CN114292230B - 一种以dmf为甲基源的钯催化n-苯基吡啶-2-胺的n-h羰基化反应 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以DMF为甲基源的钯催化N‑苯基吡啶‑2‑胺的N‑H羰基化反应。该方法是在玻璃试管中，加入N‑苯基吡啶‑2‑胺、催化剂、氧化剂、添加剂、配体以及溶剂，在反应器上套上充有一氧化碳的气球，在40～150℃搅拌反应1‑40小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到所述的N‑苯基吡啶‑2‑胺的N‑H羰基化产物。本发明利用羰基化反应实现N‑苯基吡啶‑2‑胺的N‑H羰基化过程，具有操作简洁、原料易得，同时具有良好的官能团容忍性，产率优良等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学，农药科学，染料化学，有机合成等技术领域，具体涉及到一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应。
背景技术
胺的乙酰化反应是有机化学中最基本的转化之一。该反应在制药业和农业领域应用广泛。胺的乙酰化通常在碱性或酸性条件下与乙酸/乙酸酐/乙酰氯发生。该类反应条件苛刻，底物适用性有限。羰基化反应作为引入羰基的关键反应，为胺的乙酰化反应提供了更多的合成路径。与此同时，利用工业溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为甲基源的研究工作也引起了科学家的广泛关注。如何借助羰基化反应引入羰基，同时以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为甲基源的研究设想富有创新性，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)既作为溶剂又作为反应试剂，同时符合绿色化学的发展要求。
发明内容
本发明提供了一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应，该方法产率优良，操作简洁，原料易得，利用一氧化碳作为羰基源，利用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂和甲基源，具有较高的步骤经济性，为N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应提供了新颖的合成路线。其合成路线如下：
本发明的原理是以N-苯基吡啶-2-胺、一氧化碳、DMF为反应原料，在吡啶氮原子的导向作用下，经过一氧化碳迁移插入、亲核进攻、还原消除、单电子转移生成目标产物。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应：在玻璃试管中，加入N-苯基吡啶-2-胺、催化剂、氧化剂、添加剂、配体以及溶剂，在反应器上套上充有一氧化碳的气球，在40～150℃搅拌反应1-40小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到所述的N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化产物；
上述反应如下式所示：
其中，R1或R2包括H，F，Cl，3,4-二甲基，甲基，甲氧基，叔丁基，三氟甲基，硝基，3,5-二甲基，萘基或酯基。
上述方法中，所述金属钯催化剂为氯化钯，碘化钯，溴化钯，醋酸钯，二氯二乙腈钯，三氟乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯。
上述方法中，所述铜盐为醋酸铜、溴化亚铜、氧化铜，氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸铜或硝酸铜。
上述方法中，所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，其中二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100:1。
上述方法中，所述充有一氧化碳气体的气球压力为1个大气压。
上述方法中，反应温度为40～150℃。
上述方法中，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的比例范围值为1～40:1。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应具有以下优点，操作简洁安全、原料易得、产率优良、官能团容忍性好，为N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化提高了一种新颖的合成手段。
附图说明
图1是实施例1-18所得产品的氢谱图；
图2是实施例1-18所得产品的碳谱图；
图3是实施例19所的产品的氢谱图；
图4是实施例19所的产品的碳谱图；
图5是实施例20所的产品的氢谱图；
图6是实施例20所的产品的碳谱图；
图7是实施例21所的产品的氢谱图；
图8是实施例21所的产品的碳谱图；
图9是实施例22所的产品的氢谱图；
图10是实施例22所的产品的碳谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式和适应的底物不限于此。
实施例1
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，醋酸钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率30％。
实施例2
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，三氟乙酸钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率25％。
实施例3
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率32％。
实施例4
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率50％。
实施例5
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，氧化铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率10％。
实施例6
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，对苯醌0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应，未检测到目标产物。
实施例7
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，碳酸银0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应，未检测到目标产物。
实施例8
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，过硫酸钾0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应，未检测到目标产物。
分析说明：通过实施例5-8的反应效果可以看出，反应的氧化剂对该反应具有至关重要的作用，该反应具有一定的氧化剂专一性。
实施例9
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘单质0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率45％。
实施例10
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钠0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率30％。
实施例11
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，硫酸钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率23％。
实施例12
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率70％。
实施例13
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率20％。
实施例14
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率65％。
实施例15
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入甲苯(PhMe)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应，未检测到目标产物。
实施例16
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应，未检测到目标产物。
实施例17
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率75％。
实施例18
在25mL的试管中加入N-苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，三苯基磷0.03毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率81％。
实施例1-18所得产物的结构表征数据如下所示：(见图1和图2)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46–8.40(m,1H),7.71(tdd,J＝7.3,2.0,1.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.34–7.28(m,3H),7.16–7.10(m,1H),2.11(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.0,155.2,148.8,142.0,138.0,129.5,128.5,127.6,121.5,121.3,24.3.HRMS Calcd(ESI-TOF)m/z for C13H12N2O[M+H]+,213.1022；Found 213.1026.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例19
在25mL的试管中加入N-对甲苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，三苯基磷0.03毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率82％。
所得产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(q,J＝8.4Hz,4H),7.12(ddd,J＝7.4,4.8,1.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.11(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2,155.3,148.8,139.5,137.9,137.6,130.2,128.2,121.3,121.1,24.3,21.1.HRMS Calcd(ESI-TOF)m/z for C14H14N2O[M+H]+,227.1179；Found 227.1189.
根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：(见图3和图4)
实施例20
在25mL的试管中加入N-对氟苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，三苯基磷0.03毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率67％。
所得产物的结构表征数据如下所示：(见图5和图6)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.15(ddd,J＝7.3,4.9,1.1Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,1.8Hz,2H),2.10(s,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ171.0,162.6,160.7,155.1,148.8,138.1,137.9,130.1,130.1,121.6,121.1,116.4,116.3,24.2.HRMS Calcd(ESI-TOF)m/zfor C13H11N2OF[M+H]+,231.0928；Found 231.0936.
根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
实施例18
在25mL的试管中加入N-对溴苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，三苯基磷0.03毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率53％。
所得产物的结构表征数据如下所示：(见图7和图8)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46–8.42(m,1H),7.76–7.69(m,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.4Hz,2H),7.42(t,J＝8.3Hz,1H),7.20–7.15(m,3H),2.12(s,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,155.0,148.9,141.0,138.2,132.6,129.9,129.5,121.8,121.3,24.3.HRMSCalcd(ESI-TOF)m/z for C13H11N2OBr[M+H]+,291.0128；Found 291.0138.
根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
实施例19
在25mL的试管中加入N-对三氟甲苯基吡啶-2-胺0.2毫摩尔，氯化钯0.03毫摩尔，醋酸铜0.22毫摩尔，碘化钾0.04毫摩尔，三苯基磷0.03毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳气体的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率29％。
所得产物的结构表征数据如下所示：(见图9和图10)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),7.78(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝20.7,8.7,6.1Hz,4H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),2.14(d,J＝3.0Hz,3H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,154.9,149.1,142.4,138.4,132.0,131.7,131.5,131.4,129.9,124.9,124.7,124.1,122.5,122.1,121.5,24.2.HRMS Calcd(ESI-TOF)m/z for C14H11F3N2O[M+H]+,281.0896；Found 281.0900.
根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
Claims (2)
1.一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应，其特征在于，在玻璃试管中，加入N-苯基吡啶-2-胺、催化剂、氧化剂、添加剂、配体以及溶剂，在反应器上套上充有一氧化碳的气球，在40～150℃搅拌反应1-40小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到所述的N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化产物；所述添加剂为碘化钾；所述配体为三苯基磷；所述催化剂为氯化钯，碘化钯，溴化钯，醋酸钯，二氯二乙腈钯，三氟乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯；所述氧化剂为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜或硝酸铜，
上述反应如下式所示：
其中，R1或R2选自H，F，Cl，3,4-二甲基，甲基，甲氧基，叔丁基，三氟甲基，硝基，3,5-二甲基，萘基或酯基。
2.根据权利要求1所述的一种以DMF为甲基源的钯催化N-苯基吡啶-2-胺的N-H羰基化反应，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂，其中二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100:1。
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