CN110372694A - 一种以DMF为甲酰化试剂构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2‑苯基咪唑[1,2‑a]吡啶‑3‑醛的新方法。该方法以取代的2‑苯基咪唑[1,2‑a]吡啶作为反应原料，以DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)作为甲酰化试剂一步构建取代的2‑苯基咪唑[1,2‑a]吡啶‑3‑醛。本发明方法合成手段新颖，反应条件温和，反应试剂廉价易得，N,N‑二甲基甲酰胺既可以作为反应溶剂又可以作为甲酰化试剂，符合绿色化学的发展要求。
Description
技术领域
本发明属于医药、材料、细胞生物学等技术领域，具体涉及到一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法。
背景技术
2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物是一类非常重要的药物中间体，可用于合成各种具有药物活性的药物分子，以该类化合物所包含的结构骨架为起始原料可以构建我们熟悉的具有抗抑郁作用的药物分子沙粒吡旦和具有麻醉作用的奈可吡旦。以沙粒吡旦为例：沙粒吡旦与苯二氮类化合物类似，具有镇静和抗抑郁的作用。沙粒吡旦的化学结构与苯二氮类化合物的结构差异较大，因此被认为是非苯二氮类化合物。沙粒吡旦具有良好的选择性，通过调节与GABAA的结合位点，发挥镇静和抗抑郁的药理作用。由此可见，2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的合成在药物合成领域具有重要的研究价值。在这样的研究背景之下，我们提出了一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其合成路线如下：
本发明合成的取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，其结构式如下：
该发明以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，为该类化合物的合成提供了一条新颖的合成路线。该发明合成手段新颖，反应条件温和，反应试剂廉价易得，N,N-二甲基甲酰胺既可以作为反应溶剂又可以作为甲酰化试剂，符合绿色化学的发展要求。
发明内容
本发明涉及一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法。该方法以取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶作为反应原料，以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛。本发明方法合成手段新颖，反应条件温和，反应试剂廉价易得，N,N-二甲基甲酰胺既可以作为反应溶剂又可以作为甲酰化试剂，符合绿色化学的发展要求。
本发明技术方案如下。
一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其合成路线如下：
上述方法中，所述取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛由化合物1经甲酰化反应一步制得；所述化合物1为取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶，具体步骤如下：
取化合物1(取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶)置于容器中，加入促进剂和溶剂，套上充有氧气气体的气球，搅拌反应1-48小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛；
上述方法中，所述具体步骤的反应容器为玻璃试管；所述促进剂为三水合硝酸铜；所述溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
上述方法中，所述具体步骤中加入铜盐的量与化合物1(取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶)的摩尔比为0.5:1。
上述方法中，所述具体步骤中所述充有氧气气体的气球压力为1个大气压。
与现有技术相比，本发明的优势在于：该方法合成手段新颖，以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，合成手段新颖，反应条件温和，反应试剂廉价易得，N,N-二甲基甲酰胺既可以作为反应溶剂又可以作为甲酰化试剂，符合绿色化学的发展要求。
附图说明
图1为实施例1中所得产物的核磁共振氢谱；
图2为实施例1中所得产物的核磁共振碳谱；
图3为实施例2中所得产物的核磁共振氢谱；
图4为实施例2中所得产物的核磁共振碳谱；
图5为实施例3中所得产物的核磁共振氢谱；
图6为实施例3中所得产物的核磁共振碳谱；
图7为实施例4中所得产物的核磁共振氢谱；
图8为实施例4中所得产物的核磁共振碳谱；
图9为实施例5中所得产物的核磁共振氢谱；
图10为实施例5中所得产物的核磁共振碳谱；
图11为实施例6中所得产物的核磁共振氢谱；
图12为实施例6中所得产物的核磁共振碳谱；
图13为实施例7中所得产物的核磁共振氢谱；
图14为实施例7中所得产物的核磁共振碳谱；
图15为实施例8中所得产物的核磁共振氢谱；
图16为实施例8中所得产物的核磁共振碳谱；
图17为实施例9中所得产物的核磁共振氢谱；
图18为实施例9中所得产物的核磁共振碳谱；
图19为实施例10中所得产物的核磁共振氢谱；
图20为实施例10中所得产物的核磁共振碳谱；
图21为实施例11中所得产物的核磁共振氢谱；
图22为实施例11中所得产物的核磁共振碳谱；
图23为实施例12中所得产物的核磁共振氢谱；
图24为实施例12中所得产物的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
在25mL的试管中加入化合物7-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物7-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率80％。
实施例2
在25mL的试管中加入化合物6-氟-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物6-氟-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率65％。
实施例3
在25mL的试管中加入化合物6-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物6-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率68％。
实施例4
在25mL的试管中加入化合物6-苯基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物6-苯基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率75％。
实施例5
在25mL的试管中加入化合物6-三氟甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物6-三氟甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率45％。
实施例6
在25mL的试管中加入化合物2-(对甲苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(对甲苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率85％。
实施例7
在25mL的试管中加入化合物2-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率80％。
实施例8
在25mL的试管中加入化合物2-(4-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率70％。
实施例9
在25mL的试管中加入化合物2-(4-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率72％。
实施例10
在25mL的试管中加入化合物2-(4-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-溴苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率65％。
实施例11
在25mL的试管中加入化合物2-(4-苯基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-苯基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率70％。
实施例12
在25mL的试管中加入化合物2-(4-三氟甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶0.2毫摩尔，三水合硝酸铜0.1毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2毫升作为反应溶剂，套上充有氧气的气球，于130摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物2-(4-三氟甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛，该步骤产率50％。
Claims (5)
1.一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其特征在于，合成路线如下：
具体步骤为：
取化合物1置于容器中，加入促进剂和溶剂，套上充有氧气气体的气球，搅拌反应1-48小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛。
其中，R1包括甲基、F、Cl、苯基、三氟甲基；R2包括甲基、甲氧基、F、Cl、Br、苯基、三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其特征在于，所述化合物1为取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶，所述促进剂为三水合硝酸铜，所述溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
3.根据权利要求1所述的一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其特征在于，所述具体步骤的容器为玻璃试管。
4.根据权利要求1所述的一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其特征在于，所述具体步骤中加入铜盐的量与化合物1(取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶)的摩尔比为0.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为甲酰化试剂一步构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法，其特征在于，所述具体步骤中所述充有氧气气体的气球压力为1个大气压。
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|---|---|---|---|---|
| CN114292230A (zh) * | 2022-02-27 | 2022-04-08 | 桂林理工大学 | 一种以dmf为甲基源的钯催化n-苯基吡啶-2-胺的n-h羰基化反应 |
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2019
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|---|---|---|---|---|
| CN114292230A (zh) * | 2022-02-27 | 2022-04-08 | 桂林理工大学 | 一种以dmf为甲基源的钯催化n-苯基吡啶-2-胺的n-h羰基化反应 |
| CN114292230B (zh) * | 2022-02-27 | 2023-11-17 | 桂林理工大学 | 一种以dmf为甲基源的钯催化n-苯基吡啶-2-胺的n-h羰基化反应 |
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