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CN110381945A - 口服给予的镓（iii）配合物的组合物 - Google Patents

口服给予的镓（iii）配合物的组合物 Download PDF

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CN110381945A CN201880011194.1A CN201880011194A CN110381945A CN 110381945 A CN110381945 A CN 110381945A CN 201880011194 A CN201880011194 A CN 201880011194A CN 110381945 A CN110381945 A CN 110381945A
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R·R·莱茵巴格
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Altum Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及具有肠溶包衣或延迟释放包衣的GaQ3的口服剂型，其中所述GaQ3与分散剂混合，为无定形或纳米颗粒形式。本发明也揭示了所述口服剂型的制备。此类剂型可用于治疗疾病，包括但不限于癌症。

Description

口服给予的镓(III)配合物的组合物
相关申请的交叉引用
本发明要求2017年2月10日提交的美国临时专利申请系列第62/457,712号的优先权，其通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明属于剂量制剂领域-特别是用于口服给予的镓(III)配合物的制剂。
背景技术
镓(III)配合物，特别是三(8-羟基喹啉)镓(III)(GaQ3)已被证明有希望作为癌症治疗的抗肿瘤剂(参见Jakupec,M.A.和Keppler,B.H.,Current Topics in MedicinalChemistry(2004)4,1575-1583；Bernstein,L.R.,etallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents(2005)第14章:259-277；Jakupec,M.A.和Keppler,B.A.,MetalIons in Biological Systems(2004)425-448)。相信这些药物的作用机制来自诱导细胞凋亡。GaQ3是比简单的镓盐如硝酸镓(约3X细胞凋亡诱导)更强的抗肿瘤剂。在NCI 60肿瘤组细胞系筛选中，与硝酸镓相比，GaQ3表现出非常不同的抗肿瘤活性模式。GaQ3对抗硝酸镓的肿瘤细胞系具有活性。
已经发现镓具有抗炎作用，用于治疗与钙和骨代谢相关的病症，用于肿瘤成像以及用于癌症治疗。
在使用硝酸镓的临床试验中，需要5-7天的连续输注以获得最佳的抗肿瘤活性，这表明连续全身暴露于一定水平的镓对于功效是必需的(参见Bernstein，2005，同上)。这种递送方式不方便且不实用。为了解决这个问题，提出了使用口服给予的更方便的给药方法作为获得必要的连续接触的理想给药途径。另外，认为连续IV给予是由于高血清水平的游离镓离子(Ga3+阳离子)。这对于诸如硝酸镓的镓盐是不可避免的，但是可以通过配合形式的镓如GaQ3来避免，只要它在体内循环中是稳定的。
复合形式的镓，例如GaQ3，是亲脂性的，并且比镓离子更容易掺入组织中，与简单的镓盐相比改善了生物利用度。人血清结合研究表明，GaQ3与白蛋白结合非常弱，但对转铁蛋白(Tf)结合强，并且在血清中pH 7.4下非常稳定。(参见Groessel,M.和Hartinger,C.G.,Electrophoresis(2009)30,2720-2727和Hummer,A.A.等,J.Med.Chem.(2012)55:5601-5613)。
GaQ3的以下两种性质在口服剂型的药物开发方面存在挑战性障碍：非常差的水溶性，以及在胃中的酸性含水条件下镓配合物缺乏稳定性。
据报道，GaQ3在水中的溶解度约为18-22ppm。(参见Timerbaev,A.R.,Metallomics(2009)1,193-198。)在异丙醇、丙酮、DMSO和其它不适用于口服剂型的非水溶剂中，溶解度得到改善。
在低于8-羟基喹啉(8-HQ；pKa＝5.01)的pKa的pH值下，GaQ3的配合结构被完全破坏。在该pH值或更低的pH值下，8-HQ配体被再质子化，释放出Ga3+阳离子。这是不希望的，因为配体提供的益处(高亲脂性，蛋白质结合亲和力和避免游离Ga3+阳离子)丧失，从而消除了成功口服递送镓所需的有利的GaQ3结构。
在欧洲进行口服GaQ3临床研究，其中7名患者给予肠溶包衣片剂(参见Hofheinz,R.-D.等,Int.Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2005)43:590-591和Collery,P.等,Metal Ions in Biology and Medicine(2006)521-524)。在该研究中，片芯是一种简单的常规制剂，包含与玉米淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合的结晶GaQ3。然后使用Eudragit L和S聚合物的组合，加上丙酮、异丙醇、甘油三乙酸酯和着色剂供剂量强度区分，将剂量强度为10mg，20mg和30mg的压制片芯进行锅包衣。没有尝试将GaQ3的粒度或结晶性质降低到超过来自化合物的化学合成(平均粒径约10至20μm)。虽然该研究的结果表明该药物具有良好的耐受性，但不能确认线性药代动力学，并且未确定用于进一步研究的明确剂量建议(参见Timerbaev，2009，同上)。尽管尝试使用肠溶衣抑制配体结构的丧失，但推测大量药物未被吸收，因此显著限制了生物利用度。
GaQ3的第一次临床评价的结果表明，具有通常认为足以用于常规制剂的粒度范围的结晶化合物的低溶解度导致差的生物利用度和非线性药代动力学。数据表明尽管一部分GaQ3在通过胃后仍然完整存活，但观察到的吸收在肠道中有些不稳定。
因此，口服GaQ3在临床开发中的挑战是在通过胃的过程中保持GaQ3完整并在肠道内释放更可溶形式的GaQ3，其中化合物是稳定的并且可以被完整地吸收。
该挑战可通过以下方式得到满足：1)形成非结晶固体形式的GaQ3和2)使用最终剂型上或最终形式内的亚单位上的肠溶衣以防止暴露于胃酸的去稳定作用。
发明内容
因此，一方面，本发明涉及用于口服给予GaQ3或其衍生物的剂型，其包含通过肠溶包衣或延迟释放包衣保护的所述GaQ3或其衍生物的无定形或纳米结晶形式。在一些实施方案中，将GaQ 3或其衍生物与分散剂混合以保持其无定形或纳米结晶形式。
本发明的制剂产生所需的药代动力学，其中当所述包封的GaQ3以10mg/kg的剂量给予狗时，其血浆中的Cmax是给予10mg/kg结晶GaQ3的狗的血浆中Cmax的至少100倍，其血浆中的AUC是给予相当量的结晶GaQ3的狗的AUC的至少200倍。制剂还具有所需的溶解度，并且在无定形形式的情况下，在应力下或暴露于水气时抗转化回结晶状态。
本发明还包括使用本发明的制剂给予GaQ3或其衍生物的方法。此类制剂可用于治疗癌症和与钙和骨代谢相关的病症。
附图说明
图1显示了结晶GaQ3和无定形GaQ3分散体的XRD曲线。
图2显示当暴露于水时，具有Eudragit L-100的1:1分散体中GaQ3的无定形状态的保留。
图3显示了与结晶GaQ3相比，各种GaQ3分散体的溶解动力学。
本发明的实施方式
“GaQ3”是指三(8-羟基喹啉)镓(III)，如式1所示，还包括式2中所述的衍生物。
三(8-羟基喹啉)镓(III)的衍生物包括式2的衍生物。
其中：
R1,R2,R3,R4,R5和R6各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘、SO3M；饱和或不饱和的直链或支链C1–12烃链，其中0-6个亚甲基单元独立地被-O-、-NH-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-替换；
其中：
M是碱金属。
通常，每个R1,R2,R3,R4,R5和R6中的5个是H，每组中剩余的R是卤素或饱和或不饱和的直链或支链C1–12烃链，其中0-6个亚甲基单元独立地被-O-、-NH-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-替换。
药学上可接受的盐包括适合形成这种盐的那些本发明的化合物。例如，当R1-R6中的一个或多个包含-NH时，其可以是酸加成盐的形式，包括衍生自药学上可接受的无机和有机酸的酸加成盐。
如本文所用，“GaQ3”包括式2中所示的衍生物。
通过将结晶GaQ3转化为无定形或纳米结晶形式来增强GaQ3的溶解度。由于无定形形式中没有晶格，因此相对于结晶形式改善了固体的溶解。无定形状态表示短程和长程结晶顺序的完全丧失，并且药物分子在胃肠道中溶解所需的能量低得多，导致更好的吸收速率和吸收程度。其无定形形式或分散体可通过喷雾干燥，热熔挤出，旋转蒸发，冷冻干燥或超临界流体处理制备。
另一种完全无定形状态是纳米结晶形式，类似地，在这种情况下，通过显著增加的表面积减小晶格能态。通过各种公知的机械和化学方法可以实现结晶药物的粒径减小以增强溶解性(或溶解)。典型的方法包括化学，机械研磨(湿磨)，微流化，超临界流体处理，喷雾干燥和沉淀技术。通常需要小于约400纳米(nm)的平均粒度来增强溶解度(US 5,145,684)，但组合物中的粒度范围可以是80nm-500nm，或100nm-300nm，包括中间值。粒度分布不一定均匀。
因此，增加GaQ3溶解的另一种方法是产生平均粒径小于500nm的结晶颗粒，即所述纳米晶体。这可以通过湿磨来实现，借助于表面改性剂以帮助在研磨过程期间和之后保持离散的颗粒，将GaQ3结晶尺寸研磨成该尺寸范围。可以使用DYNO-MILL(型号KDL，由WillyA.Bachoffen AG Maschinenfabrik制造)制备GaQ3的纳米颗粒分散体。
表面改性剂可以与足以填充研磨机的量的高纯度水混合。可以将干粉GaQ3(优选空气喷射研磨或微粉化，平均粒径1-10μm)加入上述溶液中并在辊磨机上滚动一周。该步骤确保GaQ3在表面改性剂溶液中均匀分散，从而减少介质研磨机所需的处理时间。
然后可以将该预混物加入到保持容器中并用常规螺旋桨混合器以低速搅拌，以保持用于介质研磨过程的均匀混合物。研磨室可以部分地填充有二氧化硅玻璃球，并且预混物可以通过介质研磨机连续地再循环。
通常，有利地处理结晶药物以在分散剂存在下将其转化为无定形或纳米结晶态。因此，本发明的制剂提供了一种在储存期间将这种无定形或纳米颗粒状态保持在剂型中并确保GaQ3的释放以受控的方式发生以便良好吸收的方法。可以使用“分散剂”，例如可混溶的聚合物来抑制结晶，从而产生持久的非结晶固态(参见Chiou,W.L.和Riegelman,S.,J.Pharm.Sci.(1971)60,1281-1302和Yu,L.,Adv.Drug Delivery Rev.,(2001)48,27-42)。
当与水性介质混合时，分散的或简单的无定形或纳米结晶GaQ3表现出瞬时溶解，因此表现出初始峰值浓度。
合适的分散剂包括：明胶，酪蛋白，卵磷脂，阿拉伯树胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，十六十八醇，聚乙二醇乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酸酯，聚乙二醇，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸酯/盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
除了防止GaQ3恢复到结晶状态外，还必须防止胃中的酸性条件使配合物解离，即防止口服给予后GaQ3配合物的化学降解。使用肠溶包衣或延迟释放包衣可以提供通过胃的低pH环境的安全通道，从而延迟溶解，直到达到小肠的较高pH。因此，本发明的制剂对于无定形或纳米颗粒GaQ3使用保护性包衣。
建立溶出对照试验以验证所需的口服制剂在模拟胃环境(阶段1)中保持其完整性，然后在模拟肠环境(阶段2)中完全释放GaQ3。
本领域可获得各种材料以提供肠溶或延迟释放的包衣。这些材料包括：虫胶(紫胶桐酸(aleurtic acid)的酯)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)，聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，以及植物纤维和塑料。(参见例如,Hussan,S.D.等,105 IOSRJPharm(2012)2:5-11。)这样的包衣也可以包括：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit E30D)，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，Eudragit L-100，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，多元醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇PEG(一般为200-6000等级)，或有机酯如邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯)，柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯)，以及油/甘油酯如蓖麻油，乙酰化甘油单酯和分馏椰子油。
术语“药学上可接受的载体、辅助试剂或运载体”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、辅助试剂或运载体。这些物质也可以包括在制剂中。
也可用于组合物中的药学上可接受的载体、辅助试剂或运载包括但不限于：乳糖，喷雾干燥的乳糖，微晶纤维素山梨糖醇，脱水磷酸氢钙，二水合硫酸钙，明胶，葡萄糖，纤维素衍生物-甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，海藻酸钠，羧甲基纤维素，阿拉伯树胶，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，石蜡，十二烷基硫酸钠，苯甲酸钠，PEG 400,600,8000，胶体二氧化硅(Aerosil)和玉米淀粉。
配制本发明的组合物用于口服给予对象。可以以各种方式将组合物构建成剂型。组合物的物理形式可以变化-它可以是单一包衣片剂，包衣微粒子悬浮液，含有多种包衣微型片或微粒子的胶囊等。一个实施方案提供含有GaQ3与常用的药物赋形剂的肠溶包衣片剂或胶囊，其中GaQ3处于无定形(非结晶)状态。另一个实施方案提供了在粉末制剂中的含有GaQ3的肠溶包衣胶囊，其中GaQ3处于无定形状态。另一个实施方案提供含有GaQ3的肠溶包衣的单位剂型(片剂或胶囊)，其中GaQ3处于无定形或纳米结晶态。本发明的另一个实施方案提供填充包含无定形或纳米结晶GaQ3的包衣微粒的胶囊。可以使用粘合剂溶液用粉末状无定形或纳米结晶GaQ3对惰性球形微粒(纤维素或糖)包衣，随后用肠溶的或延迟释放的聚合物包衣进一步包覆。另一个实施方案提供填充有包衣微型片的胶囊。微型片含有无定形或纳米结晶GaQ3和其它赋形剂，将其压制成微小片剂，随后用肠溶的或延迟释放的聚合物涂层包衣，然后填充到胶囊中。
更详细地，然后可以使用流化床包衣机(例如Glatt GPCG-2)将纳米晶体悬浮液喷雾到纤维素或糖球上，将纳米结晶或无定形悬浮液转化成用于口服给予的固体剂型。该设备具有蒸发纳米晶体或无定形悬浮液的运载体的能力，从而将纳米晶体或无定形粉末沉积在球体的表面上。然后可以用底包衣和延迟的或肠溶的聚合物包衣对这些球体进行进一步包衣，随后可以将最终颗粒填充到胶囊中。该方法的一个变体是在喷涂之前将其他材料添加到纳米结晶或粉末悬浮液中，例如聚合物、表面活性剂和/或粘合剂。
通过将如上所述的最终包衣颗粒与用于水性悬浮液制剂的粉末形式的典型赋形剂组合并将混合物置于瓶中用于随后使用规定量的纯化水重构，可以获得液体剂型，例如水性悬浮液。
另一种方法是制备多个微型片，然后在填充到胶囊壳中之前用肠溶衣或延迟包衣包衣。或者，可以将包衣颗粒掺入“快速熔化”口服溶出片中，以在舌头上快速溶解。
另一种方法是将无定形或纳米结晶GaQ3的固体颗粒混合到非水性运载体中，例如植物油或聚乙二醇，然后将该混合物填充到胶囊壳中，然后用肠溶包衣或延迟包衣进行包衣。
形成的无定形粉末或纳米颗粒可以以类似于上述无定形药物形式的制剂的方式喷涂到典型的药物辅助试剂或微粒上或者掺入片剂制剂中，用于制备片剂、胶囊或水性悬浮液。
在本发明范围内的具体说明性实施方案中，评价几种聚合物以防止结晶，包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，交聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone S-360)和Eudragit L-100(甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物:聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯1:1)。不同的实验检验了在持续暴露于高温和高相对湿度应力条件下的挑战后无定形特征增强(初始和长期)溶解度的诱导和维持。这些实验的结果表明Eudragit L-100的效果很好。
因此，在某些实施方案中，本发明提供在聚合物基质中的GaQ3无定形分散体，其中聚合物基质是Eudragit L-100。在其他实施方案中，聚合物基质选自：CAP、交聚维酮、Eudragit变体或其他聚合物或材料。
在某些实施方案中，本发明提供在聚合物基质中的GaQ3无定形分散体，其中GaQ3:聚合物重量比为1:9至9:1。在其他实施方案中，重量比为7:3,3:2,5:5,2:3或3:7。在其他实施方案中，无定形分散体包含40重量％的GaQ3和60重量％的Eudragit L-100。在另一个实施方案中，无定形分散体包含30至60重量％的GaQ3和40至70重量％的Eudragit L-100。
制备肠溶包衣片剂制剂作为原型产品，并采用重量比40:60的GaQ3:Eudragit L-100分散体进一步评价。
微晶纤维素作为填充剂和膨胀剂包含在制剂中，因为它不溶于水但在水中溶胀并有助于赋予压缩片剂形状和物理稳定性并具有高压缩性和固有润滑性。聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂和溶解度增强剂包含在制剂中。交联羧甲基纤维素钠(内部交联的羧甲基纤维素钠)作为崩解剂包含在制剂中。二氧化硅作为助流剂包含在制剂中，并改善辊压后粉末制剂的加工，并改善压片期间料斗中的粉末流动性。硬脂酸镁作为润滑剂包含在制剂中，并防止制剂在压片过程中粘附到压片机的接触表面上。Advantia底包衣(Advantia Prime)和Advantia高性能包衣(Advantia Performance)是ISP公司生产的专有药物包衣制剂，这些材料分别用于在成品片剂上提供初级底包衣和二次肠溶衣。
或者，使用流化床包衣设备如Glatt GPCG-2或更大的设备，选定药物/聚合物比率的喷涂干燥的无定形粉末或纳米颗粒喷涂到由纤维素(Cellets TM)或糖球制成的小球体上。在另一个实施方案中，将GaQ3/Eudragit L-100的液体分散体直接喷涂到小球上，形成无定形的分散体层。
然后用底包衣和肠溶衣或仅肠溶衣(Eudragit L-100)或延迟释放的包衣对含有药物层的球体进一步包衣。然后可将包衣的珠粒填充到胶囊壳中。
如本文所用，术语“对象”是指动物，例如哺乳动物或特别是人。动物可以是待治疗疾病的实验室模型，例如大鼠或小鼠。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给予对象，包括但不限于：胶囊，片剂，包封的包衣微型片，包封的包衣微粒，包衣微粒的悬浮液和填充有GaQ3的非水悬浮液的包衣液体胶囊。在用于口服使用的片剂或微型片的情况下，常用的载体包括乳糖和其他填充剂，例如微晶纤维素和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和其它填充剂，例如微晶纤维素干燥的玉米淀粉，润滑剂和流动剂，例如硬脂酸镁和二氧化硅。对于胶囊中的微粒，糖或纤维素球，以及诸如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素的粘合剂提供该制剂。
当口服使用水性悬浮液时，含有无定形或纳米结晶活性成分的微粒可以掺入微粒中或微粒上，然后与粉末形式的乳化剂和悬浮剂混合，随后在给药前用纯净水重建。如果需要，还可以加入某些甜味剂，调味剂或着色剂。在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物具有肠溶的和/或胃肠道中延迟释放的聚合物包衣。
对于口服液体产品，可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅助试剂或运载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
可以与载体材料组合以产生剂型的组合物的本发明活性化合物的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。优选地，应配制组合物，使得可以给予对象0.01-100mg/kg体重/天的药物剂量。
还应该理解，任何特定对象的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄率，药物组合，治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明活性化合物的量也取决于组合物中特定的活性化合物。
如上所述，给予制剂的对象通常患有诸如癌症、炎症或不期望的的钙或骨代谢病症的病症。然而，本发明在于成功配制镓配合物(即GaQ3)，包括其衍生物，从而通过肠溶的或延迟释放的包衣和成功增强活性化合物的溶解度的组合来确保生物利用度，所述肠溶的或延迟释放的包衣防止配合物在酸性环境中过早溶解或降解，所述成功增强活性化合物的溶解度通过提供能够通过合适的分散剂进行保存的无定形或纳米颗粒形式来实现。
本发明的组合物的特征还在于它们提供有利的药代动力学的能力。已经测试了犬中的模型，其已经确定了要求保护的制剂能够提供血浆中有利的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)结果。具体地，已经表明，本发明的组合物提供血浆中的Cmax为口服给予结晶GaQ3时血浆中的Cmax的至少100倍。组合物Cmax的优异效果还使得它们表现出Cmax为结晶GaQ3的Cmax的至少50倍，或结晶GaQ3的Cmax的至少20倍，或结晶GaQ3的Cmax的10倍。
类似地，与类似量的结晶GaQ3提供的相比，本发明的组合物将提供血浆中的AUC为给予相同量的结晶GaQ3的血浆中的AUC的至少200倍，或至少100倍，或至少50倍，或至少20倍，或至少10倍。
如下面的实施例所示，已经在雄性和雌性狗中建立了Cmax和AUC的值。本发明的制剂在狗中的Cmax和AUC所述的那些“等价”-即，在这些值的80％-125％之内。如本文所用，“等价”定义为参比的80％-125％。
实施例
以下实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例1
形成分散的无定形GaQ3
旋转蒸发和喷雾干燥(SDD)的各种分散剂如下所示：
羟丙基甲基纤维素–醋酸琥珀酸酯，(HG级)；
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，(55级)；
聚乙烯吡咯烷酮，(K-12，K-29/32和K-90等级)；和
Eudragit L-100。
它们以1:1的GaQ3:聚合物重量比提供。以约1:2和～1:3的重量比进一步评价Eudragit L-100。
更详细地，这些喷雾干燥的分散体用双流体方法制备，其中将GaQ3预先溶解在二氯甲烷中，并将Eudragit L-100预先溶解在甲醇中。调节喷雾速率以提供1:1重量比的GaQ3与聚合物分散剂，并将所得产物在真空下干燥。这最初以1.7克中试规模进行，然后以～4.2和5.2克规模进行。这些结果足以进一步扩大SDD规模，随后进行最终的药物制剂开发。使用GEA-Niro SD MicroTM喷雾干燥器以30:70(wt/wt)GaQ3:分散剂的比例制备喷雾干燥的分散体。干燥后，一式三份测试所有样品的模拟肠液溶液中的非沉降动力学溶解度。
用于评估的分析技术包括热台(HSM)和偏振光显微镜(PLM)，X射线粉末衍射(XRPD)，差示扫描量热法(DSC)和调制DSC，以及红外热重分析(TGA-IR)。XRPD(观察宽的无定形光晕效应与特定2θ值处的明确定义的反射)和PLM(没有粒子双折射，与无定形特征一致)是确定所有制备和测试的混合物的无定形状态的实现和保留的最有用的方法。各种GaQ3和分散剂混合物的XRPD如图1所示。
如图所示，大多数分散剂使GaQ3保持无定形状态。图1显示了具有Eudragit L-100的分散体，其特别显示出无定形状态的明显保留。此外，1:1GaQ3/Eudragit L-100分散体的样品经受水，USP模拟胃液(SGF)和USP模拟肠液(SIF)；(浆化24小时)显示没有明显的结晶迹象。该抗性在图2中更详细地示出。
还通过调节以35:65,40:60,50:50和60:40(wt/wt)GaQ3:Eudragit L-100制备的喷雾干燥分散体中GaQ3和Eudragit储备溶液的液体进料速率进行药物负载优化研究。将样品在45℃至55℃下真空干燥5天，然后通过视觉外观，鉴定，HPLC测定和纯化，Karl Fischer水分，XRPD和PLM进行分析。在25℃/60％R.H.(相对湿度)和40℃/75％R.H.下保持一周和一个月，进行稳定性测试。PLM揭示了60:40 GaQ3/Eudragit L-100分散体的一些双折射，但所有XRPD结果都表明主要是无定形特征。该发现表明，以60:40比例的Eudragit L-100阻止了结晶形式的恢复。使用PLM进行的更详细的研究表明表征为“无定形”。
实施例2
制备肠溶包衣片
制备工程批次的4mg和20mg片剂。使用具有15”包衣锅的O'Hara Labcoat I系统在4mg和20mg片芯上进行片剂肠溶包衣。最初的片剂测试包括外观，含水量，溶出度，HPLC测定和纯度。这些试验实施例比较了使用AdvantiaTM优选HS或AdvantiaTM底包衣组分作为基础包衣(作为3重量％水性悬浮液应用)，然后用AdvantiaTM高性能包衣(10重量％水性悬浮液)进行最终包衣以提供对两种剂量强度的肠溶保护。在25℃/60％R.H.和40℃/75％R.H.条件下保持一个月和三个月，对所有四个片剂批次进行稳定性测试。结论是AdvantiaTM底包衣提供了可感知的优势，并且优于AdvantiaTM优选HS。片剂的组成示于表1中。
表1：4mg和20mg GaQ3肠溶包衣片剂的配方
*水溶性纤维素基包衣,**丙烯酸基肠溶聚合物
实施例3
狗的药代动力学
在狗中研究口服药代动力学以比较未修饰的结晶GaQ3与肠溶衣胶囊中GaQ3的无定形聚合物分散体的生物利用度。将明胶胶囊中未修饰的结晶GaQ3与用Eudragit L-100聚合物包衣的明胶胶囊中的GaQ3无定形分散体(30％GaQ3和70％Eudragit L-100的喷雾干燥分散体)进行比较。将胶囊以10mg/kg GaQ3的剂量给予狗，并在给药前、0.5、1、3、5、8、24、48和72小时采集血浆。通过ICP-MS定量血浆中的GaQ3浓度。
对于未修饰的结晶药物，3小时时血浆中GaQ3的CMax(最大浓度)为16.1ng/mL。对于无定形分散体，3小时时血浆中GaQ3的CMax为2,335.6ng/mL。这表明与未修饰的结晶药物相比，无定形分散体的CMax增加145倍。对于未修饰的结晶药物，血浆中GaQ3的AUC(曲线下面积)为213.8ng*h/mL，而对于无定形分散体，血浆中GaQ3的AUC为60,546ng*h/mL。这表明与未修饰的结晶药物相比，无定形分散体的AUC增加283倍。
实施例4
28天狗研究
将40:60 GaQ3:Eudragit L-100粉末的剂量装入在Eudragit L-100聚合物和柠檬酸三乙酯(增塑剂)的溶液中浸涂的明胶胶囊中。将包衣的胶囊给予禁食状态的雄性和雌性狗组。
在给药前和在第1天和第28天给药后30分钟以及1、3、5、8、24小时从所有动物采集血液样品。
毒代动力学/药代动力学参数的总结显示在表2中。
表2
实施例5
溶出动力学
通过测量水中GaQ3的浓度作为无定形GaQ3:分散剂/30:70的分散体的时间的函数，将结晶GaQ3的溶出动力学与分散在各种分散剂中的无定形GaQ3的溶出动力学进行比较。结果如图3所示。如图所示，初始速率取决于分散剂的性质，获得更直接的溶出峰，而结晶GaQ3仅缓慢溶出而没有初始溶出峰。
还测定了在每种GaQ3:聚合物比率下应力和无应力样品的动力学溶出曲线。对于40:60 GaQ3/Eudragit L-100分散体，发现曲线下面积最大(溶出表示为mg-hr/mL)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种口服剂型，其包含由肠溶包衣或延迟释放包衣保护的包括其衍生物的GaQ3，其中所述GaQ3为无定形或纳米颗粒形式，所述GaQ3与分散剂混合。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述包封的GaQ3包含在胶囊、片剂、微粒或微型片中。
3.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的Cmax的至少100倍。
4.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的AUC的至少200倍。
5.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax相当于2336ng/ml。
6.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC相当于60546ng*hr/ml。
7.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的AUC相当于4,381ng*hr/ml。
8.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的AUC相当于4,227ng*hr/ml。
9.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的Cmax相当于330ng/ml。
10.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的Cmax相当于310ng/ml。
11.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当暴露于水或75％相对湿度时，所述分散的GaQ3保持其无定形或纳米结晶状态。
12.如权利要求1所述的制剂，其中，所述GaQ3是与Eudragit L-100的重量比为1:1的分散体中的无定形或纳米结晶三(8-羟基喹啉)镓(III)并且具有图1曲线A所示的粉末X-射线衍射图(XRD)。
13.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当与水性介质混合时，其中包含的GaQ3表现出即时的溶出峰。
14.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述肠溶包衣或延迟释放包衣包括：虫胶(紫胶桐酸酯)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)，聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，植物纤维，塑料，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，醋酸纤维素，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，多元醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇PEG，或有机酯如邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯)，柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯)，或油/甘油酯，乙酰化单甘油酯或分馏椰子油，或它们的组合。
15.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述分散剂包括：明胶，酪蛋白，卵磷脂，阿拉伯树胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，十六十八醇，聚乙二醇乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酸酯，聚乙二醇，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸酯/盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇，或聚乙烯吡咯烷酮，或它们的组合。
16.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述肠溶或延迟释放的包衣包括甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物。
17.如权利要求15所述的口服剂型，其中，所述分散剂包括甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物。
18.一种给予对象镓配合物的方法，所述方法包括向所述对象提供如权利要求1所述的制剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述对象是人或实验室动物模型。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述对象需要治疗癌症。
21.如权利要求18所述的方法，其中，GaQ3是三(8-羟基喹啉)镓(III)。

Claims (37)

1.一种口服剂型，其包含由肠溶包衣或延迟释放包衣保护的包括其衍生物的GaQ3，其中所述GaQ3为无定形或纳米颗粒形式。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述GaQ3与分散剂混合。
3.如权利要求1所述的口服剂型，其中，所述包封的GaQ3包含在胶囊、片剂、微粒或微型片中。
4.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的Cmax的至少100倍。
5.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的Cmax的至少100倍。
6.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的AUC的至少200倍。
7.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC是以10mg/kg结晶GaQ3给予狗时血浆中的AUC的至少200倍。
8.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax相当于2336ng/ml。
9.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的Cmax相当于2336ng/ml。
10.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC相当于60546ng*hr/ml。
11.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以10mg/kg的GaQ3的剂量给予狗时，血浆中的AUC相当于60546ng*hr/ml。
12.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的AUC相当于4,381ng*hr/ml。
13.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的AUC相当于4,381ng*hr/ml。
14.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的AUC相当于4,227ng*hr/ml。
15.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的AUC相当于4,227ng*hr/ml。
16.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的Cmax相当于330ng/ml。
17.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雌性狗时，血浆中的Cmax相当于330ng/ml。
18.如权利要求1所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的Cmax相当于310ng/ml。
19.如权利要求2所述的口服剂型，其中，当以1mg/kg的GaQ3的剂量给予禁食的雄性狗时，血浆中的Cmax相当于310ng/ml。
20.如权利要求2所述的制剂，其中，当暴露于水或75％相对湿度时，所述GaQ3保持其无定形或纳米结晶状态。
21.如权利要求2所述的制剂，其中，所述GaQ3是与Eudragit L-100的重量比为1:1的分散体中的无定形或纳米结晶三(8-羟基喹啉)镓(III)并且具有图1曲线A所示的粉末X-射线衍射图(XRD)。
22.如权利要求1所述的制剂，其中，所述GaQ3是无定形或纳米结晶，并且当与水性介质混合时表现出即时的溶出峰。
23.如权利要求2所述的制剂，其中，所述GaQ3是无定形或纳米结晶，并且当与水性介质混合时表现出立即胀破。
24.如权利要求1所述的制剂，其中，所述肠溶包衣或延迟释放包衣包括：虫胶(紫胶桐酸的酯)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)，聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，植物纤维，塑料，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，醋酸纤维素，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，多元醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇PEG，或有机酯如邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯)，柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯)，或油/甘油酯，乙酰化单甘油酯或分馏椰子油，或它们的组合。
25.如权利要求2所述的制剂，其中，所述肠溶包衣或延迟释放包衣包含：虫胶(紫胶桐酸的酯)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)，聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，醋酸纤维素，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，多元醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇PEG，或有机酯如邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯)，柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯)，或油/甘油酯，乙酰化单甘油酯或分馏椰子油，或它们的组合。
26.如权利要求2所述的制剂，其中，分散剂包括：明胶，酪蛋白，卵磷脂，阿拉伯树胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，十六十八醇，聚乙二醇乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酸酯，聚乙二醇，甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸酯/盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基邻苯二甲酸酯，非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇，或聚乙烯吡咯烷酮，或它们的组合。
27.如权利要求1所述的制剂，其中，所述肠溶包衣或延迟释放包衣包括甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物。
28.如权利要求2所述的制剂，其中，所述肠溶包衣或延迟释放包衣包括甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物。
29.如权利要求2所述的制剂，其中，所述分散剂包括甲基丙烯酸:甲基丙烯酸酯共聚物。
30.一种给予对象镓配合物的方法，所述方法包括向所述对象提供如权利要求1所述的制剂。
31.一种给予对象镓配合物的方法，所述方法包括向所述对象提供如权利要求2所述的制剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述对象是人或实验室动物模型。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述对象是人或实验室动物模型。
34.如权利要求31所述的方法，其中，所述对象需要治疗癌症。
35.如权利要求32所述的方法，其中，所述对象需要治疗癌症。
36.如权利要求31所述的方法，其中，GaQ3是三(8-羟基喹啉)镓(III)。
37.如权利要求32所述的方法，其中，GaQ3是三(8-羟基喹啉)镓(III)。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210369620A1 (en) * 2018-05-14 2021-12-02 Capsugel Belgium Nv Solid dosage forms with high active agent loading

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140127271A1 (en) * 2012-04-11 2014-05-08 Intezyne Technologies, Inc. Block copolymers for stable micelles

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004951A (en) * 1989-11-22 1999-12-21 Bernstein; Lawrence Richard Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual
CN1917889A (zh) * 2003-12-17 2007-02-21 泰坦医药品公司 镓在治疗炎性关节炎中的用途
WO2007100382A2 (en) 2005-10-27 2007-09-07 Bernstein Lawrence R Orally administrable gallium compositions and method of use
EA200801261A1 (ru) * 2005-11-04 2008-08-29 Джента Инкорпорейтед Фармацевтические композиции на основе галлия и способы
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
AU2011215587A1 (en) 2010-02-12 2012-10-04 Niiki Pharma Acquisition Corp. 2 Method for treating hematological cancers
CA2831206A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Niiki Pharma Inc. Method for treating pancreatic cancer
TWI615157B (zh) * 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
CN105530918A (zh) * 2013-09-25 2016-04-27 陶氏环球技术有限责任公司 包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140127271A1 (en) * 2012-04-11 2014-05-08 Intezyne Technologies, Inc. Block copolymers for stable micelles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER V. RUDNEV等: "Preclinical characterization of anticancer gallium(III)", 《JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY》 *
吕海鸾等: "10%恩诺沙星固体分散剂对小鼠的急性毒性试验", 《黑龙江畜牧兽医》 *

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