以内に、少なくとも約８０％の溶解を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が第一医薬組成物の、少なくとも、例えば約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は投与１日後にＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。例えば、組成物は第一および／または第二医薬組成物の投与後、例えば約６時間、約８時間または約１２時間を超える症状の１以上の改善を提供し得る。
ある実施態様において処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第二医薬組成物は、例えば約３００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ、約２００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌまたは約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物が投与され、ここで前記組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物は、第一医薬組成物の投与後、例えば６時間、８時間または１２時間を超えるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善を提供する。
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含み、ここで前記第一組成物が第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより約５０％超上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が、本明細書において提供される。本明細書において使用される第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘは、第一医薬組成物の血漿プロファイルを含んでも含まなくてもよい。ある実施態様において、第二医薬組成物の投与は、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。ある実施態様において、第一組成物は、第二医薬組成物の投与により提供されるより、例えば約６０％、約７０％、約８０％または約９０％超上回るＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は治療量以下の投与量である。治療量以下の投与量は、治療効果のために必要とされる量未満のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量である。ある実施態様において、治療量以下の投与量は、少なくとも１つの耳鳴りの症状の改善を提供し得ないが、このような改善を維持するのに十分な量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量である。ある実施態様において、治療量以下の投与量は、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状の改善を提供し得ないが、このような改善を維持するのに十分な量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量である。ある実施態様において、方法は、耳鳴りの少なくとも１つの症状の改善を提供する第一医薬組成物および改善を維持する第二組成物を投与することを提供する。ある実施態様において、方法は、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状の改善を提供する第一医薬組成物および改善を維持する第二組成物を投与することを提供する。ある実施態様において、第一医薬組成物の投与後、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、耳鳴りの少なくとも１つの症状を改善し得る。ある実施態様において、第一医薬組成物の投与後、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状を改善する。ある実施態様において、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、耳鳴りの少なくとも１つの症状を改善し得る。ある実施態様において、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状を改善し得る。
ある実施態様において、処置を必要とする患者に、投与後６時間を超える改善を提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬投与量を含む医薬組成物および治療量以下の投与量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含む、耳鳴りの処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、投与後６時間を超える改善を提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬投与量を含む医薬組成物および治療量以下の投与量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含む、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置方法が本明細書において提供される。
耳鳴りの少なくとも１つの症状における長期間の改善を達成するために、第一および第二医薬組成物の投与は離され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は６時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、例えば６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内などに投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、少なくとも、例えば６時間、１２時間、１８時間、２４時間などで別々に投与され得る。ある実施態様において、患者への投与後、８時間を超える耳鳴りの少なくとも１つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間または約２４時間を超える改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、８時間を超える耳鳴りの少なくとも１つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間または約２４時間を超える改善が提供される。
ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状における長期間の改善を達成するために、第一および第二医薬組成物の投与は離され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は６時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、例えば６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内などに投与され得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物は、少なくとも、例えば６時間、１２時間、１８時間、２４時間などで別々に投与され得る。ある実施態様において、患者への投与後、８時間を超えるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間または約２４時間を超える改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、８時間を超えるＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間または約２４時間を超える改善が提供される。
ある実施態様において、第一医薬組成物および／または第二医薬組成物は約０.１ｍｇ～約４０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。第一医薬組成物および第二医薬組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、同一または異なってよい。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物の投与は、耳鳴りの少なくとも１つの症状を改善するための相乗効果を提供し得る。ある実施態様において、第一および第二医薬組成物の投与は、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の少なくとも１つの症状を改善するための相乗効果を提供し得る。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇまたは３ｍｇ～１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇまたは１８ｍｇ～２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の複数量を含む。ある実施態様において、第一医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、第二医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は当業者により通常理解されるものと同一の意義を有する。
本明細書で使用される用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値についての許容される誤差範囲を意味し、それはその値がどのように計測されるまたは決定されるか、すなわち測定系の限定に一部依存する。例えば、「約」は当分野の慣行により、３以内または３を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は与えられた値の最大２０％、最大１０％、最大５％および／または最大１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスについて、その用語は値の１桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内を意味する。
「改善」とは、少なくとも１つの症状に関連して測定される耳鳴り、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の処置を示す。
「投与１日後の耳鳴り、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状の改善」とは、少なくとも１つの症状の有益な効果が、例えば６時間、１２時間、２４時間などの期間にわたって持続することを示す。
「ＰＫ」とは薬物動態プロファイルを示す。Ｃｍａｘは、試験中に測定される最も高い血漿薬物濃度(ｎｇ／ｍｌ)として定義される。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが測定されるときの時間(分)として定義される。ＡＵＣ０－∞は、薬物投与から薬物が排泄されるまでの血漿薬物濃度－時間曲線下の総面積(ｎｇ・時間／ｍｌ)である。その曲線下の面積は、クリアランスにより決定される。クリアランスは、単位時間(ｍｌ／分)あたりの薬物含有量が完全に消失する血液または血漿の体積として定義される。
「処置する」または「処置」は、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状を経験または発症していない対象における疾患または状態の発症を軽減するまたは遅延させることを示す。特定の実施態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状を経験または発症していない対象における疾患または状態の発症を予防することを示し得る。「処置する」または「処置」はまた、疾患または状態を阻害する、例えばその発症または少なくとも１つのその臨床的もしくは亜臨床的症状を停止させるまたは減少させることを示す。「処置する」または「処置」は、疾患または状態を緩和する、例えば疾患または状態または少なくとも１つのその臨床的または亜臨床的症状の退行を引き起こすことをさらに示す。処置される患者に対する利益は、統計的に有意であり得る、数学的に有意であり得る、または対象および／または医師にとって少なくとも知覚可能であり得る。それにもかかわらず、予防的(予防性の)および治療的(治癒的)処置は、本明細書に記載の別個の態様である。
「薬学的に許容される」は、「一般的に安全であると考えられる」－例えば、ヒトに投与するとき、生理学的に寛容であり、かつ一般的にアレルギーまたは急性胃蠕動などのような同様の有害な反応を起こさない分子実体および組成物を示す。ある実施態様において、この用語は、ＦＤＡによる市販前調査および承認の対象である連邦食品・医薬品・化粧品法第２０４章(ｓ)および第４０９章のＧＲＡＳリストもしくは類似のリスト、米国薬局方または動物、およびより具体的にはヒトにおける使用について一般的に認識されている別の薬局方として、連邦または政府の規制当局により承認された分子全体および組成物を示す。
「有効量」または「治療有効量」は、処置される障害、疾患または状態、例えば耳鳴り、ＡＳＮＨＬまたはメニエール病の１以上の症状を軽減する、または他に所望の薬理学的および／または生理的効果を提供するのに十分な投与量を意味する。
「共投与される(co-administered with)」、「組み合わせて(in combination with)」、「組合せ(a combination of)」または「併せて投与される(administered along with)」は、互換可能に使用され得て、治療の過程で２以上の薬剤が投与されることを意味する。薬剤は、同時にまたは間隔を空けて別個に投与され得る。薬剤は単一の投与形態で、または別個の投与形態で投与され得る。
「処置を必要とする患者」は、耳鳴りと診断された個体を含む。方法は、例えば新生児、幼児、小児患者(６か月～１２歳)、青年患者(１２～１８歳)または成人(１８歳超)である患者を含むあらゆる個体に提供され得る。「患者」および「対象」は、本明細書において互換可能に使用され得る。
本明細書において提供される実施例は、本明細書における開示を補強するために含まれるに過ぎず、いかなる点においても限定するものと考えられるべきではない。
実施例１
次の実施例は、２.５～２０ｍｇの範囲の単回経口用量後のガボキサドール一水和物の血漿濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。２.５～２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセルの絶対的バイオアベイラビリティもまた、評価される。
次の実施例は、２.５～２０ｍｇの範囲の単回経口用量後のガボキサドール一水和物の血漿濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。２.５～２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセルの絶対的バイオアベイラビリティもまた、評価される。
本試験は、２.５～２０ｍｇの範囲の用量にわたってガボキサドールの５つの単回経口用量の用量比例性および絶対的バイオアベイラビリティを評価するために設計された６回の期間、二重盲検、無作為化、クロスオーバー試験に参加した１０名の健常な成人対象(各性別少なくとも４名)の別個の群から構成された。ガボキサドールの５つの単回用量(２.５ｍｇ；５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；および２０ｍｇ)を与えられる対象の順序を処置期間１～５の間に無作為化した。各対象は全６回の処置期間を完了すると予想され、各処置期間の間に少なくとも４日のウォッシュアウト期間を設けた。
処置期間中の各経口投与は、各々の予定された投与で同時に摂取される２つの治験薬物のカプセルから成った。経口投与される治験薬物の処置指定は次のとおりであった：処置Ａ－２.５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｂ－５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｃ－１０ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｄ－１５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；および処置Ｅ－２０ｍｇガボキサドール(１０ｍｇガボキサドールカプセル２剤)。対象は、一晩絶食後、午前８：００頃に２４０ｍｌの水と共に治験薬物を与えられた。治験薬物投与前および投与後１時間以内を除いて、水は自由に許可した。投与後４時間食事は許可しなかった。
各処置における各対象について、薬物動態パラメーター(例えば、必要に応じてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、見かけのｔ１／２、累積尿中排泄、腎臓クリアランス、クリアランス、および定常状態分布体積)の決定のために、血漿および尿サンプルを投与後１６時間にわたり採取した。ガボキサドールについてのＡＵＣおよびＣｍａｘは、治験中の薬物動態データの比較を容易にするために強度を調整した。表１は個々の強度を調整したガボキサドールの単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の薬物動態パラメーターを提供する。
図２は、単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の計算ガボキサドールの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。ガボキサドールのバイオアベイラビリティ約９２％である。ガボキサドールの血漿ＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘは比例的増加を示し、試験された全用量範囲、２.５～２０ｍｇについて線形であると考えられる。ガボキサドールについてのピーク血漿濃度(Ｔｍａｘ ３０－６０分)および半減期(１.５時間のｔ１／２)までの時間は、２.５～２０ｍｇのガボキサドールの用量範囲にわたる用量と独立していると考えられる。ガボキサドールの排泄は主に尿からであり、そこで用量の９６.５％が回収され；７５％は投与後４時間以内に回収される。
実施例２
ガボキサドール投与に起因する残存効果の評価
本試験は、健常な高齢の男性及び女性における二重盲検、ダブルダミー、無作為化、活性およびプラセボ対照、単回用量、３期間クロスオーバー試験、それに続くオープンラベル、単回投与、１期間試験であった。対象は、各々の３つの処置(処置Ａ、ＢおよびＣ)に無作為化されて、最初の３処置期間にわたりクロスオーバー法で投与された。処置Ａについて、対象体は、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｂについて、対象は、フルラゼパム３０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｃについて、対象は、プラセボを単回投与された。１回分は１日目の就寝時に経口投与された。対象を、各処置期間中、投与する晩の早くから投与後約３６時間(３日目の朝)まで在宅させた。処置期間１～３に参加した対象は、第４の処置期間に参加した。この期間において、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与(処置Ｄ)が、ガボキサドールのＰＫのために１日目の朝にオープンラベル法で経口投与された。連続する処置期間の投与間に、少なくとも１４日のウォッシュアウトがあった。試験参加者には、６５～８０歳で、２４のミニメンタルステートを有し、体重が少なくとも５５ｋｇある、健常な高齢の男性および女性対象体が含まれた。
ガボキサドール投与に起因する残存効果の評価
本試験は、健常な高齢の男性及び女性における二重盲検、ダブルダミー、無作為化、活性およびプラセボ対照、単回用量、３期間クロスオーバー試験、それに続くオープンラベル、単回投与、１期間試験であった。対象は、各々の３つの処置(処置Ａ、ＢおよびＣ)に無作為化されて、最初の３処置期間にわたりクロスオーバー法で投与された。処置Ａについて、対象体は、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｂについて、対象は、フルラゼパム３０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｃについて、対象は、プラセボを単回投与された。１回分は１日目の就寝時に経口投与された。対象を、各処置期間中、投与する晩の早くから投与後約３６時間(３日目の朝)まで在宅させた。処置期間１～３に参加した対象は、第４の処置期間に参加した。この期間において、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与(処置Ｄ)が、ガボキサドールのＰＫのために１日目の朝にオープンラベル法で経口投与された。連続する処置期間の投与間に、少なくとも１４日のウォッシュアウトがあった。試験参加者には、６５～８０歳で、２４のミニメンタルステートを有し、体重が少なくとも５５ｋｇある、健常な高齢の男性および女性対象体が含まれた。
全ての対象に１０ｍｇのガボキサドール一水和物カプセルおよび３０ｍｇのフルラゼパム(２ｘ１５ｍｇカプセル剤として提供される)を与え、ガボキサドールおよびフルラゼパムにの両方ついて、適合するプラセボを提供した。
評価された主要評価項目には、(精神運動能力、記憶、注意力および午後の投与後の日中の眠気の測定)、ガボキサドール薬物動態および安全性が含まれた。ガボキサドール(単回投与１０ｍｇ)は、主要評価項目の選択反応時間および臨界フリッカー融合に対する投与後９時間の残存効果を示さなかったが、活性対照のフルラゼパム(３０ｍｇ単回投与)は、同一試験において顕著な効果を示した。さらにガボキサドールは、当該試験で適用された他の測定(Multiple Sleep Latency Test (MSLT); Digit symbol substitution test(DSST)、トラッキング、記憶検査、身体の揺れおよびリーズ睡眠評価質問票)に対する残存効果の何れの兆候も示さなかった。
実施例３
ガボキサドール投与後の運転能力試験
本試験は、ガボキサドールの晩および夜間投与の運転能力に対する影響を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボおよび活性対照の５通りのクロスオーバー試験であった。試験参加者には、２１～４５歳で、有効な運転免許を少なくとも３年間有する、健常な男性および女性対象が含まれた。
ガボキサドール投与後の運転能力試験
本試験は、ガボキサドールの晩および夜間投与の運転能力に対する影響を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボおよび活性対照の５通りのクロスオーバー試験であった。試験参加者には、２１～４５歳で、有効な運転免許を少なくとも３年間有する、健常な男性および女性対象が含まれた。
運転能力に対するガボキサドールの影響を、道路設定上の実際の運転を用いて調査した。対象は、就寝前の夜またはモーニングコール後真夜中の午前４時のいずれかに１５ｍｇのガボキサドールを与えられた。一連の認知および精神運動試験後、運転試験を午前９時に開始し、１時間継続した。ガボキサドール１５ｍｇは、真夜中の投与後、運転に対して臨床的に関連する障害効果を有した。
晩の投与後、ガボキサドール１５ｍｇの運転に対する統計的に有意な効果が観察された。しかしながら、この効果は欧州の大部分の国で運転が禁止される濃度制限である０.０５％の血中アルコール濃度で観察される効果より小さかった。一般的に、ゾピクロン（７.５ｍｇ）およびゾルピデム（１０ｍｇ）をそれぞれ晩および真夜中に投与後、数字的により大きな効果があった。ガボキサドールの夜および真夜中の投与は、真夜中の処置についてはめまい、悪心および傾眠、および夜の処置については頭痛および傾眠である最も頻繁な有害事象を伴い良好な許容性であった。
活性対照ゾピクロンの対象は、同一の試験において数字的により大きい効果を有した。記憶検査、身体の揺れ、ＤＳＳＴまたはクリティカルトラッキングに対する効果は無かったが、ゾピクロンはこれらの検査のいくつかに効果を有した。
実施例４
睡眠制限後の日中行動試験
本試験は、５時間睡眠制限を受けた健常な成人における、ガボキサドールの日中行動に対する効果を評価するための４夜試験、並行群間試験、無作為化試験、二重盲検(社内盲検を伴う)試験であった。本試験は、睡眠が５時間に制限される２夜単盲検プラセボ導入期間、４夜二重盲検処置期間および２夜単盲検プラセボ退薬期間を含んだ。本試験は、１８歳～５５歳未満の健常な男性および女性ボランティアを含んだ。
睡眠制限後の日中行動試験
本試験は、５時間睡眠制限を受けた健常な成人における、ガボキサドールの日中行動に対する効果を評価するための４夜試験、並行群間試験、無作為化試験、二重盲検(社内盲検を伴う)試験であった。本試験は、睡眠が５時間に制限される２夜単盲検プラセボ導入期間、４夜二重盲検処置期間および２夜単盲検プラセボ退薬期間を含んだ。本試験は、１８歳～５５歳未満の健常な男性および女性ボランティアを含んだ。
２夜導入期間：全ての患者にプラセボを与えた
４夜二重盲検処置期間：患者をガボキサドール１５ｍｇまたは適合するプラセボに無作為化した
２夜退薬期間：全ての患者にプラセボを与えた
４夜二重盲検処置期間：患者をガボキサドール１５ｍｇまたは適合するプラセボに無作為化した
２夜退薬期間：全ての患者にプラセボを与えた
主要評価項目には、Multiple Sleep Latency Test(MSLT)および徐波睡眠(SWS)評価に基づく観察が含まれた。第一目的は、MSLTにより測定される日中睡眠傾向の減少においてプラセボと比較したガボキサドール(１５ｍｇ)の有効性を評価することであった。ガボキサドール対象は、睡眠制限期間中に、プラセボ対象より顕著に少ない日中の眠気を有した(ｐ＝０.０４７、片側)。MSLTは、最後の２日の睡眠制限日において、プラセボで処置した対象より、ガボキサドール(１５ｍｇ)で処置した対象で平均２.０１分長かった。
さらに、第二目的は、睡眠制限の最後の２夜に徐波睡眠(ＳＷＳ)の量の増加におけるプラセボと比較したガボキサドールの有効性を評価することであった。ガボキサドールを与えられる対象は、睡眠制限期間中にプラセボ対象より統計学的に多いSWSを経験した(ｐ＜０.００１、片側)。さらに、ガボキサドールで処置した対象は、睡眠制限の最後の２日の夜において、プラセボで処置した対象より平均２０.５３分長いＳＷＳを有した。
最後に、(１)一連の神経行動により評価される記憶および注意の改善；(２) Karolinska Sleepiness Score (KSS)により評価される主観的睡眠の減少；(３)睡眠パラメーター(例えば、全睡眠時間、徐波睡眠(ＳＷＳ)潜時、徐波活動(ＳＷＡ))の変化；ならびに(４)心拍変動の増加、コルチゾールレベルの低下、カテコールアミンレベルの低下および体温の低下に代表される生物学的ストレスの減少において、睡眠制限の最後の２夜／日間にプラセボと比較したガボキサドールの有効性を試験した。
ガボキサドール対象では、プラセボ対象と比較して、睡眠制限期間中に主観的な日中の眠気がより少なくなる傾向があった。ベースラインKSS、性別および年齢を調節した時系列データ分析(ＬＤＡ)モデルにより評価されるように、Karolinska Sleepiness Score (KSS)は、最後の２日睡眠制限において、プラセボで処置した対象より、ガボキサドールで処置した対象で平均０.６８低かった(ｐ＝０.０５８、片側)。共分散使用指示的分析(ＡＮＣＯＶＡ)もまた、この知見を支持する。一連の神経認知について計算された効果サイズは、ガボキサドールが日中行動を改善するという強力な証拠がないことを示した。ストレスの生体生理学的測定(心拍変動、コルチゾールレベル、カテコールアミンレベル、体温)に関して、ガボキサドールとプラセボとの間に差異はなかった。
４夜睡眠制限の最後の２日にＭＳＬＴにより測定されるように、プラセボと比較して、ガボキサドールは、日中の眠気の減少に対する保護効果を有する。プラセボと比較して、ガボキサドールは、睡眠制限の４夜の最後の２夜中に、徐波睡眠(ＳＷＳ)の量を増加させる。
実施例５
耳鳴りを有する患者におけるガボキサドールの有効性の前向き評価
本試験は、ガボキサドールが耳鳴りの改善をもたらすかどうかを決定するために設計された。本試験の第一目的は、異なる用量レベルにわたり、２通りの投与スケジュールでの耳鳴りを有する成人対象における、ベースラインから６週および１２週までのガボキサドールの安全性および許容性を評価することであり得る。プラセボに対して、次の用量が評価され得る：(１)１日１回(ｏ.ｄ.)：許容されない場合を除き、１５ｍｇの標的用量まで漸増される夜の用量；および(２)１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)：許容されない場合を除き、１５ｍｇの夜の用量および１０ｍｇの朝の用量まで漸増される、夜および朝の用量。
耳鳴りを有する患者におけるガボキサドールの有効性の前向き評価
本試験は、ガボキサドールが耳鳴りの改善をもたらすかどうかを決定するために設計された。本試験の第一目的は、異なる用量レベルにわたり、２通りの投与スケジュールでの耳鳴りを有する成人対象における、ベースラインから６週および１２週までのガボキサドールの安全性および許容性を評価することであり得る。プラセボに対して、次の用量が評価され得る：(１)１日１回(ｏ.ｄ.)：許容されない場合を除き、１５ｍｇの標的用量まで漸増される夜の用量；および(２)１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)：許容されない場合を除き、１５ｍｇの夜の用量および１０ｍｇの朝の用量まで漸増される、夜および朝の用量。
本試験に関する安全性評価項目は、(１)有害事象(ＡＥ)の頻度および重篤度；(２)バイタルサイン(体重、血圧、体温)；(３)検査値(電解質、脂質、グルコース、肝機能および膵機能試験、血液学、クレアチニン)；(４)ABC-Irritability Subscaleにより評価される自殺傾向；(５)ＥＥＧ(背景周波数の変化、てんかん型放電の強度)；および／または(６)介護者が電子発作日記を(睡眠記録と同一のデバイスに)維持することを含み得る。
本試験の第二の目的は、後の有効性治験の成人耳鳴り対象におけるガボキサドールの有効性を最も良好に特徴付け得る一連のパラメーターの特定を含み得る。これらの試験は、成人耳鳴り患者に試験を提供するために、適切に訓練された専門家による４回の終日来院(スクリーニング、ベースライン、処置の途中および終了)時に行われ得る。評価は患者の症状の認識に基づき得る。
耳鳴り音圧－ビジュアルアナログスケール(ＶＡＳ)［時間枠：各週：開始時の質問票の結果から最初の投与後の各週後の結果と比較する間の時間。耳鳴り音圧スケール：１～１０のスケールの範囲。患者は、どの数字が、当該患者が有する主観的な耳鳴りの音圧を反映するかを選択する。高い数字－より大きな耳鳴り。耳鳴りの苦痛スケール：１～１０のスケールの範囲。患者は、どの数字が、耳鳴りが当該患者に苦痛をもたらす程度を最も反映するかを選択する。スコアが高いほど、耳鳴りは重度である。
睡眠の評価は、(１)入眠潜時(ＳＯＬ)；(２)総睡眠時間(ＴＳＴ)；(３)中途覚醒(ＷＡＳＯ)＝入眠後の覚醒エポックの総数；(４)夜間覚醒(ＮＡ)；および／または(５)睡眠有効性＝就寝時(ＴＩＢ)の総睡眠時間(ＴＳＴ)を測定するアクティグラフィーによる解析を含み得る。さらなる睡眠の評価は、(１)就寝時間；(２)入眠時間；(３)覚醒回数および期間；(４)不眠行動の回数；(５)最新の覚醒時間；および(６)日中の眠気を含み得る、親／介護者の睡眠パターンの日記の解析を含み得る。
本試験は、３つの処置群を含み得る。例えば合計約７５名の対象が、登録され得て、試験完了時に、３つの処置群：１)単回の夜の投与、２)朝および夜の投与、および３)プラセボの各々に約２５名の対象が存在し得る。
全ての対象は、処置の全期間中、朝の投与(活性またはプラセボ)および夜の投与(活性またはプラセボ)を受け得る。例えば、図３に示すように、２通りのガボキサドールの投与スケジュール：単回の夜の投与(ｏ.ｄ.；スケジュールＡ)およびより多くの持続的曝露を提供するために設計される朝と夜の投与(ｂ.ｉ.ｄ；スケジュールＢ)が試験され得る。スケジュールＣは、朝と夜のプラセボである。全ての対象は、標的用量が許容されない場合を除き、標的用量まで漸増され得る(下記の漸増方法)。全ての対象は、最適な許容用量で最大１２週間、処置を受け得る。
用量は５ｍｇの増加量(活性またはプラセボ)で、スケジュールＡおよびＢの夜の用量であるカプセル３剤、ならびにスケジュールＢにおける朝の用量であるカプセル２剤の標的用量まで漸次増量され得る。各々の用量増加は、介護者および研究者により十分な許容性が評価された後に実施され得る。例えば、夜にカプセル(活性(Ａｃｔ)またはプラセボ(Ｐｌｃ))１剤を用いた１日目の処置開始である。標的漸増は、３日目(ウィンドウ＋２日)に開始され得る：治験薬物に関する有害事象(ＡＥ)が介護者および／または研究者により観察されないならば、もう１つのカプセル(活性またはプラセボ)が夜に追加される。７日目(ウィンドウ＋２日)、７日目(ウィンドウ＋２日)および１４日目(ウィンドウ＋２日)に再び、治験薬物に関するＡＥが介護者および／または研究者により観察されないならば、もう１つのカプセル(活性またはプラセボ)が朝に追加され得る。下の表IIは、漸増スケジュールの図示を提供する。
ゆっくりとした漸増(Slowed up-titration)または遅延漸増(delayed up-titration)は、上に示された日(３日目、７日目、１０日目、１４日目)のいずれにおいても、許容性により即時のさらなる用量増加ができないならば、認められる。先の漸増段階後または１２週間の処置の経過中に許容性が認められない場合(例えば、傾眠、めまい、行動の変化)の漸減は、用量は以前のレベルまたはそれよりもさらに減量され得る。しかしながら、許容される用量に到達すると、それは処置期間中一定であり続ける。標的用量を達成すると、処置を継続してよい。例えば、１４日目：標的用量(朝にカプセル２剤、および夜にカプセル３剤)に到達され得る最も早い日に、不耐容性が漸減を必要としない限り、対象は処置来院の終わり(１２週目)まで安定な状態を維持し得る。
最初の用量投与前に最大２８日まで、試験の参加について全ての対象を選別した。算入基準は、(１)１８歳以上４０歳以下であること；(２)耳鳴りの臨床的診断を有していなければならないことである。記述統計は、全ての主要および二次評価項目ならびに処置群によるベースライン変化を要約するために使用され得る。継続的な変化について、ｎ、欠測値の数、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値が提供される。カテゴリ変化について、頻度および割合は、各カテゴリについて存在する。有意義である場合、信頼区間(ＣＩ)が提供される。全ての信頼区間は、二方向の９５％の信頼区間である。
実施例６
耳鳴りを有する患者におけるガボキサドールおよびクロバザムの有効性の前向き評価
本試験は、ガボキサドールとクロバザムの組合せが耳鳴りの改善をもたらすかどうかを決定するために設計された。本試験の第一目的は、種々の用量レベルにわたり、２通りの投与スケジュールでの耳鳴りを有する成人対象における、ベースラインから６週および１２週までのガボキサドールおよびクロバザム安全性および許容性を評価することであり得る。プラセボに対して、次の用量が評価され得る：(１)１日１回(ｏ.ｄ.)：許容されない場合を除き、ガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの標的用量まで漸増される夜の用量；および(２)１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)：許容されない場合を除き、ガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの夜の用量ならびにガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの朝の用量まで漸増される、夜および朝の用量。
耳鳴りを有する患者におけるガボキサドールおよびクロバザムの有効性の前向き評価
本試験は、ガボキサドールとクロバザムの組合せが耳鳴りの改善をもたらすかどうかを決定するために設計された。本試験の第一目的は、種々の用量レベルにわたり、２通りの投与スケジュールでの耳鳴りを有する成人対象における、ベースラインから６週および１２週までのガボキサドールおよびクロバザム安全性および許容性を評価することであり得る。プラセボに対して、次の用量が評価され得る：(１)１日１回(ｏ.ｄ.)：許容されない場合を除き、ガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの標的用量まで漸増される夜の用量；および(２)１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)：許容されない場合を除き、ガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの夜の用量ならびにガボキサドール１０ｍｇおよびクロバザム１０ｍｇの朝の用量まで漸増される、夜および朝の用量。
本試験に関する安全性評価項目は、(１)有害事象(ＡＥ)の頻度および重篤度；(２)バイタルサイン(体重、血圧、体温)；(３)検査値(電解質、脂質、グルコース、肝機能および膵機能試験、血液学、クレアチニン)；(４)ABC-Irritability Subscaleにより評価される自殺傾向；(５)ＥＥＧ(背景周波数の変化、てんかん型放電の強度)；および／または(６)介護者が電子発作日記を(睡眠日記と同一のデバイスに)維持することを含み得る。
本試験の第二の目的は、後の有効性治験の成人耳鳴り対象におけるガボキサドールの有効性を最も良好に特徴付け得る一連のパラメーターの特定を含み得る。これらの試験は、成人耳鳴り患者に試験を提供するために、適切に訓練された専門家による４回の終日来院(スクリーニング、ベースライン、処置の途中および終了)時に行われ得る。評価は患者の症状の認識に基づき得る。
耳鳴り音圧－ビジュアルアナログスケール(ＶＡＳ)［時間枠：各週：開始時の質問票の結果から最初の投与後の各週後の結果と比較する間の時間。耳鳴り音圧スケール：１～１０のスケールの範囲。患者は、どの数字が、当該患者が有する主観的な耳鳴りの音圧を反映するかを選択する。高い数字－より大きな耳鳴り。耳鳴りの苦痛スケール：１～１０のスケールの範囲。患者は、どの数字が、耳鳴りが当該患者に苦痛をもたらす程度を最も反映するかを選択する。スコアが高いほど、耳鳴りは重度である。
睡眠の評価は、(１)入眠潜時(ＳＯＬ)；(２)総睡眠時間(ＴＳＴ)；(３)中途覚醒(ＷＡＳＯ)＝入眠後の覚醒エポックの総数；(４)夜間覚醒(ＮＡ)；および／または(５)睡眠有効性＝就寝時(ＴＩＢ)の総睡眠時間(ＴＳＴ)を測定するアクティグラフィーによる解析を含み得る。さらなる睡眠の評価は、(１)就寝時間；(２)入眠時間；(３)覚醒回数および期間；(４)不眠行動の回数；(５)最新の覚醒時間；および(６)日中の眠気を含み得る、親／介護者の睡眠パターンの日記の解析を含み得る。
本試験は、３つの処置群を含み得る。例えば合計約７５名の対象が、登録され得て、試験完了時に、３つの処置群：１)単回の夜の投与、２)朝および夜の投与、および３)プラセボの各々に約２５名の対象が存在し得る。
全ての対象は、処置の全期間中、朝の投与(活性またはプラセボ)および夜の投与(活性またはプラセボ)を受け得る。例えば、図３に示すように、２通りのガボキサドールの投与スケジュール：単回の夜の投与(ｏ.ｄ.；スケジュールＡ)およびより多くの持続的曝露を提供するために設計される朝と夜の投与(ｂ.ｉ.ｄ；スケジュールＢ)が試験され得る。スケジュールＣは、朝と夜のプラセボである。全ての対象は、標的用量が許容されない場合を除き、標的用量まで漸増され得る(下記の漸増方法)。全ての対象は、最適な許容用量で最大１２週間、処置を受け得る。
用量は５ｍｇの増加量(活性またはプラセボ)で、スケジュールＡおよびＢの夜の用量であるカプセル１剤、ならびにスケジュールＢにおける朝の用量であるカプセル１剤の標的用量まで漸次増量され得る。各々の用量増加は、介護者および研究者により十分な許容性が評価された後に実施され得る。例えば、夜にカプセル(活性(Ａｃｔ)またはプラセボ(Ｐｌｃ))１剤を用いた１日目の処置開始である。その後、標的漸増は、３日目(ウィンドウ＋２日)に開始され得る：治験薬物に関する有害事象(ＡＥ)が介護者および／または研究者により観察されないならば、もう１つのカプセル(活性またはプラセボ)が夜に追加される。７日目(ウィンドウ＋２日)、７日目(ウィンドウ＋２日)および１４日目(ウィンドウ＋２日)に再び、治験薬物に関するＡＥが介護者および／または研究者により観察されないならば、もう１つのカプセル(活性またはプラセボ)が朝に追加され得る。下の表IIIは、漸増スケジュールの図示を提供する。
ゆっくりとした漸増(Slowed up-titration)または遅延漸増(delayed up-titration)は、上に示された日(３日目、７日目、１０日目、１４日目)のいずれにおいても、許容性により即時のさらなる用量増加ができないならば、認められる。先の漸増段階後または１２週間の処置の経過中に許容性が認められない場合(例えば、傾眠、めまい、行動の変化)の漸減は、用量は以前のレベルまたはそれよりもさらに減量され得る。しかしながら、許容される用量に到達すると、それは処置期間中一定であり続ける。標的用量を達成すると、処置を継続してよい。例えば、１４日目：標的用量(朝にカプセル１剤、および夜にカプセル１剤)に到達され得る最も早い日に、不耐容性が漸減を必要としない限り、対象は処置来院の終わり(１２週目)まで安定な状態を維持し得る。
最初の用量投与前に最大２８日まで、試験の参加について全ての対象を選別した。算入基準は、(１)１８歳以上４０歳以下であること；(２)耳鳴りの臨床的診断を有していなければならないことである。記述統計は、全ての主要および二次評価項目ならびに処置群によるベースライン変化を要約するために使用され得る。継続的な変化について、ｎ、欠測値の数、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値が提供される。カテゴリ変化について、頻度および割合は、各カテゴリについて存在する。有意義である場合、信頼区間(ＣＩ)が提供される。全ての信頼区間は、二方向の９５％の信頼区間である。
当業者は、単に通常の実験を用いて、本明細書に記載の実施態様の等価物を認識する、または確認することができる。このような等価物は特許請求の範囲により包含されることが意図される。
当業者は、単に通常の実験を用いて、本明細書に記載の実施態様の等価物を認識する、または確認することができる。このような等価物は特許請求の範囲により包含されることが意図される。
さらに、本発明は次の態様を含む。
項１．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項２．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項３．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項４．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項１に記載の方法。
項６．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項１に記載の方法。
項７．リンギング(ringing)、ローリング(roaring)、スタティック(static)、バジング(buzzing)、ヒッシング(hissing)、ウーシング(whoosing)、クリケットノイズ(cricket noise)およびジャックハンマーノイズ(jackhammer noise)および／またはホイッスリング(whistling)から成る群から選択される片耳または両耳における少なくとも１つの症状の改善を提供するものである、項１に記載の方法。
項８．６時間を超えて患者の改善を提供する、項１に記載の方法。
項９．８時間を超えて患者の改善を提供する、項１に記載の方法。
項１０．組成物が患者の改善を少なくとも１２時間提供する、項１に記載の方法。
項１１．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項１２．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ ６－１２ を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項１３．処置を必要とする患者をガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ ０－∞ を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、方法。
項１４．第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ ０－∞ を含むインビボ血漿プロファイルを提供する、項１３に記載の方法。
項１５．第一医薬組成物のＣｍａｘが第二医薬組成物のＣｍａｘを２０％超上回る、項１３に記載の方法。
項１６．第一医薬組成物のＴｍａｘが２時間未満である、項１３に記載の方法。
項１７．第一医薬組成物が最初の１０分以内に少なくとも８０％の溶解を含む、項１３に記載の方法。
項１８．第一医薬組成物および第二医薬組成物が単一の投与形態で提供される、項１３に記載の方法。
項１９．第一医薬組成物において患者に約０.０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を提供する、項１３に記載の方法。
項２０．第一医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、項１３に記載の方法。
項２１．第二医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、項１３に記載の方法。
項２２．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、患者における耳鳴りの１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項２３．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項２２に記載の方法。
項２４．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項２２に記載の方法。
項２５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項２３に記載の方法。
項２６．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩が１０ｍｇである、項２４に記載の方法。
項２７．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項２８．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項２９．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項３０．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項３１．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項２７に記載の方法。
項３２．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項２７に記載の方法。
項３３．難聴、耳閉感および耳鳴りから選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、項２７に記載の方法。
項３４．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項３５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３６．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３８．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３９．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むメニエール病の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項４０．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４１．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４２．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４３．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項３９に記載の方法。
項４４．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項３９に記載の方法。
項４５．難聴、回転性めまい、耳鳴り、音に対する過敏性および耳閉感から選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、項３９に記載の方法。
項４６．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むメニエール病の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項４７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項４８．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項４９．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項５０．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項４６に記載の方法。
さらに、本発明は次の態様を含む。
項１．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項２．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項３．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項４．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項１に記載の方法。
項５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項１に記載の方法。
項６．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項１に記載の方法。
項７．リンギング(ringing)、ローリング(roaring)、スタティック(static)、バジング(buzzing)、ヒッシング(hissing)、ウーシング(whoosing)、クリケットノイズ(cricket noise)およびジャックハンマーノイズ(jackhammer noise)および／またはホイッスリング(whistling)から成る群から選択される片耳または両耳における少なくとも１つの症状の改善を提供するものである、項１に記載の方法。
項８．６時間を超えて患者の改善を提供する、項１に記載の方法。
項９．８時間を超えて患者の改善を提供する、項１に記載の方法。
項１０．組成物が患者の改善を少なくとも１２時間提供する、項１に記載の方法。
項１１．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項１２．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ ６－１２ を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項１３．処置を必要とする患者をガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ ０－∞ を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、方法。
項１４．第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ ０－∞ を含むインビボ血漿プロファイルを提供する、項１３に記載の方法。
項１５．第一医薬組成物のＣｍａｘが第二医薬組成物のＣｍａｘを２０％超上回る、項１３に記載の方法。
項１６．第一医薬組成物のＴｍａｘが２時間未満である、項１３に記載の方法。
項１７．第一医薬組成物が最初の１０分以内に少なくとも８０％の溶解を含む、項１３に記載の方法。
項１８．第一医薬組成物および第二医薬組成物が単一の投与形態で提供される、項１３に記載の方法。
項１９．第一医薬組成物において患者に約０.０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を提供する、項１３に記載の方法。
項２０．第一医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、項１３に記載の方法。
項２１．第二医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、項１３に記載の方法。
項２２．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、患者における耳鳴りの１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項２３．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項２２に記載の方法。
項２４．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項２２に記載の方法。
項２５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項２３に記載の方法。
項２６．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩が１０ｍｇである、項２４に記載の方法。
項２７．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項２８．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項２９．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項３０．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項２７に記載の方法。
項３１．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項２７に記載の方法。
項３２．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項２７に記載の方法。
項３３．難聴、耳閉感および耳鳴りから選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、項２７に記載の方法。
項３４．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項３５．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３６．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３８．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項３４に記載の方法。
項３９．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むメニエール病の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
項４０．患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４１．患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４２．患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、項３９に記載の方法。
項４３．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、項３９に記載の方法。
項４４．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ ６－１２ が投与された量の７５％未満である、項３９に記載の方法。
項４５．難聴、回転性めまい、耳鳴り、音に対する過敏性および耳閉感から選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、項３９に記載の方法。
項４６．処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むメニエール病の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
項４７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項４８．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項４９．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項４６に記載の方法。
項５０．クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、項４６に記載の方法。
Claims (50)
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項１に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項１に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項１に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、請求項１に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ６－１２が投与された量の７５％未満である、請求項１に記載の方法。
- リンギング(ringing)、ローリング(roaring)、スタティック(static)、バジング(buzzing)、ヒッシング(hissing)、ウーシング(whoosing)、クリケットノイズ(cricket noise)およびジャックハンマーノイズ(jackhammer noise)および／またはホイッスリング(whistling)から成る群から選択される片耳または両耳における少なくとも１つの症状の改善を提供するものである、請求項１に記載の方法。
- ６時間を超えて患者の改善を提供する、請求項１に記載の方法。
- ８時間を超えて患者の改善を提供する、請求項１に記載の方法。
- 組成物が患者の改善を少なくとも１２時間提供する、請求項１に記載の方法。
- 処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
- 処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ６－１２を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
- 処置を必要とする患者をガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第一医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物を投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供するものである、方法。
- 第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０－∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供する、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物のＣｍａｘが第二医薬組成物のＣｍａｘを２０％超上回る、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物のＴｍａｘが２時間未満である、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物が最初の１０分以内に少なくとも８０％の溶解を含む、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物および第二医薬組成物が単一の投与形態で提供される、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物において患者に約０.０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を提供する、請求項１３に記載の方法。
- 第一医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の方法。
- 第二医薬組成物が約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む耳鳴りの処置方法であって、患者における耳鳴りの１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
- クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
- クロザパムまたはその薬学的に許容される塩が１０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項２７に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項２７に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項２７に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、請求項２７に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ６－１２が投与された量の７５％未満である、請求項２７に記載の方法。
- 難聴、耳閉感および耳鳴りから選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、請求項２７に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む急性感音性難聴の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
- クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
- クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むメニエール病の処置方法であって、投与後、６時間を超えて患者の改善を提供するものである、方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項３９に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項３９に記載の方法。
- 患者に約１ｍｇ～約５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与する、請求項３９に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、請求項３９に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与６時間後の患者のＡＵＣ６－１２が投与された量の７５％未満である、請求項３９に記載の方法。
- 難聴、回転性めまい、耳鳴り、音に対する過敏性および耳閉感から選択される少なくとも１つの症状の改善を提供する、請求項３９に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約３０ｍｇのクロバザムまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むメニエール病の処置方法であって、患者における急性感音性難聴の１以上の症状の改善を提供するものである、方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
- クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が５ｍｇ～２０ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
- ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
- クロバザムまたはその薬学的に許容される塩の量が１０ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006118897A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | H.Lundbeck A/S | Acid and base salt forms of gaboxadol |
| JP2007519697A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Ｇａｂａａアゴニストの多形性形態 |
| JP2011507800A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト |
| US20120035207A1 (en) * | 2003-09-10 | 2012-02-09 | Mckernan Ruth | Use of GABAA Receptor Agonists for the Treatment of Hearing, Vestibular and Attention Disorders, Intention Tremor and Restless Leg Syndrome |
| US20120302554A1 (en) * | 2005-01-25 | 2012-11-29 | Auris Medical Ag | Phantom phenomena treatment |
| WO2017015049A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2830083A (en) | 1953-04-29 | 1958-04-08 | Allied Chem & Dye Corp | Production of aryloxy aliphatic carboxylic acids |
| US3947579A (en) | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
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| US4353910A (en) | 1981-11-27 | 1982-10-12 | Kefalas A/S | Derivatives of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridine-3-one, pharmaceutical compositions and methods of treatment |
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| CA2670116C (en) | 2006-11-22 | 2015-03-10 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
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| DE102007063210A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung von Phantomphänomenen |
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| US11123332B2 (en) * | 2018-11-21 | 2021-09-21 | Certego Therapeutics Inc. | Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression |
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Patent Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
| US20120035207A1 (en) * | 2003-09-10 | 2012-02-09 | Mckernan Ruth | Use of GABAA Receptor Agonists for the Treatment of Hearing, Vestibular and Attention Disorders, Intention Tremor and Restless Leg Syndrome |
| JP2007519697A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Ｇａｂａａアゴニストの多形性形態 |
| US20120302554A1 (en) * | 2005-01-25 | 2012-11-29 | Auris Medical Ag | Phantom phenomena treatment |
| WO2006118897A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | H.Lundbeck A/S | Acid and base salt forms of gaboxadol |
| JP2011507800A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト |
| WO2017015049A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
| JP2018520189A (ja) * | 2015-07-17 | 2018-07-26 | オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | ガボキサドールでの発達障害の処置方法 |
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