CN1104911C - 造影剂及其相关造影剂的改进 - Google Patents
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Abstract
一种超声造影剂，包括生物相容性气体例如卤化硫或全氟化碳的微泡，由可调理的双亲性物质例如成膜脂如磷脂，尤其是带负电的磷脂如磷脂酰丝氨酸来稳定，静脉给药后在肝脏中可具有延长的反差产生停留时间。
Description
本发明涉及超声成像，更具体而言涉及肝脏的超声成像方法和该方法中所用的造影剂，其在这种方法中具有延长在肝脏中停留时间的优点。
癌症如肝细胞瘤和扩散到肝脏的转移瘤是工业化社会的主要死亡原因，因此需要不断改进肿瘤的检查方法。肝脏检查可通过例如注射一种脂质体包裹的碘化X-射线造影剂之后用X-射线成像来进行。如WO-A-8809165中描述，该脂质体通过与网状内皮系统相互作用固着于肝脏和脾脏中，使这些器官可被X-射线检查；一般肿瘤组织与正常组织有不同的血管分布和/或具有比正常组织少的吸收位点，因此形成反差改变了的区域而被检测。
如WO-A-8809165中描述，肝脏的X射线检查通常需要存在于组织中的碘化X射线造影剂的浓度为2-2.5毫克碘/克组织，即按成年人肝脏重约1.5kg算，总量约是3.5g碘。通常40％的脂质体被肝脏摄入，因此，造影剂的注射液需含有约9克碘才能达到这个水平。这样使伴随注射入体内的脂质高达9克，可能导致不期望的副作用。
肝脏超声检查具有很多潜在的优势，因为超声扫描仪与X-射线和计算机体层摄影(CT)扫描仪相比价钱大大降低，避免了使用电离辐射(潜在的提高病人和医务工作者的安全性)，减少所需造影剂的剂量。最后一点，众所周知，因为微泡的低密度和易压缩性，包含气体和/或易挥发性液体的微泡的分散液是高效的超声反向散射剂；如果使之适当稳定，可获得高效的超声造影，例如，在血管系统和组织微血管，经常使用有利的低剂量。然而，当这些造影剂主要通过网状内皮系统如在肝脏、脾脏和淋巴结等器官中摄取而从血管中消除时，用于这些器官的现有成像方法在它们的申请中十分有限。
US-A-5425366中公开：虽然多种微粒超声造影剂，如含气体的高分子微囊，能被肝脏吸收，但用常规的B型技术不能有效成像。这是因为由于造影剂累积性反射而使发射的超声信号在肝脏组织中只有很低的穿透深度，形成均匀的阴影，同样可能是由于与微粒结构物质相互作用而使发射的超声信号衰减的结果，导致例如信号被吸收和转化为热能。
在US-A-5425366中认为：虽然保留在器官如肝脏中的这些微粒造影剂基本上是静止不动的，但用彩色多普勒技术可使之显现。这是因为彩色多普勒检查的高辐射能使微粒爆烈，产生称为“声频激发的声波发射”的多普勒敏感信号，尽管看起来象是探测器把微粒子的消失看作是高速位移并产生相应的信号。也可解释为在检查过程中，微粒被发射的超声信号逐渐破坏而使信号易于穿透进入组织的深处。
这个技术的一个缺点是：象上述的高分子包裹的造影剂产生很高的衰减。这可能是包裹材料的相对刚性造成的，妨碍在整个肝脏中产生相同水平的信号。扫描时间因此必然延长，获得的信息也难以解释。因此该技术不适用于超声体层扫描。还有一个缺点是使用彩多普勒仪器装备检测由基本静止不动的微粒引起的很不规则信号，不可避免造成信息丢失和成像质量下降。因而该设备记录的是速度而不是信号密度，使得关于密度的信息丢失或被歪曲，如通过使用高通量滤波器来排除由于慢速位移的组织而引起的信号。
此外，因为上面提到的微粒化超声造影剂如US-A-5425366中描述的高分子包裹的微囊的高衰减，反向散射与衰减的比例必然比较低。这不可避免的限制了身体其它部位的超声成像效果，如，希望与肝脏的图象结合起来研究的血管系统。
因此，需要一个应用可使通过各种成像技术，如包括传统的B型和谐波成像技术都能得到有效的肝脏造影的造影剂的超声成像方法。
本发明基于如下发现：含由可调理的双亲性物质来稳定的气体微泡造影剂在肝脏和脾脏中具有延长的反差产生保留时间。虽然这些用双亲性物质稳定的微泡会被肝脏和脾脏的巨噬细胞吞噬，虽然实际上如下文中详细描述的所挑选的双亲性物质易于被肝脏摄取，如被网状内皮系统的枯否氏细胞摄取，但令人十分惊奇的是它们产生反差的效果依然会持续下去，例如持续几个小时，因为一般会认为造影剂迅速被破坏，产生回声性随吞噬而消失。
本发明的一方面提供了一个超声成像的方法，其包含给人或人类以外的动物对象施用一种反差增强剂量的造影剂，该造影剂包括由可调理的双亲性物质稳定的生物相容性气体微泡，允许至少一部分所述微泡被受检者的肝脏吸收并产生至少一部分肝脏的超声影像。
本发明进一步包含：上述的造影剂在肝脏超声成像中的用途，以及成像剂产品中由可调理的双亲性物质稳定的生物相容性气体微泡在制造用于人和人类以外的动物对象的肝脏超声成像的成像中的用途。
可调理的双亲性物质如果需要可以是氟化的，可从例如可调理的双亲性脂类、可调理的双亲性蛋白质和可调理的双亲性天然和合成的高分子中挑选。
可调理的双亲性脂类物质可包括例如一种或多种成膜脂，用于此处的这个词是表示在水溶液介质中能形成液晶或胶态双分子层的双亲性脂；此双亲性脂在气水界面也可以形成单分子层或单一的双分子层，如在Langmuir-Blodet膜中。因而这个词包括诸如在生物膜中发现的脂类，其特征在于水溶性低，在水溶液介质中甚至在很低的浓度下能形成液晶或胶态双分子层，其在水溶液中基本上具有减小表面张力的倾向，例如几乎减小到零。该脂会形成包裹如本发明所用的造影剂中气体微泡的单分子层、双分子层或多分子层。
该成膜脂的实例包括：脂肽、亲脂性的衍生碳水化合物，如带一个或多个脂肪酰基团、脂肪酸的单或双甘油酯、神经鞘脂、糖脂、甘油脂和更优选的，磷脂，如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、心脂和其相应的溶解类似物(即：单乙酰，更优选的如1-乙酰)。
如本发明所用的造影剂中的可调理的双亲性物质可包括，例如，一种或多种成膜脂，和任选的添加剂，添加剂用于改良诸如稳定性、分散性、聚合倾向、生物活性、柔韧性和极性等特性。代表性的添加剂包括非成膜脂，例如甾醇类如胆固醇。
最好是至少有部分，例如至少5％，如至少20％，更优选的是至少50％的成膜脂类物质由在制备和/或使用条件下各自带净总负电荷的分子组成。这样，带电的脂膜之间的电子排斥促进坚固的和稳定的包裹着气体微泡的脂质单分子层膜的形成；这样的薄膜的弹性和可变形性大大地提高了涉及由一种或多种脂双分子层包裹的气体系统的造影剂的产生回声性。此外，这样的单分子层系统与双分子层系统相似基本上减弱了衰减，使发射的超声信号具有更高的穿透深度，因此，易于在肝脏的更深处成像。
带负电的成膜脂物质也促进枯否氏细胞识别造影剂，因此增加肝脏的摄取，静脉注射包含这样的脂物质后的大鼠的肝脏电子显微检查可进一步证实这一点。
带负电荷的成膜脂包括带负电的磷脂，如自然产生的磷脂(如，从大豆或蛋黄中得到的)，半合成的磷脂(如，部分或完全氢化的)，和合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酯甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂；这些磷脂的脂肪酰基团通常都包含约14-22个碳原子，例如棕榈酰和硬脂酰基团。
特别优选使用包括磷脂酰丝氨酸的造影剂，因为枯否氏细胞和脾巨噬细胞是通过其表面高浓度的磷脂酰丝氨酸的存在来识别衰老的红细胞和血小板的。它们因此相应的识别和吞噬在肝脏和脾脏中的含有磷脂酰丝氨酸的造影剂。
成膜脂或其它的可调理的双亲性物质可选择基本不透过造影剂中的气体的物质，至少在血流运送造影剂到肝脏的过程中不透气。这可通过例如应用在脂和脂膜中具有较低扩散速率的气体来实现。这些气体的实例包括卤化硫类，如六氟化硫或十氟化二硫；氟化烃类如全氟化烃；氟代(如全氟代)酮如全氟丙酮；和氟代(如全氟代)醚如全氟乙醚。代表性的全氟化烃类可例如含有多至七个碳原子，包括全氟烷如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷类(如全氟正丁烷以及与其它异构体诸如全氟异丁烷的任意混合物)、全氟戊烷类、全氟己烷类和全氟庚烷类；全氟烯如全氟丙烯、全氟丁烯类(如全氟2-丁烯)和全氟丁二烯；全氟炔类如全氟2-丁炔；全氟环烷类如全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷和全氟环庚烷；和前述物质的任意混合物，包括与多种可透膜气体如空气、氮气、二氧化碳和氧气等的混合物，如包含多达90％的上述多种透膜气体的混合物。
包含由一种或多种磷脂酰丝氨酸包裹的全氟烷如全氟丁烷的微泡的造影剂的用途是本发明在这方面的一个十分优选的实施方案。
另外，可选择对诸如空气、氮气、二氧化碳、氧气等气体具有相对较低透过率的成膜脂或其它可调理的双亲性物质。因此例如氟代的成膜脂物质如脂肪酰基团被氟代，优选的是全氟代可用于包裹大范围的如本发明所用的造影剂中的生物相容性气体，(生物相容性气体包括在37℃的正常人体温下基本上或完全是气态的或蒸气形式的物质，包括混合物)。这样的气体实例包括空气、氮气、氧气、二氧化碳、氢气、氧化氮、惰性气体(如氦气、氩气、氙气或氪)、任选的卤代硅烷(如四甲基硅烷)、任选的卤代低分子量的烃(如包含多达七个碳原子的烃，如诸如甲烷、乙烷、丙烷类、丁烷类或戊烷类的烷烃，诸如环丁烷或环戊烷的环烷烃，诸如丙烯或丁烯的烯烃，诸如乙炔的炔烃；醚类；酮类；酯类；和以上任意物质的卤代形式，包括诸如以上列出的全氟化烃类物质)、卤化硫类(如，六氟化硫或十氟化二硫)和以上任意化合物的混合物。
可以认识到，当造影剂被肝脏捕获和/或摄取后，如在表面被捕获(如与受体的特异性相互作用)和通过已知的内化过程被细胞吸收后，脂和类似的膜不需要一定保持不透过性和/或稳定气体微泡。因此，在被捕获或摄取之后，回声的产生可来自于被原来的成膜脂或其它可调理的双亲性物质稳定的气体微泡、部分双亲性物质被内源性磷脂取代的微泡、从造影剂中释放出的游离的气体微泡(如果不被溶解或被肝脏除去)或者上述的任意组合。可进一步认识到的是，如果比正常血液中气体如氧、二氧化碳和氮气具有更低水溶性的气体可增加气体微泡的稳定性。
本发明所用的造影剂微泡的合适的平均尺寸为0.1-10μm，如1-7μm，因此，静脉注射后可自由的通过肺最后被诸如肝脏和脾脏摄取。这些微泡仍然有足够的大小而呈现基本的产生回声性。(体积大小依赖性)。这种能提高肝脏成像的尺寸的微泡的用途可与诸如WO-A-9109629中所暗示的现有技术形成对照，为了保证通过毛细小孔进入肝脏，现有技术造影剂的尺寸必须在30-100nm左右，而气体微泡在这个尺寸范围呈现比以上提到的优选的尺寸范围低得多的产生回声性。
如果需要的话，可以在注射造影剂之前、期间或之后施用一种能促进肝脏中血流的物质如胰高血糖素，和/或一种能通过刺激吞噬作用而提高肝脏摄取的物质如抗体、抗体碎片或纤连蛋白。
本发明所用的优选的含磷脂的造影剂的给药剂量范围是：按体重所注射磷脂的量为0.1-10μg/kg，如1-5μg/kg。可想象到使用如此低剂量磷脂的最大的优点是减小了可能的毒副反应。
因为本发明所用的优选造影剂能迅速在肝脏中被枯否氏细胞吸收，在给病人施用造影剂后5-10分钟即可进行肝脏成像，更优选的是稍后一点再进行，如直到给药后30分钟进行，以使造影剂达到最大吸收。肝脏中延长的造影剂产生回声的保留时间允许在给药后几个小时(如2-8小时)中进行有效的成像。
肝脏的超声成像，可使用成像频率范围为例如约0.1-15MHz，如1-10Mhz进行。
本发明所用的代表性成像技术包括M型成像、B型成像、连续波多普勒成像、脉冲多普勒成像技术如彩色或电力(power)多普勒成像、谐波成像或如上述技术的任意组合。本发明所用的双亲性物质稳定的造影剂微泡的柔韧性使之特别适合于谐波成像技术，该技术是基于例如US-A-5410516所述的非线性效果，诸如高频谐波(如成像频率的2、3、4…倍)，低频谐波(subharmonics)(如成像频率的1/2、1/3、2/3、3/4……倍)和超频谐波(ultraharmonics)(如成像频率的3/2、5/4……倍)；特别优选的使用次级(second)谐波成像。
为了高效率的转化成谐振超声能量，谐波成像通常需要将微泡造影剂置于高强度的超声辐射下。在诸如肝脏等大范围组织部位超声强度空间分布很不均匀，这是入射的超声波束的不均匀性和被组织声学衰减的结果，所以必须使用非常高的入射强度来获得足够强度的从成像组织的远侧部分反射的信号强度，这样就导致靠近传感器的组织的反差效果迅速降低，高强度的超声辐射可加速微泡气体溶于周围的组织液中，随之在照射开始短至一秒钟的时间内反差效果就丧失。这就不可避免地限制了该技术用于获得组织区域的全貌。
然而，本发明所用的造影剂的柔韧性，甚至在低的入射超声强度下也使它们具有高效的谐波能量转化，使它们在低的超声强度下能用于肝脏深层定位区域的谐波成像，而不引起靠近传感器的肝脏区域中微泡被破坏的现象。更一般地说，该造影剂的柔韧性允许它们在不破坏造影剂的低超声强度下用于各种成像模式，因而推动了如意在确定肝脏中目的区域的多重扫描或不同成像模式的使用。
但是，如果需要，也可使用高强度的超声，通过检测微泡消失的方法来检测反差。该方法的实例包括诸如彩色多普勒(如在US-A-5425366中描述的)或电力多普勒的相敏感技术，和如在US-A-5456257中描述的相不敏感技术。与US-A-5425366中所述的造影剂采用的通常高分子包裹的微泡不同，本造影剂容易被设计成对入射的超声能量极敏感，如通过在单分子层形式中使用稳定的双亲性物质。因而使用极低强度的超声能量也能导致微泡的消失，在极低的入射超声能量强度下形成肝或部分肝脏的高效拟多普勒影像。
因而，可使用的检测技术包括诸如彩色速率成像的基于非多普勒相关技术和其它基于在时间和频率范围内两次连续脉冲过程低相关的技术，如使用任意混合其它信号的RF信号、振幅去调制的RF信号或用其它技术处理的RF信号。使用非线性技术也可影响真正的或表观的微泡消失，如分析发射超声脉冲基本频率谱带宽度之外的信号，诸如高频谐波、低频谐波或超频谐波或倍频波或差频波，其比如，由发射脉冲和这些谐波产生。
令人惊奇的是，使用本发明所述的造影剂，一般认为涉及微泡破坏的成像技术可反复进行。因而可看出该技术可以可逆地改变该造影剂所用造影剂的声学特性而不是破坏了微泡，因此，可重复进行扫描。
同样令人惊奇的是，甚至在肝脏延长的保留时间之后，按本发明所用的造影剂可产生比由血液和组织运动引起的信号宽得多的谱带的多普勒信号。运用比用于多普勒成像中普通滤波装置高的滤波器，可使检测不受人为的干扰运动的影响。同样可使用高增益的装置，从而在整个扫描中产生均匀的反差。
本发明所用的造影剂可通过任何合适的方法制备，一种较可取的方法包括如下步骤：
i)在含有诸如成膜脂等的一种可调理的双亲性物质的水溶液介质中形成气体微泡分散液。
ii)冻干如上所得的双亲性物质稳定的气体分散液，制得干品；和
iii)在一种注射用的载体溶液中重构所述的干品。
步骤(i)可通过在有所选气体存在下使用任何合适的乳浊液制备技术来处理含双亲性物质的水溶液介质而实现，例如超声处理、振摇、高压匀浆、高速摇拌或高剪切混合，如用一种转子-定子匀浆器。如果需要，该水溶液介质中可包含作为粘度增强剂和/或双亲性物质的助溶剂的添加剂，比如醇类或多羟基化合物，诸如甘油和/或丙二醇。
在乳化步骤中所用的气体不必是最终产品中所需的气体。因为大部分气体内容物可在以后的冻干步骤中除去，剩余的气体也在干品的抽真空过程中除去。然后，应用一个大气压或超压的目的终产品气体。所选用的乳化气体只用于优化乳化过程中的参数，而不考虑目标终产品。在氟化硫如六氟化硫或氟代的低分子量烃气体如全氟代烷或全氟代环烷烃(优选含有4或5个碳原子的烃)存在的条件下乳化，有利于获得均一的窄的微泡尺寸分布范围的最终产品。
在周围温度如约25±10℃时乳化很容易实现。开始时须加热水溶液介质，以促进水合作用和双亲性物质的分散，然后在乳化之前使之与周围的温度达到平衡。
在进行步骤(ii)冻干之前，把按步骤(i)制备的分散液进行一次或多次洗涤步骤是有利的，用以分离和除去诸如粘度增强剂和助溶剂的添加剂，以及诸如不含气体的胶态粒子和过小和/或过大的微泡等的不需要的物质。该洗涤可由原本已知的方法来实现，可用诸如悬浮和离心的技术来分离微泡。照此方法，制备按体积大小分开的微泡的分散液，其中至少90％微泡的大小在2μm范围以内，如体积平均直径在2-5μm范围之内。
在一种或多种冷冻防护剂和/或阻溶剂和/或疏松剂(bulking agent)存在下进行步骤(ii)是有益的，并且在洗涤步骤之后，冻干之前加入这种试剂。具有冷冻防护作用和/或阻溶作用的试剂大部分列表于Acta Pharm.Technol 34(3)，129-139(1988)，此处引用其内容以作参考。这些试剂的实例包括醇类(如脂肪醇类比如叔丁醇)，多羟基化合物如甘油，氨基酸类如甘氨酸，碳水化合物(例如诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖和环糊精的糖，或诸如葡聚糖的多糖)和聚乙二醇类，优选使用具有好的生理耐受性的糖如蔗糖(如使用保持产物等渗或稍高渗的量)。
气体分散液的冻干是例如先将其冻结，然后用已自知的方式冻干被冻结的气体分散液。该冻结的气体分散液可在冷冻条件下保存，需要的时候解冻，如通过简单的温热和/或加入载体溶液，得到用于如本发明所述的造影剂的微泡分散液。
因为干品在使用之前一般要按上述步骤(iii)所述重构，气体分散液在冻干之前最好装入可密封的小瓶中，以使每瓶含有合适剂量如一个剂量单位的干品，用于重新组合成可注射的形式。在独立小瓶中而不是大量的冻干所述气体分散液，就可避免分装具有脆弱的蜂窝状结构的冻干产品，且至少避免了该结构的部分破坏。冻干之后进一步选择性抽空气体，且在瓶中引入最后制成的造影剂微泡中所需的气体之后，用合适的盖子密封小瓶。
通常，步骤(ii)之后所得的干品或冷冻的气体分散液，经过例如所需的和/或期望的气体的补充或交换之后，可通过加入合适的注射用的载体溶液诸如注射用无菌无热原的水或盐水进行重构。装干品的小瓶是用隔膜密封，用注射器通过隔膜注入载体溶液。重构后轻轻振摇或混合产品是有益的；只需要轻轻的手摇使该可重复生产的产品具有均匀的微泡尺寸。
另一个制备本发明所用造影剂的方法包括让气体与可调理的双亲性物质粉末接触，然后将该粉末状的两亲物质与水溶液载体混合形成充满气体的微泡的悬浮液，使微泡形成层后，分离该层并洗涤被分离的微泡(例如US-A-5445813中所述)。还有一个可用的方法包括气体存在下振摇含可调理的双亲性物质的溶液(如WO-A-9428780中所述)。
以下非限制性实施例用于说明本发明
图的简要说明
在附图中：
图1A是生理盐水处理的对照大鼠肝脏样本的电子显微照片，按实施例7所述方法制得。
图1B是图1A中标记部分的放大照片。
图1C是造影剂处理的大鼠肝脏样本的电子显微照片，按实施例7所述制得；且
图1D是图1C中标记部分的放大照片。
A-造影剂的制备实施例1 a)通过振荡制备全氟代丁烷微泡的分散液
将25.3mg氢化的卵磷脂酰丝氨酸加入12.5ml含5.4％(w/w)的丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的水中。通过加热此磷脂材料至70℃水合约30分钟，然后冷却至室温。取11ml所得的分散液分装于十一个2ml的小瓶中，每瓶1ml，向每瓶的液上空间充入全氟正丁烷气体。盖严瓶盖用Espe CapMix(牙科材料混合器)振荡45分钟。所得的微泡分散液合并入四个大些的小瓶中，2000转/分离心5分钟，得到一层微泡漂浮层和位于其下的混浊的下漂层。用注射器吸去下漂层，并用等量中性pH的水取而代之。重复进行清洗步骤，下漂层用10％(w/w)蔗糖取而代之。将所得的分散液分成每份2ml，装入专为冻干设计的10ml的平底小瓶中，于-47℃冷冻，然后冻干约48小时，得到白色蓬松的固体物质。将小瓶转移到真空容器中，用真空泵抽去空气，并换成全氟正丁烷气体。使用前加入水并轻轻用手振摇小瓶几秒钟，得到可用作超声造影剂的微泡分散液。b)用转子定子混合制备全氟代丁烷微泡分散液
将500.4mg氢化的卵磷脂酰丝氨酸加入100ml含5.4％(w/w)的丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的水中。振摇该混合物并将其加热至80℃五分钟，冷却至室温，使用前再振摇一次并静置过夜。
将50ml所制的溶液转移入一个带锥形颈的圆底烧瓶中，烧瓶安上一个玻璃套，其内部可控温外部连接于维持在25℃的水浴。在溶液中引入转子定子混合轴，为防止气体泄漏，瓶颈与混合轴之间空间用特制的金属塞子密封，塞子上带有气体进/出接口用以调节气体内容和控制压力。将气体出口连于真空泵，溶液脱气一分钟。通过气体进口注入一个大气压的全氟正丁烷气体。
溶液于23000转/分匀浆10分钟，调节转子定子混合轴使所有开口稍稍高出液面。如此得到白色乳油状分散液，将其转移至可密封的容器中，冲入全氟正丁烷。然后将分散液转入一个分液漏斗中，于12000转/分离心30分钟，得到上层是乳油状微泡层以及混浊的下漂层。去除下漂层以水代之，于12000转/分离心15分钟，重复两次。最后一次离心之后，上清液用10％(w/w)蔗糖取而代之。将所得的分散液分成每份2ml，装入10ml的专为冻干设计的平底小瓶中，冷冻至-47℃，然后冻干约48小时，得到白色蓬松的固体物质。将小瓶转移至真空容器中，用真空泵抽去空气，并换成全氟正丁烷气体。使用前加水并轻轻用手振摇小瓶几秒钟，得到可用作超声造影剂的微泡分散液。c)通过超声处理制备全氟代丁烷微泡分散液
将500.4mg氢化的卵磷脂酰丝氨酸加入100ml含5.4％(w/w)的丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的水中。振摇该混合物并加热至80℃五分钟，冷却至室温，使用前再振摇一次并静置过夜。
溶液用泵送入并通过一个4ml的超声处理器的流通池，经过20KHz振幅为90μm的超声波处理。超声处理器的角状发射器直径1.3cm，流通池内径2.1cm，发射器与流通池底的距离1cm。脂溶液与全氟正丁烷以1∶2(v/v)的比例在进入超声池之前混合。(20ml/分钟脂溶液和40ml/分钟全氟正丁烷)。温度保持在33℃。得到了白色乳油状分散液，将其装入容器中并冲入全氟正丁烷。表征
微泡的体积分布和体积浓度是用一种Coulter Counter Mark II仪器测定的，仪器装有50μm的小孔，测量范围是1-30μm。取20μl样品，在室温下用200ml空气饱和的盐水稀释，平衡3分钟然后测定。
测定超声特性的实验仪器是根据de Jong，N.和Hoff，L.的方法稍作改进进行的，该法记载于Albunex微球的超声散射特性(“Ultrasoundscattering properties of Albunex microspheres”)，超声(Ultrasonic)31(3)175-178(1993)。该仪器测定稀的造影剂悬浮液在2-8MHz频率范围内的超声衰减功效。在测定衰减过程中，给样品加上120mmHg的过压，持续90秒钟，进行压力稳定性试验。分析前取2-3μl样品用55ml IsotonII稀释并搅拌稀释的样品3分钟。使用3.5MHz测定的衰减以及释放过压后在3.5MHz的回复衰减量作为初级响应参数。表1.1
根据实施例1(a)-(c)制备的微泡分散液的体外特性：数量和重量体积浓度和体积平均直径。根据上述方法测定的声学特性。
实施例2 通过转子定子混合、冻干和气体交换制备各种微泡分散液
| 制备方法(实施例号) | 数量浓度〔106/ml〕 | 体积浓度〔％〕 | 体积平均直径〔μm〕 | 在3.5MHz的衰减〔dB/cm〕 | 过压处理后残留量〔％〕 | 产生最大衰减的频率〔MHz〕 |
| 1(a) | 1519 | 1.45 | 3.91 | 30.46 | 100 | 4.1 |
| 1(b) | 10518 | 6.51 | 3.16 | 150.4 | 96 | 4.3 |
| 1(c) | 23389 | 9.57 | 3.83 | 117 | 100 | 3.5 |
根据以下步骤分别用空气、全氟代丁烷、六氟化硫、五氟化三氟甲基硫和四甲基硅取代按实施例1(b)制备的五个样品中的气体。
两个含有按实施例1(b)制取的冻干产品的样品放入一个具有气体进口和出口的干燥器中。干燥器连接到一个Buchi 168真空蒸馏器上，其可抽干样品并注入所选的气体。样品于约10mbar抽气5分钟，之后引入所选的气体直到压力为一个大气压，然后仔细地盖上小瓶。另取两个样品重复上述步骤，直至每个所选气体均被交换。
使用前于每个小瓶中加入2ml蒸馏水，用手轻轻振摇小瓶。所制得的微泡分散液按实施例1所述用体积分布测量进行表征。表2.1
根据实施例2制备的磷脂酰丝氨酸稳定的微泡分散液的体外特性：数量和重量体积浓度和体积平均直径
| 气体 | 数量浓度〔106/ml〕 | 数量平均直径〔μm〕 | 体积浓度〔％〕 | 体积平均直径〔μm〕 |
| 全氟代丁烷 | 9756 | 1.8 | 4.9 | 5.8 |
| 五氟化三氟甲基硫 | 10243 | 1.9 | 5.9 | 3.5 |
| 六氟化硫 | 9927 | 1.9 | 5.7 | 3.2 |
| 四甲基硅烷 | 9947 | 1.9 | 6.1 | 3.7 |
| 空气 | 9909 | 1.9 | 6.4 | 4.0 |
从以上结果可看出，经过气体交换后体积分布没有大的变化，证明在冻干和重构过程中预先形成的微泡大小基本保持不变。B-肝脏超声成像的方法 实施例3 兔肝成像
肌肉注射0.65mg/kg剂量的盐酸甲苯噻嗪和盐酸氯胺酮混合物麻醉兔子，按5μg磷脂/kg剂量静脉注射按实施例1制备的造影剂。超声传感器置于肝脏区域上方去毛皮肤上。用B-型成像(5-7MHz)、彩色多普勒成像、次级谐波成像、电力多谱勒成像、谐波与彩色多普勒联合成像和谐波与电力多普勒联合成像进行透腹壁研究，指示肝脏中植入的VX2肿瘤的存在，并与经动脉施乙碘油作造影剂的X-射线照像的结果相关。实施例4 旱獭肝脏成像
用实施例3的步骤检测旱獭肝中自然生长的肿瘤。所得结果与肝脏解剖学检查结果相关。实施例5 狗肝成像
给一只20kg的杂种狗静脉注射66μl按实施例1(a)制备的1％的微泡分散液，于注射前和注射后十分钟进行肝脏次级谐波成像，使用ATLHDI-3000扫描仪，配有用于次级谐波成像的发射频率为2.5MHz的设备以及使用P5-3相阵列扇面扫描传感器。扫描器功率输出设在低水平，机械指数(MI)为0.3。传感器置于肋骨下靠近中线处。注射后获得的肝脏影像的反差诱导增强作用稳定，尽管持续扫描，反差诱导增强不随时间而减少。与注射前采集的基准图象比较，整个肝脏的反差明显增强，能看见大于10cm的深度。实施例6 人肝脏肿瘤的成像
给一女性患者静脉注射10μl 1％的按实施例1(a)制备的微泡分散液。用ATL HDI-3000扫描仪进行的肝脏基频波B-型成像清楚地表明转移损伤的周围血管增生。注射15分钟后基准扫描中与周围组织呈现相同回声，因此开始很难看见的损伤，由于周围正常肝组织呈现强回声产生，损伤的清晰度增强，注射后30分钟效果更加明显，证明了造影剂在肝脏延长的保留时间之后的持续的和增强反差的效果。实施例7 被大鼠肝脏摄取后造影剂的细胞分布
通过尾静脉分别给三只未麻醉的大鼠注射1％的按实施例1(a)制备的微泡分散液(每公斤体重50μl微泡，相当于人类一般造影剂量的几百倍)。对照大鼠在同样条件下注射盐水。注射后将大鼠麻醉。于注射后十分钟切开腹部与胸壁，给肝脏灌注缓冲液(100mM HEPES，pH7.4)直到颜色变淡，然后用含(2％v/v)戊二醛的同样缓冲液灌注，直至变硬。切除肝脏并将其切成薄片，然后将组织样品用环氧树脂处理，并切成半薄切片(约1μm)以用光学显微镜观察。根据光学显微镜观察结果选取适当的面积，并在此处切下小面积超薄切片，用四氧化锇染色后进行电子显微学检查。
从给予盐水的对照大鼠样品的电子显微照片(见图1A和图1B中的放大照片)看出，枯否氏细胞、内皮细胞或实质细胞中没有空泡形成。而在给予造影剂大鼠的电子显微照片中可看到一些枯否氏细胞中有内化的微粒或微泡(“P”)(见图1C和图1D中的放大照片)。而实质细胞和内皮细胞中没有上述微粒或微泡。而且，被认为是磷脂类物质(“PL”)的能被深度染色的物质在一些微粒或微泡的边缘能观察到。
Claims (12)
1.一种由可调理的两亲性物质稳定的生物相容性气体微泡在显影剂制造过程中的用途，该显影剂用于人或人类以外动物对象肝脏的超声成像，其中i)至少一部分所述微泡可被受检者的肝脏捕获和/或摄取且ii)该显影剂在施与所述受检者后能在2-8小时的时间内在肝脏中产生回声。
2.如权利要求1的用途，其中可调理的两亲性物质包括一种成膜脂。
3.如权利要求2的用途，其中成膜脂包括一种磷脂。
4.如权利要求3的用途，其中成膜脂包括至少50％的由带负电荷的磷脂组成的成膜脂。
5.如权利要求4的用途，其中带负电荷的磷脂包括至少一种磷脂酰丝氨酸。
6.如上述所有权利要求中任一项的用途，其中生物相容性气体包括六氟化硫、十氟化二硫、一种氟代酮、一种氟代醚或一种全氟化烃。
7.如权利要求6的用途，其中全氟化烃包括一种全氟代丁烷。
8.如权利要求1-5中任一项的用途，其中两亲性物质是氟化的，生物相容性气体选自空气、氮气、二氧化碳、氧气、氢气、氧化氮、一种惰性气体、一种任选的卤代硅烷、一种任选的卤代低分子量碳水化合物、一种卤化硫和上述任意的混合物。
9.如上述权利要求中任一项的用途，其中所述造影剂经配制以与一种能促进肝脏中血流的物质和/或一种能通过刺激吞噬作用而增加肝脏摄取的物质共同施用。
10.如上述所有权利要求中任一项的用途，其中制造所述显影剂用在基于非线性效果的成象技术中。
11.权利要求10的用途，其中所述非线性效果选自高频谐波，低频谐波和超频谐波。
12.前述任一项权利要求的用途，其中所述显影剂也能在肝脏中经受快速捕获和/或摄取，以在向该受检者施用后的5-10分钟内在肝脏中产生回声。
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