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CN110292576A - 罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用 Download PDF

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CN110292576A
CN110292576A CN201910583258.1A CN201910583258A CN110292576A CN 110292576 A CN110292576 A CN 110292576A CN 201910583258 A CN201910583258 A CN 201910583258A CN 110292576 A CN110292576 A CN 110292576A
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influenza
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influenza virus
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刘歌
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Abstract

本发明公开了罗替戈汀(Rotigotine)在制备预防或治疗流感病毒感染药物中的应用。申请人在人单核细胞U937模型上检测了罗替戈汀对细胞的毒性，又在无毒性浓度范围内测定了罗替戈汀的抗流感病毒活性。结果显示，这种小分子化合物具有显著的抗病毒活性，且其选择指数大于76。此外，在人肺上皮细胞系A549和犬肾细胞系MDCK上，罗替戈汀也具有显著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈剂量依赖效应。在药物抗病毒广谱性研究中，罗替戈汀可以剂量依赖的抑制包括奥司他韦耐药性H1N1毒株、H3N2毒株以及IBV在内的多种流感病毒亚型。因此，本发明披露的罗替戈汀是一种新型抗流感病毒药物，具备安全性好、选择指数高且具有广谱抗病毒活性等优点，可以用于开发预防或治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。

Description

罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导25万～50万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。目前，对抗流感感染的治疗策略主要可分为抗病毒疗法和抗炎免疫调理疗法两种。抗病毒治疗控制流感流行的首要方法，并且在大流行爆发时作为主要的预防和治疗药物发挥核心作用。迄今为止，只有两类抗病毒药物被全球批准并可用于治疗流感感染，分别是流感病毒M2离子通道阻滞剂和流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂。尽管M2阻滞剂在过去具有很好的抗病毒效果，但随着耐药性毒株的不断出现，世界卫生组织已于2009年将金刚烷胺和金刚乙胺从推荐临床使用的抗流感药物清单中排除。因此，NA抑制剂是目前WHO推荐的唯一流感抗病毒药物。神经氨酸酶抑制剂的代表是奥斯他韦和扎拉米韦，此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来奥斯他韦的耐药株不断出现，因此，研究并开发新型抗流感病毒药物有重要意义。
罗替戈汀是一种非麦角林类的多巴胺受体激动剂，可以非选择性的激活包括D1-D5受体在内的多种多巴胺受体。该药于1985年首次发现，2007年罗替戈汀贴片剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准为美国第一个帕金森病的透皮治疗药物。2008年8月，罗替戈汀被授权用于治疗不宁腿综合征。目前，该药物已获得欧洲、中东和非洲地区的批准，用于治疗帕金森病和不宁腿综合征。到目前为止，并未发现有关罗替戈汀抗流感病毒的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供了一种小分子化合物罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。罗替戈汀在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防流感病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。罗替戈汀的英文名为Rotigotine，具有结构式Ⅰ所示的结构：
为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：
罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用：
1在U937流感感染模型中评价罗替戈汀的毒性、抗病毒活性，并计算其选择指数，其步骤如下：
(1)将人单核细胞系U937以合适密度铺至96孔板中，若要检测抗病毒效果，则同时感染合适浓度的流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))。
(2)同时加入用培养基稀释成不同浓度梯度的罗替戈汀至上述孔中，培养48h。
(3)检测药物处理组与未处理组的细胞活力，以检测罗替戈汀的细胞毒性。
(4)检测药物处理组与未处理组上清中流感病毒神经氨酸酶活性，以评估罗替戈汀抗病毒活性。
(5)计算罗替戈汀在U937上的抗病毒选择指数。
2在不同细胞系上评价罗替戈汀的毒性及抗病毒效果，其步骤如下：
(1)将人肺上皮细胞系A549和犬肾细胞系MDCK以合适密度铺至96孔板中，以合适密度铺至96孔板中，培养18-24h。待其长成单层后，加入用培养基稀释成不同浓度梯度的罗替戈汀，培养48h，以检测药物毒性。
(2)若检测抗病毒效果，则将上述单层细胞以适当浓度感染流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))并加入不同浓度梯度的罗替戈汀，培养48h。
(3)检测药物处理组与未处理组的细胞活力，以检测罗替戈汀的细胞毒性。
(4)检测药物处理组与未处理组上清中流感病毒神经氨酸酶活性，以评估罗替戈汀抗病毒活性。
(5)计算罗替戈汀在两种细胞系上的选择指数。
3罗替戈汀抗病毒效果的广谱性分析
(1)将A549细胞或MDCK细胞以合适密度铺至96孔板中，在细胞培养箱中培养18-24h且长成单层后，使用包括H1N1奥司他韦耐药株(A/PuertoRico/8/1934H274Y)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)以及乙型流感病毒(B/Human/Hubei/1/2007)在内的不同流感毒株感染细胞，感染滴度为1MOI(感染复数)，同时加入不同浓度梯度的药物，培养48h。
(2)检测药物处理组与未处理组上清中流感病毒神经氨酸酶活性，以评估药物抗病毒广谱性。
(3)计算罗替戈汀对上述三种流感病毒的半数抑制浓度(IC50)。
所述的流感病毒包括但不限于：甲型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)、H1N1奥司他韦耐药株(A/PuertoRico/8/1934H274Y)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)以及乙型流感病毒(B/Human/Hubei/1/2007)。
本发明的保护范围还包括：
罗替戈汀在制备体外抑制流感病毒复制药物中的应用；
罗替戈汀作为唯一有效成分在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用；
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1罗替戈汀是小分子化合物，其在人源U937和A549细胞中CC50(半数致死浓度)均大于150μM。其在不同细胞系上均能够剂量依赖的抑制H1N1PR8流感病毒的复制，其在U937细胞系和A549细胞系中的IC50(半数抑制浓度)仅为2.1μM。通过计算，罗替戈汀的选择指数(SI)在U937上约为76.7，在A549细胞上约为92.9，说明其具有安全高效的特点。
2罗替戈汀能够剂量依赖的抑制甲型流感H1N1亚型、H3N2亚型和乙型流感病毒IBV复制，具有良好的广谱抗病毒活性。另外，罗替戈汀还能有效抑制针对奥司他韦的耐药突变毒株，这使得罗替戈汀具有很大的临床治疗潜力和广阔的应用前景。
3罗替戈汀已经在上市多年，安全性良好，且具有大量的临床实验数据，若将其作为流感治疗用药，可显著降低临床试验时间，节省大量成本。
附图说明
图1罗替戈汀在U937中的毒性、抗病毒效果
图1中A为不同浓度药物处理后U937细胞活力；
图1中B为不同浓度药物在U937上对H1N1流感病毒的抑制率；
图2罗替戈汀在A549和MDCK中的毒性及抗病毒效果
图2中A为不同浓度药物处理后A549细胞活力；
图2中B为不同浓度药物在A549上对H1N1流感病毒的抑制率；
图2中C为不同浓度药物处理后MDCK细胞活力；
图2中D为不同浓度药物在MDCK上对H1N1流感病毒的抑制率。
图3罗替戈汀广谱抗病毒活性检测
图3中A为不同浓度药物处理后对甲型流感H1N1奥司他韦耐药株的抑制率；
图3中B为不同浓度药物处理后对甲型流感H3N2亚型的抑制率；
图3中C为不同浓度药物处理后对乙型流感IBV的抑制率。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。本发明所述技术方案，如未特别说明，均为常规技术；所用试剂或材料，如未特别说明，均来源于商业渠道。
目前，抗流感病毒药物评价模型主要分为体外模型(in vitro model)和体内模型(in vivo model)。体外模型主要使用各种流感敏感细胞系或流感病理相关细胞系对药物进行评价，其优点在于可提供大量遗传性状相同的细胞为研究对象，操作方便，可消除其它外界因素的影响，并可以检测药物毒性、有效浓度和选择指数指数，为后期机理研究提供更多基础。本发明采用三种细胞模型，对罗替戈汀的体外抗流感活性进行定量分析。同时利用不同亚型的流感病毒毒株检测了罗替戈汀的抗病毒广谱性。
实验材料：
(1)实验所需细胞系及病毒
U937、A549和MDCK细胞购自美国菌种保藏中心(ATCC)；
所用毒株：甲型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)、H1N1奥司他韦耐药株(A/PuertoRico/8/1934H274Y)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)以及乙型流感病毒(B/Human/Hubei/1/2007)。
(2)实验所需药物
罗替戈汀购自上海MCE公司；细胞实验时，药物用DMSO溶解。
(3)实验所需试剂：
RPMI-1640培养基，胎牛血清(FBS)均购自于GIBCO公司；
4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate(MUNANA)购自Sigma；
MTS细胞增殖检测试剂盒购自Promega公司；
(4)实验所需仪器：
EnSpire多功能酶标仪购自PerkinElmer公司；
CO2细胞培养箱购自Thermo公司。
实施例1：罗替戈汀在U937细胞系中的抗病毒活性评价
1细胞培养
取冻存复苏后的细胞经过2次传代后，用含10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/ml，链霉素100ug/ml)的RPMI-1640培养基扩培，接种密度不低于5x105cell/ml，传代密度不高于2x106cell/ml。
2罗替戈汀的细胞毒性检测
U937细胞按1.5×105细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中；用每孔100μL培养基液(RPMI-1640培养基+10％血清+双抗)配制药物，并加入相应细胞孔中混匀。药物设定8个浓度，从400μM起始，2倍梯度稀释至3.125μM。培养48h后，细胞培养板500×g离心3min，弃上清。向剩余细胞中加入含有20％MTS试剂的无血清RPMI-1640培养基100μL，37℃孵育1h，500×g离心3min后用EnSpire酶标仪检测OD 490读数，计算细胞存活率。
细胞活力(％)＝药物处理组/未处理对照组×100％
结果如图1中A所示，不同浓度的罗替戈汀处理U937细胞48h后，其半数毒性浓度CC50约为160.7μM。
3罗替戈汀对甲型流感病毒株A/PuertoRico/8/34(H1N1)的抗病毒活性
3.1实验原理：MUNANA(4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate)是流感病毒神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的催化产物在355nm激发光照射下，可以产生460nm荧光，荧光强度的强弱代表了病毒神经氨酸酶表达量的多少，反映了培养细胞上清中的病毒量。
3.2将U937细胞按1.5×105细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中，感染组加入0.1MOI的H1N1PR8病毒，同时加入各梯度浓度的药物至总体积为200μL的培养液(RPMI-1640培养基+10％血清+双抗)，于细胞培养箱中37℃培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶表达量的检测。
3.3在黑底不透明96孔微量板中加入20μL缓冲液(32.5mM MES，pH 6.5，4mMCaCl2)配制的底物20μM MUNANA，再加入各实验孔培养上清40μL，37℃避光孵育60min，加入反应终止液(0.014μM NaOH，83％乙醇)100μL/孔，微孔读板仪上测定荧光值(激发光波长355nm，发射光波长465nm)。
3.4计算各检测孔中药物对流感病毒复制的抑制率
抑制率(％)＝100-(药物处理孔-空白对照)/(病毒对照孔-空白对照)×100％
结果如图1中B所示，罗替戈汀显著抑制了流感病毒复制，并且呈剂量依赖关系，其半数抑制浓度IC50约为2.1μM。
3.5药物选择指数计算
药物选择指数(SI)用于判断药物效果的安全范围，选择指数大于1.00以上为有效，指数越大安全范围越大。其计算公式为：SI＝CC50/EC50
结合上述数据，罗替戈汀在U937上抗流感病毒的选择指数为76.7，属于安全高效的抗流感病毒药物。
实施例2：罗替戈汀在A549和MDCK细胞系中的抗流感病毒活性的评价
本实验使用类似实施例1的方法在人源肺上皮细胞A549以及犬肾细胞MDCK中，评价罗替戈汀的抗病毒效果。
由于A549和MDCK为贴壁细胞，在检测药物毒性和抗病毒活性时，其在96孔板中所需细胞数为1.5×104细胞/孔，并需要提前24小时铺细胞，在感染前换液，其余操作与实施例1一致。
1药物毒性
结果如图2中A和C所示，不同浓度的药物处理细胞48h后，检测细胞活力。结果表明，罗替戈汀在A549上的半数毒性浓度CC50为195.1μM，而在MDCK细胞上，罗替戈汀的CC50约为93.1μM。
2抗病毒活性
结果如图2中的B和D所示，罗替戈汀明显抑制了流感病毒复制，并且呈剂量依赖关系，其在A549细胞中抑制病毒复制的半数有效浓度IC50约为2.1μM，在MDCK细胞中的IC50约为18μM。
3药物选择指数计算
结合上述数据，罗替戈汀在A549上抗流感病毒的选择指数约为93，在MDCK细胞上的选择指数约为5.2。罗替戈汀在人源细胞系上的抗病毒活性显著高于其在犬源细胞上的活性，提示罗替戈汀可能在人类流感感染中发挥更好效果，且其抗病毒活性可能通过人类宿主靶标实现。
实施例3：罗替戈汀抗病毒效果的广谱性分析
本实施例用包括H1N1奥司他韦耐药株(A/PuertoRico/8/1934H274Y)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)以及乙型流感病毒(B/Human/Hubei/1/2007)在内的三种不同流感病毒亚型分别感染A549或MDCK细胞系，方法同实施例1和2。
如图3A-C所示，罗替戈汀明显抑制了三种不同流感亚型的复制，并且呈剂量依赖关系，其对H1N1奥司他韦耐药株的IC50为8.83μM，对H3N2亚型的IC50为28.9μM，对乙型流感毒株IBV的IC50为7.95μM。
上述数据说明，罗替戈汀在细胞水平展现了良好的广谱抗病毒特性，可有效抑制不同流感亚型的复制。同时，针对目前出现的奥司他韦耐药毒株H1N1H274Y，罗替戈汀也能有效抑制，说明其对于流感耐药毒株具有良好的临床治疗潜力和广阔的应用前景。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的流感病毒为甲型流感病毒和乙型流感病毒。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：罗替戈汀作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂。
5.根据权利要求2所述的应用，所述的流感病毒为甲型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)、H1N1奥司他韦耐药株(A/PuertoRico/8/1934H274Y)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)以及乙型流感病毒(B/Human/Hubei/1/2007)。
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