CN110183368A - 适用于产业化的(3r,4s)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于产业化的(3R,4S)‑1‑芴甲氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸的合成方法，包括：以2‑戊炔酸酯和N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物；将中间体加入氯甲酸氯乙酯后，反应得到另一中间体，继续与芴甲氧羰酰氯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物，与氢气经不对称还原反应后，经酯水解反应，得到(3R,4S)‑1‑芴甲氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸。本发明通过五步反应，得到了纯度和产率都较高的(3R,4S)‑1‑芴甲氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸，解决了现有技术中的质量和产率难以控制的问题，节约了反应时间，降低了制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，属于手性化合物合成技术领域。
背景技术
乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎等疾病。JAK激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子。STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径，因此JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。
乌帕替尼的合成路径复杂，一般是通过形成药物中间后再制备得到乌帕替尼产品，用于临床试验和治疗。
专利CN104370909A//US2011/0311474A1//WO201106888A1报道如下路线：
以2-炔戊酸乙酯为起始物料，在Lindlar催化剂催化下通过加氢还原炔成为烯，再关环制备获得消旋型中间体，然后脱苄基上CBZ保护基，经水解后，再通过3次以上拆分获得手型纯度大于99%的目标产物(3R,4S)-1-芴甲氧羰基 -4-乙基吡咯-3-羧酸。该工艺的主要缺点为合成消旋型前体，然后再拆分，理论最高收率50%，实际得率约为14.75%（按文献各步公开收率数据结合拆分收率100%计算）。同时，工艺第一步还原后产物沸点极低，在温度25℃下减压即容易挥发，大大影响工艺收率，不利于产业化生产，同时中间体在第三步脱保护后紫外吸收较弱，不利于工艺过程HPLC跟踪。
专利WO2017066775A1报道如下合成路线：
报道以甘氨酸乙酯衍生物和丙烯酸乙酯为起始物料，经6步反应制备获得最终产物。该工艺路线主要优点为起始物料经济，同时采用不对称还原合成目标产物，单步手型收率有明显提高。主要的不足之处为工艺整体步骤较多，同时个别步骤需要控制无水或无氧反应，同时采用的保护基或催化剂在工艺中不易去除影响中间体质量控制。第一步反应在产业化放大上操作要求较高，不利于产业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术生产工艺复杂、难控制的缺陷，提供一种适合产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与芴甲氧羰酰氯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，将化合物C在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到中间体化合物D，其结构式为：
；
S5，碱性条件下，化合物D在溶剂中经酯水解反应制备获得(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
优选地，所述S1中的2-戊炔酸酯为2-戊炔酸甲酯、2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸叔丁酯中的一种；所述R1为甲基、乙基或叔丁基；所述S1中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S1中的酸为乙酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸中的任一种或者其组合。
优选地，所述S1中2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺当量比例为0.8:1~1:2。
优选地，所述S1中的反应温度为-5~50℃。
优选地，所述S2中溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S2中化合物A和氯甲酸氯乙酯的当量比例为（0.8~1）：（1~5）；所述S2中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。
优选地，所述S3中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷以及水中的任一种或者其组合；所述S3中的碱为三乙胺、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾中的任一种或其组合；所述化合物B与的投料当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
优选地，所述S4中的溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、以及水中的任一种或者其组合；所述S4中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或其组合；
优选地，所述S5中的溶剂为乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环以及水中的任一种或者其组合；所述S5中的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种或其组合。
优选地，所述催化剂为S-segphos Ru(OAc)2。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法通过五步反应，操作方法简单，得到了纯度和产率都较高的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，解决了现有技术中的质量和产率难以控制的问题，节约了反应时间，降低了制备成本；
（2）本发明通过工艺路径的调整，制备先经过催化加氢再水解得到(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的纯度和产率更高，而且后处理简单。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与芴甲氧羰酰氯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，将化合物C在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到中间体化合物D，其结构式为：
；
S5，碱性条件下，化合物D在溶剂中经酯水解反应制备获得(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
实施例1
S1，将50.0g戊炔酸乙酯（1.0eq,0.396mol）加入反应瓶中，加入141.15g(1.5eq,0.594mol)N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺，往上述反应瓶中加入乙腈750mL，室温下，滴加入浓盐酸/水溶液3.8g/20ml（0.1eq,0.0396mol）,约30min滴加完毕。保持室温20~25℃反应16h。
后处理：反应结束后，浓缩去除乙腈，加入乙酸乙酯700ml，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次（250mL×2），再用氯化钠水溶液洗涤一次（250mL×1）；有机相减压蒸馏至无馏分产生（40~50℃，-0.1Mpa），直接用入下一步。
反应方程式为：
S2，将上一步粗品化合物A（1.0eq,0.396mol），1500mL二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌至溶清；0℃下加入氯甲酸2-氯乙酯169.84g（3.0eq,1.188mol），保持搅拌均匀。升温至内温20-25℃，搅拌反应1-2小时；TLC检测无原料点；
常温下（20-25℃）向产物中加入100mL 甲醇；加热至40℃反应6小时；TLC检测无原料点；
后处理：减压蒸干（40-50℃，-0.1Mpa）得粗品，直接进行下一步。
反应方程式为：
S3，上一步化合物B粗品的反应瓶中（1.0eq,0.396mol），加入500mL丙酮保持搅拌，氮气保护。冰水浴降温至0℃，加入三乙胺119.98g(3.0eq,1.188mol),保持0℃下加入FmocCl(153.66g, 1.5eq,0.594mol）/丙酮(400ml)溶液，约1h滴加完毕，再升温至内温25℃反应1h.
后处理：加入自来水400ml淬灭反应，40~45℃减压浓缩去除溶剂丙酮，加入乙酸乙酯800ml，分层，除去水相，有机相再用自来水400ml萃取一次，有机相减压蒸干至无馏分产生，粗品直接进行下一步。
反应方程式为：
S4，将上一步产品（1.0eq,0.156mol）干燥后加入氢气反应釜中，加入1.4g( 0.025eq,0.004mol)催化剂(S-segphos Ru(OAc)2，加入溶剂甲醇600ml，加入二异丙胺47.27g（3.0eq,0.468mol），保持搅拌均匀，氮气置换3次，再通氢气置换3次，增加氢气压力至2.0MPa，保持温度30℃下反应6h；
后处理：反应完全后，置换氮气置换去除氢气，硅藻土过滤，滤饼用甲醇（100ml*3）洗涤三次；母液减压蒸干；
；
S5，上一步反应粗品化合物D加入到反应瓶中，加入300mL甲醇，保持搅拌使溶解，降温至内温约0-5℃，滴加入20ml的1N 氢氧化锂水溶液投入反应瓶中，搅拌，保持室温反应4h，得到目标产物；
TLC 检测反应完全；
后处理：减压蒸除大部分甲醇，加入200mL 乙酸乙酯和100ml水搅拌10分钟，分层，除去乙酸乙酯相；冰浴下水相中加入500mL乙酸乙酯，用浓盐酸调节水相pH至4；分层，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至无馏分产生；加入100ml甲醇，冰浴下搅拌3小时，有固体析出；过滤，收集固体，45℃固体减压烘干。
反应方程式为：
。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与芴甲氧羰酰氯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，将化合物C在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到中间体化合物D，其结构式为：
；
S5，碱性条件下，化合物D在溶剂中经酯水解反应制备获得(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中的2-戊炔酸酯为2-戊炔酸甲酯、2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸叔丁酯中的一种；
所述R1为甲基、乙基或叔丁基；
所述S1中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；
所述S1中的酸为乙酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸中的任一种或者其组合。
3.根据权利要求1或2所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺当量比例为0.8:1~1:2。
4.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中的反应温度为-5~50℃。
5.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S2中溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S2中化合物A和氯甲酸氯乙酯的当量比例为（0.8~1）：（1~5）；
所述S2中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S3中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷以及水中的任一种或者其组合；
所述S3中的碱为三乙胺、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾中的任一种或其组合；
所述化合物B与的投料当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
7.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S4中的溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、以及水中的任一种或者其组合；
所述S4中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或其组合。
8.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S5中的溶剂为乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环以及水中的任一种或者其组合；
所述S5中的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种或其组合。
9.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述催化剂为S-segphos Ru(OAc)2。
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