CN105968103B - 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 - Google Patents
抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105968103B CN105968103B CN201610565359.2A CN201610565359A CN105968103B CN 105968103 B CN105968103 B CN 105968103B CN 201610565359 A CN201610565359 A CN 201610565359A CN 105968103 B CN105968103 B CN 105968103B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- afatinib
- synthetic method
- chloro
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以2‑硝基‑5‑溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼。该合成路线所用原料易得，工艺路线缩短，操作简单，产品收率高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法。
背景技术
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物。属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。
阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
目前报道的阿法替尼合成路线有以下几种情况：
1)勃林格殷格翰公司的原研的世界专利WO0250043A1和WO03094921A2报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(A)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与(S)-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(B)；中间体(B)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(C)；该化合物(C)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(D)，该中间体(D)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼。
阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过各种不同方法先获得4-位官能团化的喹唑啉母核(IV)，再依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法由于反应步骤较多，总收率也较低，因而不适合产业化的要求。
2)专利CN201310181150.2和专利CN201310180796.9是以3-氨基-4-羟基苯甲酸(2)为起始原料，经硝酸锌和三氯均三嗪(TCT)硝化、钯碳催化氢化得2,5-二氨基-4-羟基苯甲酸(3)，3与甲酰胺缩合成环，得到6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4)。4在三苯膦、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下与(S)-3-羟基四氢呋喃(5)发生Mitsunobu反应得6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(6)，6在三乙胺存在下与4-(N，N-二甲胺基)-2-烯-丁酰氯(7)发生酰化反应得6-[[4-(N，N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8)，8在苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)磷翁六氟磷酸盐(BOP)、1,8-二氮双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)存在下，与3-氯-4-氟苯胺(9)缩合生成1。
该路线是对现有技术的改进，总体合成路线缩短为五步反应，但总收率依然不高。
发明内容
本发明目的在于提供一种以2-硝基-5-溴苯酚为起始原料制备阿法替尼的新方法，该制备方法原料易得，工艺路线简单，总收率提高，适合工业化生产。
本发明提供的抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法通过以下步骤实现：
(a)起始原料2-硝基-5-溴苯酚，与醋酸甲脒在催化剂、配体及碱性条件下反应制得化合物Ⅲ；
(b)化合物Ⅲ与3-氯-4-氟苯异腈(X)在碳酸铯、催化剂条件下反应制得化合物Ⅳ；
(c)化合物Ⅳ与S-3-羟基四氢呋喃(Ⅴ)反应制得化合物Ⅵ；
(d)化合物Ⅵ经还原制得化合物Ⅶ；
(e)化合物Ⅶ与4-二甲胺巴豆酸甲酯在三甲基铝作用下反应制得阿法替尼(Ⅰ)；其合成路线如下所示：
作为优选的，步骤(a)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，所述配体为2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯或2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯，优选2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯；所述的碱选自碳酸铯；2-硝基-5-溴苯酚、醋酸甲脒、催化剂、配体与碳酸铯摩尔比为1:1～1.1:1～3:2～6:1～2.2。
作为优选的，步骤(b)中反应溶剂选自甲苯或二氯甲烷；催化剂选自醋酸钯；化合物Ⅲ、3-氯-4-氟苯异腈、醋酸钯与碳酸铯摩尔比为1:1～3:2～5:1～1.5。
作为优选的，步骤(d)中所用还原方法为铁在盐酸或醋酸存在下的金属还原，化合物Ⅵ与还原金属的摩尔比为1:1～9，优选1:5～9。
作为优选的，步骤(e)反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷，反应温度10℃～60℃，反应时间3～5h；化合物Ⅶ、4-二甲胺巴豆酸甲酯和三甲基铝的摩尔比为1:1:1～3。
作为优选的，3-氯-4-氟苯异腈(X)由以下步骤合成：
(1)3-氯-4-氟苯胺与甲酸在80℃条件下，反应3.5小时制备N-(3-氯-4-氟苯基)甲酰胺(Ⅸ)；
(2)N-(3-氯-4-氟苯基)甲酰胺(Ⅸ)在有机溶剂为二氯甲烷、催化剂为三苯基膦及碘单质，碱为三乙醇胺条件下，于室温搅拌反应1h，制备3-氯-4-氟苯异腈(X)。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明以2-硝基-5-溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼，相比现有技术，简化了工艺路线，反应条件温和，操作简单，每步收率均达到了85％以上，提高了产品总收率。
2)采用廉价易得的4-二甲胺巴豆酸甲酯为原料(参照CN200480007723.9制备)，与化合物Ⅶ在三甲基铝条件下进行酰胺化，不但具有条件适应性较强，各类酯都能很快的氨解，还有收率高，反应温和等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ21.8g，醋酸甲脒10.4g，三(二亚苄基丙酮)二钯91.6g，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯96.94g，碳酸铯32.6g，正丁醇2L，在温度85℃条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤，柱色谱分离得到化合物Ⅲ16.4g，摩尔收率90％，HPLC纯度为99.2％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ21.8g，醋酸甲脒11.5g，三(二亚苄基丙酮)二钯374.7g，2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯290.8g，碳酸铯71.7g，甲醇2L，在温度85℃条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤，柱色谱分离得到化合物Ⅲ17.1g，摩尔收率94％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ21.8g，醋酸甲脒11.5g，三(二亚苄基丙酮)二钯374.7g，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯322.1g，碳酸铯71.7g，正丁醇2L，在温度85℃条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤，柱色谱分离得到化合物Ⅲ16.2g，摩尔收率88％，HPLC纯度为98.5％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备
步骤a：3-氯-4-氟苯异腈的制备
在反应瓶中加入3-氯-4-氟苯胺72.8g和180ml(26.6mol/L)甲酸，搅拌下升温至80℃。反应3.5小时，冷却片刻，将反应液倒入装有250mL水的烧杯中，静置至室温，待固体充分析出。抽滤得到产物N-(3-氯-4-氟苯基)甲酰胺(84.8g，97.7％)。
向上述固体中依次加入1LCH2Cl2、500mmol三苯基膦、碘单质127g，搅拌均匀后，加入1mol三乙醇胺。在室温搅拌1h后，反应完毕，加入冰水1L，用CH2C12(3×1L)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE)得到3-氯-4-氟苯异腈(69.9g，92％)。
步骤b：在O2环境中，于反应瓶中加入化合物Ⅲ14.7g、3-氯-4-氟苯异腈37.3g、醋酸钯35.9g、碳酸铯26.1g、甲苯1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系冷却至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化合物Ⅳ26.0g，摩尔收率97％，HPLC纯度99.8％。
实施例5
化合物Ⅳ的制备
步骤a：3-氯-4-氟苯异腈按照上述实施例4中制备方法进行制备。
步骤b：在O2环境中，于反应瓶中加入化合物Ⅲ14.7g、3-氯-4-氟苯异腈37.3g、醋酸钯35.9g、碳酸铯26.1g、二氯甲烷1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系冷却至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化合物Ⅳ25.0g，摩尔收率93％，HPLC纯度99.6％。
实施例6
化合物Ⅳ的制备
步骤a：3-氯-4-氟苯异腈按照上述实施例4中制备方法进行制备。
步骤b：在O2环境中，于反应瓶中加入化合物Ⅲ14.7g、3-氯-4-氟苯异腈12.4g、醋酸钯35.9g、碳酸铯39.1g、甲苯1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系冷却至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化合物Ⅳ24.54g，摩尔收率91％，HPLC纯度99.3％。
实施例7
化合物Ⅵ的制备
将化合物Ⅳ24.5g、S-3-羟基四氢呋喃(Ⅴ)6.4g、三苯基膦19.1g、1800ml四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌溶解，置于冰水浴中，保持10℃以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯25.4g的四氢呋喃溶液500ml，滴加完毕，10℃下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示原料消失，将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体26.6g，摩尔收率89％，HPLC纯度98.8％。
实施例8
化合物Ⅵ的制备
将化合物Ⅳ24.5g(73mmol)、S-3-羟基四氢呋喃(Ⅴ)6.4g、三苯基膦、1800ml四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌溶解，置于冰水浴中，保持10℃以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯20.3g的四氢呋喃溶液500ml，滴加完毕，10℃下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示原料消失，将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体25.5g，摩尔收率85％，HPLC纯度98.4％。
实施例9
化合物Ⅶ的制备
向反应瓶中加入水900mL，加热至40℃，加入铁粉17.4g并用浓盐酸调节pH，继续升温至60℃，分批加入化合物Ⅵ25.5g，加毕，在60～80℃下反应10h，然后加入10％的氢氧化钠溶液，调节pH至8～9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4～5，有固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物Ⅶ固体21.9g，摩尔收率93.9％，HPLC纯度为99.3％。
实施例10
化合物Ⅶ的制备
向反应瓶中加入水900mL，加热至40℃，加入铁粉3.5g并用浓盐酸调节pH，继续升温至60℃，分批加入化合物Ⅵ25.5g，加毕，在60～80℃下反应10h，然后加入10％的氢氧化钠溶液，调节pH至8～9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4～5，有固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物Ⅶ固体20.4g，摩尔收率87％，HPLC纯度为98.9％。
实施例11
化合物Ⅶ的制备
向反应瓶中加入水900mL，加热至40℃，加入铁粉31.2g并用浓盐酸调节pH，继续升温至60℃，分批加入化合物Ⅵ25.5g，加毕，在60～80℃下反应10h，然后加入10％的氢氧化钠溶液，调节pH至8～9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4～5，有固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物Ⅶ固体22.3g，摩尔收率95.9％，HPLC纯度为99.8％。
实施例12
阿法替尼(Ⅰ)的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1800mL、22.4g化合物Ⅶ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液90mL，在室温下搅拌2小时，再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加热到60℃，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得阿法替尼28.6g，摩尔收率98％，HPLC纯度为99.8％。
实施例13
阿法替尼(Ⅰ)的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷1800mL、22.4g化合物Ⅶ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液90mL，在室温下搅拌2小时，再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加热到60℃，反应3h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得阿法替尼28.1g，摩尔收率96％，HPLC纯度为99.6％。
实施例14
阿法替尼(Ⅰ)的制备
在5℃时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入甲苯1800mL、22.4g化合物Ⅶ，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液30mL，在室温下搅拌2小时，再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，控制温到10℃，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得阿法替尼26.5g，摩尔收率90％，HPLC纯度为99.1％。
Claims (9)
1.一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(a)起始原料2-硝基-5-溴苯酚，与醋酸甲脒在催化剂、配体及碱性条件下反应制得化合物Ⅲ；所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，所述配体为2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯或2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯；
(b)化合物Ⅲ与3-氯-4-氟苯异腈(X)在碳酸铯、催化剂条件下反应制得化合物Ⅳ；所述催化剂选自醋酸钯；
(c)化合物Ⅳ与S-3-羟基四氢呋喃(Ⅴ)反应制得化合物Ⅵ；
(d)化合物Ⅵ经还原制得化合物Ⅶ；
(e)化合物Ⅶ与4-二甲胺巴豆酸甲酯在三甲基铝作用下反应制得阿法替尼(Ⅰ)；其合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
3.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的碱选自碳酸铯；2-硝基-5-溴苯酚、醋酸甲脒、催化剂、配体与碳酸铯摩尔比为1:1～1.1:1～3:2～6:1～2.2。
4.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)反应溶剂选自甲苯或二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)化合物Ⅲ、3-氯-4-氟苯异腈、醋酸钯与碳酸铯摩尔比为1:1～3:2～5:1～1.5。
6.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(d)所用还原方法为铁在盐酸或醋酸存在下的金属还原，化合物Ⅵ与还原金属的摩尔比为1:1～9。
7.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(e)反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷，反应温度10℃～60℃，反应时间3～5h。
8.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(e)中，化合物Ⅶ、4-二甲胺巴豆酸甲酯和三甲基铝的摩尔比为1:1:1～3。
9.如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，3-氯-4-氟苯异腈(X)由以下步骤合成：
(1)3-氯-4-氟苯胺与甲酸在80℃条件下，反应3.5小时制备N-(3-氯-4-氟苯基)甲酰胺(Ⅸ)；
(2)N-(3-氯-4-氟苯基)甲酰胺(Ⅸ)在有机溶剂为二氯甲烷、催化剂为三苯基膦及碘单质，碱为三乙醇胺条件下，于室温搅拌反应1h，制备3-氯-4-氟苯异腈(X)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610565359.2A CN105968103B (zh) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610565359.2A CN105968103B (zh) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105968103A CN105968103A (zh) | 2016-09-28 |
| CN105968103B true CN105968103B (zh) | 2018-11-27 |
Family
ID=56952652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610565359.2A Active CN105968103B (zh) | 2016-07-18 | 2016-07-18 | 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105968103B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108187666B (zh) * | 2018-01-23 | 2020-11-17 | 杭州卢普生物科技有限公司 | 生物质衍生钯催化剂的制备及在抗肿瘤药物奥西替尼合成中的应用 |
| CN109776514A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-21 | 徐州工业职业技术学院 | 一种阿法替尼精制品合成方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023783A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Astrazeneca Ab | Process for the manufacture of gefitinib |
| WO2007085638A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| CN102686581A (zh) * | 2009-12-21 | 2012-09-19 | 张强 | 新的喹唑啉衍生物 |
| CN102827087A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-12-19 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种厄洛替尼的合成方法 |
| CN103896860A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 |
| CN104119350A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
| WO2015103456A1 (en) * | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
| CN104910140A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 齐鲁制药有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
| CN105315263A (zh) * | 2014-07-30 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 阿法替尼中间体的合成方法 |
| CN105646375A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-06-08 | 哈尔滨医科大学 | 具有抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂nxgf和nxgh及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-07-18 CN CN201610565359.2A patent/CN105968103B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023783A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Astrazeneca Ab | Process for the manufacture of gefitinib |
| WO2007085638A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| CN102686581A (zh) * | 2009-12-21 | 2012-09-19 | 张强 | 新的喹唑啉衍生物 |
| CN102827087A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-12-19 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种厄洛替尼的合成方法 |
| CN103896860A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 |
| CN104119350A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
| WO2015103456A1 (en) * | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
| CN104910140A (zh) * | 2014-03-14 | 2015-09-16 | 齐鲁制药有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
| CN105315263A (zh) * | 2014-07-30 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 阿法替尼中间体的合成方法 |
| CN105646375A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-06-08 | 哈尔滨医科大学 | 具有抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂nxgf和nxgh及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 盐酸厄洛替尼的合成;晏燕，等;《合成化学》;20131231;第21卷(第4期);第505-507页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105968103A (zh) | 2016-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108675943A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
| CN112020498A (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
| CN105968103B (zh) | 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法 | |
| CN103242303B (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
| CN111100128B (zh) | 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN105017282B (zh) | 帕克替尼的制备方法 | |
| CN104530033A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法 | |
| CN107759596A (zh) | 一种合成帕博西尼的方法 | |
| CN106946880A (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN103254156B (zh) | 阿法替尼中间体的制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN111170947A (zh) | 一种替米沙坦杂质j的制备方法 | |
| CN112679363B (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| CN103896889B (zh) | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN103193679B (zh) | 卡巴拉汀中间体(r)-n-乙基-n-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯的制备方法 | |
| CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| CN110183368A (zh) | 适用于产业化的(3r,4s)-1-芴甲氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法 | |
| CN106883185B (zh) | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN113024472A (zh) | 肺癌靶向药达克替尼的制备方法 | |
| CN112694468B (zh) | 一种培唑帕尼有关物质的制备方法 | |
| CN105330652B (zh) | 一种阿法替尼的制备方法 | |
| CN109810052A (zh) | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |