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CN110455892B - 电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用 - Google Patents

电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用 Download PDF

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CN110455892B
CN110455892B CN201910649765.0A CN201910649765A CN110455892B CN 110455892 B CN110455892 B CN 110455892B CN 201910649765 A CN201910649765 A CN 201910649765A CN 110455892 B CN110455892 B CN 110455892B
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布拉德利·C·良
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Abstract

诊断性电化学阻抗谱(EIS)程序用于测量一个或多于一个检测电极的阻抗相关参数的数值。所述参数可包括实阻抗、虚阻抗、阻抗幅值和/或相位角。所述阻抗相关参数的测量值随后用于进行传感器诊断，基于来自多个冗余检测电极的信号计算高可靠性的融合传感器葡萄糖值，校正传感器，检测一个或多于一个检测电极的附近的干扰物，以及测试电镀电极的表面特性。有利地是，阻抗相关参数可被定义成在特定的频率范围内基本独立于葡萄糖。专用集成电路(ASIC)能够执行基于EIS的诊断、融合算法和其他基于EIS参数的测量值的过程。

Description

电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用
本申请是申请号为201380042072.6、申请日为2013年5月24日、发明名称为“电化学阻抗谱在传感器系统、设备以及相关方法中的应用”的发明专利申请的分案申请。
相关申请信息
本申请要求下列美国临时申请的权益：2013年1月23日提交的美国临时申请第61/755,811号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754,475号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754,479号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754,483号、2013年1月18日提交的美国临时申请第61/754,485号以及2012年6月8日提交的美国临时申请第61/657,517号，上述这些美国临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本发明的实施方式总体上涉及联合使用连续葡萄糖监测器和电化学阻抗谱(EIS)的方法和系统，并且，更加具体而言，本发明的实施方式涉及EIS在传感器诊断以及故障检测、传感器校正、通过一个或多于一个融合算法优化传感器信号、污染物/干扰物检测以及电极表面特性方面的应用，并且，本发明的实施方式涉及用于向单电极传感器和多电极(冗余)传感器实施上述EIS的应用的专用集成电路(ASIC)。
背景技术
受治者和医务人员想要监测受治者体内的生理情况的读数。举例而言，受治者想要持续监测受治者体内的血糖水平。目前，患者可使用血糖(BG)测量设备(即，血糖仪)测量他/她的血糖(BG)，所述血糖测量设备例如试纸条测量计、连续血糖测量系统(或连续血糖监测器)或医院用hemacue。BG测量设备使用各种不同的方法测量患者的BG水平，例如，患者血液样本，与体液接触的传感器，光学传感器，酶传感器或荧光传感器。当BG测量设备已产生BG测量值时，所述测量值显示在BG测量设备上。
目前的连续葡萄糖测量系统包括皮下(或短期)传感器和植入(或长期)传感器。对于短期传感器和长期传感器中的每一种而言，患者需要等待一定的时间以使连续葡萄糖传感器稳定并提供精确的读数。在许多连续葡萄糖传感器中，在使用任何葡萄糖测量值之前，受治者必须等待三个小时以使连续葡萄糖传感器稳定。这对于患者而言非常不方便，并且在一些情况下会使患者不想使用连续葡萄糖测量系统。
进一步而言，当葡萄糖传感器首次插入患者皮肤或皮下层时，葡萄糖传感器并未在稳定状态下运行。来自传感器的代表患者血糖水平的电子读数在很大的读数范围内发生变动。过去，需要花费数小时来稳定传感器。用于稳定传感器的技术申请号为09/465,715的在1999年12月19日提交、2004年10月26日授权、Mann等人的已转让于Medtronic Minimed,Inc.的美国专利第6,809,653号(‘653专利)，中详细描述，该美国专利通过引用并入本文。在‘653专利中，稳定传感器的起始过程可减少至约1小时。高电压(例如，1.0-1.2伏特)可施加1分钟至2分钟，以使传感器稳定并且随后可施加低电压(例如，0.5-0.6伏)，用于起始过程的剩余部分(例如，58分钟，等等)。因此，即使采用这个过程，传感器的稳定也需要很长时间。
理想的是，在使用传感器的电极之前使传感器的电极充分“润湿”或水合。如果传感器的电极没有充分水合，那么可能会导致患者的生理情况读数不准确。现有的血糖传感器的使用者被指示不要立即接通传感器电源。如果太早使用传感器，那么现有的血糖传感器不会以最优的或有效的方式运行。非自动过程或测量技术用于测定何时接通传感器电源。这种人工过程很不方便并且给患者带来了过多的负担，患者可能会忘记应用或接通电源。
除了在传感器的使用寿命的起始阶段过程中的稳定和润湿问题之外，在传感器的使用寿命过程中还存在其他问题。例如，所有传感器均预设特定的运行寿命。例如，在目前市售的短期传感器中，传感器通常工作三天至五天。虽然传感器可在预设的传感器运行寿命之后继续工作和递送信号，但是，在超过传感器的预设运行寿命之后，传感器读数最终会变得不太稳定并且因此不太可靠。每个传感器的实际传感器寿命均不相同，但是所有传感器均已被批准具有至少预设的传感器运行寿命。因此，厂商要求传感器的使用者在超过预设运行寿命之后更换传感器。虽然连续葡萄糖测试系统可监测自传感器插入之后的时间并且显示传感器的运行寿命的终点，以警示使用者更换传感器，但是这并不足以保证避免超过运行寿命使用传感器。即使一旦达到传感器的运行寿命特征监测器就可简单地停止工作，但是患者可通过简单地分离和重新连接相同的传感器而绕开这些防护措施。因此，在使用者可维持传感器工作超过推荐的时间并且因此会损害由葡萄糖监测器反馈的血糖值的精确度的系统中存在缺陷。
而且，在传感器的使用寿命中，传感器经常吸收污染物质，例如，肽和小的蛋白质分子。这些污染物会减小电极表面积或减少使分析物的扩散路径和/反应副产物，由此降低传感器的精确度。确认这些污染物何时会影响传感器信号以及如何补救这种情况在传感器运行过程中非常重要。
本领域在连续葡萄糖监测(CGM)方面目前的状态在很大程度上是辅助性的，这意味着由CGM设备(包括，例如，植入或皮下传感器)提供的读数在没有参比值的条件下无法使用于进行临床决策。进而，参比值必须使用例如BG仪刺穿指尖获得。因为传感器/检测组件提供的信息的量很有限，所以需要参比值。具体而言，通常由检测组件提供的用于进行处理的信息仅是原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和对电压。因此，在分析过程中，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号减弱)，那么本领域技术人员可辨别传感器故障和使用者/患者体内生理情况变化(即，体内葡萄糖水平变化)的唯一方式就是通过刺穿指尖获取参比葡萄糖值。如本领域已知的，刺穿指尖获取的参比值还用于校正传感器。
本领域已寻找多种消除或至少最小化校正和评估传感器状态所必需的刺穿指尖的次数的方式。然而，考虑到大多数传感器故障模式的次数和复杂性水平，没有找到令人满意的解决方案。最多是研发基于直接评估Isig或比较两个Isig的诊断方法。在任何一种情况下，因为根据定义Isig遵循体内葡萄糖水平，因此，Isig并不是独立于分析物的。这样，Isig自身并不是用于传感器诊断的可靠的信息来源，也不是传感器持续运行的可靠的预测指示。
本领域中还存在另一限制，因此，迄今为止本领域中仍然缺乏在监控传感器电源供给时不仅仅运行传感器而且还进行实时传感器和电极诊断并同样适用于冗余电极的传感器电子元件。电极冗余的概念确实已经产生了相当长的时间。然而，迄今为止，在使用电极冗余不仅用于一次获得超过一个读数而且还用于评估冗余电极的相关状态、传感器的整体稳定性以及需要校正参比值的频率(如果需要的话)的方面几乎没有获得成功。
此外，甚至当已经使用冗余检测电极时，这种冗余检测电极的数目通常限制在两个。同样，这部分归咎于缺乏同时运行、评估和监测多个独立的工作电极(例如，高达五个或多于五个)的先进的电子元件。然而，另一原因是由于如下限制性观点：使用冗余电极是为了获得“独立的”传感器信号，为了这一目的，两个冗余电极足够了。如上所述，虽然获得“独立的”传感器信号是利用冗余电极的一个功能，但是冗余电极的功能不仅仅在于此。
本领域还已尝试检测传感器环境中的干扰物的存在并且评估这些干扰物对葡萄糖传感器的影响。然而，迄今为止，还没有发现用于进行这种检测和评估的独立于葡萄糖的方法。
申请人为Medtronic MiniMed,Inc的国际申请WO2009/026236中公开了用于测定传感器状态的多种技术。具体而言，在该国际申请中提议在水合情况和稳定情况下使用EIS技术，作为测定额外的初始化应当在何时施加以帮助传感器的水合和稳定过程的方法。EIS技术还用于提供关于传感器老化的信息。具体而言，在不同的频率下，传感器阻抗的振幅和相位角不同。在不同的频率下，通过绘制阻抗的实部(X轴)相对于阻抗的虚部(Y轴)的曲线作为“Nyquist”曲线。通常，Nyquist曲线表示为连接有直线的半圆形并且直线和半圆形连接的拐点提供极化电阻和溶液电阻(Rp+Rs)的大致总和。这给出关于传感器的老化状态、稳定和水合的信息。EIS还被公开为能够通过检测传感器的阻抗何时跌至低阻抗阈值之下来检测传感器故障。定期的EIS程序可被设计为检查传感器是否被污染。
发明内容
根据本发明的一个方面，在具有至少一个工作电极的皮下传感器或植入式传感器上进行实时传感器诊断的方法包括：执行第一电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于至少一个工作电极的第一组阻抗相关数据；在预定的时间间隔之后，执行第二EIS程序以产生关于所述至少一个电极的第二组阻抗相关数据，以及，单独地基于所述第一组阻抗相关数据和所述第二组阻抗相关数据，确定传感器是否正常工作。
根据本发明的另一方面，本文公开了一种计算单个融合的传感器葡萄糖值的方法。所述融合的传感器葡萄糖值基于来自所述多个冗余检测电极的葡萄糖测量信号通过如下步骤计算：对多个冗余检测电极中的每一个分别执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得针对每个检测电极的至少一个基于阻抗的参数的值，测量所述多个冗余检测电极中的每一个的电极电流(Isig)；独立地校正所测得的Isig中的每一个以获得各自的校正传感器葡萄糖值；对测得的Isig和至少一个基于阻抗的参数的值进行结合检查和噪声检查以及向检测电极中的每一个分配结合检查可靠性指数和噪声检查可靠性指数；基于至少一个基于阻抗的参数的值中的一个或多于一个进行信号下降分析并且向检测电极中的每一个分配下降可靠性指数；基于至少一个基于阻抗的参数的值中的一个或多于一个进行灵敏度损失分析并且向检测电极中的每一个分配灵敏度损失指数；对于多个电极中的每一个而言，基于电极的结合-检查可靠性指数、噪声检查可靠性指数、下降可靠性指数和灵敏度损失可靠性指数计算总可靠性指数；对于多个电极中的每一个而言，基于电极的总可靠性指数计算重量，并且基于多个冗余检测电极中的每一个各自的重量以及校正的传感器葡萄糖值计算融合的传感器葡萄糖值。
在本发明的又一方面，本文公开了用于检测紧邻植入或皮下放置于患者体内的葡萄糖传感器的电极的干扰物的方法。EIS程序定期执行以获得电极的阻抗幅值并且获得电极的测量电流(Isig)值。随时间监测电极的Isig和阻抗幅值。当在检测到监测的Isig尖峰信号时，就可以确定在Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值是否发生极大增长，如果发生极大增长，那么可以确定干扰物存在于紧邻电极的位置。
根据本发明的另一方面，本文公开了用于检测电镀电极的表面特性的方法，其中，EIS程序被执行以获得电极的阻抗相关参数的值。所获得的值与电极的电化学表面积相关联并且基于该关联设定阻抗相关参数的值的下限阈值和上限阈值。最后，基于阻抗相关参数的值是否落入下限阈值和上限阈值的范围来确定电极是否是可接受的。
根据本发明的另一方面，本文公开了在传感器转换过程中通过如下步骤校正传感器的方法：限定多个传感器电流(Isig)-血糖(BG)对中的每一个的基于电化学阻抗谱(EIS)的传感器状态矢量(V)；随时间监测多个Isig-BG对的状态矢量；检测第一Isig-BG对的第一状态矢量与后续Isig-BG对的后续状态矢量何时产生差异，其中，将第一偏移值分配给第一Isig-BG对；以及如果差异的幅值大于预定阈值，那么将动态偏移值分配给后续Isig-BG对，该偏移值与所述第一偏移值不同，这样维持后续Isig和BG之间的基本线性关系。
根据本发明的另一方面，校正传感器的方法包括：对传感器的工作电极执行电化学阻抗谱(EIS)程序，从而获得工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值；对至少一个基于阻抗的参数的值进行结合检查以确定所述至少一个基于阻抗的参数的值是否处于范围内并且基于结合检查计算工作电极的可靠性指数的值；以及，基于可靠性指数的值确定校正是否应当现在进行，还是应当推迟至稍后的时间进行。
根据本发明的再一方面，本发明公开了通过如下步骤对传感器的工作电极的低启动进行实时检测的方法：将传感器插入皮下组织；执行第一电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于工作电极的第一组阻抗相关数据；并且基于所述第一组阻抗相关数据确定工作电极是否正在经历低启动。
根据本发明的另一方面，用于对传感器的工作电极的信号下降进行实时检测的方法包括：定期执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得电极的实阻抗值；随时间监测所述实阻抗值；以及，基于所述实阻抗值确定工作电极产生的信号是否存在下降。
在本发明的再一方面，本发明公开了通过如下步骤对传感器工作电极的灵敏度损失进行实时检测的方法：定期执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于工作电极的多组阻抗相关数据；基于所述多组阻抗相关数据计算一个或多于一个的阻抗相关参数的值；随时间监测所述值；并且基于所述值确定工作电极是否正发生灵敏度损失。
根据本发明的又一方面，一种传感器系统包括具有多个独立的工作电极、对电极和参比电极的皮下传感器或可植入传感器以及与所述传感器可操作地连接的传感器电子元件。所述传感器电子元件进而包括配置为选择性地对所述多个独立的工作电极中的一个或多于一个执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于一个或多于一个工作电极的阻抗相关数据的电路；配置为提供用于进行EIS程序的启动刺激和停止刺激的可编程定序器；以及配置为将所述传感器电子元件可操作地连接至微控制器的微控制器接口。
附图说明
参考所附的附图对本发明的实施方式作出详细描述，其中，在图中，相同的附图标记表示相同的部件。图1至图14C、图16A、图17、图18、图19、图20、图21A和图21B与WO2009/026236中的附图一致。这些附图包括在本发明中以背景材料的形式帮助理解本发明。
图1是皮下传感器插入组件的透视图和传感器电子元件设备的框图；
图2A举例说明具有两侧的基底，第一侧包括电极配置，第二侧包括电路；
图2B举例说明用于检测传感器输出的电路的总框图；
图3举例说明传感器电子元件设备和包括多个电极的传感器的框图；
图4举例说明包括传感器和传感器电子元件设备的可选的布置；
图5举例说明传感器电极和施加于所述传感器电极的电压的电子框图；
图6A举例说明在稳定时间范围内施加脉冲以减少稳定时间范围的方法；
图6B举例说明稳定传感器的方法；
图6C举例说明在稳定传感器的过程中反馈信息的利用；
图7举例说明稳定传感器的作用；
图8A举例说明传感器电子元件设备以及传感器的框图，该框图包括电压产生设备；
图8B举例说明实施图8A的布置的电压产生设备；
图8C举例说明产生两个电压值的电压产生设备；
图8D举例说明具有三个电压产生系统的电压产生设备；
图9A举例说明包括用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子元件设备；
图9B举例说明包括分析模块的传感器电子元件设备；
图10举例说明包括水合电子元件的传感器系统的框图；
图11举例说明包括帮助确定水合时间的机械开关的布置；
图12举例说明检测水合的方法；
图13A举例说明使传感器水合的方法；
图13B举例说明检验传感器水合的其他方法；
图14A、图14B和图14C举例说明将传感器水合与稳定传感器结合的方法；
图15A举例说明响应周期性AC信号的施加的系统的基于EIS的分析；
图15B举例说明用于电化学阻抗谱的已知的电路模型；
图16A举例说明Nyquist曲线的实例，其中，对于所选择的0.1Hz至1000Mhz的频率谱而言，AC电压和DC电压(DC偏压)施加于工作电极；
图16B显示带有用于相对较低的频率的直线拟合和在相对较高的频率下接近实阻抗值的截距的Nyquist曲线的另一实例；
图16C和图16D分别显示响应正弦曲线工作电势的无限和有限葡萄糖传感器；
图16E显示幅值的Bode曲线；
图16F显示相位的Bode曲线；
图17举例说明随传感器年限改变的传感器阻抗的Nyquist曲线；
图18举例说明在稳定传感器和检测传感器年限方面应用EIS技术的方法；
图19举例说明执行EIS程序的进度表；
图20举例说明使用EIS程序结合补救措施检测和修复传感器的方法；
图21A和图21B举例说明传感器补救措施的实例；
图22显示正常工作的传感器的Nyquist曲线，其中，随传感器佩戴时间的推移，所述Nyquist斜率逐渐增加并且截距逐渐减小；
图23A显示来自两个冗余工作电极的原始电流信号(Isig)以及1kHz下电极各自的实阻抗；
图23B显示图23A的第一工作电极(WE1)的Nyquist曲线；
图23C显示图23A的第二工作电极(WE2)的Nyquist曲线；
图24举例说明两个冗余工作电极的信号下降的实例以及1kHz下电极各自的实阻抗；
图25A举例说明正常工作的葡萄糖传感器在相对较高的频率下的实阻抗，虚阻抗以及相位的实质葡萄糖独立性；
图25B显示在相对较低的频率下实阻抗的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例；
图25C显示在相对较低的频率下相位的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例；
图26显示由于在传感器插入位点氧缺乏，随葡萄糖传感器灵敏度的损失时1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗以及相对较高的频率相位的变化趋势；
图27显示在不同的葡萄糖浓度条件下用于体外模仿氧缺乏的Isig和相位；
图28A至图28C显示氧缺乏而导致灵敏度损失的带有冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数的实例；
图28D显示图28A至图28C的实例中原始Isig中的EIS诱导的尖峰信号；
图29显示由闭塞导致的氧缺乏而引起的灵敏度损失的实例；
图30A至图30C显示由于生物污染而导致灵敏度损失的冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数的实例；
图30D显示图30A至图30C的实例的原始Isig中EIS诱导的尖峰信号；
图31显示传感器故障检测的诊断程序；
图32A和图32B显示传感器故障检测的另一诊断程序；
图33A显示涉及基于电流(Isig)的融合算法的顶层流程图；
图33B显示涉及基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的顶层流程图；
图34显示图33B的基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的细节；
图35显示图33A的基于电流(Isig)的融合算法的细节；
图36是校正稳定状态的传感器的举例说明；
图37是校正转换中的传感器的举例说明；
图38A是基于EIS的动态斜率(带有斜率调整)的举例说明；
图38B显示涉及低启动检测的EIS辅助传感器校正流程图；
图39显示体外模拟干扰物紧邻传感器的传感器电流(Isig)和1kHz阻抗幅值；
图40A和图40B分别显示图39所示的模拟中的相位和阻抗的Bode曲线；
图40C显示图39所示的模拟的Nyquist曲线；
图41显示具有干扰物的另一体外模拟；
图42举例说明ASIC框图；
图43显示根据本发明的实施方式的用于带有冗余工作电极的传感器的恒电位器配置；
图44显示用于带有图43所示的恒电位器配置的传感器的等同的AC电极间电路；
图45显示根据本发明的实施方式的葡萄糖传感器的模拟前端IC中的EIS电路的主要模块；
图46显示带有多路0度相位的0度相位电流的图45所示的EIS电路的信号模拟；以及
图47显示带有多路90度相位的0度相位电流的图45所示的EIS电路的信号模拟。
具体实施方式
在下面的描述中参考了后附的形成本发明的一部分的附图，该附图举例说明了数个本发明的实施方式。应当理解的是，其他实施方式也可使用并且可在不背离本发明的范围的条件下在结构和运行上作出改变。
下面参考方法、系统、设备、装置和编程以及计算机程序产品的示例流程图来描述本发明。应当理解的是，示例流程图中的每一个框以及示例流程图中框的组合可通过编程指令来实施，所述编程指令包括计算机程序指令(如同可在图中描述为任何菜单屏)。这些计算机程序指令可被装载至计算机或其他可编程数据处理装置(例如，传感器电子元件设备中的控制器、微控制器或处理器)以产生机器，这样在计算机或其他可编程数据处理装置上进行的指令产生用于实施流程框图或多个流程框图中指定的功能的指令。这些计算机程序指令还可存储在计算机可读存储器中，所述计算机可读存储器可指示计算机或其他可编程数据处理装置以特定方式发挥作用，这样，存储在计算机可读存储器中的指令产生包括实施流程框图或多个流程框图中指定的功能的指令的商品。计算机程序指令还可装载至计算机或其他可编程数据处理装置，以产生一系列待在所述计算机或其他可编程装置中进行以产生计算机进行程序的可运行的步骤，这样，在所述计算机或其他可编程装置上进行的指令提供实施流程框图或多个流程框图中和/或本文中存在的菜单中的指定的功能的步骤。编程指令还可存储于电路中和/或通过电路实施，所述电路包括与传感器设备、装置和系统联合使用的集成电路(IC)和专用集成电路(ASIC)。
图1是皮下传感器插入组件的透视图以及传感器电子元件设备的框图。如图1所示，皮下传感器组件10被设置成用于将柔性传感器12(参见，例如图2)的活性部分或类似部分皮下放置于使用者体内的选定位点。传感器组件10的皮下或经皮部分包括中空、带槽的插入针14和导管16。针14用于促进将导管16快速且容易地皮下放置于皮下插入位点。导管16的内部是传感器12的检测部分18，以使一个或多于一个传感器电极20通过导管16中形成的窗口22暴露于使用者的体液。一个或多于一个传感器电极20可包括对电极、参比电极以及一个或多于一个工作电极。插入之后，插入针14撤出以将带有检测部分18和传感器电极20的导管16留在适当的所选定的插入位点。
皮下传感器组件10可有利于精确放置用于监测代表使用者情况的特定血液参数的这种类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内葡萄糖水平并且可与控制胰岛素向糖尿病患者的递送的、外部或植入型的自动或半自动药物输注泵联合使用，所述药物输注泵在美国专利第4,562,751号、第4,678,408号、第4,685,903号或第4,573,994号中描述。
柔性电化学传感器12可根据薄膜掩膜技术构建，从而包括嵌在或包在所选择的绝缘材料各层和各膜之间的细长的薄膜导体，所述绝缘材料层例如聚酰亚胺膜或片。当传感器12的检测部分18(或活性部分)皮下放置于插入位点时，位于检测部分18的尖端的传感器电极20通过绝缘层中的一层暴露出来，直接接触患者血液或其他体液。检测部分18与连接部分24结合，该连接部分24在导电触片或类似元件中终止，该导电触片也通过所述绝缘层中的一层暴露出来。在可选的实施方式中，也可使用其他类型的可植入传感器，例如，基于化学的可植入传感器，基于光学的可植入传感器，等等。
如本领域已知的，连接部分24和触片通常适于直接导线电连接至用于响应来自传感器电极20的信号监测使用者情况的合适的监测器或传感器电子元件设备100。对这种通用类型的柔性薄膜传感器的进一步描述在发明名称为“制造薄膜传感器的方法(METHOD OFFABRICATING THIN FILM SENSORS)”的美国专利第5,391,250号中发现，该美国专利通过引用并入本文。连接部分24可方便地电连接至监测器或传感器电子元件设备100或通过连接器模块28(或类似物)方便地电连接至监测器或传感器电子元件设备100，该连接器模块28在发明名称为“柔性电路连接器(FLEX CIRCUIT CONNECTOR)”的美国专利5,482,473号中显示并描述，该美国专利通过引用并入本文。因此，皮下传感器组件10可配置为或形成为与有线或无线特征监测器系统一同工作。
传感器电极20可用于多种检测应用并且可以多种方式配置。例如，传感器电极20可用于生理参数检测应用，在该应用中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极20可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。该传感器电极20连同生物分子或一些其他催化剂可放置于人体内的血管环境或非血管环境。例如，传感器电极20和生物分子可放置于静脉中并且可经受血流，或者可放置于人体的皮下区域或腹腔区域。
监测器100也可被称为传感器电子元件设备100。监测器100可包括电源110，传感器接口122，处理电子元件124以及数据格式化电子元件128。监测器100可通过连接器由线缆102连接至传感器组件10，所述连接器电连接至连接部分24的连接器模块28。可选地，线缆可被省略。监测器100随后可包括直接连接至传感器组件10的连接部分104的合适的连接器。传感器组件10可被改良以具有位于不同位置的连接器部分104，所述不同位置例如传感器组件的顶部以有利于传感器100放置于传感器组件之上。
传感器接口122，处理电子元件124以及数据格式化电子元件128可形成为分开的半导体芯片，然而，可选的布置可将各种不同的半导体芯片组合成单个定制半导体芯片或多个定制半导体芯片。传感器接口122与连接至传感器组件10的线缆102连接。
电源110可以是电池。所述电池可包括三组氧化银357电池单元。可使用诸如基于锂的化学物质、碱性电池、镍金属氢化物等等的不同的电池化学物质，并且可使用不同数量的电池。监测器100通过线缆102和线缆连接器104经由电源110向传感器组件提供电力。在一种布置中，电力是提供给传感器组件10的电压。在一种布置中，电力是提供给传感器组件10的电流。在一种布置中，电力是以特定电压提供给传感器组件10的电压。
图2A和图2B举例说明可植入传感器和用于驱动所述可植入传感器的电子元件。图2A显示具有两侧的基底220，两侧中的第一侧222包括电极配置并且两侧中的第二侧224包括电路。如图2A所示，基底的第一侧222包括位于参比电极248的对侧的两个对电极-工作电极对240、242、244、246。基底的第二侧224包括电路。如图所示，电路可被装在密封盒体226内，这为电路提供了保护性外壳。这允许传感器基底220插入血管环境或其他环境中，所述血管环境或其他环境会使所述电路受到流体的影响。通过将电路密封于密封盒体226中，电路可在不存在因周围流体而发生短路的风险下运行。图2A中还示出电路的输入和输出线可连接至的垫片228。电路自身可以多种方式制造。所述电路可通过使用工业领域常用的技术制造成集成电路。
图2B举例说明用于检测传感器输出的电路的总框图。传感器电极310中的至少一对可连接至数据转换器312，该数据转换器312的输出可连接至计数器314。计数器314可由控制逻辑316控制。计数器314的输出可连接至线接口318。线接口318可连接至输入和输出线320并且还可连接至控制逻辑316。输入和输出线320还可连接至电源整流器322。
传感器电极310可用于多种检测应用并且可以多种方式配置。例如，传感器电极310可用于生理参数检测应用，在该生理参数检测应用中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极310可用于具有催化与传感器电极310的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。传感器电极310连同生物分子或一些其他类型的催化剂可放置于人体内的血管环境或非血管环境中。例如，传感器电极310和生物分子可放置于静脉内并且受到血流的影响。
图3举例说明传感器电子元件设备和包括多个电极的传感器的框图。传感器组件或系统350包括传感器355和传感器电子元件设备360。传感器355包括对电极365，参比电极370和工作电极375。传感器电子元件设备360包括电源380，调节器385，信号处理器390，测量处理器395和显示/传输模块397。电源380向调节器385提供电力(以电压，电流或包括电流的电压的形式)。调节器385将调节过的电压传输至传感器355。在本发明的一种实施方式中，调节器385将电压传输至传感器355的对电极365。
传感器355产生代表正在被测量的生理特征的浓度的传感器信号。例如，传感器信号可代表血糖读数。在使用皮下传感器的布置中，传感器信号可代表受治者体内的过氧化氢水平。在使用血液传感器或颅传感器的布置中，传感器信号代表正在被传感器测量的氧的量。在使用可植入传感器或长期传感器的布置中，传感器信号可代表受治者体内的氧的水平。在工作电极375处测得传感器信号。在一种布置中，传感器信号可以是在工作电极处测得的电流。在一种布置中，传感器信号可以是在工作电极处测得的电压。
在传感器355(例如工作电极)处测量传感器信号之后，信号处理器390接收传感器信号(例如，测得的电流或电压)。信号处理器390处理传感器信号并且产生处理过的传感器信号。测量处理器395接收处理过的传感器信号并且使用参比值校正处理过的传感器信号。在一种布置中，参比值存储在参比存储器中并且提供给测量处理器395。测量处理器395产生传感器测量值。传感器测量值可存储在测量值存储器(未显示)中。传感器测量值可被发送至显示器/传输设备以在带有传感器电子元件设备的外壳中的显示器上显示或传输至外部设备。
传感器电子元件设备360可以是监测器，所述监测器包括显示生理特征读数的显示器。传感器电子元件设备360还可以被安装在台式计算机中、传呼器中、带有通信能力的电视中、笔记本计算机中、服务器中、网络计算机中、个人数字助理(掌上电脑(PDA))中、带有计算机功能的便携式电话中、带有显示器的输注泵中、带有显示器的葡萄糖传感器中、和/或输注泵/葡萄糖传感器的组合中。传感器电子元件设备360可安装在黑莓中、网络设备中、家庭网络设备中或与家庭网络连接的设备中。
图4举例说明包括传感器和传感器电子元件设备的可选的布置。传感器组件或传感器系统400包括传感器电子元件设备360和传感器355。传感器包括对电极365，参比电极370和工作电极375。传感器电子元件设备360包括微控制器410和数字-模拟转换器(DAC)420。传感器电子元件设备360还可包括电流-频率转换器(I/F转换器)430。
微控制器410包括软件程序代码或可编程逻辑，在执行所述代码时，所述代码使微控制器410将信号传输至DAC 420，或所述可编程逻辑使微控制器410将信号传输至DAC420，其中，信号代表待施加于传感器355的电压电平或电压值。DAC 420接收信号并且产生微控制器410指示的电平的电压值。微控制器410可频繁或不频繁地改变信号中电压电平的表现。举例而言，来自微控制器410的信号可指示DAC 420施加第一电压值持续一秒并施加第二电压值持续两秒。
传感器355可接收电压电平或电压值。对电极365可接收运算放大器的输出，所述运算放大器具有作为输入的来自DAC 420的参比电压和电压值。电压电平的施加使传感器355产生代表正在被测量的生理特征的浓度的传感器信号。微控制器410可测量来自工作电极的传感器信号(例如，电流值)。举例而言，传感器信号测量电路431可测量传感器信号。传感器信号测量电路431可包括电阻器并且电流可流过电阻器以测量传感器信号的值。传感器信号可以是电流电平信号并且传感器信号测量电路431可以是电流-频率(I/F)转换器430。电流-频率转换器430可根据电流读数测量传感器信号，将其转换为基于频率的传感器信号，并且将该基于频率的传感器信号传输至微控制器410。微控制器410相对于非基于频率的传感器信号更加易于接收基于频率的传感器信号。微控制器410接收传感器信号，不论该信号是基于频率的还是非基于频率的，并且确定受治者的生理特征值，例如，血糖水平。微控制器410可包括程序代码，在进行或运行该编程代码时，所述编程代码能够接收传感器信号并将该传感器信号转换为生理特征值。微控制器410可将传感器信号转换为血糖水平。在本发明的实施方式中，微控制器410可使用存储在内部存储器中的测量值，从而确定受治者的血糖水平。微控制器410可使用存储在微控制器410的外部的存储器中的测量值以帮助确定受治者的血糖水平。
在通过微控制器410确定生理特征值之后，微控制器410可存储生理特征值的测量值一段时间。例如，血糖值可每隔一秒或每隔五秒从传感器发送至微控制器410，并且微控制器可存储BG读数的传感器测量值5分钟或10分钟。微控制器410可将生理特征值的测量值传输至传感器电子元件设备360上的显示器。例如，传感器电子元件设备360可以是包括显示器的监测器，所述显示器向受治者提供血糖读数。微控制器410可将生理特种值的测量值传输至微控制器410的输出接口。微控制器410的输出接口可将生理特征值的测量值，例如血糖值传输至外部设备，例如，输注泵、输注泵/血糖仪的组合、计算机、个人数字助理、传呼器、网络设备、服务器、移动电话或任何计算设备。
图5举例说明传感器电极的电子框图和施加于所述传感器电极的电压。在图5中，运算放大器530或其他伺服控制设备通过电路/电极接口538连接至传感器电极510。使用传感器电极的反馈信息的运算放大器530尝试通过调节对电极536处的电压保持参比电极532和工作电极534之间的规定电压(该规定电压是DAC可期望的施加电压)。随后电流可从对电极536流至工作电极534。该电流可被测量以确保传感器电极510和传感器的生物分子之间的电化学反应，所述传感器的生物分子放置于传感器电极510的附近并且用作催化剂。图5公开的电路可在长期传感器或可植入传感器内使用并且可在短期传感器或皮下传感器中使用。
在长期传感器中，在葡萄糖氧化酶(GOx)用作传感器中的催化剂的情况下，只要在酶和传感器电极510的附近存在氧，那么电流就可从对电极536流至工作电极534。举例而言，如果参比电极532处的电压设定值被维持在约0.5伏特，那么从对电极536流至工作电极535的电流的量与酶和电极周围区域存在的氧的量成具有统一斜率的适当的线性关系。因此，可通过将参比电极532维持在约0.5伏特并且使用该区域的电流-电压曲线以改变血氧水平来实现确定血液中氧的量的精确度的提高。不同的布置可使用具有不同于葡萄糖氧化酶的生物分子的不同的传感器并且由此在参比电极处可具有不同于0.5伏特设定值的电压。
如上文所讨论的，在起始植入或插入传感器510的过程中，传感器510可能会由于受治者调节传感器以及由在该传感器中使用的催化剂产生的电化学副产物而产生不精确的读数。稳定时间段是很多传感器所需要的，以使传感器510提供受治者的生理参数的精确读数。在稳定时间段中，传感器510不提供精确的血糖测量值。传感器的使用者和厂商会期望改善传感器的稳定时间范围，这样，在传感器插入受治者的体内或受治者的皮下层之后就可快速使用所述传感器。
在先前的传感器电极系统中，稳定时间段或时间范围是一个小时至三个小时。为了缩短稳定时间段或时间范围并且提高传感器精确性的及时性，传感器(或传感器电极)可经受多个脉冲，而非施加一次脉冲，随后施加另一电压。图6A举例说明在稳定时间范围内施加多个脉冲以缩短稳定时间范围的方法。在该布置中，电压施加设备向电极施加第一电压持续第一时间或第一时间段(600)。在本发明中，第一电压可以是DC恒定电压。这使得阳极电流产生。在可选的布置中，数字-模拟转换器或另一电压来源可向电极施加电压持续第一时间段。阳极电流意味着电子被驱动朝向施加了电压的电极。施加设备可施加电流，代替电压。在将电压施加于传感器的情况下，在向电极施加了所述第一电压之后，电压调节器可等候(即，不施加电压)持续第二时间、时间范围或时间段(605)。换言之，电压施加设备等候直至超过第二时间段。不施加电压产生阴极电流，该阴极电流使未施加电压的电极获得电子。在向电极施加第一电压持续第一时间段之后，不施加电压持续第二时间段，该过程重复数次(610)。这也可被称为阳极和阴极循环。稳定方法中总的重复次数通常可以是三次，即，施加三次电压持续第一时间段，每次施加电压之后不施加电压持续第二时间段。所述第一电压可以是1.07伏特。所述第一电压可以是0.535伏特，可选地，所述第一电压可以是大约0.7伏特。
重复施加电压和不施加电压使得传感器(以及电极)经历阳极-阴极循环。所述阳极-阴极循环使患者身体与传感器的插入或传感器的植入发生反应而产生的电化学副产物减少。电化学副产物导致背景电流的产生，这导致受治者的生理参数测量值不精确。电化学副产物可被消除。在其他操作条件下，电化学副产物可被减少或显著减少。成功的稳定方法使阳极-阴极循环达到平衡，电化学副产物显著减少并且背景电流最小化。
施加于传感器的电极的第一电压可以是正电压。可选地，所施加的第一电压可以是负电压。所述第一电压可施加于工作电极。可选地，所述第一电压可施加于对电极或参比电极。
电压脉冲的持续时间段以及不施加电压的持续时间段可以相同，例如，均为三分钟。可选地，电压施加的持续时间段或电压脉冲的持续时间段可以是不同的值，例如，第一时间和第二时间可以不同。所述第一时间段可以是五分钟并且等候时间段可以是两分钟。可选地，所述第一时间段可以是两分钟并且所述等候时间段(或第二时间范围)可以是五分钟。换言之，施加第一电压的持续时间段可以是两分钟并且不施加电压持续五分钟。该时间范围仅仅意在举例说明，而不是对本发明的限定。例如，第一时间范围可以是两分钟、三分钟、五分钟或十分钟并且第二时间范围可以是五分钟、十分钟、二十分钟，等等。所述时间范围(例如，第一和第二时间范围)可取决于不同的电极、传感器和/或患者的生理特征的独特特征。
多于或少于三个脉冲可用于稳定葡萄糖传感器。换言之，重复的次数可大于三次或小于三次。例如，四个电压脉冲(例如，没有电压之后的高电压)可施加于电极中的一个或六个电压脉冲可施加于电极中的一个。
举例而言，1.07伏特的三个连续脉冲(在各自的等候时间段之后)对于植入皮下的传感器而言可能是充足的。在一种布置中，可使用三个0.7伏特的连续电压脉冲。对于植入血液或颅液中的传感器(例如长期传感器或永久传感器)而言，三个连续脉冲可具有更高的或更低的电压值，可以是负电压或正电压。此外，可使用多于三个(例如，五个、八个、十二个)脉冲以在皮下传感器、血液传感器或颅液传感器中的任一个中的阳极电流和阴极电流之间产生阳极-阴极循环。
图6B举例说明稳定传感器的方法，其中，电压施加设备可将第一电压施加于传感器持续第一时间，以启动传感器电极处的阳极循环(630)。电压施加设备可以是DC电源，数字-模拟转换器或电压调节器。在第一时间段过去之后，将第二电压施加于传感器持续第二时间，以启动传感器电极处的阴极循环(635)。举例而言，与不施加电压不同，如图6A的方法中所举例说明的那样，不同的电压(不同于第一电压)在第二时间范围施加于传感器。施加第一电压持续第一时间以及施加第二电压持续第二时间重复数次(640)。施加第一电压持续第一时间和施加第二电压持续第二时间可分别应用一段稳定的时间范围，例如，10分钟、15分钟或20分钟，而非重复数次。该稳定的时间范围是稳定过程的整个时间范围，例如直至传感器被稳定(并且由此电极被稳定)。该稳定方法的有益之处在于更快地使传感器运行，较低的背景电流(换言之，抑制一些背景电流)以及更好的葡萄糖响应。
在一个特定的实施例中，第一电压可以是0.535伏特，施加持续五分钟，第二电压可以是1.070伏特，施加持续两分钟，0.535伏特的第一电压可以施加持续五分钟，1.070伏特的第二电压可以施加持续两分钟，0.535伏特的第一电压可以施加持续五分钟，1.070伏特的第二电压可以施加持续两分钟。换言之，电压脉冲方案可以重复三次。脉冲方法可发生改变，所述改变可使第二时间范围，例如，施加第二电压的时间范围，从两分钟延长至五分钟、十分钟、十五分钟或二十分钟。此外，重复三次施加之后，可施加0.535伏特的额定工作电压。
1.070和0.535伏特是示例性的电压。可基于多种因素选择其他电压值。这些因素可包括在传感器中使用的酶的类型，在传感器中使用的膜，传感器的运行时间段，脉冲长度，和/或脉冲幅值。在一些运行条件下，第一电压可为1.00至1.09伏特并且第二电压可为0.510至0.565伏特。在其他运行实施方式中，在所述第一电压至所述第二电压的范围内可根据传感器电极的电压灵敏度具有较高的范围，例如，0.3伏特、0.6伏特、0.9伏特。在其他运行条件下，电压可以是0.8伏特至1.34伏特，并且其他电压可以是0.335至0.735。在其他运行条件下，较高电压的范围可以比较低电压的范围更窄。举例而言，较高的电压可以是0.9伏特至1.09伏特，而较低的电压可以是0.235伏特至0.835伏特。
在一种布置中，第一电压和第二电压可以是正电压，可选地，它们可以是负电压。所述第一电压可以是正电压，而所述第二电压可以是负电压，可选地，所述第一电压可以是负电压，而所述第二电压可以是正电压。所述第一电压可以在每次重复时具有不同的电压电平。所述第一电压可以是D.C.恒定电压。可选地，所述第一电压可以是斜坡电源、正弦波形电压、步进电压或其他常用电压波形。所述第二电压可以是D.C.恒定电压、斜坡电压、正弦波形电压、步进电压或其他常用电压波形。进一步的选择是，所述第一电压或所述第二电压是依赖于DC波形的AC信号。所述第一电压可以是例如斜坡电压的一种类型的电压，且所述第二电压可以是例如正弦波形电压的另一类型的电压。所述第一电压(或所述第二电压)可以在每次重复时具有不同的波形。例如，如果在稳定方法中具有三次循环，那么在第一循环中，所述第一电压可以是斜坡电压，在第二循环中，所述第一电压可以是恒定电压，并且，在第三循环中，所述第一电压可以是正弦波电压。
第一时间范围的持续时间值和第二时间范围的持续时间值可以是相同的，可选地，第一时间范围的持续时间值和第二时间范围的持续时间值可以是不同的。例如，第一时间范围的持续时间可以是两分钟，而第二时间范围的持续时间可以是五分钟，并且重复次数可以是三次。如上所讨论的，稳定方法可包括多次重复。在稳定方法的不同重复过程中，各个重复过程中的第一时间范围的持续时间可发生改变且各个重复过程中的第二时间范围的持续时间可发生改变。举例而言，在阳极-阴极循环的第一重复过程中，第一时间范围可以是两分钟且第二时间范围可以是五分钟。在第二重复过程中，第一时间范围可以是一分钟且第二时间范围可以是三分钟。在第三重复过程中，第一时间范围可以是三分钟且第二时间范围可以是十分钟。
在一个实施例中，将0.535伏特的第一电压施加于传感器的电极持续两分钟以启动阳极循环，随后将1.07伏特的第二电压施加于电极持续五分钟以启动阴极循环。然后，0.535伏特的第一电压再次施加持续两分钟以启动阳极循环且1.07伏特的第二电压施加于传感器持续五分钟。在进行第三次重复时，0.535伏特施加两分钟以启动阳极循环，随后施加1.07伏特持续五分钟。然后，在传感器的实际工作时间范围内，例如，在传感器提供受治者的生理特征读数时，向传感器施加0.535伏特的电压。
持续期更短的电压脉冲可用于图6A和图6B举例说明的方法中。更短的持续期电压脉冲可用于施加第一电压，第二电压或这两者。在一个实施例中，用于第一电压的更短的持续期电压脉冲的幅值是-1.07伏特，并且用于第二电压的更短的持续期电压脉冲的幅值是高幅值的大约一半，例如，-.535伏特。可选地，用于第一电压的更短的持续期脉冲的幅值可以是0.535伏特，并且用于第二电压的更短的持续期脉冲的幅值可以是1.07伏特。
在使用短脉冲的布置中，可供选择的是，不在整个第一时间段内连续施加电压。相反，电压施加设备可在第一时间段内传输多个短脉冲。换言之，多个小宽度或短脉冲可施加于传感器电极持续第一时间段。每个小宽度或短脉冲的宽度可以是几个毫秒。举例而言，该脉冲宽度可以是30毫秒、50毫秒、70毫秒或200毫秒。这些值意在举例说明而非限定本发明。在图6A举例说明的方案中，这些短脉冲施加于传感器(电极)持续第一时间段，然后不施加电压持续第二时间段。
在第一时间段内，每个短脉冲可具有相同的持续时间。例如，每个短电压脉冲可具有50毫秒的时间宽度并且各脉冲彼此之间的脉冲延迟可以是950毫秒。在该实施例中，如果第一时间范围的测量时间是两分钟，那么可将120个短电压脉冲施加于传感器。可选地，每个短脉冲可具有不同的时间持续期。在一个实施例中，每个短电压脉冲具有相同的振幅值。在可选的布置中，每个短电压脉冲具有不同的振幅值。通过使用短电压脉冲，而非连续向传感器施加电压，可产生相同的阳极和阴极循环并且传感器(例如电极)随时间变化消耗较少的总能量或电荷。短电压脉冲的应用相对于向电极施加连续电压采用了较少的电力，因为短电压脉冲的应用中传感器(并且由此电极)被施加了较少的能量。
图6C举例说明稳定传感器时的反馈信息的利用。传感器系统可包括反馈机构以确定是否需要额外的脉冲以稳定传感器。由电极(例如工作电极)产生的传感器信号可以被分析以确定传感器信号是否稳定。第一电压施加于电极持续第一时间范围以启动阳极循环(630)。第二电压施加于电极持续第二时间范围以启动阴极循环(635)。分析模块随后分析传感器信号(例如，由传感器信号发送的电流、在传感器的特定点的电阻、在传感器的特定节点的阻抗)并确定是否已经到达阈值测量值(例如，通过与阈值测量值比较确定传感器是否正在提供精确的读数)(637)。如果传感器读数被确定是精确的，这表示电极是稳定的(并且由此传感器是稳定的)(642)，无需施加额外的第一电压和/或第二电压。如果没有达到稳定，那么启动额外的阳极/阴极循环，通过将第一电压施加于电极持续第一时间段(630)随后将第二电压施加于电极持续第二时间段(635)。
分析模块通常可在向传感器的电极施加三次第一电压和第二电压的阳极/阴极循环之后使用。如图6C举例说明的那样，分析模块可在施加一次第一电压和第二电压之后使用。
分析模块可用于测量在电流已经流过电极或流过两个电极之后产生的电压。分析模块可监控电极处或接收电平处的电压。通常，如果电压电平高于某一阈值，这可意味着传感器是稳定的。如果电压电平降低低于阈值水平，这可说明传感器是稳定的并且准备提供读数。电流可被引入电极或流过两个电极。所述分析模块可监控电极发送的电流电平。在该布置中，如果电流与传感器信号电流相差一个数量级，分析模块能够监控电流。如果电流高于或低于电流阈值，那么这可表明传感器是稳定的。
分析模块也可以或反过来测量传感器的两个电极之间的阻抗。分析模块可将阻抗与阈值阻抗值或目标阻抗值进行比较，并且，如果所测量的阻抗低于目标阻抗或阈值阻抗，那么传感器是稳定的(并且由此传感器信号是稳定的)。在一个实施例中，分析物模块测量传感器两个电极之间的电阻。在这种情况下，如果分析模块将电阻与阈值电阻值或目标电阻值进行比较，并且，测得的电阻值小于阈值电阻值或目标电阻值，那么分析模块可确定传感器是稳定的并且传感器信号可被使用。
图7举例说明上述稳定传感器的作用。线705表示在使用先前的单脉冲稳定方法的情况下葡萄糖传感器的血糖传感器读数。线710表示在施加三次电压脉冲(例如，三次电压脉冲持续两分钟，并且在每次施加电压脉冲之后不施加电压持续5分钟)的情况下葡萄糖传感器的血糖读数。x轴715表示时间量。点720、725、730和735表示使用指尖刺穿的方法所测得的葡萄糖读数，并且随后输入至血糖仪。如图所示，先前单脉冲稳定方法花费大约1小时30分钟以稳定至期望的葡萄糖读数，例如100单位。相反，三次脉冲稳定方法仅仅花费大约15分钟以稳定葡萄糖传感器并且产生显著改善的稳定时间范围。
图8A是传感器电子元件设备和传感器的框图，该框图包含了电压产生设备。电压产生或施加设备810包括产生电压脉冲的电子元件、逻辑或电路。传感器电子元件设备360还可包括接收参比值和其他有用数据的输入设备820。传感器电子元件设备可包括存储传感器测量值的测量存储器830。电源380被配置成将电力供给于传感器电子元件设备360。在运行过程中，电源380将电力供给于调节器385，该调节器将调节过的电压供给于电压产生或施加设备810。连接端子811将传感器355与传感器电子元件设备360耦合或连接。
如图8A所示，电压产生或施加设备810将电压(例如，第一电压或第二电压)供给于运算放大器840的输入端。电压产生或施加设备810还可而将电压供给于传感器355的工作电极375。运算放大器840的另一输入端连接至传感器的参比电极370。从电压产生或施加设备810将电压施加于运算放大器840驱使在对电极365处测得的电压接近或等于施加于工作电极375处的电压。可选地，电压产生或施加设备810可用于将期望的电压施加于对电极和工作电极之间。这可通过将固定的电压直接施加于对电极而发生。
当以图8A所示的布置实施图6A和图6B所示的流程时，电压产生设备810产生待在第一时间范围中施加于传感器的第一电压。电压产生设备810随后将该第一电压传输至运算放大器840，该运算放大器840驱使传感器355的对电极365处的电压达到所述第一电压。可选地，电压产生设备810可将第一电压直接传输至传感器355的对电极365。然后，电压产生设备810不会将第一电压传输至传感器355持续第二时间范围。换言之，电压产生设备810关闭或切断(turn off或switch off)。电压产生设备810可被编程成为在施加第一电压和不施加电压之间连续循环重复数次或连续循环持续稳定的时间范围(例如，持续二十分钟)。图8B举例说明实施上述连续循环的电压产生设备。电压调节器385将调节过的电压传输至电压产生设备810。控制电路860控制开关850的闭合和接通。如果开关850闭合，那么施加电压。如果开关850接通，那么不施加电压。计时器865向控制电路860提供信号以命令控制电路860接通或闭合开关850。控制电路860包括可命令电路接通和闭合开关850多次(以匹配所需的重复次数)的逻辑。计时器865还可传输稳定信号以识别稳定程序的完成，即，稳定时间范围已过去。
图8C举例说明能够产生第一电压持续第一时间范围并且能够产生第二电压持续第二时间范围的电压产生设备。将双位开关870用于该电压产生设备。举例而言，如果第一开关位置871通过计时器865命令控制电路860而接通或闭合，那么电压产生设备810产生第一电压持续第一时间范围。在第一电压已施加持续第一时间范围之后，计时器将表明第一时间范围已过去的信号发送至控制电路860，并且，控制电路860指示开关870移动至第二位置872。当开关870位于第二位置872时，调节过的电压进入电压降压或降压转换器880，从而使调节过的电压降低至更低值。所述更低值随后被递送至运算放大器840持续第二时间范围。在计时器865将所述第二时间范围已过去的信号发送至控制电路860之后，控制电路860将开关870移回至第一位置。这继续进行直至已完成期望的重复次数或稳定时间范围已过去。在传感器稳定时间范围已过去之后，传感器可将传感器信号350传输至信号处理器390。
图8D举例说明用于进行更加复杂地向传感器施加电压的电压施加设备810。电压施加设备810可包括控制设备860，开关890，正弦波电压产生设备891，斜坡电压产生设备892和恒定电压产生设备893。在其他布置中，电压施加设备可产生位于DC信号顶部的AC波或其他各种不同的电压脉冲波形。如图8D所示，控制设备860可使开关移动至三个电压产生系统891(正弦波)、892(斜线)、893(恒定DC)中的一个。这使得电压产生系统中的每一个产生被识别的电压波形。在一些运行条件下，例如，在正弦波脉冲将被施加于三个脉冲的条件下，控制设备860可使开关890将来自电压调节器385的电压连接至正弦波电压产生器891，从而使电压施加设备810产生正弦波电压。在其他运行条件下，例如，当斜坡电压施加于传感器，作为三个脉冲中的第一脉冲的第一电压，正弦波电压施加于传感器，作为三个脉冲的第二脉冲的第一电压，并且，恒定DC电压施加于传感器，作为三个脉冲的第三脉冲的第一电压时，控制设备860可在阳极/阴极循环中的第一时间范围中使开关890在将来自电压产生或施加设备810的电压连接至斜坡电压产生系统892，随后连接至正弦波电压产生系统891，和随后连接至恒定DC电压产生系统893之间移动。控制设备860还可在第二时间范围内(例如在施加第二电压的时间内)使开关或控制开关将电压产生子系统中的某一个连接至来自调节器385的电压。
图9A举例说明了包括用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子元件设备。改进的传感器电子元件设备可包括微控制器410(参见图4)，数字-模拟转换器(DAC)420，运算放大器840以及传感器信号测量电路431。传感器信号测量电路可以是电流-频率(I/F)转换器430。在图9A所示的布置中，微控制器410中的软件或可编程逻辑提供指令以传输信号至DAC420，进而指示DAC 420将特定电压输出至运算放大器840。如图9A中的线911所示，微控制器410还可被指示以将特定电压输出至工作电极375。如上文所讨论的，将特定电压施加于运算放大器840和工作电极375可驱使在对电极处测得的电压达到特定电压幅值。换言之，微控制器410输出代表待施加于传感器355(例如，连接至传感器355的运送放大器840)的电压或电压波形的信号。可选地，固定电压可通过将直接来自DAC 420的电压施加于参比电极和工作电极375之间而被设定。类似的结果还可通过将电压施加于各个电极而获得，各个电极的电压之间的差异等于参比电极和工作电极之间施加的固定电压。此外，固定电压可通过将电压施加于参比电极和对电极之间而被设定。在一些运行条件下，微控制器410可产生特定幅值的脉冲，DAC 420理解所述特定幅值的脉冲表示将特定幅值的电压施加于传感器。在第一时间范围之后，微控制器410(经由程序或可编程逻辑)输出第二信号，该第二信号指示DAC 420不输出电压(对于根据图6A所述的方法运行的传感器电子元件设备360而言)或输出第二电压(对于根据图6B所述的方法运行的传感器电子元件设备360而言)。微控制器410在第二时间范围已过去之后重复下述循环：发送代表待施加的第一电压(持续第一时间范围)的信号并且随后发送指示不施加电压或施加第二电压(持续第二时间范围)的信号。
在其他运行条件下，微控制器410可产生针对DAC 420的信号，该信号指示DAC输出斜坡电压。在其他运行情况下，微控制器410可产生针对DAC 420的信号，该信号指示DAC420输出模拟正弦波电压的电压。这些信号可被并入前述段落所讨论的或先前申请所讨论的任何脉冲方法中。微控制器410可产生一系列指令和/或脉冲，DAC 420接收所述指令和/或脉冲并且理解所述指令和/或脉冲表示待施加某系列的脉冲。例如，微控制器410可传输指示DAC 420产生恒定电压持续第一时间范围的第一循环，产生斜坡电压持续第二时间范围的第一循环，产生正弦波电压持续第一时间范围的第二循环以及产生具有两个值的方波持续第二时间范围的第二循环的一系列指令(通过信号和/或脉冲)。
微控制器410可包括可编程逻辑或程序以继续该循环持续稳定的时间范围或重复数次。举例而言，微控制器410可包括计数逻辑以识别第一时间范围或第二时间范围何时过去。此外，微控制器410可包括计数算逻辑以识别稳定时间已过去。在任何前述时间范围均已过去的情况下，计数逻辑可指示微控制器发送新信号或停止向DAC 420传输信号。
微控制器410的使用允许多种电压幅值以多种顺序施加持续多种时间段。微控制器410可包括控制逻辑或程序以指示数字-模拟转换器420传输幅值为约1.0伏特的电压脉冲持续1分钟的第一时间段，随后传输幅值为约0.5伏特的电压脉冲持续4分钟的第二时间段，并且重复该循环四次。微控制器420可被编程以传输信号使DAC 420每次循环中施加各个第一电压的相同幅值的电压脉冲。微控制器410可被编程以传输信号使DAC每次循环中施加各个第一电压的不同幅值的电压脉冲。在该情况下，微控制器410还可被编程以传输信号使DAC 420每次循环中施加各个第二电压的不同幅值的电压脉冲。举例而言，微控制器410可被编程以传输信号使DAC 420第一次循环中施加大约1.0伏特的第一电压脉冲，第一次循环中施加大约0.5伏特的第二电压脉冲，第二次循环中施加0.7伏特的第一电压和0.4伏特的第二电压，以及第三次循环中施加1.2伏特的第一电压和0.8伏特的第二电压。
微控制器410还可被编程以指示DAC 420提供多个短电压脉冲持续第一时间范围。在这种布置中，不同于在整个第一时间范围内(例如两分钟)施加一个电压，多个较短脉冲可被施加于传感器。微控制器410还可被编程以指示DAC 420向传感器提供多个短电压脉冲持续第二时间范围。举例而言，微控制器410可发送信号以使DAC施加多个短电压脉冲，其中，短的持续期是50毫秒或100毫秒。在这些短脉冲之间，DAC可不施加电压或DAC可施加最小电压。微控制器可使DAC 420施加短电压脉冲持续第一时间范围，例如，两分钟。微控制器410可随后发送信号以使DAC不施加任何电压或以第二电压的幅值向传感器施加短电压脉冲持续第二时间范围，例如，第二电压可以是0.75伏特并且第二时间范围可以是五分钟。微控制器410可发送信号至DAC 420以使DAC 420在第一时间范围和/或第二时间范围内施加各个短脉冲的不同幅值电压。同样地，微控制器410可发送信号至DAC 420以使DAC 420施加短电压脉冲的一种形式的电压幅值持续第一时间范围或第二时间范围。例如，微控制器可传输指示DAC 420在第一时间范围内施加三十个20毫秒脉冲至传感器的信号或脉冲。三十个20毫秒脉冲中的每一个可具有相同的幅值或具有不同的幅值。在该情况下，微控制器410可指示DAC 420在第二时间范围内施加短脉冲或可指示DAC 420在第二时间范围内施加另一电压波形。
虽然图6至图8公开的内容公开了电压的施加，但是，电流也可施加于传感器以启动稳定过程。举例而言，在图6B所示的布置中，第一电流可在第一时间范围内施加以启动阳极或阴极响应，并且第二电流可在第二时间范围内施加以启动相对的阳极或阴极响应。第一电流和第二电流的施加可连续多次或可持续一段稳定时间范围。在一个实施例中，第一电流可在第一时间范围内施加并且第一电压可在第二时间范围内施加。换言之，阳极或阴极循环中的一个可通过施加于传感器的电流来触发并且阳极或阴极循环中的另一个可通过施加于传感器的电压来触发。如上所述，施加的电流可以是恒定电流、斜线电流、步进脉冲电流或正弦波电流。在一些运行情况下，电流可在第一时间范围内作为一系列短脉冲施加。
图9B举例说明在稳定时间段中对反馈信息使用分析模块的传感器和传感器电子元件。图9B将分析模块950引入至传感器电子元件设备360。分析模块950使用来自传感器的反馈信息以确定传感器是否稳定。在一个实施例中，微控制器410可包括控制DAC 420的指令或命令，以使DAC 420将电压或电流施加于传感器355的一部分。图9B举例说明了电压或电流可施加于参比电极370和工作电极375之间。然而，电压或电流可施加于电极之间或直接施加于电极中的一个，并且本发明并不限于图9B举例说明的实施方式。电压或电流的施加通过虚线955举例说明。分析模块950可测量传感器355中的电压、电流、电阻或阻抗。图9B举例说明测量发生在工作电极375处，但是这并不应当限定本发明，因为本发明的其他实施方式可测量传感器的电极之间或者可直接测量参比电极370或对电极365处的电压、电流、电阻或阻抗。分析模块950可接收测得的电压、电流、电阻或阻抗并且可将测量值与存储值(例如阈值)进行比较。虚线956表示分析模块950读取或获取电压、电流、电阻或阻抗的测量值。在一些运行条件下，如果测得的电压、电流、电阻或阻抗高于阈值，那么传感器是稳定的，并且传感器信号提供患者的生理条件的精确读数。在其他运行条件下，如果测得的电压、电流、电阻或阻抗低于阈值，传感器是稳定的。在其他运行条件下，分析模块950可证实测得的电压、电流、电阻或阻抗在特定时间范围内(例如一分钟或两分钟内)是稳定的。这可表示传感器355是稳定的并且传感器信号正在传输受治者的生理参数(例如，血糖水平)的精确测量值。在分析模块950已确定了传感器是稳定的并且传感器信号提供精确的测量值之后，分析模块950可将信号(例如传感器稳定信号)传输至微控制器410，说明传感器是稳定的并且微控制器410可启动使用或接收来自传感器355的信号。这由虚线957表示。
图10举例说明包括水合电子元件的传感器系统的框图。传感器系统包括连接器1010，传感器1012以及监控器或传感器电子元件设备1025。传感器1012包括电极1020和连接部分1024。传感器1012可通过连接器1010和线缆连接至传感器电子元件设备1025。传感器1012可直接连接至传感器电子元件设备1025。可选地，传感器1012可并入与传感器电子元件设备1025相同的物理设备。监控器或传感器电子元件设备1025可包括电源1030、调节器1035、信号处理器1040、测量处理器1045以及处理器1050。监控器或传感器电子元件设备1025还可包括水合检测电路1060。水合检测电路1060与传感器1012连接以确定传感器1012的电极1020是否充分水合。如果电极1020没有被充分水合，那么电极1020不提供精确的葡萄糖读数，因此，获知电极1020何时被充分水合非常重要。一旦电极1020被充分水合，那么可获得精确的葡萄糖读数。
在图10所示的布置中，水合检测电路1060包括延迟或计时器模块1065以及连接检测模块1070。在使用短期传感器或皮下传感器的布置中，在传感器1012已被插入皮下组织中之后，传感器电子元件设备或监控器1025被连接至传感器1012。连接检测模块1070识别传感器电子元件设备1025已连接至传感器1012并且发送信号至计时器模块1065。这在图10中通过箭头1084举例说明，箭头1084表示检测器1083检测连接并向连接检测模块1070发送表示传感器1012已连接至传感器电子元件设备1025的信号。在使用可植入或长期传感器的布置中，连接检测模块1070识别可植入传感器已插入体内。计时器模块1065接收连接信号并且等候设定的或确立的水合时间。举例而言，水合时间可以是两分钟，五分钟，十分钟或二十分钟。这些实施例意在举例说明而非限定本发明。时间范围不一定是一组分钟数，可包括任何秒数。任选地，在计时器模块1065已等候了设定的水合时间之后，计时器模块1065可通过发送水合信号通知处理器1050，传感器1012被水合，这通过线1086表示。
在该布置中，处理器1050可接收水合信号并且在接收到水合信号之后仅仅使用传感器信号(例如传感器测量值)启动。在另一布置中，水合检测电路1060连接在传感器(传感器电极1020)和信号处理器1040之间。在该情况下，水合检测电路1060防止传感器信号被发送至信号处理器1040，直至计时器模块1065通知水合检测电路1060设定的水合时间已过去。这由附图标记1080和1081标记的虚线表示。举例而言，计时器模块1065可将连接信号传输至开关(或晶体管)以接通开关并让传感器信号传输至信号处理器1040。在可选的布置中，计时器模块1065在水合检测电路1060中传输连接信号以接通开关1088(或闭合开关1088)，从而在水合时间过去之后使来自调节器1035的电压施加于传感器1012。换言之，来自调节器1035的电压可不施加于传感器1012，直至水合时间过去之后。
图11举例说明包括帮助确定水合时间的机械开关的布置。单个外壳可包括传感器组件1120和传感器电子元件设备1125。可选地，传感器组件1120可以在一个外壳内并且传感器电子元件设备1125可以在分开的外壳内。传感器组件1120和传感器电子元件设备1125可连接在一起。在这些布置中，连接检测机构1160可以是机械开关。所述机械开关可检测传感器1120物理连接至传感器电子元件设备1125。计时器电路1135还可在机械开关1160检测到传感器1120连接至传感器电子元件设备1125时被激活。换言之，机械开关可闭合并且信号可被传输至计时器电路1135。一旦水合时间已过去，计时器电路1135将信号传输至开关1140以使调节器1035将电压施加于传感器1120。换言之，在水合时间过去之前，不施加电压。在可选的布置中，一旦水合时间过去，电流可替代电压被施加于传感器。在一种选择中，当机械开关1160识别出传感器1120已物理连接至传感器电子元件设备1125时，初期可将电力施加于传感器1120。发送至传感器1120的电力导致从传感器1120的工作电极中输出传感器信号。传感器信号可被测量并发送至处理器1175。处理器1175可包括计数器输入。在一些运行条件下，在从传感器信号被输入至处理器1175的时间开始的设定的水合时间已过去之后，处理器1175可开始处理传感器信号，作为受治者体内葡萄糖的精确测量值。换言之，处理器1170已接收了来自恒电位电路1170的传感器信号持续一段时间，但是没有处理信号，直至接收到来自处理器的计数器输入的指令，识别出水合时间已过去。恒电位电路1170可包括电流-频率转换器1180。在该情况下，电流-频率转换器1180可接收传感器信号作为电流值，并且可将电流值转换为频率值，这对于处理器1175而言更加易于处理。
任选地，当传感器1120与传感器电子元件设备1125分开时，机械开关1160还可通知处理器1175。这由图11中的虚线1176表示，并且通常可使处理器1170断电或降低传感器电子元件设备1125的几个组件，芯片和/或电路的电力。如果传感器1120没有连接，并且，如果传感器电子元件设备1125的组件或电路处于接通状态，那么电池或电源可被消耗。因此，如果机械开关1160检测到传感器1120已与传感器电子元件设备1125分开，那么机械开关可将该情况对处理器1175作出指示，处理器1175可断电或降低传感器电子元件设备1125的电路、芯片或组件中的一个或多于一个的电力。
图12举例说明了检测水合的电学方法，其中，可使用用于检测传感器连接的电子检测机构。在该布置中，水合检测电子元件1250可包括AC源1255和检测电路1260。水合检测电子元件1250可位于传感器电子元件设备1225中。传感器1220可包括对电极1221，参比电极1222，以及工作电极1223。如图12所示，AC源1255连接至电压设定设备1275，参比电极1222和检测电路1260。在该布置中，来自AC源的AC信号被施加于参比电极连接，如图12中的虚线1291所示。AC信号优选地通过阻抗耦合至传感器1220并且如果传感器1220连接至传感器电子元件设备1225，那么连接信号显著减弱。因此，低水平的AC信号存在于检测电路1260的输入中。这也被称为高衰减信号或具有高衰减水平的信号。在一些运行条件下，AC信号的电压电平可以是V施加*(C连接)/(C连接+C传感器)。如果检测电路1260检测到高电平AC信号(低衰减信号)存在于检测电路1260的输入端，那么不发送中断信号至微控制器410，因为传感器1220没有充分水合或激活。例如，检测电路1260的输入端可以是比较器。如果传感器1220充分水合(或润湿)，有效电容在对电极和参比电极之间形成(例如，图12中的电容Cr-c)，并且有效电容在参比电极和工作电极之间形成(例如，图12中的电容Cw-r)。换言之，有效电容是指在两个节点之间形成的电容，并不表示在电路中两个电极之间放置实际电容器。在一种实施方式中，例如，来自AC源1255的AC信号被电容Cr-c和Cw-r充分衰减，并且检测电路1260检测到在检测电路1260的输入端的来自AC源1255的低电平或高衰减AC信号的存在。这是至关重要的，因为传感器1120和传感器电子元件设备1125之间的已有连接的使用降低了传感器的连接个数。换言之，图11公开的机械开关需要传感器1120和传感器电子元件设备1125之间的开关和相关连接。消除机械开关是有利的，因为传感器1120在尺寸上持续缩小并且组件的消除有助于实现该尺寸减少。在可选的布置中，AC信号可施加于不同的电极(例如，对电极或工作电极)并且本发明可以类似的方式运行。
如上所述，在检测电路1260已检测到低电平AC信号存在于检测电路1260的输入端之后，检测电路1260可稍后检测到高电平、低衰减的AC信号存在于输入端。这表示传感器1220已从传感器电子元件设备1225中分离或者传感器没有适当地运行。如果传感器已从传感器电子元件设备1225中分离，那么AC源可以几乎没有衰减或低衰减的形式连接至检测电路1260的输入。如上所述，检测电路1260可向微控制器产生中断信号。该中断信号可被微控制器接收并且微控制器可降低或除去传感器电子元件设备1225中的组件或电路中的一个或多个的电力。这可被称为第二中断信号。而且，这有助于降低传感器电子元件设备1225的电力消耗，尤其是当传感器1220不与传感器电子元件设备1225连接时。
如图12所示，AC信号可施加于参比电极1222，如附图标记1291所示，并且阻抗测量设备1277可测量传感器1220中的某个区域的阻抗。举例而言，所述区域可以是参比电极与工作电极之间的区域，如图12中的虚线1292所示。在一些运行条件下，如果测得的阻抗已降低至低于阻抗阈值或其他设定标准，那么阻抗测量设备1277可将信号传输至检测电路1260。这表示传感器充分水合。在其他运行条件下，一旦阻抗高于阻抗阈值，阻抗测量设备1277就可将信号传输至检测电路1260。检测电路1260随后将中断信号传输至微控制器410。在另一布置中，阻抗测量设备1277可将中断信号或信号直接传输至微控制器。
在可选的实施方式中，AC源1255可被DC源代替。如果使用DC源，那么可使用电阻测量元件代替阻抗测量元件1277。一旦电阻降低至低于电阻阈值或设定标准，那么电阻测量元件可将信号传输至检测电路1260(由虚线1293表示)或将信号直接传输至微控制器，这说明传感器充分水合并且电力可施加于传感器。
参考图12，如果检测电路1260检测到来自AC源的低电平或高衰减AC信号，那么向微控制器410产生中断信号。该中断信号表示传感器充分水合。在本发明的这种实施方式中，响应中断信号，微控制器410产生被传输至数字-模拟转换器420的信号以指示或使数字-模拟转换器420将电压或电流施加于传感器1220。上述图6A，图6B或图6C所述的任何不同顺序的脉冲或短脉冲或描述脉冲施加的相关内容被应用于传感器1220。举例而言，来自DAC 420的电压可施加于运算放大器1275，该运算放大器1275的输出施加于传感器1220的对电极1221。这使得传感器(例如，传感器的工作电极1223)产生传感器信号。因为传感器充分水合，如中断信号识别的那样，在工作电极1223处产生的传感器信号是精确测量的葡萄糖。传感器信号由传感器信号测量设备431测量并且传感器信号测量设备431将传感器信号传输至微控制器410，其中，受治者的生理情况参数被测量。中断信号的产生代表了传感器充分水合并且传感器1220正在提供精确的葡萄糖测量值。在该布置中，水合时间段可取决于传感器类型和/或生产商以及传感器对插入或植入受治者体内的反应。举例而言，一个传感器1220可具有五分钟的水合时间并且一个传感器1220可具有一分钟、两分钟、三分钟、六分钟或20分钟的水合时间。而且，时间量可以是传感器的可接受的水合时间量，但是较小的时间量是优选的。
如果传感器1220已经被连接，但是没有充分水合或润湿，那么有效容量Cr-c和Cw-c可能不会使来自AC源1255的AC信号衰减。传感器1120中的电极在插入之前是干燥的，并且因为电极是干燥的，所以在两个电极之间不存在良好的电路径(或导电路径)。因此，高电平AC信号或低衰减AC信号仍然可通过检测电路1260来检测并且不会产生干扰。一旦传感器被插入，那么电极就被浸泡在导电体液中。这产生具有较低DC电阻的漏电路径。而且，边界层电容器在金属/流体界面处形成。换言之，相当大的电容形成于金属/流体界面之间并且这个大的电容看起来像两个串联于传感器电极之间的电容器。这可被称为有效电容。在实际操作中，测量电极上的电解液的导电率。在本发明的一些实施方式中，葡萄糖限制膜(GLM)也例证了阻断电效率的阻抗。非水合的GLM产生高阻抗，而高水分的GLM产生低阻抗。低阻抗对于精确的传感器测量而言是理想的。
图13A举例说明了一种使传感器水合的方法，其中，所述传感器物理连接于传感器电子元件设备(1310)。在连接之后，计时器或计数器启动以计算水合时间(1320)。在水合时间过去之后，将信号传输至传感器电子元件设备中的子系统以启动向传感器施加电压(1330)。如上所讨论的，微控制器可接收信号并且指示DAC将电压施加于传感器，或者可选地，开关可接收信号，该信号使调节器将电压施加于传感器。水合时间可以是五分钟、两分钟、十分钟并且可随受治者还有传感器的类型的改变而发生改变。
可选地，在将传感器连接至传感器电子元件设备之后，AC信号(例如低电压AC信号)可施加于传感器(1340)，例如，传感器的参比电极。因为传感器与传感器电子元件设备的连接允许将AC信号施加于传感器，所以AC信号可被施加。在施加AC信号之后，有效电容形成于被施加了电压的传感器的电极和另外两个电极之间(1350)。检测电路确定检测电路输入处存在的AC信号的电平(1360)。如果在检测电路的输入处存在有低电平的AC信号(或高衰减的AC信号)，那么由于在电极之间形成良好电导管的有效电容以及得到的AC信号衰减，通过检测电路产生中断信号并将该中断信号发送至微控制器(1370)。
微控制器接收检测电路产生的中断信号并且传输信号至数字-模拟转换器，指示或导致数字-模拟转换器将电压施加于传感器的电极(例如对电极)(1380)。将电压施加于传感器的电极导致传感器产生或生成传感器信号(1390)。传感器信号测量设备431测量所产生的传感器信号并且将传感器信号传输至微控制器。微控制器接收来自与工作电极连接的传感器信号测量设备的传感器信号，并且处理传感器信号以提取受治者或患者的生理特征的测量值(1395)。
图13B举例说明了用于验证传感器水合的其他方法，其中，所述传感器物理连接至传感器电子元件设备(1310)。在本发明的实施方式中，AC信号施加于传感器中的电极(例如参比电极)(1341)。可选地，DC信号施加于传感器中的电极(1341)。如果施加AC信号，那么阻抗测量元件测量传感器中某个点的阻抗(1351)。可选地，如果施加DC信号，那么电阻测量元件测量传感器中某个点的电阻(1351)。如果电阻或阻抗分别低于电阻阈值或阻抗阈值(或其他设定标准)，那么阻抗(或电阻)测量元件传输信号(或使信号传输)至检测电路(1361)，并且检测电路传输中断信号至微控制器，识别传感器被水合。附图标记1380、1390和1395在图13A和图13B中是相同的，因为它们表示相同的操作。
微控制器接收中断信号并且传输信号至数字-模拟转换器以将电压施加于传感器(1380)。可选地，如上所讨论的，数字-模拟转换器可将电流施加于传感器。所述传感器，例如工作电极，产生表示患者的生理参数的传感器信号(1390)。微控制器接收来自传感器信号测量设备的传感器信号(1395)，所述传感器信号测量设备测量传感器中的电极(例如工作电极)处的传感器信号。微控制器处理传感器信号以提取受治者或患者的生理特征的测量值，例如患者的血糖水平。
图14A和图14B举例说明传感器水合和传感器稳定的组合方法，其中，所述传感器连接至传感器电子元件设备(1405)。AC信号被施加于传感器电极(1410)。检测电路确定存在于检测电路的输入处的AC信号电平(1420)。如果检测电路确定低电平的AC信号存在于输入处(这表示AC信号以高水平衰减)，那么中断信号被发送至微控制器(1430)。一旦中断信号被发送至微控制器，那么微控制器知道开始或启动稳定程序(1440)，即，如上所述的，施加多个电压脉冲至传感器电极。例如，微控制器可使数字-模拟转换器施加三个电压脉冲(带有+0.535伏特的幅值)至传感器，三个电压脉冲中的每一个之后都有三个电压脉冲(带有待施加的1.07伏特的幅值)的持续时间。这可被称为传输电压的稳定程序。微控制器可通过执行只读存储器(ROM)或随机存取存储器中的软件程序来引起上述电压稳定程序。在稳定程序进行完成之后，传感器可产生被测量并被传输至微控制器的传感器信号(1450)。
检测电路可确定高电平AC信号已连续存在于检测电路的输入(例如，比较器的输入)处，甚至在水合时间阈值已经过程之后(1432)。例如，水合时间阈值可以是10分钟。在10分钟过去之后，检测电路仍然可检测到高电平AC信号存在。在这个时间点，检测电路可传输水合辅助信号至微控制器(1434)。如果微控制器接收到水合辅助信号，那么微控制器可传输信号以使DAC施加电压脉冲或一系列电压脉冲，从而帮助传感器水合(1436)。在本发明的实施方式中，微控制器可传输信号以使DAC施加稳定程序的一部分或其他电压脉冲以帮助水合传感器。在这种布置中，电压脉冲的施加可产生低电平AC信号(或高度衰减信号)，该信号在检测电路中被检测(1438)。这时，检测电路可传输中断信号，如步骤1430所公开的，微控制器可启动稳定程序。
图14B举例说明水合方法和稳定方法的第二种组合，其中，反馈信息用于稳定过程。传感器被连接至传感器电子元件设备(1405)。AC信号(或DC信号)被施加于传感器(1411)。在一种布置中，AC信号(或DC信号)被施加于传感器电极，例如参比电极。阻抗测量设备(或电阻测量设备)测量传感器指定区域内的阻抗(或电阻)(1416)。可测量参比电极和工作电极之间的阻抗(或电阻)。测得的阻抗(或电阻)可与某一阻抗值或电阻值比较(1421)，从而观察传感器内的阻抗(或电阻)是否足够低，这说明传感器被水合。如果阻抗(或电阻)低于所述阻抗值(电阻值)或其他设定标准(其可以是阈值)，那么将中断信息传输至微控制器(1431)。在接收到中断信息之后，微控制器将信号传输至DAC，指示DAC向传感器施加电压(或电流)稳定程序(1440)。在已将稳定程序施加于传感器之后，在传感器中(例如工作电极处)建立传感器信号，该传感器信号通过传感器信号测量设备被测量，并通过传感器信号测量设备被传输，并被微控制器接收(1450)。因为传感器被水合并且电压稳定程序已被施加于传感器，所以传感器信号是精确测量的生理参数(即，血糖)。
图14C举例说明组合稳定方法和水合方法的第三种布置。在该情况下，传感器被连接至传感器电子元件设备(1500)。在传感器物理连接至传感器电子元件设备之后，AC信号(或DC信号)被施加于传感器电极(例如，参比电极)(1510)。同时或基本同时，微控制器传输信号以使DAC向传感器施加稳定电压程序(1520)。可选地，稳定电流程序可代替稳定电压程序被应用于传感器。检测电路确定检测电路的输入端存在的AC信号(或DC信号)的电平(1530)。如果检测电路的输入端存在有低电平AC信号(或DC信号)，这说明AC信号(或DC信号)高度衰减，那么中断信号被传输至微控制器(1540)。因为微控制器已经启动了稳定程序，所以微控制器接收中断信号并且设定传感器被充分水合的第一指标(1550)。在稳定程序完成之后，微控制器设定表明稳定程序完成的第二指标(1555)。稳定程序电压的施加使传感器(例如工作电极)产生传感器信号(1560)，该传感器信号被传感器信号测量电路测量，并且发送至微控制器。如果设定了表示稳定程序完成的第二指标并且设定了表示水合完成的第一指标，那么微控制器能够利用传感器信号(1570)。如果所述指标中的一个或两者均未设定，那么微控制器无法利用传感器信号，因为传感器信号无法表示受治者的生理测量值的精确测量值。
总体而言，上述水合和稳定过程可被用作较大的连续葡萄糖监测(CGM)方法中的一部分。现有技术中连续葡萄糖监测的现状主要是辅助性的，这意味着由CGM设备(包括，例如可植入传感器或皮下传感器)提供的读数在没有参比值的条件下无法用于作出临床决定。而参比值必须使用例如BG仪，通过刺穿指尖获得。需要参比值是因为从传感器/检测元件获得的信息量很有限。具体而言，只有几条目前由检测元件提供的用于处理的信息是原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和反电压，所述反电压是对电极和参比电极之间的电压(参见例如图5)。因此，在分析过程中，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号降低)，那么本领域技术人员可区别传感器故障和使用者/患者体内的生理变化(即体内葡萄糖水平变化)的唯一方式是通过刺穿指尖获得参比葡萄糖值。如本领域所知的，参比指尖穿刺也用于校正传感器。
本文所述的本发明的实施方式涉及在连续葡萄糖检测方面的进步和改善，这产生更加独立的系统以及相关设备和方法，其中，对参比指尖穿刺的需要可被最小化或消除，并且由此可基于仅仅来自传感器信号的信息做出可靠性水平非常高的临床决定。从传感器设计的角度出发，这种独立性可通过电极冗余、传感器诊断、和Isig和/或传感器葡萄糖(SG)融合实现。工程意义上的“冗余”是指为了提高系统的可靠性，系统的关键元件或功能的重复。
如下文将要进一步探究的，冗余可通过使用多个工作电极(例如，除了对电极和参比电极之外)以产生多个代表患者血糖(BG)水平的信号来实现。所述多个信号进而可用于评估(工作)电极的相对健康状态，传感器的整体可靠性以及需要校正参比值(如果需要的话)的频率。
传感器诊断法包括使用可提供对传感器健康状态的实时观测的额外(诊断)信息。就这点而言，电化学阻抗谱(EIS)已被发现以不同频率下的传感器阻抗和阻抗相关参数的形式提供这些额外的信息。而且，有利的是，已被发现，对于一些频率范围而言，阻抗和/或阻抗相关数据基本上是独立于葡萄糖的。这种葡萄糖独立性能够使得多种基于EIS的标志物或指标的使用不仅仅产生有力的、高可靠性的传感器葡萄糖值(通过融合方法)，而且还基本上独立于葡萄糖依赖性Isig评估单个电极和整个传感器的情况、健康状态、年限和有效性。
例如，葡萄糖独立性阻抗数据的分析提供传感器效率方面的信息，所述传感器效率是关于传感器多快水合以及多快准备好使用例如1kHz实阻抗值、1kHz虚阻抗值和Nyquist斜率值(下文将详细描述)获取数据。而且，葡萄糖独立性阻抗数据提供潜在闭塞方面的信息，所述潜在闭塞可存在于传感器膜表面，所述闭塞可暂时阻断葡萄糖进入传感器的通路并且由此导致信号下降(例如使用1kHz实阻抗值)。此外，葡萄糖独立性阻抗数据使用例如1kHz和更高频率条件下的相位角和/或虚阻抗的值来提供延长佩戴过程中传感器灵敏度损失方面的信息，所述延长佩戴过程中传感器灵敏度损失潜在地是由于插入位点局部缺氧引起。
在电极冗余和EIS的描述中，融合算法可用于获得由EIS提供的关于每个冗余电极的诊断信息并且用于独立地评估每个电极的可靠性。作为可靠性量度的权重随后可被加至每个独立的信号，并且可计算出可用于产生被患者/受治者看到的传感器葡萄糖值的单个融合信号。
从上文可以看出，联合使用冗余，使用EIS的传感器诊断法以及基于EIS的融合算法使得整个CGM系统比目前商售的CGM系统更加可靠。冗余在至少两个方面有优势。第一，冗余通过提供多个信号而消除了单点故障的风险。第二，在单个电极可能有效充足的情况下提供多个(工作)电极，使冗余电极的输出用作初始电极的检查，从而降低并可能消除对频繁校正的需要。此外，EIS诊断法独立地详细检查了每个电极的健康状态，而无需参比葡萄糖值(指尖穿刺)，从而降低了所需的参比值的数量。然而，EIS技术和EIS诊断法的使用不限于冗余系统，即那些具有多于一个工作电极的系统。尤其，如下面结合本发明的实施方式进行讨论的，EIS可有利地与单电极和/或多电极传感器结合使用。
EIS或AC阻抗方法研究了对周期性小振幅AC信号的施加产生响应的系统。这在图15A中示例性地显示，其中，E是施加的电势，I是电流，阻抗(Z)被定义为ΔE/ΔI。然而，虽然阻抗本身可以数学的方式被简单地定义为ΔE/ΔI，但是，迄今为止，在将EIS技术应用于连续葡萄糖监测方面还没有实现商业成功。这部分是由于如下事实：葡萄糖传感器是非常复杂的系统并且，到目前为止，本领域还没有发展出可完全解释用于葡萄糖传感器的EIS输出的复杂性的数学模型。
用于描述电化学阻抗谱的一个简化的电路模型在图15B中显示。在该示例中，IHP代表内亥姆霍兹(Helmholtz)面，OHP代表外Helmholtz面，CE是对电极，WE是工作电极，Cd是双层电容，Rp是极化电阻，Zw是瓦尔堡(Warburg)阻抗，以及，Rs是溶液电阻。后四个成分—双层电容(Cd)、Warburg阻抗(Zw)、极化电阻(Rp)和溶液电阻(Rs)—中的每一个可在传感器性能方面发挥重要作用并且可通过施加低-或高-频率交变工作电势单独地测量。例如，Warburg阻抗与电化学系统的扩散阻抗紧密相关—所述电化学系统的扩散阻抗主要是低频阻抗—并且，这样，Warburg阻抗存在于所有扩散受限的电化学传感器中。因此，通过将这些成分中的一个或多于一个成分与葡萄糖传感器中的一个或多于一个组件和/或层相关联，本领域技术人员可使用EIS技术作为传感器诊断工具。
如本领域已知的，阻抗可根据幅值和相位来定义，其中，所述幅值(|Z|)是电压差振幅与电流振幅的比值，并且所述相位(θ)是电流超过电压的相位移。当电路被直流电流(DC)单独驱动时，阻抗与电阻相同，即，电阻是零相位角条件下的阻抗的特例。然而，作为复杂情况时，阻抗还可由其实部和虚部表示。在这方面，实阻抗和虚阻抗可通过使用下述方程式从阻抗幅值和相位得到：
实阻抗(ω)＝幅值(ω)×cos(相位(ω)/180×π)
虚阻抗(ω)＝幅值(ω)×sin(相位(ω)/180×π)
其中，ω表示幅值(欧姆)和相位(度)被测量时的输入频率。在下文将联系包括专用集成电路(ASIC)的传感器电子元件设备详细研究一方面阻抗与电流之间的关系和另一方面阻抗与与电压之间的关系—包括如何基于后者的测量值计算前者，所述ASIC被研发用于本发明的实施方式。
接着图15B所示的电路模型，总的系统阻抗可被简化为
Figure BDA0002134764450000381
其中，Zw(ω)是Warburg阻抗，ω是角速度，j是虚数单位(代替传统的“i”使用，这样不会与电流混淆)，并且Cd、Rp和Rs分别是双层电容、极化电阻和溶液电阻(如前文所定义的)。Warburg阻抗可如下计算：
Figure BDA0002134764450000382
Figure BDA0002134764450000383
Figure BDA0002134764450000384
其中，D是扩散率，L是传感器膜厚度，C是过氧化物浓度，并且，m：1/2对应于45°Nyquist斜率。
Nyquist曲线是一种图示法，其中，在整个频谱范围内，阻抗的实部(Real Z)相对于其虚部(Img Z)绘制。图16A显示Nyquist曲线的概括性实例，其中，X值是阻抗的实部，Y值是阻抗的虚部。相位角是阻抗点(X,Y)—定义具有幅值|Z|的矢量—与X轴之间的角度。
图16A的Nyquist曲线通过将AC电压加DC电压(DC偏压)以所选择的0.1Hz至1000MHz(即，扫频)的频率施加于工作电极和对电极之间产生。从右边开始，频率从0.1Hz开始增加。可计算和绘制每个频率条件下的实阻抗和虚阻抗。如图所示，电化学系统的典型Nyquist曲线可能看起来像是在拐点与直线连接的半圆形，其中，所述半圆和所述直线表示绘制的阻抗。在一些实施方式中，拐点处的阻抗是非常重要的，因为其在Nyquist曲线中最容易被识别并且可定义中断信号。通常，拐点接近X轴，并且拐点的X值接近极化电阻和溶液电阻的总和(Rp+Rs)。
参考图16B，Nyquist曲线通常可根据较低频率区域1610和较高频率区域1620描述，其中，标签“较高频率”和“较低频率”以相对意义使用，但并不是限定本发明。因此，例如，较低频率区域1610可示例性地包括大约0.1Hz至大约100Hz(或更高)的频率范围得到的数据点，并且较高频率区域1620可示例性地包括大约1kHz(或更低)至大约8kHz(以及更高)的频率范围获得的数据点。在较低频率区域1610中，Nyquist斜率表示Nyquist曲线中的较低频率数据点的线性拟合1630的斜率。如图所示，在较高频率区域1620中，虚阻抗值最小并且可忽略。因此，截距1600基本上是较高频率(例如，在这种情况下大约在1kHz至8kHz的范围内)的实阻抗。在图16B中，截距1600为大约25k欧姆。
图16C和图16D显示葡萄糖传感器如何响应正弦曲线(即，交替)工作电势。在这些图中，GLM是传感器葡萄糖限制膜。AP是促粘剂，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(层)，Edc是DC电势，Eac是AC电势，并且C’过氧化物是AC施加过程中过氧化物的浓度。如图16C所示，如果作为AC电势频率、分子扩散率和膜厚度的函数的传感器扩散长度比膜(GOX)长度小，那么系统提供带有恒定相位角的相对线性响应(即，无限)。相反，如果扩散长度等于膜(GOX)长度，那么系统响应会成为有限的，产生如图16D所示的半圆Nyquist曲线。后者通常对低频率EIS也适用，其中，非-法拉第过程是可忽略的。
在执行EIS分析过程中，各种不同频率的AC电压和DC偏压可被施加于例如工作电极和参比电极之间。就这点而言，EIS相对于之前的方法而言是一种改进，所述之前的方法可能会仅限于施加简单的DC电流或单频AC电压。虽然总体而言，EIS可在μHz至MHz范围的频率下执行，但是在本发明的实施方式中，较窄的频率范围(例如，约0.1Hz至约8kHz)可足以执行EIS。因此，AC电势可施加在带有高达至少100mV并优选为大约50mV的可编程振幅的约0.1Hz至约8kHz的频率范围内。
在上述频率范围内，相对较高的频率—即，大约1kHz至大约8kHz的那些频率—被用于详细检查传感器的电容性质。基于膜的厚度和渗透性，相对较高的频率下的典型阻抗范围可以是例如约500欧姆至25k欧姆，并且典型的相位范围可以是例如0度至-40度。另一方面，相对较低的频率—即，大约0.1Hz至大约100Hz的那些频率—被用于详细检查传感器的电阻性质。因此，基于电极设计和金属化程度，输出实阻抗的典型功能化范围可以是例如大约50k欧姆至300k欧姆，并且相位的典型范围可以是大约-50度至大约-90度。上述示例性范围在例如图16E和图16F的Bode曲线中显示。
如上所述，词组“较高的频率”和“较低的频率”意在彼此相对使用，而非绝对意义，并且“较高的频率”和“较低的频率”以及上述典型阻抗和相位范围是示例性的，而非限定本发明。尽管如此，基本原则仍然相同：传感器的电容和电阻行为可通过分析整个频谱范围内的阻抗数据来详细检查，其中，较低频率通常提供关于具有较大电阻的组件(例如，电极等)的信息，而较高频率提供关于电容组件(例如，膜)的信息。然而，在每种情况下的实际频率范围取决于整个设计，包括，例如，电极的类型、电极的表面积、膜厚度、膜的渗透性等等。参见图15B关于高频率电路组件和传感器膜之间的一般对应以及低频率电路组件和法拉第过程(包括例如电极)之间的一般对应。
EIS可用于其中传感器包括单个工作电极的传感器系统，也可用于其中传感器包括多个(冗余)工作电极的传感器系统。在一种实施方式中，EIS提供关于传感器年限(或老化)的有用信息。具体而言，在不同频率条件下，阻抗的幅值和相位角发生改变。如图17所示，传感器阻抗—具体而言，Rp和Rs的总和—反映了传感器年限和传感器的运行情况。因此，从图17中不同的曲线可以看出，新的传感器通常比使用过的传感器具有较高的阻抗。这样，考虑到Rp和Rs的总和的X值，可使用阈值来确定传感器的年限何时超过了规定的传感器运行寿命。应当注意的是，虽然图17至图21显示了示例性的实施例并且在下文中讨论，但是，拐点处的实阻抗值(即，Rp+Rs)被用于确定传感器的老化、状态、稳定性和水合，除了实阻抗之外，可选的实施方式还可使用其他基于EIS的参数，例如虚阻抗、相位角、Nyquist斜率等等，或者，可选的实施方式还可使用其他基于EIS的参数，例如虚阻抗、相位角、Nyquist斜率等等代替实阻抗。
图17举例说明了相对于传感器寿命的Nyquist曲线的实施例。由箭头指示的各个点是频谱范围内的每个扫频各自的拐点。例如，在启动之前(时间t＝0)，Rs+Rp高于8.5k欧姆，并且在启动之后(时间t＝0.5小时)，Rs+Rp的值降至8k欧姆以下。在接下来的六天过程中，Rs+Ro连续下降，这样，在规定的传感器寿命的终点，Rs+Rp降至6.5k欧姆以下。基于这些实施例，阈值可被设定为明确指定Rs+Rp值何时可表示规定的传感器运行寿命的终点。因此，EIS技术使传感器在超过规定运行时间再次使用这一漏洞被杜绝。换言之，如果患者试图在传感器已达到其规定运行时间之后通过拆开然后再次连接传感器而再次使用传感器，那么EIS会测量到异常低阻抗，从而使系统拒绝该传感器并促使患者使用新的传感器。
此外，EIS能够通过检测何时传感器阻抗跌至低阻抗阈值水平之下来检测传感器故障，所述低阻抗阈值水平表示传感器可能被过度使用而无法正常运行。系统随后可在规定的运行寿命之前终止传感器。如下文更加详细的讨论的，传感器阻抗还可用于检测其他传感器故障(模式)。例如，当传感器由于任何原因而进入低电流状态(即，传感器故障)时，传感器阻抗还可增大超过某一高阻抗阈值。如果在传感器运行过程中由于例如蛋白质或多肽污染、巨噬细胞附着或任何其他因素而使阻抗变得异常高，那么系统也可在规定的传感器运行寿命之前终止传感器。
图18举例说明了EIS技术如何在传感器稳定过程中以及检测传感器年限中使用。图18的逻辑从水合过程之后开始，并且前述传感器启动过程已完成(1800)。换言之，传感器已被认为充分水合，并且第一启动过程已被用于启动传感器。优选地，启动过程可以是上文详细描述的电压脉冲的形式。然而，不同的波形可用于启动过程。例如，正弦波可代替脉冲使用以加速传感器的润湿或调节。此外，波形中的一些部分可能必须大于传感器的正常运行电压，即，0.535伏特。
在框1810中，EIS程序被使用并将阻抗与第一高阈值和第一低阈值比较。第一高阈值和第一低阈值的实例可以分别是7k欧姆和8.5k欧姆，虽然，该值可以根据需要被设置更高或更低。如果阻抗，例如Rp+Rs，高于第一高阈值，那么在框1820中传感器经历额外的启动过程(例如，施加一个或多于一个额外的脉冲)。理想地，用于启动传感器的总启动过程数可被优化以限制对传感器电池寿命和稳定传感器所需的总时间的影响。因此，通过使用EIS，初始进行更少的启动过程，并且启动过程数可逐渐添加以产生刚好合适的启动过程数，以使传感器准备好使用。类似地，在可选的实施方式中，EIS可用于水合过程以最小化图13至图14所示的辅助水合过程所需的启动过程数。
另一方面，如果阻抗，例如，Rp+Rs，低于第一低阈值，那么传感器可被确定为故障并且在框1860中被立即终止。将信息发给使用者以更换传感器并再次开始水合过程。如果阻抗在高阈值和低阈值范围内，那么在框1830中传感器可开始正常运行。随后，逻辑进行至框1840，其中，进行额外的EIS以检查传感器年限。逻辑首次到达框1840，微控制器执行EIS以评估传感器的年限，从而杜绝使用者能够插上并拔出相同的传感器的漏洞。因逻辑返回到框1840而进一步重复EIS程序时，微控制器可在传感器的规定寿命中以固定间隔执行EIS。在一种优选的实施方式中，固定间隔被设置成每隔两小时，然而，也可简单地使用更长或更短地时间段。
在框1850中，将阻抗与第二组高阈值和低阈值比较。所述第二高阈值和低阈值的实例可以分别是5.5k欧姆和8.5k欧姆，尽管该值可根据需要被设置成更高或更低。只要阻抗值保持在第二高阈值和低阈值的范围内，逻辑进行至框1830，其中，传感器正常运行至达到规定的传感器寿命，例如，五天。当然，如关于框1840所描述的，可在整个规定的传感器寿命范围内以常规设定的间隔执行EIS。然而，如果在执行EIS之后，在框1850中，阻抗被确定为跌至第二较低阈值以下或上升至第二较高阈值之上，那么在框1860中传感器被终止。在进一步可选的实施方式中，可在传感器故障读数发生时进行二次检查。例如，如果EIS显示阻抗超出第二高阈值和低阈值范围，那么逻辑可执行第二EIS以确认确实不符合第二组阈值(并确认第一EIS正确执行)，在框1860中确定传感器结束之前。
图19建立在上述详细描述的基础上并且详细描述了执行诊断性EIS程序的可能的进程。每个诊断性EIS程序是任选的并且可能不安排任何诊断性EIS程序或根据需要可能具有一个或多于一个诊断性EIS程序的任何组合。图19的进度开始于点1900的传感器插入时。在传感器插入之后，传感器经历水合时间段1910。该水合时间段非常重要，因为如上所述，未充分水合的传感器可向使用者给出不准确读数。在点1920处，第一任选的诊断性EIS程序被安排在水合时间段1910过程中以确保传感器充分水合。第一诊断性EIS程序1920测量传感器阻抗值以确定传感器是否充分水合。如果第一诊断性EIS程序1920确定阻抗在设定的高阈值和低阈值范围内，这说明充分水合，那么传感器控制器可允许传感器在点1930处通电。相反地，如果第一诊断性EIS程序1920确定阻抗在设定的高阈值和低阈值范围以外，这说明未充分水合，那么传感器水合时间段1910可被延长。在延长水合之后，一旦传感器电极之间达到一定电容，这意味着传感器充分水合，通电可在点1930处发生。
第二任选的诊断性EIS程序1940可安排在传感器在点1930处通电之后，但在传感器在点1950处启动之前。安排在此，第二诊断性EIS程序1940可在1950处开始启动之前检测传感器是否被再次使用。确定传感器是否被再次使用的测试在图18中详细描述。然而，不像之前图18所描述的那样，其中，在完全启动之后进行老化测试，如图19所示在启动之前进行老化测试。重要的是需要理解，图19所述的EIS程序的时间线可在不影响整个使用教导的条件下被重新安排，并且一些步骤的顺序可被互换。如之前所解释的，第二诊断性EIS程序1940通过确定传感器阻抗值并随后将该值与设定的高阈值和低阈值比较而检测再次使用的传感器。如果阻抗处于设定的阈值的范围之外，这说明传感器被再次使用，那么传感器随后可被拒绝并且促使使用者更换新的传感器。这防止了旧传感器再次使用可能产生的复杂问题。相反，如果阻抗落入设定的阈值范围内，那么可在确定正在使用新的传感器的条件下开始传感器的启动1950。
第三任选的诊断性EIS程序1960可安排在点1950处的启动开始之后。所述第三诊断性EIS程序1960测试传感器的阻抗值以确定传感器是否充分启动。第三诊断性EIS程序1960应当以任何待充分启动的传感器所需的最小时间量进行。当在这时执行第三诊断性EIS程序时，传感器寿命通过限制充分启动的传感器不使用的时间而被最大化并且通过在过度启动发生之前确定传感器的启动而避免过度启动。避免过度启动是非常重要的，因为过度启动导致可产生不精确的读数的电流抑制。然而，启动不足也会产生问题，因此，如果第三诊断性EIS程序1960显示传感器启动不足，那么在点1970的任选的启动可被进行以充分启动传感器。启动不足是不利的，因为过多的电流致使不与实际葡萄糖浓度相关联。由于启动不足和过度启动的危险，第三诊断性EIS程序在确保使用传感器时传感器正常工作方面发挥重要作用。
此外，任选的定期诊断性EIS程序1980可在传感器完全启动之后根据时间安排。EIS程序1980可以任何设定间隔安排。如下文详细讨论的，EIS程序1980还可通过其他传感器信号触发，例如，异常电流或异常对电极电压。此外，根据需要，可安排尽可能少的或尽可能多的EIS程序。在优选的实施方式中，在水合过程中使用的EIS程序、传感器寿命检查过程中使用的EIS程序、启动过程中使用的EIS程序或定期诊断性测试过程中使用的EIS程序是相同的程序。在可选的实施方式中，对于不同的EIS程序而言，EIS程序可缩短或延长(即，检查更少的频率范围或更多的频率范围)，这取决于对特定阻抗范围的需要。定期诊断性EIS程序1980监控阻抗值以确保传感器在最优水平连续运行。
如果传感器电流由于污染物质、传感器年限或污染物质和传感器年限的组合而发生下降的话，那么，传感器可以不以最优水平运行。年限已超出一定长度的传感器不再有用，但是被污染物质阻碍的传感器有可能被修复。污染物质可降低电极的表面积或分析物和反应副产物的扩散途径，从而导致传感器电流下降。在一定电压条件下，这些污染物质带有电荷并且逐渐聚集在电极上或膜表面上。以前，污染物质会破坏传感器有用性。现在，如果定期诊断性EIS程序1980检测到说明污染物质存在的阻抗值，那么可采取补救措施。何时采取补救措施根据图20描述。因此，定期诊断性EIS程序1980变得至关重要，因为该过程可触发传感器补救措施，该措施能够恢复传感器电流至正常水平并且延长传感器寿命。传感器补救措施的两种可能的实施方式在下文图21A和图21B中描述。
此外，当某些事件被立即确定时，任何安排的诊断性EIS程序1980可被中止或重新安排。这些事件可包括需要患者检查传感器读数的任何情况，包括例如，当患者为了校正传感器而使用试纸条测量他或她的BG水平时，当患者被警告校正错误并且需要再次使用试纸条测量他或她的BG水平时，或当血糖过高或血糖过低的警告发出而未被接收时。
图20举例说明了根据本发明的实施方式将诊断性EIS程序与传感器补救措施结合的方法。框2000诊断性程序可以是图19详细描述的任何定期诊断性EIS程序1980。该方法的逻辑在框2000处执行诊断性EIS程序以检测传感器的阻抗值时开始。如本文所述的，在特定的实施方式中，EIS程序使用不同频率的DC偏压和AC电压的组合，其中，通过执行EIS程序而被检测到的阻抗绘制在Nyquist曲线上，并且Nyquist曲线的拐点大致接近极化电阻和溶液电阻的总和(即，实阻抗值)。在框2000诊断性EIS程序检测了传感器的阻抗值之后，逻辑移至框2010。
在框2010中，将阻抗值与设定的高阈值和低阈值比较以确定阻抗值是否正常。如果在框2010中阻抗值在设定的高阈值和低阈值范围内，那么在框2020中重新开始正常传感器运行并且图20的逻辑会终止直至安排另一诊断性EIS程序的时间点。相反，如果在框2010中阻抗被确定为异常(即，超出设定的高阈值和低阈值范围)，那么在框2030中触发补救措施。在传感器寿命过程中可接受的高阈值和低阈值的实例分别是5.5k欧姆和8.5k欧姆，虽然该值可根据需要被设定为更高或更低。
框2030补救措施被进行以除去任何污染物质，所述污染物质可产生异常阻抗值。在优选的实施方式中，补救措施通过在工作电极和参比电极之间施加反向电流或反向电压来进行。补救措施的具体说明会根据图21被详细描述。在框2030中进行补救措施之后，在框2040中通过诊断性EIS程序再次检测阻抗值。随后当比较来自框2040的诊断性EIS程序的阻抗值与设定的高阈值或低阈值时，在框2050中确定补救措施的成功。如在框2010中那样，如果阻抗在设定的阈值范围内，那么认为阻抗正常，如果阻抗在设定的阈值范围外，那么认为阻抗异常。
如果在框2050中确定传感器的阻抗值恢复至正常，那么在框2020中进行正常传感器运行。如果阻抗仍然不正常，这说明传感器年限是异常阻抗的原因或除去污染物质的补救措施不成功，那么随后在框2060中终止传感器。在可选的实施方式中，并非立即终止传感器，传感器可产生传感器信息，开始要求使用者等待并随后在一段设定时间段过去之后进行进一步的补救措施。该可选的步骤可与单独的逻辑联合以在起始补救措施进行之后确定阻抗值是否接近高阈值和低阈值或在高阈值和低阈值的范围内。例如，如果传感器的阻抗值没有发生改变，那么传感器随后可决定终止。然而，如果传感器阻抗值接近预先设定的范围，但在起始补救措施之后仍然在所述范围之外，那么可进行额外的补救措施。在又一可选的实施方式中，传感器可产生信息要求使用者通过指尖穿刺仪测量校正传感器以进一步确认传感器是否真的失效。上述所有实施方式是为了防止使用者使用产生不准确读数的故障传感器。
图21A举例说明上述传感器补救措施中的一个实例，其中，污染物质产生的阻断通过逆转正在施加于在工作电极和参比电极之间的传感器电压而被移除。逆转的DC电压使电极或膜表面的带电荷的污染物质消散，清除了扩散路径。通过清除过的路径，传感器电流回到正常水平并且传感器可产生准确读数。因此，补救措施为使用者节约了与更换另外的有效传感器相关的时间和费用。
图21B举例说明可选的传感器补救措施，其中，施加于工作电极和参比电极之间的逆转的DC电压与AC电压关联。通过添加AC电压，一些紧密吸附于表面层的物质或表面层上的物质可被移除，因为，AC电压可从电极中进一步延伸其驱动力并渗透传感器的所有层。AC电压可以任何数量的不同波形出现。可使用的波形的一些实例包括方形波、三角形波、正弦波或脉冲。如同先前的实施方式那样，一旦污染物质被清除，那么传感器可回到正常运行，并且传感器寿命和精确度均得到改善。
虽然上述实施例主要举例说明了在传感器诊断过程中实阻抗数据的使用，但是本发明的实施方式还涉及其他基于EIS且基本上独立于分析物的参数(除了实阻抗之外)在传感器诊断程序中的使用。例如，如上所述，对(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据(例如，1kHz实阻抗值和1kHz虚阻抗值，以及Nyquist斜率)的分析可提供关于传感器水合多快以及多快准备好获取数据的传感器效率方面的信息。而且，(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据，例如，1kHz实阻抗值，提供关于可存在于传感器膜表面的潜在闭塞的信息，所述闭塞可暂时阻断葡萄糖进入传感器的通路并由此导致信号下降。
此外，(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据，例如，1kHz和较高频率条件下的高频率相位角值和/或虚阻抗值在延期佩戴过程中提供关于传感器灵敏度损失的信息，所述灵敏度损失可潜在地由于插入位点处的局部缺氧引起。就这点而言，缺氧引起的灵敏度损失的潜在机理可如下描述：当局部氧缺乏时，传感器输出(即，Isig和SG)会依赖于氧而非葡萄糖，这样，传感器会失去葡萄糖灵敏度。包括0.1Hz实阻抗、对电极电压(Vcntr)和EIS诱导的Isig尖峰信号的其他标志也可用于检测缺氧引起的灵敏度损失。而且，在冗余传感器系统中，两个或多于两个工作电极之间的1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和0.1Hz实阻抗的相对差可用于检测由于生物污染而引起的灵敏度损失。
基于EIS的传感器诊断法需要考虑和分析与至少三种主要因素中的一种或多于一种因素有关的EIS数据，所述至少三种主要因素即，潜在的传感器故障模式：(1)信号启动；(2)信号下降；以及(3)灵敏度损失。显然，本文发现了用于这些诊断分析和诊断程序的大多数阻抗相关参数可在某一频率条件下或在多个频率范围内被研究，其中，所述参数是基本独立于分析物的，允许独立于患者体内的分析物水平进行传感器-诊断程序。因此，虽然基于EIS的传感器诊断法可通过例如依赖于分析物的Isig的较大波动触发，但是用于这些传感器诊断程序的阻抗相关参数其自身基本上独立于分析物水平。如下文更加详细讨论的，已经发现在葡萄糖被观察到对基于EIS的参数的幅值(或其他特征)产生影响的大多数情况下，这种影响通常足够小—例如，基于EIS的测量值与对其产生影响的葡萄糖之间的差异为至少一个数量级—这样可通过IC中的软件将这种影响从测量值中滤波出去。
通过定义，“启动”是指在插入之后的第一个几个小时过程(例如，t＝0-6小时)中传感器信号的完整性。例如，在目前的设备中，在插入之后的第一个两个小时过程中传感器信号被认为不可靠，并且因此，对患者/使用者屏蔽传感器葡萄糖值。在传感器花费较长的时间进行水合的情况下，传感器信号在插入后几个小时较低。通过使用EIS，在传感器插入之后，就能提供(通过执行EIS程序)额外的阻抗信息。就这点而言，总阻抗方程式可被用于解释使用1kHz实阻抗低启动检测背后的原理。在相对较高的频率的情况下—1kHz及1kHz以上的频率条件下—虚阻抗非常小(如体内数据所确认的)，这样总阻抗降低至：
Figure BDA0002134764450000471
当传感器润湿逐渐完成时，双层电容(Cd)增加。因此，总阻抗会降低，因为如上述方程式所示，总阻抗与Cd的(平方)成反比。这在例如图16B所示的实阻抗轴上的截距1600的形式举例说明。重要的是，1kHz虚阻抗还可用于相同的目的，因为其也包括电容组件并且与电容组件成反比。
用于低启动检测的另一标志是Nyquist斜率，该斜率完全依赖于相对较低频率的阻抗，该阻抗进而对应于总阻抗的Warburg阻抗组件(参见，例如图15B)。图22显示正常工作的传感器的Nyquist斜率，其中，箭头A表示时间进展，即，传感器的佩戴时间，从t＝0开始。因此，在相对较低的频率下的EIS在传感器插入(t＝0)之后立即执行，该EIS产生实阻抗数据和虚阻抗数据，该数据使用具有第一(Nyquist)斜率的第一线性拟合2200绘制。在t＝0之后的时间间隔，第二(较低)扫频被运行，所述第二扫频产生具有比第一Nyquist斜率大的第二(Nyquist)斜率的第二线性拟合2210，等等。在传感器变得更加水合时，Nyquist斜率增加，并且截距减少，如线2220、2210等等所反映的，变得更加陡并且移动更加接近Y轴。关于低启动检测，临床数据显示在传感器插入和启动之后通常产生急剧增加的Nyquist斜率，该Nyquist斜率随后稳定至一定水平。对此的一个解释是当传感器逐渐润湿时，物质扩散和浓度经历急剧变化，这在Warburg阻抗中反映。
在图23A中，第一工作电极WE1的Isig 2230从低于所预期的(约10nA)开始，并且花费一定时间追上第二工作电极WE2的Isig 2240。因此，在该特定实施例中，WE1被指定为具有低启动。EIS数据以两种方式反映该低启动。首先，如图23A所示，WE1的1kHz(2235)处的实阻抗比WE2的1kHz实阻抗2245高得多。第二，当与WE2的Nyquist斜率比较时(图23C)，WE1的Nyquist斜率(图23B)较低地启动，具有较大的截距2237并且花费更多的时间到达稳定。如后面所讨论的，这两个标识—1kHz实阻抗和Nyquist斜率—可被用作融合算法中的诊断输入以在计算融合信号时决定两个电极中哪一个可带有较高的权重。此外，这两个标志中的一个或这两者可被用在诊断程序中以确定传感器是否可作为整体接受或传感器是否应当被终止和更换。
通过定义，信号(或Isig)下降是指低传感器信号的情况，所述信号下降大部分在本质上是暂时的，例如，几个小时。这种低信号可能由例如传感器表面上的一些形式的生物闭塞引起，或由插入位点上施加的压力引起(例如，当睡觉在这侧时)。在该过程中，传感器数据被认为是不可靠的，然而，信号确实最终恢复。在EIS数据中，这种类型的信号下降—相对于由患者体内的血糖变化引起的信号下降—在1kHz实阻抗数据中反映，如图24所示。
具体而言，在图24中，第一工作电极WE1的Isig2250和第二工作电极WE2的Isig2260这两者在最左端(即，6pm)在约25nA开始。随着时间推移，这两个Isig发生波动，这反映了传感器附近的葡萄糖波动。持续大约第一个12小时(即，直至约6am)，两个Isig相当稳定，因为这两个Isig是它们各自的1kHz实阻抗2255和2265。然而，在大约12小时至18小时—即，6am至中午—WE2的Isig2260开始下降，并且继续呈降低的趋势持续接下来的几个小时，直至大约9pm。在这个过程中，WE1的Isig 2250也显示出一些下降，但是Isig 2250比WE2的Isig 2260稳定得多并且比WE2的Isig 2260下降的少。WE1和WE2的Isig的行为也在各自的1kHz实阻抗数据中反映。因此，如图24所示，在上述时间过程中，虽然WE1(2255)的1kHz实阻抗维持相当稳定，但是WE2(2265)的1kHz实阻抗产生显著增加。
通过定义，灵敏度损失是指传感器信号(Isig)变低并且在一段较长的时间段内没有反应，并且通常无法恢复的情况。灵敏度损失可因为多种原因而发生。例如，电极中毒显著减少工作电极的活性表面积，从而严重限制电流振幅。灵敏度损失还可由于插入位点处的缺氧或氧缺乏而发生。此外，灵敏度损失可由于一些形式的极度表面闭塞(即，由生物或其他因素引起的更加长久的形式的信号下降)而发生，所述表面闭塞限制葡萄糖和氧穿过传感器膜，从而降低在电极中产生电流并最终产生传感器信号(Isig)的化学反应的数量/频率。应当注意的是，上述灵敏度损失的各种原因适用于短期(佩戴7天至10天)和长期(佩戴6个月)传感器。
在EIS数据中，灵敏度损失通常通过在相对较高的频率范围(例如，128Hz及以上，以及1kHz及以上)内的相位绝对值(|相位|)和虚阻抗绝对值(|虚阻抗|)的增加被预先得知。图25A显示了正常工作的葡萄糖传感器的实例，其中，传感器电流2500响应葡萄糖—即，Isig 2500跟随葡萄糖波动—但是所有相关阻抗输出，例如1kHz实阻抗2510，1kHz虚阻抗2530，以及约128Hz或大于128Hz(2520)条件下的频率的相位保持恒定，因为它们基本上是独立于葡萄糖的。
具体而言，图25A中的顶部图显示在第一个几个小时之后1kHz实阻抗2510在约5k欧姆保持相当稳定(并且1kHz虚阻抗2530在约-400欧姆保持相当稳定)。换言之，在1kHz条件下，实阻抗数据2510和虚阻抗数据2530基本是独立于葡萄糖的，这样，根据分析，它们可用作健康状况以及最终特定传感器的可靠性的标志或独立指示。然而，如前所述，不同的阻抗相关参数可显示出在不同频率范围内葡萄糖独立性，并且在每种情况下，所述范围可取决于整个传感器设计，例如，电极类型、电极的表面积、膜厚度、膜的渗透性等等。
因此，在实施例图25B—90％短的无管电极设计—中，顶部图再次显示传感器电流2501响应葡萄糖，并且在第一个几个小时之后，1kHz实阻抗2511在约7.5k欧姆下保持相当稳定。图25B中的底部图显示0.1Hz(2518)至1kHz(2511)的频率下的实阻抗数据。从图中可见，0.1Hz(2518)条件下的实阻抗数据相当依赖于葡萄糖。然而，如附图标记2516、2514和2512所示，实阻抗随着频率从0.1Hz增加至1kHz而变得越来越独立于葡萄糖，即，在接近1kHz频率的条件下测得的阻抗数据。
回到图25A，中间的图显示相对较高的频率下的相位2520基本上独立于葡萄糖。然而，应当注意的是，在分析过程中与传感器的这个参数(相位)有关的“相对较高的频率”意味着128Hz及128Hz以上的频率。就这点而言，该图显示128Hz至8kHz的所有频率的相位在所显示的整个时间段内是稳定的。另一方面，如图25C的底部图所示，虽然128Hz(及以上)条件下的相位2522是稳定的，但是相位2524在频率逐渐小于128Hz的条件下波动—即，该相位越来越依赖于葡萄糖并且相位度数发生变化。应当注意的是，用于图25C的实施例的电极设计与图25B使用的电极设计相同，并且图25C的顶部图与图25B的顶部图一致。
图26显示由于插入位点处缺氧而引起的灵敏度损失的实例。在该情况下，插入位点在第四天(由图26中的黑色垂直线指示)刚过之后就变得缺氧，导致传感器电流2600变低并且不发生响应。1kHz实阻抗2610保持稳定，这说明传感器上没有物理闭塞。然而，如各个向下的箭头所示，相对较高的频率相位2622和1kHz虚阻抗2632的变化与灵敏度损失一致，这说明这种类型的损失是由于插入位点的缺氧引起的。具体而言，图26显示了在较高频率(2620)和1kHz虚阻抗(2630)条件下的相位在传感器失去灵敏度之前—由黑色垂直线表示—变得更加负—并且在传感器灵敏度连续损失时继续呈向下的趋势。因此，如上所述，这种灵敏度损失通过相对较高的频率范围(例如，128Hz及以上，以及1kHz及以上)内的相位绝对值(|相位|)的增加和虚阻抗绝对值(|虚阻抗|)的增加预先得知或预见到。
上述标志可通过体外测试证实，图27显示了体外测试的实例。图27显示了传感器体外测试的结果，在体外测试中模拟不同葡萄糖浓度条件下的缺氧。在顶部图中，Isig随葡萄糖浓度的变化而发生波动，所述葡萄糖浓度从100mg/dl(2710)增加至200mg/dl(2720)、300mg/dl(2730)、400mg/dl(2740)并随后降低回到200mg/dl(2750)。在底部图中，相对较高的频率下的相位总体上是稳定的，这说明相位是独立于葡萄糖的。然而，在非常低的氧浓度的条件下，例如，0.1％的O2，如圈出的区域和箭头2760，2770所示，相对高的频率下相位发生波动。应当注意的是，幅值和/或方向(即，正向或负向)的波动取决于各种不同的因素。例如，较高的葡萄糖浓度与氧浓度的比例，相位中较高的波动幅值。此外，特定的传感器设计和传感器年限(即，植入之后按时间测量的)影响这些波动。因此，例如，传感器越旧，越容易发生波动。
图28A至图28D显示了在带有冗余工作电极WE1和WE2的条件下缺氧导致灵敏度损失的另一实例。如图28A所示，1kHz实阻抗2810是稳定的，甚至在传感器电流2800波动并且最终变得不发生响应时，1kHz实阻抗2810也是稳定的。而且，如前所述，1kHz虚阻抗2820的变化与传感器灵敏度损失一致。然而，此外，图28B显示0.105Hz下实阻抗数据和虚阻抗数据(2830和2840)。后者更加通常地被称为“0.1Hz数据”，其表明尽管0.1Hz条件下的虚阻抗看起来相当稳定，但是0.1Hz的实阻抗0830在传感器失去灵敏度时显著增加。而且，如图28C所示，在由于缺氧而引起灵敏度损失的条件下，Vcntr2850达到1.2伏特。
简言之，图形举例说明了如下发现：缺氧导致的灵敏度损失与较低的1kHz虚阻抗(即，后者变得更加负)、较高的0.105Hz实阻抗(即，后者变得更加正向)以及Vcntr轨有关联。而且，缺氧过程和Vcntr-轨通常与电化学电路中的电容组件的增加有关。应当注意的是，在后面待描述的一些诊断程序中，0.105Hz实阻抗可能不使用，因为该相对较低频率的实阻抗数据看起来可能是依赖于分析物的。
最后，关于图28A至图28D的实例，应当注意的是，1kHz或较高频率阻抗测量值通常引起Isig中的EIS诱导的尖峰信号。这在图28D中显示，其中，相对于时间绘制WE2的原始Isig。尖峰信号开始时的Isig的显著增加是非法拉第过程，因为双层电容带电。因此，除了上面讨论的较低的1kHz虚阻抗，较高的0.105Hz实阻抗，以及Vcntr轨之外，缺氧导致的灵敏度损失还可与较高的EIS诱导的尖峰信号有关。
图29举例说明了灵敏度损失的另一实例。该实例可被认为是与图24有关的上述Isig下降的极端版本。在此，传感器电流2910被观察到从插入时间开始降低，这说明在插入过程中产生了引起电极闭塞的问题。1kHz实阻抗2920显著较高，而相对较高的频率相位2930和1kHz虚阻抗2940均移至相对于图25A所示的正常工作的传感器的同样的参数值负得多的值。相对较高的频率相位2930和1kHz虚阻抗2940的位移表明灵敏度损失可能是由于缺氧，其进而是由于传感器表面闭塞引起的。
图30A至图30D显示了另一冗余传感器的数据，其中，两个或多于两个工作电极之间的1kHz实阻抗和1kHz虚阻抗以及0.1Hz的实阻抗的相对差可用于检测由于生物污染而引起的灵敏度损失。在该实例中，WE1比WE2显示出更多的灵敏度损失，这通过WE2的较高1kHz实阻抗3010，WE2的较低1kHz虚阻抗3020以及WE2在0.105Hz(3030)下高得多的实阻抗可明显看出。然而，此外，在该实例中，Vcntr3050没有发生波动。而且，如图30D所示，原始Isig数据中的尖峰信号的高度没有随时间的推移而发生很大变化。这说明，对于由生物污染而引起的灵敏度损失而言，Vcntr-轨和尖峰信号高度的增加是相关联的。此外，原始Isig数据中尖峰信号高度没有随时间推移发生很大变化这一事实说明电路的电容组件不会随时间推移发生显著变化，这样，由生物污染引起的灵敏度损失与电路的电阻元件有关(即，扩散)。
上述各种阻抗相关参数可单独使用或联合使用，作为输入至：(1)基于EIS的传感器诊断程序；和/或(2)用于产生更加可靠的传感器葡萄糖值的融合算法。对于前者而言，图31举例说明了基于EIS的数据—即，阻抗相关参数或特征—如何用于诊断程序以实时确定传感器是否工作正常或传感器是否应当更换。
图31的流程图中所示的诊断程序基于定期EIS数据的采集，例如，每小时，每隔半小时，每隔十分钟或以任何其他间隔采集—包括连续采集—可根据分析适用于特定的传感器。在每个这样的间隔中，EIS可在整个频谱中运行(即，“完全扫频”)，或者可在所选择的频率范围内运行，或者甚至可在单个频率下运行。因此，例如，对于每小时采集数据的方案而言，EIS可在μHz至MHz的频率范围内执行，或可在如上所述的诸如约0.1Hz至约8kHz之类的较窄的频率范围内运行。在本发明的实施方式中，EIS数据的获取可在完全扫频和较窄范围光谱之间交替进行，或者可根据其他方案进行。
EIS实施和数据采集的时间频率可受到各种因素的支配。例如，EIS的每一次实施消耗一定量的电力，该电力由传感器的电池提供，即，电池运行传感器电子元件设备，包括后面描述的ASIC。这样，电池容量以及剩余的传感器寿命可帮助确定EIS的运行次数以及每次运行采样的频率广度。此外，本发明的实施方式设想了如下情形：可要求基于第一方案(例如，每隔几秒或几分钟)监测特定频率(例如，1kHz条件下的实阻抗)下的EIS参数，而基于第二方案(例如，更低的频率)可监测其他频率下的相同参数。在这些情形中，诊断程序可根据特定传感器和要求来调节，这样，电池电力可被保存并且可避免不必要的和/或冗余EIS数据获取。
应当注意的是，在本发明的实施方式中，诊断程序，例如图31所示的诊断程序，进行一系列为了对传感器进行实时监控而实施的单独的“测试”。多种测试或标志物—也称为“多标志物”—被使用，因为每次运行EIS时(即，每个执行EIS程序时)，可收集关于多种基于阻抗的参数或特征的数据，这些数据可被用于检测传感器情况或品质，包括，传感器是否失效或故障。在进行传感器诊断中，有时诊断测试可表明传感器故障，而其他诊断可表明没有故障。因此，多个阻抗相关参数的有效性和多测试程序的实施是有利的，因为多种测试中的一些可充当对其他一些测试的有效性检查。因此，使用多标志物程序的实时监控可包括一定程度的内置冗余。
通过上述内容可知，图31所示的诊断程序的逻辑在传感器已插入/植入之后开始于3100，并且运行EIS，从而提供EIS数据作为输入。在3100中，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍处于合适的位置。因此，如果|Z|斜率被发现在整个测试频率带宽(或范围)内恒定，和/或相位角为约-90°，那么传感器被确定不再位于合适的位置，并且发送警报至例如患者/使用者，这表明发生了传感器拔出。本文所述的用于检测传感器拔出的特定参数(及其各自的值)是基于如下发现：一旦传感器位于身体之外并且膜不再被水合，那么阻抗谱响应看起来似乎像是电容器。
如果确定传感器仍在合适的位置，那么逻辑移至步骤3110以确定传感器是否被适当地启动。如图所示，“Init.Check”通过确定(i)1kHz条件下|(Zn-Z1)/Z1|是否>30％，其中，如上文所讨论的，Z1是在第一时间测量的实阻抗，Zn是下一间隔测量的阻抗，以及(2)在0.1Hz条件下相位角的变化是否大于10°进行。如果上述两个问题中的任一个的答案是“是”，那么测试满意，即，测试1完成。否则，测试1被标记为未通过。
在步骤3120中，测试2提问在-45°的相位角的条件下，在两次连续EIS运行(f2-f1)之间的频率差是否高于10Hz。同样，“否”的答案被标记为未通过，否则，测试2是令人满意的。
步骤3130中的测试3是水合测试。在该步骤中，询问1kHz条件下，电流阻抗Zn是否小于启动后阻抗Zpi。如果是的话，那么测试满意，否则，测试3被标记为未通过。步骤3140中的测试4也是水合测试，但是这次在较低频率下进行。因此，该测试询问在启动后传感器运行过程中在0.1Hz条件下Zn是否小于300k欧姆。同样，“否”答案表明传感器的测试4未通过。
在步骤3150中，测试5询问低频率Nyquist斜率是否在整个范围内从0.1Hz增加至1Hz。如上文所讨论的，对于正常运行的传感器而言，相对较低频率的Nyquist斜率应当随时间增加。因此，如果该询问的答案是“是”的话，那么该测试满意，否则，该测试被标记为未通过。
步骤3160是该诊断程序实施方式的最后测试。在该步骤中，询问实阻抗是否在整个范围内降低。同样，如上文所讨论的，在正常运行的传感器中，可预见到的是，随时间推移，实阻抗应当降低。因此，该步骤中的答案“是”是指传感器正常运行，否则，传感器测试6未通过。
一旦所有六个测试均已进行，那么在3170中作出决定传感器是否正常运行或是否故障。在该实施方式中，如果传感器通过了六个测试中的至少三个测试，那么传感器被确定为正常运行(3172)。换言之，为了确定传感器已发生故障(3174)，传感器必须未通过六个测试中的至少四个测试。在可选的实施方式中，不同的规则可用于评价正常运行和传感器故障。此外，在本发明的实施方式中，每个测试可被加权，这样，所分配的权重在测定整个传感器运行(正常vs.故障)方面反映例如该测试的重要性或该测试所质疑的特定参数的重要性。例如，一个测试可如同另一测试的权重那样被加权两次，但一个测试可如同第三测试的权重那样仅被加权一半，等等。
在其他可选的实施方式中，不同数量的测试和/或用于每个测试的不同组的基于EIS的参数可被使用。图32A和图32B显示了用于包括七个测试的实时监控的诊断程序的实例。参见图32A，在传感器已被插入/植入之后，逻辑开始于3200，并且EIS程序被执行，从而提供EIS数据作为输入。在3200中，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍然位于合适的位置。因此，如果|Z|斜率在检测频率带宽(或范围)内被发现是恒定的，和/或相位角为约-90°，那么传感器被确定为不再位于合适的位置，并且发送警报至例如患者/使用者，这说明已发生传感器拔出。另一方面，如果传感器被确定位于合适的位置，那么逻辑移至诊断检查(3202)的起始。
在3205中，测试1类似于上文关于图31所讨论的诊断程序的测试1，除了本实施例的测试1指明在第一次测量之后经过两小时后测量Zn。这样，在该实施例中，Zn＝Z2hr。更加具体而言，测试1比较(传感器植入和)启动后两小时的实阻抗和启动前实阻抗值。类似地，测试1的第二部分询问在0.1Hz条件下，启动后两小时的相位和启动前的相位之差是否大于10°。如前所述，如果质询中的任一个的答案是肯定的，那么传感器被确定为正常水合并启动，并且测试1满意，否则，传感器未通过该测试。应当注意的是，即使本实施例的测试询问关于启动后两小时的阻抗和相位变化，那么任何两次连续的EIS运行之间的时间间隔可以更短或更长，这取决于多种因素，包括例如，传感器设计、电极冗余电平、诊断程序包括冗余测试的程度、电池电力等等。
移至3210，逻辑接着通过询问两个小时间隔(n+2)之后1kHz条件下阻抗幅值的变化百分数和Isig的变化百分数是否大于30％来进行灵敏度损失检查。如果这两个质询的答案是“是”，那么传感器被确定为损失灵敏度，并且这样，测试2被确定为未通过。应当注意的是，虽然本文举例说明的测试2基于优选的30％差异百分比，但是在其他实施方式中，为了进行该测试，1kHz条件下阻抗幅值的差异百分比和Isig的差异百分比可落入10％至50％的范围内。
测试3(在3220中)类似于图31举例说明的测试5算法。在本实例中，如前所述，问题是低频率Nyquist斜率是否在整个范围内从0.1Hz增加至1Hz。如果是的话，那么该测试通过，否则，该测试未通过。如在3220中所示的，该测试还可修改为设定低频率Nyquist斜率的变化百分比的阈值或者可接受的范围，超过该阈值或范围，传感器被认为未通过测试，最起码可触发进一步诊断测试。在本发明的实施方式中，低频率Nyquist斜率的变化百分比的这种阈值/可接受的范围可落入约2％至约20％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可为约5％。
逻辑接着移至3230，这是另一低频率测试，这次包括相位和阻抗幅值。更加具体而言，相位测试询问0.1Hz条件下的相位是否随时间持续增加。如果是的话，那么测试未通过。如涉及监控参数趋势的其他测试那样，测试4的低频率相位测试也可被修改为设定低频率相位的变化百分比阈值或可接受的范围，超出该阈值或范围的话，传感器可被认为未通过测试，最起码，传感器引起关注。在本发明的实施方式中，低频率相位的变化百分比的这种阈值/可接受的范围可落入约5％至约30％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可以是约10％。
如上所述，测试4也包括低频率阻抗幅值测试，其中，询问0.1Hz条件下的阻抗幅值是否随时间持续增加。如果是的话，那么测试未通过。应当注意的是，如果相位测试或阻抗幅值测试未通过的话，测试4被认为“未通过”。测试4的低频率阻抗幅值测试还可修改为设定低频率阻抗幅值的变化百分比的阈值或可接受的范围，在超出该阈值或范围时，传感器可被认为未通过测试，或最起码，传感器引起关注。在本发明的实施方式中，低频率阻抗幅值的变化百分数的这种阈值/可接受的范围可落入约5％至约30％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可以是约10％，其中，正常传感器的阻抗幅值通常为约100K欧姆至约200K欧姆。
测试5(在3240中)是可被认为是测试2的补充的另一灵敏度损失检查。在该测试中，如果Isig的变化百分比和1kHz条件下阻抗幅值的变化百分比均大于30％，那么传感器被确定为从灵敏度损失中恢复。换言之，传感器被确定为先前经历了一些灵敏度损失，即使因为一些原因通过测试2没有检测到灵敏度损失。如测试2那样，虽然测试5基于优选的30％的差异百分比进行举例说明，但是在其他实施方式中，为了进行该测试的目的，Isig的差异百分比和1kHz条件下阻抗幅值的差异百分比可落入10％至50％的范围内。
移至3250，测试6提供带有特定故障标准的传感器功能性测试，所述特定故障标准基于所观察到的数据以及特定的传感器设计被确定。具体而言，在一种实施方式中，如果下列三个标准中的至少两个被满足：(1)Isig小于10nA；以及(2)1kHz条件下的虚阻抗低于-1500欧姆；以及(3)1kHz条件下的相位小于-15°，那么传感器可被确定未通过测试，这样，传感器不可能响应葡萄糖。因此，如果(1)至(3)中的任何两个不被满足，那么确定已通过测试6。应当注意的是，在其他实施方式中，如果Isig小于约5nA至约20nA，那么该测试的Isig测试可能未通过。类似地，如果1kHz条件下的虚阻抗小于约-1000欧姆至约-2000欧姆，那么第二测试可能未通过。最后，如果1kHz条件下的相位小于约-10°至约-20°，那么相位测试可能未通过。
最后，步骤3260提供另一灵敏度检查，其中，在低频率条件下评估参数。因此，测试7询问在0.1Hz条件下虚阻抗与Isig(n+2)的比值和先前比值之间的差异大小是否大于先前比值的大小的30％。如果是的话，那么测试未通过，否则，测试通过。在本实施例中，虽然测试7基于优选的30％的差异百分比进行举例说明，但是在其他实施方式中，为了进行该测试，差异百分比可落在10％至50％的范围内。
一旦所有七个测试已被实施，那么在3270中作出决定，传感器是否正常运行或是否应当发生警报以表明传感器故障(或可能故障)。如图所示，在该实施方式中，如果传感器通过了七个测试中的至少四个测试，那么传感器被确定正常工作(3272)。换言之，为了确定传感器已发生故障或至少引起关注(3274)，传感器必须未通过七个测试中的至少四个。如果传感器被确定是“坏的”(3274)，那么，表明该情况的警报可发送至例如患者/使用者。如前所述，在可选的实施方式中，不同的规则可用于评价正常工作和传感器故障/问题。此外，在本发明的实施方式中，每个测试可被加权，这样，在确定整个传感器的运行(正常vs.故障)方面，分配的权重反映例如所述测试的重要性，或所述测试所询问的特定参数的重要性。
如上所述，在本发明的实施方式中，上述各种阻抗相关参数可单独使用或可联合使用，作为用于产生更加可靠的传感器葡萄糖值的一种或多于一种融合算法的输入。具体而言，已知晓，不像单个传感器(即，单个工作电极)系统那样，多个检测电极提供更高可靠性的葡萄糖读数，作为多个信号，所述葡萄糖读数获自两个或多于两个工作电极，所述葡萄糖读数可被融合以提供单个传感器葡萄糖值。这种信号融合使用EIS提供的定量输入以计算来自冗余工作电极的最可靠的输出传感器葡萄糖值。应当注意的是，虽然接下来的讨论可能会根据作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)描述各种不同的融合算法，但这是举例说明而非限定性的，因为本文所述的算法及其潜在的原理适用于并且可用于具有多于两个工作电极的冗余传感器系统。
图33A和图33B显示用于两个可选的方法的顶层流程图，其中的每一个包括融合算法。具体而言，图33A是涉及基于电流(Isig)的融合算法的流程图，图33B是涉及传感器葡萄糖(SG)融合的流程图。从图中可以看出，两种方法之间的主要区别在于校正时间。因此，图33A显示，对于Isig融合而言，完成融合3540之后进行校正3590。也就是说，从WE1至WEn的冗余Isig被融合至单个Isig3589，该单个Isig3589随后被校正以产生单个传感器葡萄糖值3598。另一方面，对于SG融合而言，对WE1至WEn中的每一单个Isig完成校正3435以产生每个工作电极的校正的SG值(例如3436，3438)。因此，SG融合算法提供多个Isig中的每一个的独立校正，这在本发明的实施方式中可以是优选的。一旦发生校正，那么多个校正的SG值融入单个SG值3498。
应当注意，重要的是，图33A和图33B中显示的流程图中的每一个包括尖峰信号滤波过程(3520，3420)。如上文关于灵敏度损失的讨论中所述的那样，1kHz或更高的频率阻抗测量值通常引起Isig中的EIS诱导的尖峰信号。因此，一旦对电极WE1至WEn中的每一个执行EIS程序，那么对于SG融合和Isig融合这两者而言，优选首先滤波Isig3410、3412等等以及3510、3512等等，以获得各自的滤波的Isig3422、3424等等以及3522、3524等等。如下面详细讨论的，滤波的Isig随后用于Isig融合，或者首先校正随后用于SG融合。如在随后的讨论中变得明显的，两种融合算法基于各种不同的因素计算和分配权重。
图34显示用于SG融合的融合算法3440的细节。基本上，在确定融合权重之前需要检查四个因素。首先，完整性检查3450包括确定下列参数中的每一个是否落入正常传感器运行的规定范围(例如，预先确定的下限阈值和上限阈值)内：(i)Isig；(ii)1kHz实阻抗和虚阻抗；(iii)0.105Hz实阻抗和虚阻抗；以及(iv)Nyquist斜率。如图所示，完整性检查3450包括结合检查3452和噪声检查3456，其中，对于每个检查而言，上述参数用作输入参数。应当注意的是，简言之，在一种频率或多于一种频率的条件下的实阻抗和/或虚阻抗出现在图33A至图35中简写为“Imp”以表示阻抗。此外，实阻抗和虚阻抗均可使用阻抗幅值和相位(在图33A和图33B中也显示为输入)计算。
结合检查3452和噪声检查3458中的每一个的输出是冗余工作电极中的每一个的各自的可靠性指数(RI)。因此，结合检查的输出包括例如RI_结合_We1(3543)和RI_结合_We2(3454)。类似地，对于噪声检查而言，输出包括例如RI_噪声_We1(3457)和RI_噪声_We2(3458)。每个工作电极的结合和噪声可靠性指数可根据正常传感器运行的上述范围计算。因此，如果参数中的任一个在特定电极的规定范围之外，那么该特定电极的可靠性指数降低。
应当注意的是，上述参数的阈值或范围可取决于各种不同的因素，包括特定传感器和/或电极设计。尽管如此，在一种优选的实施方式中，上述参数中的一些的典型范围可以是如下：1kHz实阻抗的结合阈值＝[0.3e+4 2e+4]；1kHz虚阻抗的结合阈值＝[-2e+3,0]；0.105Hz实阻抗的结合阈值＝[2e+4 7e+4]；0.105虚阻抗的结合阈值＝[-2e+5-0.25e+5]；Nyquist斜率的结合阈值＝[2 5]。噪声可通过例如使用二阶中心差分法计算，其中，如果噪声高于每个可变缓冲存储器的中间值的一定百分比(例如30％)，那么噪声被认为超出噪声结合。
第二，传感器下降可通过使用传感器电流(Isig)和1kHz实阻抗检测。因此，如图34所示，Isig和“Imp”用作下降检测3460的输入。在此，第一步骤是确定Isig之间是否有任何分离，以及任何这种分离是否在1kHz实阻抗数据中反映。这可通过使用Isig类似性指数(RI_sim_isig12)3463和1kHz实阻抗类似性指数(RI_sim_imp12)3464之间的绘图3465实现。该绘图非常重要，因为其帮助避免下降不是真实的情况下的假阳性。在Isig分离是真实的情况下，算法会选择具有较高Isig的传感器。
根据本发明的实施方式，两个信号(例如，两个Isig，或两个1kHz实阻抗数据点)的分离/聚集可如下计算：
diff_va1＝abs(va1-(va1+va2)/2)；
diff_va2＝abs(va2-(va1+va2)/2)；
RI_sim＝1-(diff_va1+diff_va2)/(平均(abs(va1+va2))/4)
其中，va1和va2是两个变量，RI_sim(类似性指数)是测量信号的聚集或分离的指数。在该实施方式中，RI_sim必须在0至1之间。因此，如果如上计算的RI_sim小于0，那么将RI_sim设定为0，如果其大于1，那么就将RI_sim设定为1。
绘图3465通过使用常规线性回归(OLR)进行。然而，当OLR不能良好运行时，有力的中位数斜率线性回归(RMSLR)可以被使用。例如，对于Isig类似性指数和1kHz实阻抗指数而言，需要如下两个绘图过程：(i)相对于1kHz实阻抗类似性指数绘制Isig类似性指数；以及(ii)相对于Isig类似性指数绘制1kHz实阻抗类似性指数。这两种绘图过程会产生两种残余：res12和res21。下降可靠性指数3467、3468中的每一个随后可如下进行计算：
RI_下降＝1–(res12+res21)/(RI_sim_isig+RI_sim_1K_实阻抗)。
第三个因素是灵敏度损失3470，其可使用例如过去8小时中的1kHz虚阻抗趋势来检测。如果一个传感器的趋势变为负，那么算法会依赖于另一传感器。如果两个传感器均损失灵敏度，那么取简单平均值。趋势可通过使用强低通滤波器计算以消除1kHz虚阻抗，该虚阻抗变为噪声，并且，趋势可通过使用与时间(例如过去的八小时)有关的相关系数或线性回归来计算以确定相关系数是否为负或斜率是否为负。灵敏度损失可靠性指数3473、3474中的每一个随后被分配有1或0的二进制数值。
we1、we2、……wen中的每一个的总可靠性指数(RI)如下计算：
RI_we1＝RI_下降_we1×RI_灵敏度损失_we1×RI_结合_we1×RI_噪声_we1
RI_we2＝RI_下降_we2×RI_灵敏度损失_we2×RI_结合_we2×RI_噪声_we2
RI_we3＝RI_下降_we3×RI_灵敏度损失_we3×RI_结合_we3×RI_噪声_we3
RI_we4＝RI_下降_we4×RI_灵敏度损失_we4×RI_结合_we4×RI_噪声_we4
RI_wen＝RI_下降_wen×RI_灵敏度损失_wen×RI_结合_wen×RI_噪声_wen
计算了单个工作电极各自的可靠性指数之后，每个电极的权重如下计算：
权重_we1＝RI_we1/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
权重_we2＝RI_we2/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
权重_we3＝RI_we3/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
权重_we4＝RI_we4/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
权重_wen＝RI_wen/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
基于上述内容，融合的SG3498随后如下计算：
SG＝权重_we1×SG_we1+权重_we2×SG_we2+权重_we3×SG_we3+权重_we4×SG_we4+...+权重_wen×SG_wen
最后一个因素涉及最终传感器读出中的虚假信息，例如，可能由传感器融合的瞬时权重变化引起。这可通过使用低通滤波器3480使每个电极的RI平滑来避免或可通过将低通滤波器应用于最终SG来避免。当使用前者时，滤波的可靠性指数—例如，RI_We1*和RI_We2*(3482、3484)—用于计算每个电极的权重，并由此用于计算融合的SG3498。
图35显示了Isig融合的融合算法3540的细节。从图中可以看出，该算法与用于SG融合的图34所示的融合算法基本类似，只有两个区别。第一，如前所述，对于Isig融合而言，计算构成程序的最终步骤，其中计算单个融合的Isig3589以产生单个传感器葡萄糖值3598。还可参见图33B。第二，尽管SG融合使用多个电极的SG值以计算最终SG值3498，但是融合的Isig值3589通过使用多个电极的滤波的Isig(3522、3524等等)而被计算。
在一个涉及非糖尿病人群的闭环研究中发现，上述融合算法在第一天以及全程(即，传感器的七天寿命过程中)的平均绝对相对差值(MARD)方面提供显著的改善，其中，在第一天，低启动问题是最明显的并且由此可对传感器的精确性和可靠性产生重大影响。该研究使用下列三种不同的方法评估了带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布设计：(1)使用Medtronic Minimed’s Ferrari Algorithm 1.0(这是前面讨论的SG融合算法)通过融合计算一个传感器葡萄糖值(SG)；(2)使用1kHzEIS数据(通过上述Isig融合算法)通过识别更好的ISIG值计算一个SG；以及(3)使用更高的ISIG值(即，不使用EIS)计算一个SG。研究用数据的细节如下显示：
(1)带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布的基于法拉第(Ferrari)1.0Alg的SG
Figure BDA0002134764450000621
Figure BDA0002134764450000622
Figure BDA0002134764450000623
Figure BDA0002134764450000631
Figure BDA0002134764450000632
(2)带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布的基于使用1kHz EIS更好的ISIG的SG
Figure BDA0002134764450000633
Figure BDA0002134764450000634
Figure BDA0002134764450000641
Figure BDA0002134764450000642
(3)带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布的基于较高的ISIG的SG
Figure BDA0002134764450000643
Figure BDA0002134764450000644
Figure BDA0002134764450000651
Figure BDA0002134764450000652
Figure BDA0002134764450000653
通过上述数据发现，通过第一种方法，第一天的MARD(％)是19.52％，全程的MARD是12.28％。对于第二种方法而言，第一天的MARD是15.96％，全程的MARD是11.83％。最后，对于第三种方法而言，第一天的MARD是17.44％，全程的MARD是12.26％。因此，对于这种带有冗余电极的设计而言，基于使用1kHz EIS的更好的ISIG计算SG(即，第二种方法)看起来提供最大优势。具体而言，较低的第一天MARD可有助于例如使用EIS更好地检测低启动。此外，在该研究中全程MARD百分数比WE1和WE2的全程平均MARD13.5％低大于1％。应当注意的是，在上述方法中，数据转换可通过例如滤波方法以最小化转换程度来控制，例如通过使用上述图33A至图35所讨论的低通滤波器3480。
还要重复的是，传感器诊断，包括例如低启动评估、灵敏度损失评估和信号下降事件的评估取决于各种各样的因素，包括传感器设计，电极的数量(即，冗余)、电极分布/配置等等。因此，基于ESI参数的实际频率或频率范围可以是基本独立于葡萄糖的，因此，用于上述故障模式中的一种或多于一种的模式的独立的标志物或指示也可取决于特定的传感器设计。例如，虽然如上所述已经发现灵敏度损失可使用相对较高频率下的虚阻抗来预计—其中虚阻抗是基本独立于葡萄糖的—葡萄糖依赖性水平，因此，作为灵敏度损失的标志物的用于虚阻抗的特定频率范围可取决于实际传感器设计而发生位移(较高或较低)。
更加具体而言，当传感器设计越来越趋向于使用冗余工作电极时，为了保持传感器的整体尺寸，后者必须尺寸越来越小。电极的尺寸进而影响特定诊断所需的频率。在这方面重要的是，需要注意本文所述的以及图33A至图35所示的融合算法被看做是示例性的，并非限定性的，基于分析中的传感器类型，每种算法可根据需要而改良，以在显示最小量的葡萄糖依赖性的频率下使用基于EIS的参数。
此外，实验数据显示人组织结构也可影响不同频率下的葡萄糖依赖性。例如，对儿童体内，0.105Hz下的实阻抗被发现是基本独立于葡萄糖的低启动检测指标。这被认为源自于儿童组织结构的改变，例如，主要涉及电阻组件的Warburg阻抗。还请参见接下来关于干扰物检测的讨论。
本文中的本发明的实施方式还涉及在优化传感器校正中使用EIS。以背景的方式，在目前的方法中，可用于校正后续的Isig值的BG vs.Isig线的斜率(slope)如下计算：
Figure BDA0002134764450000661
其中，α是时间常数的指数函数，β是血糖变量的函数，offset是常数。对于稳定情况下的传感器而言，该方法提供相当精确的结果。例如图36所示的，BG和Isig遵循相当线性的关系，并且offset可作为常数获取。
然而，在本文中存在上述线性关系并不适用的情况，例如在传感器发生转换的过程中。从图37可以明显地看出，Isig-BG对1和2与Isig和BG关系对3和4显著不同。对于这些类型的情况而言，常数offset的使用易于产生不精确的结果。
为了解决这个问题，本发明的一种实施方式涉及使用基于EIS的动态offset，其中，EIS测量值用于如下定义传感器状态矢量：
V＝{real_imp_1K，img_imp_1K，Nyquist_slope，Nyquist_R_square}
其中，矢量中的所有元素基本独立于BG。应当注意的是，Nyquist_R_square是用于计算Nyquist斜率的线性回归的R平方，即，相对较低频率下的实阻抗和虚阻抗之间的相关系数的平方，并且低R平方表现出传感器性能的异常。向每个Isig-BG对分配状态矢量。如果检测到状态矢量中的显著差异—例如图37所示的|V2-V3|的实例—当3和4与1和2进行比较时给3和4分配不同的offset值。因此，通过使用这种动态offset方法，能够维持Isig和BG之间的线性关系。
在第二实施方式中，基于EIS的分割方法可用于校正。使用图37的实施例和矢量V，可以确定在1和2过程中的传感器状态显著区别于3和4过程中的传感器状态。因此，校正缓冲存储器可分为如下两个部分：
Isig_buffer1＝[Isig1,Isig2]；BG_buffer1＝[BG1,BG2]
Isig_buffer2＝[Isig3,Isig3]；BG_buffer2＝[BG3,BG3]
因此，当传感器在1和2过程中运行时，Isig_buffer1和BG_buffer1可用于校正。然而，当传感器在3和4过程中运行时，即，在转换过程中运行时，Isig_buffer2和BG_buffer2可用于校正。
在又一实施方式中，基于EIS的动态斜率方法可用于校正目的，其中，EIS用于调整斜率。图38显示了如何使用这种方法改善传感器精确度的实例。在该图中，数据点1至4是离散的血糖值。从图38中可以看出，在数据点1至3之间出现传感器下降3810，该下降可通过使用上述传感器状态矢量V检测。在下降过程中，斜率可被上调以降低不充分读数，如图38A中附图标记3820所示。
在进一步的实施方式中，EIS诊断法可用于确定传感器校正时机，该诊断法对于例如，低启动事件、灵敏度损失事件和其他类似情况而言非常有用。本领域已知目前的大多数方法需要基于预设方案进行定期校正，例如每天四次校正。然而，使用EIS诊断法，校正变为事件驱动的，这样，可仅仅视需要并在校正最有效时进行所述校正。同样，在此，状态矢量V可用于确定传感器状态何时发生改变并且如果传感器状态确实发生了改变可用于要求进行校正。
更加具体而言，在示例性的实施例中，图38显示了EIS辅助的包括低启动检测的传感器校正流程。使用Nyquist斜率，1kHz实阻抗和结合检查3850(参见例如前述结合检查和与图33A至图35的融合算法有关的用于基于EIS参数的相关阈值)，可靠性指数3853可发展用于启动，这样，当1kHz实阻抗3851和Nyquist斜率3852比它们相应的上限范围低时，RI_startup＝1，传感器准备进行校正。换言之，可靠性指数3853是“高”(3854)，逻辑可进行至3860的校正。
另一方面，当1kHz实阻抗和Nyquist斜率高于它们相应的上限范围(或阈值)时，RI_startup＝0(即，“低”)，传感器未准备进行校正(3856)，即，低启动问题可能存在。在此，1kHz实阻抗和Nyquist斜率的趋势可用于预计这两个参数何时处于范围内(3870)。如果估计只需要非常短的时间(例如，小于1小时)，那么算法等待直至传感器准备好，即，直至上述基于EIS的参数处于范围内(3874)，在该点时算法进行校正。然而，如果等待时间相对较长(3876)，那么传感器可现在进行校正，并随后根据1kHz实阻抗和Nyquist斜率趋势逐渐调整斜率或offset(3880)。应当注意的是，通过进行调节，由低启动引起的严重的过度读数或读数不足可被避免。如前所述，用于及时校正算法的基于EIS的参数和相关信息基本独立于葡萄糖。
应当注意的是，虽然上述关于图38B的描述显示了单个工作电极以及该工作电极的启动可靠性指数的计算，但是这是示例性的，并非限定性的。因此，在包括两个工作电极或多于两个工作电极的冗余传感器中，可对多个(冗余)工作电极中的每一个进行结合检查并且可计算启动可靠性指数。然后，基于各自的可靠性指数，至少一个工作电极可被识别，其可继续工作以获得葡萄糖测量值。换言之，在具有单个工作电极的传感器中，如果后者显示出低启动，那么传感器的实际使用(用于测量葡萄糖)可能推迟，直至低启动过程过去。这个时间段通常在一小时或多于一小时的数量级，这明显是不利的。相反，在冗余传感器中，使用本文所述的方法允许进行适应性启动或“智能”启动，其中，可进行数据采集的电极可在相当短的时间内，例如，几分钟的数量级上被识别出来。这进而降低MARD，因为低启动通常得到大约1/2％的MARD提高。
在又一实施方式中，EIS可有助于调节校正缓冲存储器。对于现有的校正算法而言，缓冲存储器尺寸通常是4，即，4个Isig-BG对，并且权重基于α和β，如前所述，α是时间常数的指数函数，β是血糖变量的函数。在此，EIS可帮助确定何时刷新缓冲存储器，如果调节缓冲存储器权重，以及合适的缓冲存储器尺寸是多大。
本发明的实施方式还涉及EIS在干扰物检测方面的应用。具体而言，理想的是提供包括传感器和药物输注导管的组合的药物输注组件，其中，传感器放置于输注导管内。在该系统中，需要考虑输注导管相对于传感器的物理位置，这主要是由于正在输注的药物和/或其非活性成分引起的对传感器信号的潜在影响(即，对传感器信号的干扰)。
例如，与胰岛素一起使用的稀释剂包含间甲酚作为防腐剂。在体外研究中，如果胰岛素(并且由此，间甲酚)被注入紧邻传感器的位置，那么发现间甲酚不利地影响葡萄糖传感器。因此，传感器和输注导管合并在单个针头中的系统必须检测或调节间甲酚对传感器信号的影响。因为间甲酚影响传感器信号，所以优选地是提供独立于传感器信号本身检测该干扰物的方法。
实验已显示间甲酚对传感器信号的影响是暂时的并且是可逆的。尽管如此，当胰岛素输注太接近传感器时，间甲酚易于使电极“中毒”，这样，后者不再检测葡萄糖，直至胰岛素(和间甲酚)被吸收进入患者组织。就这点而言，已经发现在胰岛素输注开始至传感器再次获得检测葡萄糖的能力之间的时间段通常为约40分钟。然而，已经发现，有利地是，在相同的时间段内，会具有完全独立于葡萄糖浓度的1kHz阻抗幅值的较大提高。
具体而言，图39显示了体外实验的Isig和阻抗数据，其中，传感器放置于100mg/dL的葡萄糖溶液中，并且1kHz阻抗每隔10分钟测量一次，由圆圈数据点3920显示。间甲酚随后加入以使溶液中含有0.35％的间甲酚(3930)。由此可见，一旦间甲酚加入，Isig3940开始显著增加，并且随后开始逐渐下降。溶液中葡萄糖浓度通过再加入100mg/dL葡萄糖而加倍。然而这对Isig3940没有影响，因为电极无法检测葡萄糖。
另一方面，间甲酚对阻抗幅值和相位有显著影响。图40A显示了加入间甲酚之前和之后的相位的Bode曲线，图40B显示了加入间甲酚之前和之后的阻抗幅值的Bode曲线。如图所示，在加入间甲酚之后，阻抗幅值4010从其启动后值4020开始在整个频谱范围内增加了至少一个数量级。同时，相位4030相对于启动后值4040完全改变。在图40C的Nyquist曲线中，启动前曲线4050和启动后曲线4060如所预期的那样表现为正常工作的传感器。然而，在加入间甲酚之后，曲线4070显著不同。
上述实验识别出了在加入间甲酚之后仍然依赖于Isig中的一个重要的实际缺陷。再次参见图39，监控传感器信号的患者/使用者可能会根据错误表达认为他的葡萄糖水平刚刚尖峰信号并且他应当进行推注。随后使用者进行推注，而这时Isig已开始逐渐下降。换言之，对于患者/使用者而言，每件事看起来可能都是正常的。然而，事实上，实际发生的是患者根据进行推注之前的患者的葡萄糖水平注射了不需要的剂量的胰岛素，这可能会使患者处于发生低血糖事件的风险中。这一事件强调了对尽可能地独立于葡萄糖检测干扰物的方法的需求。
图41显示了另一实验，其中，传感器以100mg/dL葡萄糖溶液启动，随后葡萄糖上升至400mg/dL持续一个小时，随后回到100mg/dL。随后添加间甲酚以使其浓度上升至0.35％，传感器在该溶液中维持20分钟。最后，将传感器放置于100mg/dL的葡萄糖溶液中以使Isig在暴露于间甲酚之后恢复。从图中可见，在启动之后，1kHz阻抗幅值4110为大约2k欧姆。当间甲酚加入时，Isig 4120尖峰信号，阻抗幅值4110尖峰信号。而且，当传感器回到100mg/dL葡萄糖溶液中时，阻抗幅值4110也回到正常水平附近。
从上述实验可以看出，EIS可用于检测干扰剂—在本实施例中是间甲酚—的存在。具体而言，因为干扰物以使阻抗幅值在整个频谱范围内增加的方式影响传感器，所以阻抗幅值可用于检测干扰。一旦检测到干扰，那么可将传感器运行电压改变至测量不到干扰物的点，或可暂时中止数据报告，传感器可向患者/使用者说明由于药物施用，传感器无法报告数据(直至测得的阻抗回到输注前水平)。应当注意的是，因为干扰物的影响是由于包含在胰岛素中的防腐剂，所以阻抗幅值会表现出与上述相同的行为，无论胰岛素是快速注入还是慢速注入。
重要的是，如上所述，阻抗幅值以及确定的1kHz下的幅值是基本独立于葡萄糖的。参见图41可以看出，当葡萄糖浓度从100mg/dL上升至400mg/dL—增加四倍时—1kHz阻抗幅值从约2000欧姆增加至约2200欧姆，或增加约10％。换言之，葡萄糖对阻抗幅值测量值的影响看起来比测得的幅值小大约一个数量级。这种水平的“信噪比”通常小至足以将噪声(即，葡萄糖影响)滤波出去，这样，得到的阻抗幅值基本独立于葡萄糖。此外，应当强调的是，与用于上述体外实验的缓冲溶液相比，阻抗幅值在实际人体组织中表现出甚至更高程度地独立于葡萄糖。
本发明的实施方式还涉及模拟前端集成电路(Analog Front End IntegratedCircuit，AFE IC)，其是定制的专用集成电路(ASIC)，其提供必要的模拟电子设备以：(i)支持多个恒电位器以及基于氧或过氧化物的多终端葡萄糖传感器接口；(ii)连接微控制器从而形成微功率传感器系统，以及(iii)根据基于EIS参数基础上实施EIS诊断法、融合算法和其他基于EIS的方法。更加具体而言，ASIC合并了测量宽频率范围内的传感器的实阻抗参数和虚阻抗参数的诊断能力，以及与微处理器芯片进行双向通信的数字接口电路。而且，ASIC包括能够在非常低的待机功率和运行功率下运行的电源控制电路，和实时时钟以及晶体振荡器，这样，外部微处理器电源可关闭。
图42显示了ASIC的框图，下表1提供触片信号说明(图42左侧显示)，其中一些信号重复使用在单个触片上。
Figure BDA0002134764450000711
Figure BDA0002134764450000721
Figure BDA0002134764450000731
参考图42和表1描述ASIC。
电源板
ASIC具有一个电源板，其由供给触片VBAT(4210)供电，其具有2.0伏特至4.5伏特范围的运行输入。该电源板具有调节器以降低用于该板的一些电路的电压。供给称为VDDBU(4212)并且具有用于测试和分流的输出触片。VBAT供给上的电路包括RC振荡器、实时时钟(RC osc)4214、电池保护电路、调节器控制、开机复位电路(POR)和各种输入/输出。VBAT电源板上的触片被配置成在40℃下小于75nA并且VBAT＝3.50V。
ASIC还具有提供逻辑的VDD供给。VDD供给电压范围为至少1.6伏特至2.4伏特的可编程的。VDD电源板上的电路包括数字逻辑、计时器(32khz)和实时时钟(32khz)的大部分。VDD供给板包括根据需要与其他电压板连接的电平转换器。电平转换器进而具有如下接口，所述接口被调节成使任何供电的电源板不产生大于10nA的电流增加，如果另一电源板没有通电的话。
ASIC包括在用调节器(带有关闭控制)和外部VDD来源选择。调节器输入是单独的触片，REG_VDD_IN(4216)，其与VBAT上的其他I/O共同具有静电放电(ESD)保护。在用调节器具有输出触片，REG_VDD_OUT(4217)。ASIC还具有用于VDD的输入触片，其从REG_VDD_OUT触片中分离出来。
ASIC包括模拟电源板，称为VDDA(4218)，其通过VDD在用调节器或外部源供电，并且通常通过滤波的VDD供给。VDDA供给电路配置成在0.1伏特的VDD范围内运行，从而消除对在VDDA和VDD电源板之间电平转换的需要。VDDA供给向传感器模拟电路、模拟测量电路和任何其他噪声-敏感电路供电。
ASIC包括触片供给，VPAD，用于指定数字接口信号。触片供给的运行电压在至少1.8V至3.3V的范围内。这些触片具有单独的供给触片并且由外部源供电。触片还将电平转换器并入其他在用电路中以使柔性触片电力供给范围独立于VDD逻辑供给电压。ASIC可调节VPAD触片环信号，这样，当VPAD供给未启用时，其他供给电流不会增加超过10nA。
偏压发生器
ASIC具有偏压发生器电路，BIAS_GEN(4220)，其通过VBAT电源供给，并且产生偏压电流，该偏压电流在向系统供给电压时是稳定的。输出电流具有如下具体特征：(i)在供给电压为1.6v至4.5V的条件下供给灵敏度：<±2.5％；以及(ii)调节之后电流精确度：<±3％。
BIAS_GEN电路产生转换的和未转换的输出电流以供给需要运行用偏压电流的电路。BIAS_GEN电路的运行电流消耗在25℃下，VBAT为2.5V至4.5V的条件下小于0.3uA(不包括任何偏压输出电流)。最终，偏压电流的温度系数通常为4,000ppm/℃至6,000ppm/℃。
电压参比
如本文所述的，ASIC被配置为具有低电源电压参比，其通过VBAT电源供给供电。电压参比具有可接受来自由VBAT或VDDBU供电的逻辑的信号的使能输入。ASIC如下设计：当VBAT通电时，所述使能信号不会通过来自信号接口的任何供给产生任何超过10nA的电流增加。
参比电压具有如下具体特征：(i)输出电压：调节之后为1.220±3mV；(ii)1.6V至4.5V输入条件下供给灵敏度：<±6mV；(iii)在0℃至60℃条件下温度灵敏度<±5mV；以及(iv)输出电压故障精确度(未调节)：1.220V±50mV。此外，供给电流在4.5V，40℃条件下小于800nA。在该实施方式中，当参比被禁用时，参比输出被驱使至VSSA，从而防止VDD电压调节器超调至超过逻辑的击穿电压的电平。
32kHz振荡器
ASIC包括低功率32.768kHz晶体振荡器4222，其通过来自VDDA供给的电源供电并且可通过软件调节晶体振荡器触片(XTALI,XTALO)的电容。具体而言，频率调节范围是至少-50ppm至+100ppm，在整个调节范围内使用最大2ppm的步距。在此，晶体可假设带有7pF的负载电容，Ls＝6.9512kH，Cs＝3.3952fF，Rs＝70k，并联电容＝1pF，每个晶体端子上的PC板寄生电容为2pF。
ASIC具有可用于触片的VPAD电平输出，CLK_32kHZ，其中，所述输出可在软件和逻辑控制下被禁用。故障排除了32kHz振荡器。输入接脚OSC32K_BYPASS(4224)可使32kHz振荡器(没有电源消耗)被禁用，并且使数据输入至XTALI触片。与该功能有关的电路被配置为当OSC32K_BYPASS较低时在不同于振荡器电流的OSC32K_BYPASS信号的任一状态下不增加任何超过10nA的ASIC电流。
32kHZ振荡器被要求在VDDA板通电时总是运行的，除了分流条件之外。如果OSC32K_BYPASS适用，那么32KHZ振荡器模拟电路被放入低功率状态，XTALI触片被配置成接收数字输入，该数字输入的电平为0至VDDA。应当注意的是，32kHz振荡器输出具有40％至60％的占空比。
计时器
ASIC包括计时器4226，其通过32kHz振荡器除以2来计时。该计时器是可预设的并且具有两个可编程的超时。它具有24个可编程字节，给出17分钟4秒的总计时。所述计时器还具有可编程的延迟以对CLK_32KHz触片禁用时钟并且在VPAD板上将微处理器(uP)接口信号设定为预定状态(参见下文微处理器唤醒控制信号部分)。这会允许微处理器在没有外部时钟的条件下进入暂停模式。然而，该功能可通过带有可编程字节的软件而被禁用。
计时器还包括可编程的延迟以通过启用CLK_32KHZ时钟输出和设定高UP_WAKEUP来唤醒微处理器。从低供给状态向OK供给状态的POR2(VDD POR)转换会启用32kHz振荡器，CLK_32KHZ时钟输出并设定高UP_WAKEUP。电源关闭和电源开启被配置为受可编程控制字节的控制。
实时时钟(RTC)
ASIC还具有48个字节的可读/可写二进制计数器，该计数器通过非门控自由运行32kHz振荡器运行。写入实时时钟4228需要在时钟可被写入之前写入带密匙的地址。时钟的写入路径被配置为在写入密匙地址之后1毫秒至20毫秒终止。
实时时钟4228被配置为通过POR1_IN(VBAT POR)或POR2_IN(VDD_POR)由通电复位而复位至半计数(MSB＝1，所有其他字节为0)。在本发明的实施方式中，实时时钟具有可编程的中断能力并且被设计为相对于单粒子翻转(SEU)稳定，这可通过布线技术或向适当的节点增添电容(如果需要的话)来实现。
RC振荡器
ASIC还包括通过VBAT供给或VBAT衍生的供给供电的RC时钟。RC振荡器一直运行，除了振荡器可通过模拟测试模式(参见数字测试部分)中写入寄存字节并将信号施加于电平为0至VBAT的GPIO_VBAT而被绕开。RC振荡器不是可调节的，并且包括下列具体特征：(i)频率为750Hz至1500Hz，(ii)占空比为50％±10％；(iii)25℃下电流消耗小于200nA；(iv)1V至4.5V VBAT供给条件下，频率变化小于±2％，并且1.8V至4.5V VBAT供给条件下，频率变化高于1％；以及(v)温度为15℃至40℃，VBAT＝3.5V条件下，频率变化小于+2,-2％。RC频率可通过32kHz晶体振荡器或外部频率源测量(参见振荡器校正电路)。
实时RC时钟(基于RC振荡器)
ASIC包括基于RC振荡器的48字节可读/可写二进制脉冲计数器。写入RC实时时钟需要在写入时钟之前写入带有密匙的地址。时钟的写入路径在写入密匙地址之后1毫秒至20毫秒终止，其中，保护窗口的时间被配置为由RC时钟产生。
如果晶体振荡器关闭，那么实时RC时钟允许产生相对时间戳并且被配置成在POR1_IN(BAT POR)上被复位至半数计数(MSB＝1，所有其他为0)。实时RC时钟被设计成相对于单粒子翻转(SEU)稳定，这可通过排布技术或向适当的节点增添电容(如果需要的话)来实现。在POR2_IN的下降边缘，或如果ASIC进入低电池电量状态，RT实时时钟值可被捕捉进入寄存器，所述寄存器可通过SPI端口读取。该寄存器和相关逻辑位于VBAT或VDDBU电源板上。
电池保护电路
ASIC包括电池保护电路4230，该电池保护电路使用比较器监控电池电压并且由来自VBAT电源板的电源供电。电池保护电路被配置为凭借施加于VBAT供给的电力一直运行。电池保护电路可使用用于计时信号的RC振荡器并且可具有小于30nA的平均电流消耗，所述电池保护电路包括3M欧姆的总电阻外部分压器。
电池保护电路使用外部转换电压分压器，其具有对于2.90V电池阈值而言的.421比例。ASIC还具有内部电压分压器，比例为.421±0.5％。该分压器连接于BATT_DIV_EN(4232)和VSSA(4234)之间，并且分压器输出是称为BATT_DIV_INT(4236)的接脚。为了节省包装部分的接脚，该实施方式中的BATT_DIV_INT被内部连接至包装内的BATT_DIV。而且，在该配置中，BATT_DIV_EN不需要从包装中拿出，节省了两个包装接脚。
电池保护电路被配置成每秒大约两次采集输入接脚BATT_DIV(4238)上的电压，其中，采样时间是通过RC振荡器产生。ASIC能够调节RC振荡器的分压器，从而在RC振荡器在其运行耐受范围内运行时调节采样时间间隔至.500秒±5毫秒。在优选的实施方式中，ASIC具有测试模式，该模式在测试过程中产生更加频繁的采样间隔。
比较器输入端被设置成接收0伏特至VBAT伏特的输入。对于0伏特至VBAT伏特的输入而言，向比较器输入端的输入电流BATT_DIV小于10nA。比较器采样电路输出至触片BATT_DIV_EN，正向脉冲，其可由外部电路使用以使芯片外电阻分压器仅在采样时间启用以节省功率。电压高逻辑电平是VBAT电压，低电平是VSS电平。
在VBAT＝3.0V的条件下，BATT_DIV_EN触片的输出电阻可小于2k欧姆。这使得电压分压器被该输出直接驱动。在可编程数量的连续样本显示低电池电量情况之后，比较器控制电路触发中断信号至中断输出触片UP_INT。样本缺省数为4，虽然连续样本数是可编程的4至120。
在可编程数量的连续样本显示低电池电量之后且产生上述UP_INT之后，比较器控制电路被配置成产生可使ASIC进入低功率模式的信号。VDD调节器可被禁用并且低信号可被显示至触片VPAD_EN。这可被称为低电池电量状态。而且，连续样本数量是可编程的4至120个样本，其中缺省数为4个样本。
比较器具有用于降低和提高BATT_DIV上的电压的单独的可编程阈值。这在数字逻辑中实施以基于低电池电量的状态将两个值复用至电路。因此，如果低电池电量状态是低，那么使用降低的阈值，如果低电池电量的状态是高，那么使用提高的阈值。具体而言，比较器具有16个可编程阈值，从1.22至1.645±3％，其中，可编程阈值的DNL被设置成小于0.2LSB。
比较器阈值在20℃至40℃条件下变化小于+/-1％。用于降低电压的缺省阈值是1.44V(额定电压分压器的VBAT阈值是3.41V)并且用于提高电压的缺省阈值是1.53V(额定电压分压器的VBAT阈值是3.63V)。在ASIC进入低电池电量状态之后，如果比较器检测到电池OK的4个连续标识，那么ASIC可启动微处理器启动程序。
电池电源板通电复位
如果在50微秒的时间段内输入VBAT转换大于1.2伏特或如果VBAT电压低于1.6±.3伏特，在触片nPOR1_OUT(4240)上产生通电复位(POR)输出。该POR延伸成宽度为5毫秒的最小脉冲。POR电路的输出被设置成低电平有效并且进入VBAT电源板上的触片nPOR1_OUT。
IC具有用于电池电源板POR的输入触片，nPOR1_IN(4242)。该输入触片具有RC滤波，这样，短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。在该实施方式中，nPOR1_OUT外部连接至正常运行中的nPOR1_IN，从而将模拟电路从数字电路中分离出来，用于测试。nPOR1_IN导致任何电源板上的所有逻辑复位并且初始化所有寄存器至它们的缺省值。因此，复位状态寄存器POR字节被设定并且所有其他复位状态寄存器字节被清除。POR复位电路被配置成在通电之后大于5秒的时间内从VBAT供给消耗不超过0.1uA。
VDD通电复位(POR)
ASIC还具有电压比较器电路，该电压比较器电路在通电之后或者如果VDD下降低于可编程阈值的话产生VDD电压板复位信号。若干个电压阈值的范围是可编程的。缺省值是1.8V-15％(1.53V)。POR2具有用于提高电压的可编程阈值，该阈值产生滞后。提高的阈值也可以是可编程的，缺省值为1.60V±3％。
POR信号是低电平有效的并且在VDD电源板上具有输出触片nPOR2_OUT(4244)。ASIC还具有在VBAT电源板上的低电平有效POR开放漏极输出，nPOR2_OUT_OD(4246)。这可用于将POR应用于其他系统组件。
VDD供电逻辑具有源自输入触片的POR，nPOR2_IN(4248)。nPOR2_IN触片位于VDD电源板上，并且具有RC滤波，这样短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。nPOR2_OUT被配置成在正常使用条件下外部连接至nPOR2_IN输入触片，从而从数字电路中分离模拟电路。
所产生的复位在VDD上升至高于可编程阈值之后被延伸至至少700毫秒有效时间，从而确保晶体振荡器稳定。POR复位电路在通电之后大于5秒的时间内从VDD供给消耗不超过0.1uA并且在通电之后大于5秒的时间内从VBAT供给消耗不超过0.1uA。存储POR阈值的寄存器由VDD电源板供电。
传感器接口电子元件
在本发明的实施方式中，在任何过氧化物或氧传感器组合中，传感器电路支持多达五个传感器WORK电极(4310)，虽然，在其他实施方式中，更多数量的这种电极也可使用。过氧化物传感器WORK电极提供电流，而氧传感器WORK电极抑制电流。对于本实施方式而言，传感器可被配置成如图43所示的恒电位配置。
传感器电子元件具有用于每个电极接口电路的可编程的电源控制，从而通过关闭向未使用的传感器电子元件的电流以最小化电流消耗。传感器电子元件还包括驱动COUNTER电极4320的电子设备，所述COUNTER电极使用来自RE(参比)电极4330的反馈信息。向该电路的电流可在不使用时被编程关闭已节省电力。接口电子元件包括多路复用器4250，这样COUNTER电极和RE电极可连接至(冗余)WORK电极中的任何一个。
ASIC被配置成提供如下传感器接口：(i)RE：参比电极，其为电子元件建立溶液的参比电势以用于设定WORK电压；(ii)WORK1-WORK5：工作传感器电极，其中发生所期望的还原/氧化(氧化还原)反应；以及(iii)COUNTER：来自该触片的输出相对于系统VSS维持RE电极上的已知电压。在本发明的这种实施方式中，ASIC被配置成能够单独设定多达五个WORK电极的WORK电压，具有高于或等于5mV的分辨率和精确度。
在氧模式中，相对于VSSA，WORK电压可在至少0和1.22V之间编程。在过氧化物模式中，相对于VSSA，WORK电压可在至少0.6伏特和2.054伏特之间编程。如果VDDA小于2.15V，那么WORK电压可操作至VDDA-0.1V。ASIC包括测量过氧化物传感器模式中的WORK电极电流的电流测量电路。这可通过例如电流-电压或电流-频率转换器实施，所述转换器可具有下列具体特征：(i)电流范围：0-300nA；(ii)电压输出范围：与过氧化物/氧模式中的WORK电极相同；(iii)输出偏移电压：最大±5mV；以及(iv)未校正的分辨率：±.25nA。
在将校正因子应用于得到的电流之后并假定采集时间为10秒或更短的条件下，电流测量精确度是：
5pA-1nA:±3％±20pA
1nA-10nA:±3％±20pA
10nA-300nA:±3％±.2nA
仅对于电流-频率转换器(I-F)而言，频率范围可为0Hz至50kHz。在过氧化物模式中，相对于WORK电极的VSS，电流转换器必须在特定电压范围内运行。在此，包括数字-模拟(DAC)电流，电流从2.5V供给的消耗小于2uA并且WORK电极电流小于10nA/转换器。
电流转换器可通过软件控制启用或禁用。当禁用时，WORK电极将表现出非常高的阻抗值，即，大于100M欧姆。而且，仅对于I-F而言，I-F转换器可输出至32位计数器，该计数器可通过微处理器读取、写入和清除，并测试逻辑。在计数器读数期间，计数器时钟暂停以确保精确读数。
在本发明的实施方式中，ASIC还包括测量氧传感器模式中的WORK电极电流的电流测量电路。电路可以电流-电压或电流-频率转换器的形式使用并且可编程字节可用于将电流转换器配置成在氧模式中运行。如前所述，在氧模式中，相对于VSS，电流转换器必须在WORK电极的特定电压范围内运行。在此，电流范围是3.7pA至300nA，电压输出范围与氧模式中的WORK电极相同，输出偏移电压是最大±5mV并且未校正分辨率是3.7pA±2pA。
在将校正因子应用于得到的电流之后并假定采集时间为10秒或更短的条件下，电流测量精确度为：
5pA–1nA:±3％±20pA
1nA–10nA:±3％±20pA
10nA–300nA:±3％±.2nA
仅对于电流-频率转换器(I-F)而言，频率范围可为0Hz至50kHz，并且，包括DAC电流，电流从2.5V供给的消耗小于2uA并且WORK电极电流小于10nA/转换器。电流转换器可通过软件控制启用或禁用。当禁用时，WORK电极可表现出非常高的阻抗值，即，大于100M欧姆。而且，仅对于I-F而言，I-F转换器输出至32位计数器，该计数器可通过微处理器读取、写入和清除，并测试逻辑。在计数器读数期间，计数器的时钟暂停以确保精确读数。
在本发明的实施方式中，参比电极(RE)4330的输入偏压电流在40℃下小于.05nA。COUNTER电极调节其输出以保持RE电极上的理想电压。这可通过放大器4340完成，该放大器向COUNTER电极4320的输出试图最小化实际RE电极电压和目标RE电压之间的差异，后者通过DAC设定。
RE设定电压在至少0和1.80V之间可编程，并且COUNTER放大器的普通模式输入范围包括至少.20至(VDD-.20)V。寄存器字节可用于选择普通模式输入范围(如果需要的话)并且用于提供编程COUNTER的运行模式。WORK电压被设定为分辨率和精确度高于或等于5mV。应当注意的是，在正常模式中，COUNTER电压寻求维持RE电压至编程的RE目标值的电平。然而，在驱动相对模式中，COUNTER电极电压被推动至编程的RE目标电压。
所有电极驱动电路被配置成能够驱动电极至电极负载并且对于任何应用场景而言没有振荡。图44显示了根据本发明的实施方式的带有图43所示的恒电位配置的等效交流电极电路。图44所示的等效电路可在任何电极(即，WORK1至WORK5、COUNTER和RE电极)之间，对于各个电路组件而言，各值的范围如下：
Ru＝[200-5k]欧姆
Cc＝[10-2000]pF
Rpo＝[1-20]k欧姆
Rf＝[200-2000]k欧姆
Cf＝[2-30]uF。
在启动过程中，WORK电极和COUNTER电极的驱动电流需要提供比前述正常恒电位运行更高的电流。这样，可编程寄存器字节可用于编程电极驱动电路至更高的功率状态，如果额外驱动需要的话。重要的是在正常恒电位模式中实现低功率运行，其中，电极电流通常小于300nA。
在优选的实施方式中，在启动过程中，WORK1至WORK5电极可从0至VDD伏特以等于或小于5mV的步距编程，并且在从.20V至(VDD-.20V)的范围内，它们的驱动或下降灌电流输出能力为最小20uA。而且，在启动过程中，ASIC通常被配置为能够测量一个WORK电极的高达20uA的电流，测量的精确度为±2％±40nA。而且，在启动过程中，RE设定电压可如前述那样编程，COUNTER驱动电路输出必须能够使用COUNTER电极在.20V至(VDD-.20V)的范围内以最少50uA拉电流或灌电流，而且，在超过任何提供的输出电流下，向启动电路的供给电流(VDD和VDDA)要求小于50uA。
电流校正器
在本发明的实施方式中，ASIC具有电流参比，出于校正目的，该电流参比可被应用于任何WORK电极。就这点而言，校正器包括可编程字节，其导致电流输出至灌电流或拉电流。可编程的电流包括至少10nA、100nA和300nA，精确度高于±1％±1nA，假设0公差外部精密电阻。所述校正器使用与触片TP_RES(4260)连接的1兆欧姆精密电阻，用于参比电阻。此外，出于启动和/或传感器状态的目的而言，电流参比可用于COUNTER电极或RE电极。恒电流可施加于COUNTER电极或RE电极并且电极电压可通过ADC测量。
高速RC振荡器
参见图42，ASIC还包括提供模拟-数字转换器(ADC)4264的高速RC振荡器4262、ADC定序器4266和需要高于32kHz的高速时钟的其他数字功能。高速RC振荡器相位锁定至32kHz时钟(32.768kHz)以提供524.3kHz至1048kHz的可编程的输出频率。此外，高速RC振荡器具有50％±10％的占空比、小于.5％rms的相位抖动、小于10uA的电流和在VDD运行范围(电压范围1.6V至2.5V)内稳定的频率。高速RC振荡器的缺省是“关”(即，禁用)，在该情况下，电流消耗小于10nA。然而，ASIC具有启用高速RC振荡器的可编程字节。
模拟-数字转换器
ASIC包括12字节ADC(4264)，其具有下列特征：(i)具有通过32kHz时钟的运行在小于1.5毫秒内影响转换的能力；(ii)当通过高速RC振荡器计时时进行快速转换的能力；(iii)具有至少10字节的精确度(12字节±4计数)；(iv)在20℃至40℃下温度灵敏度小于0.2mV/℃的条件下具有1.220V参比电压输入；(v)0至1.22V、0至1.774V、0至2.44V和0至VDDA的满量程输入范围，其中，1.774V和2.44V范围具有使转换范围降低至更低值以适用更低的VDDA电压的可编程字节；(vi)从其电源供给具有小于50uA的电流消耗；(vi)具有能够通过32kHz时钟或高速RC时钟运行的转换器；(vii)具有小于1LSB的DNL；以及(viii)在转换结束时发出中断信号。
如图42所示，ASIC在ADC4264的输入处具有模拟多路复用器4268，它们两者均由软件控制。在优选的实施方式中，至少下列信号连接至多路复用器：
(i)VDD–内核电压和调节器输出
(ii)VBAT–电池电源
(iii)VDDA–模拟供给
(iv)RE–传感器的参比电极
(v)COUNTER–传感器的对电极
(vi)WORK1-WORK5—传感器的工作电极
(vii)温度传感器
(viii)至少两个外部接脚模拟信号输入
(ix)EIS集成输出
(x)I-V电流转换器输出。
对于输入COUNTER、RE、WORK1-WORK5、温度传感器和任何其他可受到负载的不利影响的输入而言，ASIC被配置成ADC负载不超过±0.01nA。多路复用器包括用于任何输入的分压器和缓冲放大器，所述任何输入具有比ADC的输入电压范围更高的电压，对负载灵敏输入而言，所述缓冲放大器可使分配的输入的输入电阻降低至小于1nA。所述缓冲放大器进而具有至少0.8V至VDDA电压的普通模式输入范围和相比0.8V至VDDA-.1V的输入范围小于3mV的偏移。
在优选的实施方式中，ASIC具有使ADC测量在编程的程序中进行的模式。因此，ASIC包括可编程的定序器4266，其监控用于ADC测量值的多达8个输入源的测量，具有下列可编程参数：
(i)ADC MUX输入
(ii)ADC范围
(iii)
Figure BDA0002134764450000841
(iv)0至255的每个输入的测量数
(v)
Figure BDA0002134764450000844
(vi)
Figure BDA0002134764450000843
定序器4266被配置为在接收到自动测量启动指令之后启动，并且测量可存储在ASIC中用于在SPI接口上收回。应当注意的是，定序器时间基础是32kHz时钟和高速RC振荡器4262之间可编程的。
传感器诊断方法
如上文详细描述的，本发明的实施方式涉及阻抗和阻抗相关参数在例如传感器诊断程序和Isig/SG融合算法中的应用。为此，在优选的实施方式中，本文描述的ASIC具有在恒电位配置中测量阻抗幅值和任何WORK传感器电极至RE和COUNTER电极的相位角的能力。这通过例如测量响应重叠于WORK电极电压上的正弦样波形的电流波形的振幅和相位完成。参见例如，图42中的诊断电路4255。
ASIC具有通过例如电极多路复用器4250测量任何电极至电极的电阻组件和电容组件的能力。应当注意的是，这种测量可受到传感器平衡的干扰并且可要求设定时间或传感器启动以记录稳定电极电流。如前面所讨论的，虽然ASIC可用于在宽频谱范围内的阻抗测量，但是对于本发明的实施方式的目的而言，可使用相对较窄的频率范围。具体而言，ASIC的正弦波测量能力可包括约0.10Hz至约8192Hz的测试频率。在进行这些测量时，根据本发明的实施方式的最小频率分辨率可限定为下表2所示的那样：
表2
Figure BDA0002134764450000851
正弦波振幅是步距为5mV、从至少10mVp-p至50mVp-p可编程的以及步距为10mV、从60mVp-p至100mVp-p可编程的。在优选的实施方式中，振幅精确度高于±5％或±5mV，以较大者为准。此外，ASIC可测量电极阻抗，精确度在下表3中规定。
Figure BDA0002134764450000861
在本发明的实施方式中，ASIC可测量相对于时间基线的输入波形相位，所述输入波形相位可用于阻抗计算以增加精确度。ASIC还可具有片上电阻以校正上述电极阻抗电路。所述片上电阻进而可通过其与已知的1兆欧姆片外精密电阻的比较而被校正。
波形的数据采样还可用于确定阻抗。数据可传输至带有串行外部接口(SPI)的外部微处理器以用于校正和处理。转换的电流数据被充分缓冲以能够将2000ADC数据转换通过SPI接口传输至外部设备，而不会损失数据。这假设最大8毫秒等待时间，以服务数据传输请求中断。
在本发明的实施方式中，或者除了测量带有正弦波的电极阻抗之外，ASIC可测量带有步进输入的电极电流。在此，ASIC可向电极提供分辨率高于5mV的10至200mV的可编程振幅步距并且采样(测量)得到的电流波形。采样时间段可以.25秒的步距编程至至少2秒，并且测量电流的采样间隔可包括至少五个可编程二进制权重步距，大约.5毫秒至8毫秒。
电极电压样本的分辨率小于1mV，范围高达±.25伏特。这种测量可与合适的稳定电压有关，以降低所需的数据转换动态范围。类似地，电极电流样本的分辨率小于.04uA，范围高达20uA。如果测量极性是可编程的，那么电流测量值可以是单极的。
在本发明的实施方式中，电流测量可使用I-V转换器。而且，ASIC可具有片上电阻以校正电流测量值。所述片上电阻进而可通过其与已知的1兆欧姆片外精密电阻的比较而被校正。电流测量样本精确度高于±3％或±10nA，以较大者为准。如前所述，转换的电流数据可被充分缓冲以能够将2000ADC数据转换通过SPI接口传输至外部设备，而不损失数据。这假设最大8毫秒的等待时间，用于数据传输请求中断。
校正电压
ASIC包括精密电压参比以校正ADC。输出电压是1.000V±3％，在生产中具有小于±1.5％的变化，并且稳定性在20℃至40℃的温度范围内高于±3mV。该精密校正电压可在生产过程中通过其与外部精密电压的比较凭借片上ADC来校正。在生产过程中，校正因子可存储在系统非易失性存储器(不在该ASIC上)上以实现较高的精确度。
校正电压电路的电流消耗优选地小于25uA。而且，校正电压电路能够使功率降低至小于10nA，以在不使用时保存电池电量。
温度传感器
ASIC具有在-10℃至60℃范围内灵敏度为9mV/℃至11mV/℃的温度变换器。温度传感器的输出电压为使ADC可在0至1.22V ADC输入范围内测量温度相关电压的输出电压。温度传感器的电流消耗优选地小于25uA，并且温度传感器可使功率降低至小于10nA以在不使用时保存电池电量。
VDD电压调节器
ASIC具有VDD电压调节器，其具有下列特征：
(i)最小输入电压范围:2.0V–4.5V。
(ii)最小输出电压:1.6-2.5V±5％,带有2.0V缺省。
(iii)回动电压:在Iload＝100uA、Vin＝2.0V条件下Vin–Vout<.15V。
(iv)输出电压是可编程的，精确度在根据下表4所示的值的2％的范围内：
表4
Figure BDA0002134764450000871
Figure BDA0002134764450000881
(v)调节器可提供2.5V条件下1mA的输出和2.8V的输入电压。
(vi)调节器还具有输入和输出触片，所述输入和输出触片可接通电路，如果使用外部调节器的话。调节器电路的电流消耗在该非运行模式中优选地小于100nA。
(vii)来自10uA至1mA的负载的输出电压的变化优选地小于25mV。
(viii)除了1mA负载条件下的输出电流，来自源极的电流消耗小于100uA。
(ix)除了0.1mA负载条件下的输出电流，来自源极的电流消耗小于10uA。
(x)除了10uA负载条件下的输出电流，来自源极的电流消耗小于1uA。
通用比较器
ASIC包括至少两个由VDDA供电的比较器4270和4271。比较器使用1.22V作为参比以产生阈值。比较器的输出可通过处理器读出并且可在通过配置寄存器确定的上升或下降边缘产生可掩盖的中断信号。
比较器具有电源控制以在不使用时降低功率，并且电流供给小于50nA/比较器。比较器的响应时间对于20mV超速信号而言优选地小于50微秒，并且偏移电压小于±8mV。
比较器还具有可编程的滞后，其中，滞后选项包括在上升输入中的阈值＝1.22V+Vhyst、在下降输入中的阈值＝1.22-Vhyst、或没有滞后(Vhyst＝25±10mV)。来自任一比较器的输出可提供至任何电源板上的任何GPIO(参见GPIO部分)。
RE上的传感器连接检测电路
模拟转换电容器电路监测RE连接的阻抗以确定传感器是否连接。具体而言，大约20pF的电容器在输出在VSS至VDD变换的反用换流器驱动的16Hz频率条件下转换。比较器可检测在RE触片上变换的电压，如果变换小于阈值的话，比较器输出可显示连接。上述比较可在两个脉冲转换上进行。两个转换上的低于阈值的变换要求显示连接，并且显示任一相位上的高变换的比较可显示未连接。连接信号/未连接信号被消抖，这样其状态转换要求稳定显示新状态持续至少1/2秒。
电路具有六个由下列与20pF电容器并联的电阻定义的阈值：500k欧姆、1兆欧姆、2兆欧姆、4兆欧姆、8兆欧姆和16兆欧姆。该并联等效电路位于RE触片和虚拟接地之间，所述虚拟接地可以是电源导轨之间的任何电压。阈值精确度高于±30％。
传感器连接检测电路的输出能够可编程地产生中断信号或处理器启动，如果传感器连接或未连接。该电路是有效的，无论是nPOR2_IN高还是存在VDD和VDDA。该电路的电流消耗平均小于100nA。
WAKEUP触片
WAKEUP电路由VDD供给供电，具有0V至VBAT范围的输入。WAKEUP触片4272具有80±40nA的弱下拉。该电流可源自BIAS_GEN 4220的输出。电路消耗的平均电流在0v输入下小于50nA。
WAKEUP输入具有1.22±0.1V的上升的输入电压阈值，Vih，并且相对于上升阈值，下降输入阈值是-25mV±12mV。在优选的实施方式中，对于输入值为-.2至VBAT电压(该电流不包括输入下拉电流)的任何输入而言，WAKEUP输入相关的电路消耗不超过100nA。消抖WAKEUP触片持续至少1/2秒。
WAKEUP电路的输出能够可编程地产生中断信号或处理器启动，如果WAKEUP触片改变状态的话。(参见事件控制器部分)。重要的是，应当注意到，如果电池保护电路显示低电池电量状态的话，WAKEUP触片电路被配置成假设低电流<1nA。
UART WAKEUP
ASIC被配置为监控nRX_EXT触片4274。如果nRX_EXT水平持续较高(UART中断)长于1/2秒，那么可产生UART WAKEUP事件。应当在持续较高短至1/4秒的条件下采样UARTWAKEUP事件。UART WAKEUP事件可编程地产生中断信号、WAKEUP和/或微处理器复位(nRESET_OD)。(参见事件控制器部分)。
在优选的实施方式中，与UART WAKEUP输入相关的电路消耗不超过100nA，并且UART WAKEUP触片电路被配置成假设低电流<1nA，如果电池保护电路显示电池电量低的状态的话。UART WAKEUP输入具有1.22±0.1V的上升输入电压阈值Vih。相对于上升阈值，下降输入阈值是-25mV±12mV。
微处理器WAKEUP控制信号
ASIC能够产生信号以帮助控制微处理器的电源管理。具体而言，ASIC可产生下列信号：
(i)nSHUTDN-nSHUTDN可控制启用片外VDD调节器的电源。nSHUTDN触片位于VBAT电源导轨上。如果电池保护电路显示电池电量低的状态，那么nSHUTDN较低，否则nSHUTDN较高。
(ii)VPAD_EN-VPAD_EN可控制启用提供VPAD电源的外部调节器的电源。响应该外部信号的内部信号确保来自VPAD触片的输入不会在VPAD电源禁用时由于浮动输入而产生额外的电流。VPAD_EN触片是VBAT电源导轨上的输出。如果电池保护信号显示低电池电量，那么VPAD_EN信号较低。VPAD_EN信号可通过启动计时器的软件指令设定为较低；计时器的终止计数驱使VPAD_EN降低。如果电池保护信号显示电池良好，那么下列事件可导致VPAD_EN信号升高(参见事件控制器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低转换至高；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。
(iii)UP_WAKEUP-UP_WAKEUP可连接至微处理器唤醒触片。其意在唤醒睡眠模式或类似低功率模式中的微处理器。UP_WAKEUP触片是VPAD电源导轨上的输出。UP_WAKEUP信号可被编程为低有效性、高有效性或脉冲。UP_WAKEUP信号可通过启动计时器的软件指令设定成较低；计时器的终止计数驱动UP_WAKEUP降低。如果电池保护信号显示电池良好，那么下列事件可导致UP_WAKEUP信号升高(参见事件控制器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低转换至高，SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。WAKEUP信号可通过可编程的量延迟。如果WAKEUP被编程为脉冲，那么脉冲宽度是被编程的。
(iv)CLK_32KHZ-CLK_32KHZ触片可连接至微处理器以提供低速时钟。所述时钟是开关可编程的并且可编程地开启至唤醒事件。CLK_32KHZ触片是VPAD电源导轨上的输出。如果电池保护信号显示电池电量低，那么CLK_32KHZ信号低。CLK_32KHZ输出可通过可编程的字节被编程关闭。缺省是ON。CLK_32KHZ信号可通过启动计时器的软件指令被禁用。计时器的终止计数可驱使CLK_32KHZ降低。如果电池保护信号显示电池良好，那么下列事件可导致CLK_32KHZ信号启用(参见事件控制器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低转换至高；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；RTC时间事件(可编程的)；和通过电池保护电路检测低电池电量。
(v)nRESET_OD-nRESET_OD可连接至微处理器以使微处理器复位。nRESET_OD可编程至唤醒事件。nRESET_OD触片是VPAD电源导轨上的输出。该触片开放漏极(nfet输出)。如果电池保护信号显示电池电量低，那么nRESET_OD信号较低。nRESET_OD有效时间可编程为1毫秒至200毫秒。缺省为200ms。下列事件可导致nRESET_OD信号显示较低(参见事件控制器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。
(vi)UP_INT-UP_INT可连接至微处理器以连通中断信号。UP_INT可编程至唤醒事件。UP_INT触片是VPAD电源导轨上的输出。如果电池保护信号显示电池电量低，那么UP_INT信号较低。UP_INT信号可通过启动计时器的软件指令而被设定较高；计时器的终止计数驱使UP_INT升高。如果电池保护信号显示电池良好，那么下列事件可导致UP_INT信号显示较高(参见事件控制器部分更加详细的描述)：SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高和/或高至低，(可编程的)；UART中断；RTC时间事件(可编程的)；通过电池保护电路检测低电池电量；以及不掩盖时的任何ASIC中断信号。
ASIC具有GPIO1和GPIO0触片，它们能够充当用于微处理器的引导模式控制。POR2事件复位2位计数器，该计数器的字节描绘至GPIO1和GPIO0(分别为MSB、LSB)。UART中断的上升边缘使计数逐个增加，其中，计数器通过模块4计数，并且如果在状态11中计数增加那么计数器进入零。引导模式计数器通过SPI预设。
事件控制器/监测器
ASIC合并了事件控制器以定义对事件的响应，包括系统状态的变化和输入信号的变化。事件包括所有中断源(例如，UART_BRK、WAKE_UP、传感器连接等等)。响应刺激的事件控制器通过SPI接口由软件编程。然而，一些响应可以是固定的(非可编程的)。
事件控制器作用包括启用/禁用VPAD_EN，启用/禁用CLK_32KHZ，显示nRESET_OD，显示UP_WAKEUP，以及显示UP_INT。事件监测器计时器1至计时器为250毫秒至16,384秒以250毫秒的增量5独立地可编程的。事件监测器计时器6至8的暂停时间是硬编码的。计时器6和计时器7的暂停时间是1分钟，计时器8的暂停时间是5分钟。
ASIC还具有监控事件触发时的微处理器的响应的监测器功能。事件监测器可在微处理器未能识别事件诱导活动时激活。一旦激活，事件监测器进行事件监测器计时器1至5的可编程系列动作，随后进行事件监测器计时器6至8的固定系列动作，以再次获得微处理器的响应。系列动作包括中断、复位、唤醒、显示32KHz时钟、关闭和启动微处理器。
在系列动作过程中，如果微处理器重新获得其接收已记录的活动的能力，那么复位事件监测器。如果ASIC未能获得来自微处理器的接收信息，那么事件监测器在允许UART_BRK重启微处理器的状态下关闭微处理器并且将激活警报。当激活时，警报状态在带有可编程重复模式的触片ALARM上产生频率大约为1kHz的方波。可编程模式具有两个可编程程序，该可编程程序具有可编程启动时间和关闭时间。警报具有另一可编程模式，该模式可通过SPI端口编程。所述另一可编程模式具有两个可编程程序，所述可编程程序具有可编程启动时间和关闭时间。
数字-模拟(D/A)
在优选的实施方式中，ASIC具有两个8位D/A转换器4276、4278，其具有下列特征：
(i)D/A在小于1毫秒的时间内调节，带有小于50pF负载。
(ii)D/A具有至少8字节的精确度。
(iii)输出范围是可编程的0至1.22V或0至VDDA。
(iv)D/A电压参比的温度灵敏度小于1mV/℃。
(v)DNL小于1LSB。
(vi)D/A消耗的来自VDDA供给的电流小于2uA。
(vii)每个D/A具有向触片的输出1。
(viii)D/A的输出具有高阻抗。负载电流必须小于1nA。
(ix)D/A触片可以是可编程的，以输出来自寄存器的数字信号。输出摆幅为从VSSA至VDDA。
充电器/数据下载接口
TX_EXT_OD 4280是开放漏极输出，其输入是TX_UP输入触片上的信号。这使得TX_EXT_OD触片在UART空闲状态下接通。TX_EXT_OD触片具有监控其电压的比较器。如果电压高于比较器阈值电压持续消抖时间段(1/4秒)，那么输出nBAT_CHRG_EN(4281)将会降低。该比较器和其他带有这种功能的相关电路位于VBAT和/或VDDBU板上。
与该功能相关的电路必须使与外部设备正常连通产生的TX_EXT_OD触片上产生低电平，而不会禁用nBAT_CHRG_EN的显示。如果POR1是有效的，那么nBAT_CHRG_EN会较高(非显示的)。比较器的阈值电压为.50V至1.2V。比较器可具有滞后。降低的阈值比升高的阈值大约小25mV。
nRX_EXT触片倒转其上的信号并且将其输出至RX_UP。这样，nRX_EXT信号可缓慢下降。nRX_EXT必须接受高达VBAT电压的输入。nRX_EXT阈值是1.22V±3％。该比较器的输出可通过SPI总线提供给微处理器读取。
nRX_EXT触片还合并了可编程地获取电流的方式，所述电流可以是80±30nA，带有最大电压VBAT。ASIC布置具有掩盖可编程选项，以小于50nA的步距，将电流从30nA调节至200nA，带有最小的掩盖层变化量。可编程字节可用于阻断UART终止检测并使RX_UP升高。在正常运行中，该字节可在启动电流获取至nRX_EXT之前设定较高并且在电流获取禁用之后设定较低，以确保在RX_UP上不产生小故障或产生UART中断事件。应当注意的是，使用润湿的连接器检测器，虽然进入nRX_EXT的电流获取是有效的，但是显示低输入电压的RX比较器输出可显示漏电流。ASIC包括nRX_EXT触片上的大约100k欧姆的下拉电阻。当电流获取有效时该下拉不连接。
传感器连接开关
ASIC可具有触片SEN_CONN_SW(4282)，其能够检测至VSS(4284)的低电阻。SEN_CONN_SW在SEN_CONN_SW＝0V下获得5至25uA的电流并且具有.4V的最大开路电路电压。ASIC布置具有掩盖可编程选项，以小于5uA的步距将这种电流从1uA调节至20uA，带有最小掩盖层变化量。SEN_CONN_SW具有检测SEN_CONN_SW和VSSA(4234)之间的电阻存在的相关电路，该电阻的阈值为2k欧姆至15k欧姆。该电路的平均电流消耗最大为50nA。采样必须用于获得该低电流。
振荡器校正电路
ASIC具有计数器，其输入可被引导至内部时钟来源或外部时钟来源。一个计数器产生可编程的门控间隔，用于其他计数器。根据32kHz振荡器，门控间隔包括1秒至15秒。可引导至任一计数器的时钟是32kHz、RC振荡器、高速RC振荡器和来自任何GPIO触片的输入。
振荡器分流
ASIC可代替振荡器的输出中的每一个的外部时钟。ASIC具有仅在特定TEST_MODE起作用时可被写入的寄存器。该寄存器具有启动RO振荡器的外部输入的字节，并且可与其他模拟检测控制信号共享。然而，如果TEST_MODE未起作用，该寄存器不会使任何振荡器分流字节起作用。
ASIC还具有用于外部时钟的输入触片以绕开RC振荡器。触片GPIO_VBAT位于VBAT电源板上。ASIC还包括用于32KHZ振荡器的分流使能触片OSC32K_BYPASS。当32KHZ振荡器输出较高时，32KHZ振荡器输出通过驱动OSC32KHZ_IN触片供电。应当注意的是，OSC32KHZ_IN触片通常连接至晶体。
ASIC具有用于外部时钟的输入以绕开HS_RC_OSC。分流通过可编程寄存器字节启用。HS_RC_OSC可通过VDD板上的GPIO或通过VPAD板上的GPIO可编程地供电。
SPI从端口
SPI从端口包括由芯片选择输入(SPI_nCS)4289、时钟输入(SPI_CK)4286、串行数据输入(SPI_MOSI)4287和串行数据输出(SPI_MISO)4288构成的接口。芯片选择输入(SPI_nCS)是有效低输入，通过片外SPI主机启动以开启并担当SPI转换。当SPI_nCS低启动时，SPI从端口配置其自身作为SPI从机并基于时钟输入(SPI_CK)进行数据转换。当SPI_nCS未使用时，SPI从端口复位其自身并维持在复位模式。因为该SPI接口支持阻断传输，所以主机应当保持SPI_nCS较低直至传输结束。
SPI时钟输入(SPI_CK)可一直通过SPI主机启动。SPI从端口使用SPI_CK上升边缘锁住SPI_MOSI输入上的进入数据并使用SPI_CK下降边缘驱动SPI_MISO输出上的输出数据。串行数据输入(SPI_MOSI)用于从SPI主机传输数据至SPI从机。所有数据字节根据SPI_CK下降边缘启动。串行数据输出(SPI_MISO)用于从SPI从机传输数据至SPI主机。所有数据字节根据SPI_CK下降边缘启动。
SPI_nCS,SPI_CK和SPI_MOSI通常通过SPI主机驱动，除非SPI主机关闭。如果VPAD_EN较低，这些输入被调节成与这些输入相关的电流消耗小于10nA并且SPI电路保持复位或不启动。仅仅当SPI_nCS启动时，SPI_MISO才通过SPI从端口驱动，否则SPI_MISO是三态的。
芯片选择(SPI_nCS)定义并限制SPI数据交易的数据传输包。数据传输包由三个部分构成：有4位指令部分，随后是12位地址部分，随后是任何数量的8位数据字节。指令字节3用作方位字节。“1”表示写操作，“0”表示读操作。指令字节2、1和0的组合具有下列定义。未使用的组合未被定义。
(i)0000：读数据并增加地址
(ii)0001：读数据，不改变地址
(iii)0010：读数据，减少地址
(iv)1000：写数据并增加地址
(v)1001：写数据，不改变地址
(vi)1010：写数据，不增加地址
(vii)x011：测试端口寻址
12位地址部分定义起始字节地址。如果SPI_nCS在第一数据字节之后维持启动以显示多字节传输，那么在每个字节被传输之后地址增加一个。地址的字节<11>(地址<11:0>)显示最高地址字节。地址在到达边界之后环绕。
数据是字节形式，并且可通过延伸SPI_nCS进行区块传输以使所有字节传输至一个数据包中。
微处理器中断
ASIC具有VPAD逻辑电平下的输出，UP_INT，用于将中断信号发送至主微处理器。微处理器中断模块由中断状态寄存器、中断掩盖寄存器和逻辑上OR所有中断状态进入一个微处理器中断的功能构成。中断被实施以支持边缘灵敏形式和电平灵敏形式。中断信号极性是可编程的。缺省中断极性是TBD。
在优选的实施方式中，AFE ASIC上的所有中断信号来源可记录在中断状态寄存器中。写入“1”至对应的中断状态字节清除对应的等待中断信号。AFE ASIC上的所有中断信号来源是可通过中断掩盖寄存器掩盖的。写入“1”至对应的中断信号掩盖字节启动掩盖对应的等待中断信号。写入“0”至对应的中断信号掩盖字节禁用掩盖对应的中断信号。中断信号掩盖寄存器的缺省状态是TBD。
通用输入/输出(GPIO)/平行测试端口
在本发明的实施方式中，ASIC可具有八个GPIO，其在VPAD电平信号上运行。ASIC具有在VBAT电平信号上运行的一个GPIO和在VDD电平信号上运行的一个GPIO。所有GPIO具有至少下列特征：
(i)寄存器字节控制每个GPIO的选择和方向。
(ii)ASIC具有将GPIO配置成可通过SPI接口读取的输入的方式。
(iii)ASIC具有将GPIO配置成产生中断信号的输入的方式。
(iv)ASIC具有将每个GPIO配置成通过寄存器字节控制的输出的方式，所述寄存器字节可通过SPI接口写入。
(v)可编程地，ASIC能够将应用于GPIO_VBAT或GPIO_VDD的输入信号输出至GPIO(VPAD电源板上)。(电平位移功能)。
(vi)ASIC具有将每个GIPO配置成振荡器校正电路的输入的方式。
(vii)ASIC具有将每个通用比较器的输出配置成每个电源板上的至少一个GIPO的方式。比较器输出的极性是可通过可编程字节可编程的。
(viii)GPIO具有微处理器中断信号产生能力。
(ix)GPIO可编程至开放漏极输出。
(x)VPAD电源板上的GPIO可配置成实施微处理器的启动控制。
平行测试端口共用VPAD电压板上的8-位GPIO。测试端口可用于观察寄存器内容和各种不同的内部信号。该端口的输出由正常模式中的端口配置寄存器控制。将8’hFF写入GPIO_O1S_REG&GPIO_O2S_REG寄存器中可引导GPIO输出上的测试端口数据，而将8’h00写入至GPIO_ON_REG寄存器可禁用测试端口数据并启用GPIO输出上的GPIO数据。
寄存器和预分组的内部信号可通过该测试端口通过寻址目标寄存器经由SPI从端口观察。SPI数据包具有设定至4’b0011随后设定至12位目标寄存器地址的指令字节。平行测试端口连续显示寻址寄存器的内容，直至接收到下一测试端口寻址指令。
模拟测试端口
IC具有供给触片的多路复用器TP_ANAMUX(4290)，其向内部模拟电路结节提供可见度，用于测试。IC还具有供给触片的多路复用器TP_RES(4260)，其向内部模拟电路结节提供可见度，用于测试。该触片还可容纳常规应用中的精密1meg电阻，以进行各种系统校正。
芯片ID
ASIC包括32字节掩盖可编程ID。使用SPI接口的微处理器能够读取该ID。该ID待放置于模拟电子设备区块中，这样ID的改变不需要芯片重排路径。设计应当是要求仅仅一个金属或一个接触掩膜发生变化来改变ID。
备用测试输出
ASIC具有16个备用数字输出信号，其可在发送通过SPI接口的指令下被多路复用于8位GPIO。这些信号可被组织为两个8位字节并且可连接至VSS，如果不使用的话。
数字测试
ASIC具有测试模式控制器，其使用两个输入接脚TEST_CTL0(4291)和TEST_CTL1(4292)。测试控制器通过测试控制信号的结合产生信号，所述测试控制信号具有下列功能性(TEST_CTL<1:0>)：
(i)0是正常运行模式；
(ii)1是模拟测试模式；
(iii)2是扫描模式；
(iv)3是带有由输入至GPIO_VBAT控制的VDD_EN的模拟测试模式。
测试控制器逻辑在VDD和VDDBU电源板之间分开。在扫描模式过程中，测试LT_VBAT应当提高至高电平以调节模拟输出至数字逻辑。ASIC具有在尽可能合理的多的数字逻辑中的扫描链，用于快速数字测试。
漏电测试接脚
ASIC具有称为LT_VBAT的接脚，当处于高电平时，所述接脚可将所有模拟区块置于未启动模式，这样仅仅漏电电流从供给被消耗。LT_VBAT导致所有来自模拟区块的数字输出处于稳定的高电平或低电平状态，这样不影响接口逻辑电流消耗。LT_VBAT触片位于VBAT板上，带有10k欧姆至40k欧姆的电阻的下拉。
电力需求
在本发明的实施方式中，ASIC包括低电力模式，其中，在最小程度上，微处理器时钟关闭，32kHz实时时钟运行，并且电路启动以检测传感器连接，WAKE_UP接脚的电平的变化或nRX_EXT输入上的BREAK。该模式具有最大4.0uA的从VBAT(VDDBU)、VDD和VDDA的总电流消耗。当电池保护电路检测到低电池电量(参见电池保护电路的描述)时，ASIC进入仅带有VBAT和VDDBU电源板起作用的模式。这称为低电池电量状态。该模式中的VBAT电流小于.3uA。
在ASIC编程为下述恒电位配置的条件下，所有电源供给的平均电流消耗小于7uA，其中，所述恒电位配置带有在电压设定为1.535V的H2O2(过氧化物)模式中有效的任何一个工作电极，设定为1.00V的VSET_RE上的COUNTER放大器，在WORK和COUNTER之间连接的20MEG负载电阻，连接在一起的且假定一个工作电极的每分钟的电流测量的COUNTER和RE。在校正之后测得的电流应当是26.75nA±3％。启动额外的工作电极使合并的电流消耗增加小于2uA，其中工作电极的电流为25uA。
就ASIC编程至恒电位配置而言，其中，所述恒电位配置具有诊断功能以启动测量相对于COUNTER电极的WORK电极中的一个的阻抗，ASIC被配置成符合下列特征：
(i)测试频率：0.1、0.2、0.3、0.5Hz、1.0、2.0、5.0、10、100、1000和4000Hz。
(ii)上述频率的测量不超过50秒。
(iii)供给至ASIC的总电荷小于8毫库伦。
环境
在本发明优选的实施方式中，ASIC：
(i)运行并符合0℃至70℃商用温度范围内的所有规定。
(ii)在-20℃至80℃功能性运行，但可在较低的精确度下这样运行。
(iii)预计在存储于-30℃至80℃温度范围内之后运行。
(iv)预计在1％至95％的相对湿度范围内运行。
(v)ESD保护高于±2KV，除非另有规定，当包装在TBD包装中时，人体模式位于所有接脚上。
(vi)配置为WORK1-WORK5、COUNTER、RE、TX_EXT_OD、以及nRX_EXT触片经受高于±4KV人体模式。
(vii)配置为WORK1-WORK5和RE触片的漏电电流在40℃下小于.50nA。
在本发明的实施方式中，ASIC可在.25微米CMOS工艺中制造并且ASIC的备用数据位于DVD光盘916-TBD上。
如上文详细描述的，ASIC提供必要的模拟电子设备来：(i)支持多种恒电位器并与基于氧或过氧化物的多终端葡萄糖传感器连接；(ii)与微处理器连接从而形成微功率传感器系统；以及(iii)在基于EIS的参数的测量值的基础上实施EIS诊断法。基于EIS的参数的测量和校正在本文中根据本发明的实施方式描述。
如上所述，先前，在0.1Hz至8kHz范围内的频率下的阻抗可提供作为传感器电极状态的信息。AFE IC电路合并了产生测量驱动信号的电路和使测量用于计算阻抗的电路。该电路的设计考虑因素包括电流消耗、精确度、测量速度、处理所需的量以及控制微处理器所需的时间量。
在本发明的优选的实施方式中，AFE IC使用的测量电极阻抗的技术是用于叠加驱动电极的dc电压上的正弦波电压并且测量得到的AC电流的相位和振幅。为了产生正弦波，AFE IC合并了数字合成的正弦波电流。该数字技术因频率和相位可通过晶体衍生的时间基线精密地控制而被使用并且该数字技术可容易地通过高达8kHz的DC产生频率。施加正弦波电流通过与电压源串联的电阻，从而将AC组件添加至电极电压。该电压是AC驱动电压。随后该电压通过驱动所选择的传感器电极的放大器缓冲。
驱动电极的电流包含来自驱动正弦波的得到的AC电流组件并且转换为电压。该电压随后通过与方波相乘进行处理，所述方波具有相对于合成的正弦波的固定相位。该相乘的电压随后求积分。在可编程的积分间隔数—间隔是驱动正弦波的1/2时间段的积分数—结束之后，通过ADC测量电压。通过涉及积分电压的值的校正，可获得阻抗的实部和虚部。
使用用于阻抗测量的积分仪的优势在于测得的噪声宽度仅相对于采样波形显著降低。而且，采样时间的要求显著降低，这放宽了ADC的速度要求。
图45显示了AFE IC中的EIS电路的主要框图(由图42中的附图标记4255指示)。IDAC 4510产生与系统时钟同步的步进正弦波。该系统时钟的高频率通过包含数字编码的查表调节IDAC。该编码驱动IDAC，其产生近似正弦波的输出电流。驱动该正弦波电流通过电阻以提供AC组件Vin_ac，带有DC补偿VSET8(4520)。当IDAC电路禁用时，DC输出电压返回至VSET8，因此，最小化对电极平衡的干扰。该电压随后通过放大器4530缓冲，该放大器4530通过串联电阻Rsense驱动电极。Rsense之间的电压差与电流成比例。该电压被呈递至增效器4540，其通过+1或-1使电压增加。这通过开关和差分放大器(仪表放大器)完成。系统时钟被划分以产生相位时钟4550并且可相对于正弦波设定至0，90，180或270度，相位时钟4550控制扩增功能。
图46和图47中的曲线显示了将图45中所示的电路信号模拟成具有0度相位位移的电流，这代表真实电阻。对于这些实例模拟而言，模拟输入值被选择以提供等于.150V的电流检测电压。为了得到足以导出阻抗和相位的信息，需要两次积分：一个是0度相位增加(图46)，一个是90度相位增加(图47)。
计算阻抗
下面提供描述积分仪输出的方程式。简言之，仅考虑1/2正弦波周期。从图46和图47的曲线中可以看出，积分仪的总输出大约为1/2正弦波周期乘以1/2周期积分数的积分值。应当注意到的是，与积分时间相关的扩增开关对积分仪实施信号“门控”功能，这可看做是设定积分限制。扩增信号相对于所产生的正弦波具有固定的相位。这可通过软件设定为0度、90度,、180度、或270度。如果正弦波相对于扩增方波处于相位(0度位移)中，那么积分限制为π(180°)和0(0°)。如果正弦波发生90度位移，积分限制可看作是3/4π(270°)和1/4π(90°)。
下面显示相对于驱动正弦波处于相位(0°)中的扩增方波的方程式。这将会产生与电流的实部成比例的电压。应当注意的是，Φ是正弦波相对于扩增方波的相位位移。Vout是积分仪输出，Aampl是电流正弦波振幅。正弦波的周期是1/f，RC是积分仪的时间常数。
Figure BDA0002134764450001021
Figure BDA0002134764450001022
Figure BDA0002134764450001023
Figure BDA0002134764450001031
如果Φ＝0,
Figure BDA0002134764450001032
这对应于电流的实部。
相对于驱动正弦波的扩增方波正交相位(90°)产生与电流的虚部成比例的输出：
Figure BDA0002134764450001033
Figure BDA0002134764450001034
Figure BDA0002134764450001035
Figure BDA0002134764450001039
00460如果Φ＝0,
Figure BDA0002134764450001036
这对应于电流的虚部。
在图46所示的第一实例曲线中，Aampl是.150v，频率是1kHz，Φ＝0，积分仪的RC是20M欧姆和25pF，其提供RC＝.5毫秒。将那些数字代入方程中，得出.09549v，其与图46中的曲线的积分仪输出相媲美。应当注意的是，在积分时间段过程中积分仪输出是起始积分至测得的δ电压。
对于90°方波扩增而言，因为sin(0)＝0，结果应为0。模拟结果接近该值。
为了计算相位：
因为
Figure BDA0002134764450001037
因此得到
Figure BDA0002134764450001038
其中，Vout90是用于扩增的90°相位位移的积分仪输出，Vout0是0°相位位移的积分仪输出。Vout90和Vout0输出必须通过相同的1/2周期数积分或由周期数归一化。值得注意的是，在实际软件(例如，ASIC)运行中，仅仅允许使用积分周期(360°)，因为周期的积分数抵消放大器之前的电路中的任何偏差。
电流的大小可通过
Figure BDA0002134764450001041
和
Figure BDA0002134764450001042
或
Figure BDA0002134764450001043
或
Figure BDA0002134764450001044
发现。该电流具有上面所计算的相位角。
上面的分析显示本领域技术人员可确定与扩增信号有关的电流振幅及其相位。驱动电压在相对于扩增信号的固定相位(0度、90度、180度或270度)中产生—这通过数字化完成，因此可被精密地控制。但是，在驱动正弦波施加于电极之前通路中具有至少一个放大器，这可引入不想要的相位位移和振幅误差。这可通过对在电极附近以电学方式获得的驱动正弦波信号进行积分来补偿。因此，驱动电压的振幅和任何相位位移可被确定。因为电流和电压波形的路径可通过相同的电路处理，所以任何模拟电路增益和相位误差可被删除。
因为目标变量是阻抗，所以不需要实际计算Aampl。因为电流波形和电压波形通过相同的路径积分，所以，电流和电压的比值之间存在简单联系。积分的电流检测电压是VI_out并且积分的电极电压是VV_out，额外的下标描述扩增函数的相位：
Figure BDA0002134764450001045
Figure BDA0002134764450001046
阻抗是电压除以电流。因此，
Figure BDA0002134764450001051
电压和电流的幅值还可通过0度和90度相位积分电压的平方的平方根获得。这样，可使用如下公式：
Figure BDA0002134764450001052
波形的积分可通过用于相对较高的频率(例如高于约256Hz的那些频率)的一个硬件积分仪完成。高频率需要四个测量循环：(i)一个用于相位内传感器电流；(ii)一个用于相位外90度传感器电流；(iii)一个用于相位内驱动电压；(iv)一个用于相位外90度驱动电压。
两个积分仪可用于相对较低的频率，例如低于约256Hz的那些频率，其中，积分值由合并在系统微处理器中的积分仪数值结果构成。已知每个循环中存在多少个积分，那么允许微处理器适当地计算0度和90度组件。
将积分与驱动AC波形同步并在较低频率调节下将积分分成至少四个部分可消除对硬件放大器的需求，因为微处理器中积分部分的合并可实现扩增功能。因此，只需要一个积分过程，用于获得真实和虚拟电流信息。对于较低频率而言，放大器相位误差可变得较小，这样在频率之下，例如1Hz至50Hz，并且优选地在约1Hz之下，驱动电压相位无需确定。而且，振幅可假定为较低频率下恒定，这样稳定之后只需要一个测量循环来确定阻抗。
如上所述，尽管一个硬件积分仪用于相对较高的频率，但是对于相对较低的频率而言，可使用两个积分仪。就这点而言，图45中的示意图显示了用于相对较高的EIS频率的AFE IC中的EIS电路。在这些频率下，当在循环内进行积分时，积分仪不饱和。事实上，多个循环在最高频率下积分，因为这可提供导致较大信噪比的较大的输出信号。
对于相对较低的频率而言，例如，低于约500Hz的频率而言，积分仪输出由常用参数饱和。因此，对于这些频率而言，使用可选地开关的两个积分仪。也就是说，第一积分仪进行积分，而第二积分仪由ADC读取并且随后复位(归零)以使其易于在第一积分仪的积分时间过去之后进行积分。这样，信号可被积分而在积分中没有间隙。这可向图45中所示的EIS电路添加第二积分仪以及相关计时控制。
稳定循环考虑因素
上述分析是就稳定状态情况而言的，在所述稳定状态情况下，电流波形不会随不同的循环而发生改变。这种情况因电容器的初始状态而在将正弦波应用于电阻—电容器(RC)网络之后未被立刻满足。电流相位在0度下开始并且发展至稳定状态值。然而，理想的是，消耗最少的时间进行测量，从而降低电流消耗并且使充足的时间用于得出DC传感器测量值(Isig)。因此，需要确定获得充分精确测量所必需的循环数。
简单RC电路--带有串联电阻和电容器—的方程是：
Figure BDA0002134764450001061
计算上述方程的I(t)是：
Figure BDA0002134764450001062
其中，Vc0是电容器电压的初始值，Vm是驱动正弦波的幅值，ω是弧度频率(2πf)。
第一项包含定义非稳定状态情况的项。加速稳定系统的一种方式是具有等于0的第一项，其可通过如下设定完成：
Figure BDA0002134764450001063
或
Figure BDA0002134764450001064
虽然这在实际操作中不是必需的，但是驱动正弦波的初始阶段可被设定为从DC稳定状态点立刻跳转至Vcinit。该技术可根据特定频率和期望的相位角评估，从而发现可能的时间减少。
非稳定状态项通过时间指数函数扩增。这可确定多快达到稳定状态条件。RC值可通过阻抗计算信息确定为第一阶近似值。条件如下：
Figure BDA0002134764450001071
和R＝Z cosφ，随后，
Figure BDA0002134764450001072
对于具有5度相位角的100Hz下的传感器而言，这可意味着18.2毫秒的时间常数。对于设置成小于1％而言，这可意味着大约85毫秒的稳定时间或8.5个循环。另一方面，对于具有65度相位角的0.10Hz下的传感器而言，这可意味着.75秒的时间常数。对于设置成1％而言，这可意味着大约3.4秒的稳定时间。
因此，在上面详细描述的本发明的实施方式中，ASIC包括(至少)7个电极触片，其中五个被指定为WORK电极(即，检测电极或工作电极或WE)，其中一个被标成COUNTER(即，对电极或CE)，并且一个被标成REFERENCE(即，参比电极或RE)。计数器放大器4321(参见图42)可被可编程地连接至COUNTER、REFERENCE和/或WORK指定的触片中的任一个，以及它们的任何组合。如本文所述，本发明的实施方式可包括，例如多于五个WE。就这点而言，本发明的实施方式还可涉及与多于5个工作电极连接的ASIC。
值得注意的是，在本文所述的ASIC中，上述五个工作电极中的每一个，对电极以及参比电极是单独地且独立地可寻址的。这样，五个工作电极中的任一个可接通并且测量Isig(电极电流)，并且任何一个可闭合。而且，五个工作电极中的任一个可被可操作地连接至/耦合至用于测量EIS相关参数(例如，阻抗和相位)的EIS电路。换言之，EIS可选择性地在工作电极中的任何一个或多于一个上运行。此外，五个工作电极中的每一个的各自的电压电平可相对于参比电极在振幅和信号中被独立地编程。这具有多种应用，例如，改变一个或多于一个电极上的电压，从而使电极干扰灵敏度较低。
在使用两个或多于两个工作电极作为冗余电极的实施方式中，可使用本文描述的EIS技术以例如，确定多个冗余电极中的哪一个是最优运行(例如，在快速启动、最小或没有下降、最小或没有灵敏度损失等等方面)，这样，仅仅最优工作电极可被寻址用于获得葡萄糖测量值。后者进而可显著降低对连续校正的需求，如果没有消除连续校正的话。同时，其他(冗余)工作电极可以：(i)关闭，其可有利于电源管理，因为EIS可不为了“关闭”电极运行；(ii)断电；和/或(iii)通过EIS周期性监控所述工作电极以确定它们是否已恢复，这样它们可在线恢复。另一方面，非最优电极可触发校正需求。ASIC还能够制造电极中的任一个—包括，例如，故障或离线工作电极—对电极。因此，在本发明的实施方式中，ASIC可具有多于一个对电极。
虽然上述内容总体上解决了简单冗余，其中，冗余电极的尺寸相同，具有相同的化学物质，相同的设计，等等，但是上述诊断算法、融合方法以及相关ASIC还可与空间分布的、尺寸类似或不类似的工作电极联合使用，作为评价作为植入时间的函数的传感器植入物完整性的方式。因此，在本发明的实施方式中，可使用包含具有相同弯曲度的电极的传感器，所述电极可具有不同的形状、尺寸和/或配置，或包括相同或不同的化学物质，用于靶定特定环境。
例如，在一种实施方式中，一个或两个工作电极可被设计为具有例如，显著较好的水合作用，但是可能不能持续2天或3天。另一方面，其他工作电极可具有长期耐久性，但是较低的启动水合作用。在这种情况下，可设计算法，由此，第一组工作电极用于在早期佩戴过程中产生葡萄糖数据，此后，在中期佩戴过程中，(例如通过ASIC)转换为第二组电极。在这种情况下，融合算法，例如可能不需要“融合”所有WE的数据，并且使用者/患者未察觉到检测组件在中期佩戴过程中转换。
在又一实施方式中，整个传感器设计可包括不同尺寸的WE。这些较小的WE通常输出较低的Isig(较小的几何面积)并且可特别用于低血糖检测/精确度，而较大的WE—其输出较大的Isig—可特别用于正常血糖和高血糖精确度。在尺寸不同的条件下，不同的EIS阈值和/或频率必须用于这些电极中的诊断。上文所述的ASIC通过启用可编程的电极专用EIS标准而符合这些要求。如前面实施例所述，信号不需要被融合以产生SG输出(即，不同的WE可在不同的时间捕获)。
如前所述，ASIC包括可编程的定序器4266，其指示刺激的启动和停止并且调整高于约100Hz的频率下的基于EIS的参数的测量。在程序结束时，数据位于缓冲存储器中，并且可用于微处理器以快速获得所需的参数(值)。这节约了时间并且还因需要较少的微处理器介入而降低了系统电力需求。
对于低于约100Hz的频率而言，可编程的定序器4266调节EIS刺激的开启和停止，并且调节缓冲存储器数据。在测量循环结束之后或如果缓冲存储器接近充满，ASIC可中断微处理器以显示需要收集可用数据。缓冲存储器的深度可确定在收集基于EIS的参数时微处理器需要多长时间进行其他任务或休眠。例如，在一种优选的实施方式中，缓冲存储器是64-测量值深度。而且，这节省了能量，因为微处理器不需要逐个收集数据。还应当注意的是，定序器4266还具有在相位不同于0的条件下启动刺激物的能力，该定序器4266具有快速稳定的潜力。
如上所述，ASIC可控制微处理器的电力。因此，例如，ASIC可基于传感器连接/分离检测使用例如机械开关或者电容或电阻检测完全关闭电力并且启动微处理器。而且，ASIC可控制微处理器的唤醒。例如，微处理器可使其自身进入低电力模式。ASIC随后可发送信号至微处理器，如果例如传感器连接/分离检测通过ASIC完成，那么ASIC的信号唤醒处理器。这可包括使用诸如机械开关或基于电容的检测方案之类的技术响应ASIC产生的信号。这使得微处理器休眠一段较长的时间，从而显著降低电力消耗。
值得重申的是，如上所述，通过ASIC可同时进行氧检测和过氧化物检测，因为五个(或更多)工作电极都是独立的，并且是可独立寻址的，并且由此可以任何理想的方式配置工作电极。此外，ASIC允许多个阈值用于多个标志物，这样，EIS可通过各种不同的因素触发—例如Vcntr电平、电容改变、信号噪声、Isig较大的改变、漂移检测等等—每个因素具有其自身阈值。此外，对于每个这样的因素而言，ASIC启用多个阈值水平。
本发明的另一实施方式，EIS可用作可选的电镀测量工具，其中，相对于参比电极，传感器基板的工作电极和对电极的阻抗可在电镀后进行检测。更加具体而言，用于进行传感器基板测量的已有系统向每个电极的小区域提供电极表面样本平均粗糙度，从而确定那个小区域的平均粗糙度(Ra)。例如，目前，Zygo非接触干涉仪用于定量和评价电极表面区域。Zygo干涉仪测量对电极和工作电极的小区域并且提供平均粗糙度值。该测量将每个传感器电极的粗糙度与其实际电化学表面积相关联。由于目前使用的系统的限制，从生产吞吐量来看，不可能测量整个电极表面，因为这是非常耗时的工作。
为了以有意义的且定量的方式测量整个电极，本文已开发了用于测量表面积的基于EIS的方法，其比目前的例如基于Zygo的测试更加快速并且在传感器性能角度而言更加有意义。具体而言，EIS在电极表面表征方面的使用在多个方面有优势。首先，通过允许同时测量多个板，EIS提供较快地测试电极的方法，从而提供较高的效率和吞吐量，同时节约成本并维持品质。
其次，EIS在测试过程中对电极进行直接电化学测量，即，EIS允许测量电极的基于EIS的参数并且使测量值与电极的真实电化学表面积相关联。因此，EIS技术测量整个电极表面上的双层电容(其与表面积直接相关)，而非测量电极的一小部分上的平均高度差，这样，更加能够代表电极的性能，包括实际表面积。第三，EIS测试是非破坏性的，并且因此，EIS测试不会影响将来的传感器性能。第四，EIS在待测量的表面积易碎或难以简单操作的情况下特别有用。
对于本发明的实施方式的目的而言，有用的基于EIS的参数是虚阻抗(Zim)，如前所述，其可基于以欧姆为单位的阻抗幅值(|Z|)和以浸没在电解液中的电极的度数为单位的相位角(Ф)的测量获得。已经发现，除了高速处理之外，使用对电极(CE)和WE的电化学阻抗的测试是测量每个电极表面积的精确方法。这也是非常重要的，因为，虽然电极尺寸在葡萄糖传感器性能方面的作用至少部分受到葡萄糖与GOX的酶反应产生的过氧化氢的氧化作用的支配，但是，实验显示WE表面积的增加降低了低启动事件数并且改善了传感器反应性—这两者在一定程度上涉及前面讨论的潜在故障模式。
再回到作为感兴趣的基于EIS的参数的虚阻抗，驱动电极表面积及其虚阻抗值的关键参数被发现是：(i)电镀条件(以秒为单位的时间和以毫安培为单位的电流)；(ii)与表面积最相关的EIS频率；(iii)在与用于EIS系统的电解液相关的单个电极上进行的测量数；以及(iv)DC电压偏压。
关于上述参数，实验显示使用铂电镀溶液作为电解液在整个谱中在虚阻抗和表面积之间表现出不良相关性。然而，在虚阻抗和表面积比例(SAR)之间，尤其是相对较低的100Hz和5Hz的频率之间，使用硫酸(H2SO4)作为电解液表现出良好的相关数据，并且使用具有0mg/ml葡萄糖(PBS-0)的磷酸盐缓冲盐水溶液甚至表现出更好的相关数据。而且，使用立方回归模型的拟合回归分析显示在本发明的实施方式中，最佳相关性可在10Hz频率条件下出现。此外，已被发现将偏压电压从535mV降低至0显著降低虚阻抗测量中随天数的变化。
使用上述参数，可定义虚阻抗值的可接受性限制用于给定的传感器设计。因此，例如，对于Medtronic Minimed生产的Comfor传感器而言，在WE和RE(铂网)之间测得的虚阻抗必须大于或等于-100欧姆。换言之，虚阻抗值(对于WE而言)小于-100欧姆的传感器不能使用。对于WE而言，大于或等于-100欧姆的阻抗值对应于如下表面积，该表面积等于或大于由大于0.55um的等同Ra测量指定的表面积。
类似地，在CE和RE(铂网)之间测得的虚阻抗必须大于或等于-60欧姆，这样虚阻抗值(对于CE而言)小于-60欧姆的传感器不能使用。对于CE而言，大于或等于-60欧姆的阻抗值对应于如下表面积：该表面积等于或大于由大于0.50um的等同Ra测量指定的表面积。
虽然所描述的内容是参考本发明的特定实施方式，但是，应当理解的是，在不背离本发明的实质的条件下，可对本发明作出许多改变。可产生额外的步骤并对算法顺序作出改变，同时仍然实施本发明的关键教导。因此，后附的权利要求意在覆盖这些改变，这些改变落入本发明的实际范围和实质内。因此，本文公开的实施方式可在所有方面被认为是示例性的并且不是限制性的，本发明的范围由后附的权利要求说明，而非说明书。所有改变意在包含在权利要求的含义、范围或等同范围内。
形成本发明公开的内容的一部分的进一步的实施方式、方面和/或布置在下面的段落中列出：
段落1.一种基于多个冗余检测电极各自的葡萄糖测量信号计算单个融合传感器葡萄糖值的方法，所述方法包括：
对所述多个冗余检测电极中的每一个分别执行电化学阻抗谱(EIS)程序，从而获得各检测电极的至少一个基于阻抗的参数的值；
测量多个冗余检测电极中的每一个的电极电流(Isig)；
独立地校正每个测得的Isig，从而获得各自的校正的传感器葡萄糖值；
对所述测得的Isig和所述至少一个基于阻抗的参数的值进行结合检查和噪声检查并且给每个检测电极分配结合检查可靠性指数和噪声检查可靠性指数；
基于所述至少一个基于阻抗的参数中的一个或多于一个进行信号下降分析并且给每个检测电极分配下降可靠性指数；
基于所述至少一个基于阻抗的参数中的一个或多于一个进行灵敏度损失分析并且给每个检测电极分配灵敏度损失指数；
对于多个电极中的每一个而言，基于所述电极的结合检查可靠性指数、噪声检查可靠性指数、下降可靠性指数和灵敏度可靠性指数计算总可靠性指数；
对于多个电极中的每一个而言，基于所述电极总可靠性指数计算权重；以及
基于多个冗余检测电极中的每一个各自的权重和校正的传感器葡萄糖值计算所述单个融合传感器葡萄糖值。
段落2.如段落1所述的方法，其中，通过使用血糖(BG)值对每个Isig进行校正。
段落3.如段落1所述的方法，其中，在校正测得的Isig之前，首先对所述Isig进行滤波以除去其中任何EIS诱导的尖峰信号。
段落4.如段落1所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数包括实阻抗、虚阻抗和Nyquist斜率中的至少一个。
段落5.如段落4所述的方法，其中，获得1kHz下的实阻抗的值和0.105Hz的下实阻抗的值。
段落6.如段落4所述的方法，其中，获得1kHz下的虚阻抗的值和0.105Hz下的虚阻抗的值。
段落7.如段落1所述的方法，其中，所述结合检查和所述噪声检查包括确定每个测得的Isig和所述至少一个基于阻抗的参数的值是否落入所述结合检查和所述噪声检查各自的预定范围内。
段落8.如段落1所述的方法，其中，在计算所述单个融合的传感器葡萄糖值之前，对于多个冗余电极中的每一个而言，将低通滤波器应用于总可靠性指数。
段落9.如段落1所述的方法，其中，所述低通滤波器应用于所述单个融合的传感器葡萄糖值。
段落10.如段落1所述的方法，其中，各个EIS程序分别在一定频率范围内执行。
段落11.如段落1所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数中的一个或多于一个基本独立于葡萄糖。
段落12.如段落1所述的方法，其中，所述信号下降分析额外地基于每个电极的测得的Isig。
段落13.如段落1所述的方法，其中，基于在约1kHz下每个电极的实阻抗进行所述信号下降分析。
段落14.如段落1所述的方法，其中，基于在约1kHz下一段时间段内每个电极的虚阻抗进行所述灵敏度损失分析。
段落15.一种检测紧邻植入患者体内的或皮下放置于患者体内的葡萄糖传感器的电极的干扰物的方法，所述方法包括：
定期执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得所述电极的阻抗幅值；
获取所述电极的测得的电流值(Isig)；
随时间监测所述Isig和电极的阻抗幅值；
检测所监测的Isig中的尖峰信号并且确定在所述Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值是否也产生很大增加；以及
确定紧邻电极处存在干扰物，如果在所述Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值也产生很大增加。
段落16.如段落15所述的方法，其中，所述干扰物是间甲酚。
段落17.如段落15所述的方法，其中，所述电极放置在胰岛素输注导管内部。
段落18.如段落17所述的方法，其中，基于通过所述胰岛素输注导管递送胰岛素的时间来确定连续应用EIS程序之间的时间间隔。
段落19.如段落15所述的方法，其中，所述阻抗幅值在约1kHz的频率下获得。
段落20.如段落15所述的方法，其中，在所述尖峰信号之后，Isig下降至大约其尖峰信号前水平，并且之后一段时间段不再响应葡萄糖。
段落21.如段落20所述的方法，其中，所述时间段小于1小时。
段落22.如段落20所述的方法，其中，所述时间段的持续期取决于所述干扰物彻底扩散患者身体的速度。
段落23.如段落20所述的方法，其中，在所述时间段的持续期通知所述患者所述传感器不会提供葡萄糖测量值。
段落24.一种测试电镀电极的表面特性的方法，所述方法包括：
执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得所述电极的阻抗相关参数的值；
将所获得的值与电极电化学表面积相关联；
基于所述关联确定阻抗相关参数的值的下限阈值和上限阈值；以及
基于所述阻抗相关参数的值是否落入上限阈值和下限阈值范围内来确定电极是否可接受。
段落25.如段落24所述的方法，其中，所述电极在硫酸溶液中进行测试。
段落26.如段落24所述的方法，其中，所述电极在带有0mg/ml的葡萄糖的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS-0)中进行测试。
段落27.如段落24所述的方法，其中，所述EIS程序在约5Hz至约100Hz的频率范围内执行。
段落28.如段落24所述的方法，其中，所述阻抗相关参数是虚阻抗。
段落29.一种在传感器转换时间段中校正传感器的方法，所述方法包括：
定义多个传感器电流(Isig)-血糖(BG)对中的每一个的基于电化学阻抗谱(EIS)的传感器状态矢量(V)；
随时间监测多个Isig-BG对的状态矢量；
检测第一Isig-BG对的第一状态矢量和后续Isig-BG对的后续状态矢量何时出现差异，所述第一Isig-BG对具有分配于其的第一偏差值；以及
如果所述差异的幅值大于预定阈值，那么给所述后续Isig-BG对分配与所述第一偏差值不同的动态偏差值，从而保持所述后续Isig和所述后续BG之间的基本线性关系。
段落30.如段落29所述的方法，其中，对于每个Isig-BG对而言，所述传感器状态矢量包括作为矢量元素的阻抗和Nyquist斜率。
段落31.如段落29所述的方法，其中，对于每个Isig-BG对而言，所述传感器状态矢量包括作为矢量元素的1kHz实阻抗。
段落32.如段落29所述的方法，其中，对于每个Isig-BG对而言，所述传感器状态矢量包括作为矢量元素的1kHz虚阻抗。
段落33.如段落29所述的方法，其中，对于每个Isig-BG对而言，所述传感器状态矢量包括作为矢量元素的Nyquist斜率。
段落34.如段落29所述的方法，其中，对于每个Isig-BG对而言，所述传感器状态矢量元素包括1kHz实阻抗，1kHz虚阻抗，Nyquist斜率和Nyquist R2。
段落35.如段落29所述的方法，其中，所述传感器状态矢量包括多个基于EIS的元素，并且其中，所述多个元素是基本独立于葡萄糖的。
段落36.一种校正传感器的方法，所述方法包括：
对传感器的工作电极执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得所述工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值；
对所述至少一个基于阻抗的参数的值进行结合检查以确定所述至少一个基于阻抗的参数是否处于范围内，并且基于所述结合检查，计算所述工作电极的可靠性指数的值；以及
基于所述可靠性指数的值确定是否进行校正，或者校正是否应当延迟至以后的时间。
段落37.如段落36所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数基本独立于葡萄糖。
段落38.如段落36所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数包括实阻抗。
段落39.如段落38所述的方法，其中，所述实阻抗在1kHz下测量。
段落40.如段落39所述的方法，其中，所述至少一个基于阻抗的参数还包括Nyquist斜率。
段落41.如段落40所述的方法，其中，如果所述可靠性指数的值较高，那么进行校正，并且，其中，如果所述可靠性指数的值较低，那么延迟校正。
段落42.如段落41所述的方法，其中，如果所述可靠性指数的值较低，那么监测1kHz实阻抗和Nyquist斜率的趋势以估计1kHz实阻抗和Nyquist斜率各自的值何时会在处于范围内。
段落43.如段落42所述的方法，其中，如果估计1kHz实阻抗和Nyquist斜率各自的值会在相对较短的时间内处于范围内，那么延迟校正，直至各自的值处于范围内。
段落44.如段落43所述的方法，其中，如果估计需要花费相当长的时间使1kHz实阻抗和Nyquist斜率各自的值处于范围内，那么对传感器进行校正，而无需进一步延迟。
段落45.如段落36所述的方法，其中，所述传感器包括多个冗余工作电极。
段落46.如段落45所述的方法，其中，对所述多个冗余工作电极中的每一个执行所述EIS程序以获得每个工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值，其中，所述结合检查针对每个工作电极的至少一个基于阻抗的参数的值进行，并且，其中，计算每个工作电极各自的可靠性指数。
段落47.如段落46所述的方法，其中，对于每个工作电极而言，每个工作电极各自的可靠性指数显示所述电极的启动特性。
段落48.如段落47所述的方法，所述方法还包括基于所述各自的可靠性指数，选择多个冗余电极中的一个以用于获得葡萄糖测量值。
段落49.一种对传感器的工作电极的低启动进行实时检测的方法，所述方法包括：
将所述传感器插入皮下组织；
执行第一电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于所述工作电极的第一组阻抗相关数据；以及
基于所述第一组阻抗相关数据，确定所述工作电极是否正在经历低启动。
段落50.如段落49所述的方法，其中，所述EIS程序在预定的频率范围内执行。
段落51.如段落49所述的方法，其中，所述第一组阻抗相关数据包括实阻抗和虚阻抗中的至少一个的值。
段落52.如段落49所述的方法，其中，所述第一组阻抗相关数据包括基本独立于葡萄糖的至少一个阻抗相关参数的值。
段落53.如段落49所述的方法，其中，基于实阻抗和Nyquist斜率各自的值做出所述确定。
段落54.如段落53所述的方法，其中，所述实阻抗在约1kHz的频率下测量。
段落55.如段落54所述的方法，其中，所述Nyquist斜率在相对较低的频率下计算。
段落56.如段落49所述的方法，所述方法还包括在预定的时间间隔之后执行第二EIS程序以产生关于所述电极的第二组阻抗相关数据，其中，基于所述第一组阻抗相关数据和所述第二组阻抗相关数据做出所述确定。
段落57.如段落49所述的方法，其中，所述传感器包括多个工作电极，对所述多个电极中的每一个执行所述EIS程序，从而产生所述多个工作电极中的每一个的各自的第一组阻抗相关数据，并且基于所述多个电极的所述第一组阻抗相关数据做出所述确定。
段落58.一种对传感器的工作电极的信号下降进行实时检测的方法，所述方法包括：
定期执行电化学阻抗谱(EIS)程序以获得所述电极的实阻抗的值；
随时间监测实阻抗的值；以及
基于所述实阻抗的值，确定由所述工作电极产生的信号是否存在下降。
段落59.如段落58所述的方法，所述EIS程序在预定频率范围内执行。
段落60.如段落58所述的方法，其中，在所述工作电极的实阻抗基本独立于葡萄糖的条件下，获得用于一定频率范围内的实阻抗的值。
段落61.如段落60所述的方法，其中，所述实阻抗的值在1kHz下获得。
段落62.如段落58所述的方法，所述方法还包括随时间测量电极的电流(Isig)，其中，如果在Isig降低时实阻抗随时间增大，那么确定存在信号下降。
段落63.一种对传感器的工作电极的灵敏度损失进行实时检测的方法，所述方法包括：
定期执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生关于所述工作电极的多组阻抗相关数据；
基于所述多组阻抗相关数据计算一个或多于一个阻抗相关参数的值；
随时间监测所述值；以及
基于所述值，确定所述工作电极是否正在经历灵敏度损失。
段落64.如段落63所述的方法，其中，每个定期EIS程序在预定的频率范围内执行。
段落65.如段落63所述的方法，其中，所述多组阻抗相关数据中的每一组包括基本独立于葡萄糖的至少一个阻抗相关参数的数据。
段落66.如段落63所述的方法，其中，所述至少一个或多于一个阻抗相关参数包括虚阻抗、实阻抗和相位角。
段落67.如段落66所述的方法，其中，计算所述电极的1kHz虚阻抗的值、0.1Hz实阻抗的值以及相对较高的频率相位角的值。
段落68.如段落67所述的方法，其中，基于计算的1kHz虚阻抗的值、计算的0.1Hz实阻抗的值、以及计算的相对较高的频率相位角的值，确定所述电极是否正在经历氧缺乏导致的灵敏度损失。
段落69.如段落68所述的方法，其中，所述电极包括对电极，所述方法还包括基于对电极电压是否在范围内来识别所述灵敏度损失。
段落70.如段落63所述的方法，其中，所述至少一个或多于一个阻抗相关参数包括虚阻抗和实阻抗。
段落71.如段落70所述的方法，其中，计算1kHz虚阻抗的值、1kHz实阻抗的值和0.1Hz实阻抗的值。
段落72.如段落71所述的方法，其中，基于计算的1kHz虚阻抗的值、计算的1kHz实阻抗的值和计算的0.1Hz实阻抗的值，确定所述电极是否正在经历由生物污染引起的灵敏度损失。
段落73.如段落72所述的方法，其中，所述传感器包括多个冗余工作电极，其中，对所述多个工作电极中的每一个执行所述定期EIS程序，从而产生每个工作电极的多组阻抗相关数据，其中，计算每个工作电极的一个或多于一个阻抗相关参数的值，并且，其中，通过将至少一个工作电极的所述值与所述多个工作电极中的至少一个第二工作电极的所述值随时间进行比较确定每个工作电极的灵敏度损失。

Claims (9)

1.一种检测紧邻葡萄糖传感器电极的干扰物的方法，所述葡萄糖传感器具有可植入患者体内的或皮下放置于患者体内的电极，所述电极放置在胰岛素输注导管内部，使得当输注胰岛素时，所输注的胰岛素紧邻患者体内的电极，所述方法包括：
定期执行电化学阻抗谱EIS程序以获得所述电极的阻抗幅值；
获取所述电极的测得的电流值Isig；
随时间监测所述测得的电流和每个电极的阻抗幅值；
检测所监测的Isig中的尖峰信号并且确定在所述Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值是否也产生很大增加；以及
确定如果在所述Isig尖峰信号的大致时间点所监测的阻抗幅值也产生很大增加，那么在紧邻电极处存在干扰物，其中，所述干扰物是间甲酚。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述阻抗幅值在大约1kHz的频率下获得。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括检测Isig在所述尖峰信号之后何时下降至大约其尖峰信号前水平并且之后产生表明传感器不再响应葡萄糖的信号持续一段时间。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述一段时间小于1小时。
5.一种运行植入患者体内或皮下放置于患者体内的葡萄糖传感器的方法，所述方法包括进行权利要求3或4所述的方法以检测葡萄糖传感器电极附近干扰物的存在；以及
当所述信号不存在时基于所述测得的电流Isig获取葡萄糖浓度值，以及当所述信号存在时忽略所述测得的电流Isig。
6.如权利要求5所述的方法，其中，连续应用EIS程序之间的时间间隔基于通过所述胰岛素输注导管递送胰岛素的时间来确定。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述一段时间的持续期取决于所述干扰物扩散通过患者身体的速度。
8.如权利要求5所述的方法，其中，在所述信号存在时通知所述患者所述传感器不会提供葡萄糖测量值。
9.一种能够根据权利要求5至8中任一项所述的方法运行的葡萄糖传感器；所述传感器包括：
多个电极，其包括工作电极，在正常运行中，通过所述工作电极的电流Isig与所述工作电极处的葡萄糖浓度成比例；
阻抗测量设备，其连接于所述工作电极和所述多个电极中的另一个电极之间以定期执行所述EIS程序；
测定设备，其连接至所述工作电极和所述阻抗测量设备并且被配置成如果Isig尖峰信号出现并且大约同时所监测的阻抗幅值也发生很大增加，那么产生干扰物存在的指示。
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