CN110156793B - 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法。具体地，本发明提供了瑞博西尼单琥珀酸盐(下式化合物)的多种新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有更好的稳定性、更好的溶解度，以及更低更安全的溶剂残留。
Description
发明领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。
发明背景
瑞博西尼(Ribociclib，商品名：KISQALI)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药，用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其分子结构式(I)所示：
KISQALI采用的是瑞博西尼单琥珀酸盐，但目前对瑞博西尼单琥珀酸盐的研究较少。
WO2012064805公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型(下文简称“水合物晶型805”和“无水晶型805”)。水合物晶型溶解度较低，低于0.5mg/mL，无水物晶型虽然溶解度较好，结果在研究过程中发现该无水晶型湿度稳定性较低，在高湿度下易转化为其他晶型，不利于药物的开发与储存。
WO2016091221公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个无水晶型Form I，该晶型是通过打浆得到，整个过程不经历溶清，工业化生产中容易存在转晶不完全的风险。此外，WO2016091221指出无水晶型Form I引湿性较低，其DVS数据也显示在从0～80％RH重量变化约为0.5％，但其提供的TGA图显示从30℃加热至177.5℃有2.01％的失重，说明Form I有较大的溶剂残留。
WO2018051280公开了一种瑞博西尼单琥珀酸盐无定形的制备方法，将瑞博西尼单琥珀酸盐在二氯甲烷和甲醇溶清后，喷雾干燥得到。用该方法制得的无定形的溶剂残留容易超标。
本领域仍然需要开发瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，寻找适宜工业化生产成药性能更好的瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供式(I)化合物的多种晶型，以及它们的制备方法和用途。
本发明提供了式(I)化合物单琥珀酸盐的10种新晶型，本发明中命名为AZT-Ⅰ、AZT-Ⅱ、AZT-Ⅲ、AZT-Ⅳ、AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ、AZT-Ⅸ、AZT-Ⅹ10种晶型以及这10种晶型的制备方法。本发明提供的式(I)化合物单琥珀酸盐晶型的制备方法适用于药物研究及工业化生产。
本发明提供的晶型AZT-Ⅰ为一水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、12.9°±0.2°、18.3°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、10.6°±0.2°、12.9°±0.2°、16.2°±0.2°、18.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、8.9±0.2°、9.4±0.2°、10.6°±0.2°、12.0±0.2°、12.9°±0.2°、13.9±0.2°、16.2°±0.2°、17.7±0.2°、18.3°±0.2°、19.1±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，加热至100℃时具有约3.0±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅰ，熔点为183.0±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅰ的方法，其制备方法包括：式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在甲醇中，滴加乙醚，抽滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥的温度为35～40℃，优选35℃。
本发明提供的晶型AZT-Ⅱ为二水合物，其X-射线衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、11.7°±0.2°、13.7°±0.2°、18.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X-射线衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、11.7°±0.2°、13.7°±0.2°、16.3°±0.2°、18.1°±0.2°、19.2°±0.2°、20.3°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X-射线衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、9.1±0.2°、11.7°±0.2°、13.7°±0.2°、15.5±0.2°、16.3°±0.2°、16.5±0.2°、18.1°±0.2°、19.2°±0.2°、20.3°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，其X-射线衍射图基本如图4所示
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，加热至100℃时具有约5.5±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图5所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅱ，在159.2℃时具有放热峰，熔点为199.6±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图6所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-Ⅱ的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物的单琥珀酸盐溶解在甲醇中，室温(快速)挥干甲醇得到。
本发明提供的晶型AZT-Ⅲ为一水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅲ，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅲ，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.7°±0.2°、9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、15.6°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅲ，其X-射线衍射图基本如图7所示
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅲ，加热至100℃时具有约3.2±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图8所示。
更进一步的，用卡尔费休仪对本发明提供的晶型AZT-III进行水分检测，结果为3.5±0.5％，说明晶型AZT-III为水合物。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅲ，熔点为184.6±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图9所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-III的方法，其制备方法包括以下步骤：将式(I)化合物悬浮于丙酮中，滴入琥珀酸的乙醇溶液，搅拌2-10小时，过滤，滤饼真空干燥得到晶型AZT-III。
更进一步的，混合溶剂中丙酮与乙醇的体积比为2:1～1:2，优选1～1.5:1。
更进一步的，式(I)化合物与混合溶剂的重量体积比(g/mL)为1:5～15，优选1:5～10。
更进一步的，琥珀酸与乙醇的重量体积比(g/mL)为1:5～15，优选1:8～10。
所述真空干燥温度为35～40℃，优选35℃。
本发明提供的晶型AZT-Ⅳ为一水合物，其X-射线衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、7.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，其X-射线衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、7.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.2°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，其X-射线衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、4.9°±0.2°、7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、12.3°±0.2°、13.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，其X-射线粉末衍射图基本如图10所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，加热至100℃时具有约2.8±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图11所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，熔点为182.7±2℃，其差示扫描量热分析(DSC)图谱基本如图12所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅳ，其核磁共振氢谱图(1H-NMR)基本如图13所示。
本发明提供了一种式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅳ的制备方法，其制备方法包括步骤：使式(I)化合物悬浮在异丙醇中，滴加琥珀酸的异丙醇溶液，过滤，将滤饼(如40℃)真空干燥得到。
本发明提供的晶型AZT-Ⅴ为二水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.5°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、18.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、19.9°±0.2°、21.9°±0.2°、26.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.5°±0.2°、10.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、19.9°±0.2°、21.1°±0.2°、21.3°±0.2°、21.9°±0.2°、23.3°±0.2°、24.1°±0.2°、26.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，其X-射线粉末衍射图基本如图14所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，加热至100℃时具有约5.6±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图15所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，所述晶型AZT-Ⅴ熔点为181.5±2℃，其差示扫描量热分析(DSC)图谱基本如图16所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅴ，其1H-NMR图谱基本如图17所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅴ的方法，其制备方法包括步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐在水中搅拌，过滤，滤饼真空干燥得到。
本发明还提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅴ的方法，其制备方法包括步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在吡啶中，室温快速挥干吡啶得到。
本发明提供的晶型AZT-Ⅵ，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.7°±0.2°、14.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅵ，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9±0.2°、14.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、23.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅵ，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.7°±0.2°、9.4°±0.2°、9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、15.6°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅵ，其X-射线粉末衍射图基本如图18所示。
本发明提供了一种制备所述晶型AZT-Ⅵ的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐在有机溶剂中搅拌，过滤，滤饼真空干燥得到。
更进一步的，有机溶剂优选自下组：异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、环己烷，或其组合。
本发明提供的晶型AZT-Ⅶ为一水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.4°±0.2°、12.1°±0.2°、12.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、22.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅶ，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、10.4°±0.2°、12.1°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、17.2°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、21.1°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅶ，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、10.4°±0.2°、12.1°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、14.2°±0.2、15.8°±0.2、17.2°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、18.9°±0.2、21.1°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.0°±0.2、25.6°±0.2处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅶ，其X-射线粉末衍射图基本如图19所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅶ，加热至100℃时具有约3.2±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图20所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅶ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在甲醇中，滴加乙醚，过滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥温度为25～30℃，优选25℃。
本发明提供的晶型AZT-Ⅷ为一水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、18.5°±0.2°、22.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅷ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、16.1°±0.2°、18.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅷ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、13.5°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、18.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6°±0.2°、25.3°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅷ，其X-射线粉末衍射图基本如图21所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅷ，加热至100℃时具有约3.3±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图22所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅷ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在甲醇中，滴加正庚烷，过滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥温度为25～30℃，优选25℃。
本发明提供的晶型AZT-Ⅸ为二水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、11.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅸ，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、11.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅸ，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、11.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.7°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅸ，其X-射线粉末衍射图基本如图23所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅸ，加热至50℃时具有约3.0±0.2％的失重，加热至140℃时具有约5.7±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图24所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅸ的方法，其制备方法包括步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在甲醇中，滴加有机溶剂，过滤，滤饼真空干燥得到。
进一步的，有机溶剂优选石油醚、乙酸乙酯。
更进一步的，真空干燥温度为25～30℃，优选25℃。
本发明提供的晶型AZT-Ⅹ为二水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、10.2°±0.2°、11.8°±0.2°、16.9°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅹ，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、9.9°±0.2°、10.2°±0.2°、11.8°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.3°±0.2°、21.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅹ，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.1°±0.2°、8.9°±0.2、9.3°±0.2°、9.9°±0.2°、10.2°±0.2°、11.8°±0.2°、12.7°±0.2、13.1°±0.2°、13.6°±0.2、14.0°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2、19.3°±0.2、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.3°±0.2°、21.9°±0.2°、22.6°±0.2、23.6°±0.2处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅹ，其X射线粉末衍射图基本如图25所示
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅹ，加热至150℃时具有约5.9±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图26所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅹ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在甲醇中，快速滴加乙醚，过滤，滤饼真空干燥得到。所述真空干燥温度为25～30℃，优选25℃。
本发明还可以提供一种药物组合物，所述组合物包括所述晶型AZT-Ⅰ、AZT-Ⅱ、AZT-Ⅲ、AZT-Ⅳ、AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ、AZT-Ⅸ和/或AZT-Ⅹ；以及药学上可接受的载体。
本发明还可以提供所述晶型AZT-Ⅰ、AZT-Ⅱ、AZT-Ⅲ、AZT-Ⅳ、AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ、AZT-Ⅸ及AZT-Ⅹ在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明还可以提供所述的晶型AZT-Ⅰ、AZT-Ⅱ、AZT-Ⅲ、AZT-Ⅳ、AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ、AZT-Ⅸ及AZT-Ⅹ在制备式(I)化合物或其它盐的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1晶型AZT-Ⅰ的XRPD图谱
图2晶型AZT-Ⅰ的TGA图谱
图3晶型AZT-Ⅰ的DSC图谱
图4晶型AZT-Ⅱ的XRPD图谱
图5晶型AZT-Ⅱ的TGA图谱
图6晶型AZT-Ⅱ的DSC图谱
图7晶型AZT-Ⅲ的XRPD图谱
图8晶型AZT-Ⅲ的TGA图谱
图9晶型AZT-Ⅲ的DSC图谱
图10晶型AZT-Ⅳ的XRPD图谱
图11晶型AZT-Ⅳ的TGA图谱
图12晶型AZT-Ⅳ的DSC图谱
图13晶型AZT-Ⅳ的1H-NMR图谱
图14晶型AZT-Ⅴ的XRPD图谱
图15晶型AZT-Ⅴ的TGA图谱
图16晶型AZT-Ⅴ的DSC图谱
图17晶型AZT-Ⅴ的1H-NMR图谱
图18晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱
图19晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱
图20晶型AZT-Ⅶ的TGA图谱
图21晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱
图22晶型AZT-Ⅷ的TGA图谱
图23晶型AZT-Ⅸ的XRPD图谱
图24晶型AZT-Ⅸ的TGA图谱
图25晶型AZT-Ⅹ的XRPD图谱
图26晶型AZT-Ⅹ的TGA图谱
图27晶型AZT-Ⅲ的DVS图谱
图28晶型AZT-ⅢDVS测试后的XRPD图谱
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了瑞博西尼单琥珀酸盐的10种新晶型，本发明的新晶型具有更好的稳定性。在此基础上完成了本发明。
本发明的主要优点在于：
(1)提供了瑞博西尼单琥珀酸盐的10种新晶型，分别命名为AZT-Ⅰ、AZT-Ⅱ、AZT-Ⅲ、AZT-Ⅳ、AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ、AZT-Ⅸ、AZT-Ⅹ；其中晶型AZT-I、II、III、V具有很好的稳定性。
(2)AZT-III具有更好的溶解度，结合其良好的稳定性，适用于药物制剂。
(3)提供了上述晶型的制备方法，这三种晶型的制备方法操作简便易行，适宜应用于药物研发和工业化生产中。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利中晶型的结晶水来自空气或溶剂。本专利所有的快速挥发均为敞口放置，空气湿度为60～80％RH；本专利中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。本专利所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～50.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～400℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～220℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：；频率：400MHz；溶剂：DMSO。
实施例1：晶型AZT-Ⅳ的制备
称取式5mg琥珀酸溶于1mL异丙醇中，称取(I)化合物20mg悬浮于1mL异丙醇中，滴加琥珀酸的异丙醇溶液，过滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅳ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图10所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图11所示，加热至100℃时具有约2.8％的失重，为一水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图12所示，熔点为182.7℃；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图基本如图13所示，为单琥珀酸盐。
实施例2：晶型AZT-Ⅰ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg，溶解在1.5mL甲醇中，滴加5mL乙醚，抽滤，滤饼35℃真空干燥，得到固体，所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅰ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示，加热至100℃时具有约3.0％的失重，为一水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示，熔点为183.0℃。
实施例3：晶型AZT-Ⅱ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg溶于1.5mL甲醇中，室温挥干甲醇，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅱ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图4所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图5所示，加热至100℃时具有约5.5％的失重，为二水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图6所示，在159.2℃时具有放热峰，熔点为199.6℃。
实施例4-1：晶型AZT-Ⅲ的制备
称取式(I)化合物5g、丙酮15mL，搅拌下加热至40℃。滴入琥珀酸1.5g的乙醇(15mL)溶液，保温搅拌3小时。过滤，滤饼35℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-III。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图8所示，加热至100℃时具有约3.2％的失重，为一水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图9所示，熔点为184.6℃。
对得到的AZT-III进行溶残检测，丙酮为240ppm，乙醇未检出，符合ICH标准。对得到的AZT-III进行水分检测，为3.5％。
实施例4-2晶型AZT-III的制备
称取式(I)化合物30g、丙酮300mL，室温下搅拌。滴入琥珀酸9g的乙醇(300mL)溶液，继续搅拌3小时。过滤，滤饼35℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-III。
对得到的固体进行XRPD、TGA、DSC测试，结果基本与实施例4-1一致。
对得到的AZT-III进行溶残检测，丙酮为300ppm，乙醇未检出，符合ICH标准。对得到的AZT-III进行水分检测，为3.3％。
实施例5：晶型AZT-Ⅴ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ20mg，常温下在水中搅拌，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅴ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图14所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图15所示，加热至100℃时具有约5.6％的失重，为二水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图16所示，熔点为181.5℃；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图如图17所示，为单琥珀酸盐。
实施例6：晶型AZT-Ⅴ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg溶于1.5mL吡啶中，室温挥干吡啶，得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图14所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图基本如图15所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图基本如图16所示；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图基本如图17所示，为单琥珀酸盐。故所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-V。
实施例7：晶型AZT-Ⅵ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ30mg，常温下在异丙醇中搅拌，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅵ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图18所示。
实施例8：晶型AZT-Ⅶ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg，溶解在1.5mL甲醇中，滴加5mL乙醚，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅶ。
对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图19所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图20所示，加热至100℃时具有约3.2％的失重，为一水合物。
实施例9：晶型AZT-Ⅷ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg，溶解在1.5mL甲醇中，滴加5mL正庚烷，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅷ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图21所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图22所示，加热至100℃时具有约3.3％的失重，为一水合物。
实施例10：晶型AZT-Ⅸ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg，溶解在1.5mL甲醇中，滴加5mL石油醚，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅸ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图23所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图24所示，加热至50℃时具有约3.0％的失重，加热至140℃时具有约5.7％的失重，为二水合物。
实施例11：晶型AZT-Ⅹ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ5mg，溶解在1.5mL甲醇中，快速滴加5mL乙醚，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅹ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图25所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图26所示，加热至150℃时具有约5.9％的失重，为二水合物。
实施例12：晶型的稳定性
将上述实施例中得到的AZT-I、AZT-II、AZT-III、AZT-V敞口放置于92.5％RH环境下放置10天，于第0、5、10天测试PXRD，结果如下所示，AZT-I、AZT-II、AZT-III、AZT-V晶型均不变。
| 晶型 | 0d | 5d | 10d |
| AZT-I | AZT-I | AZT-I | AZT-I |
| AZT-II | AZT-II | AZT-II | AZT-II |
| AZT-III | AZT-III | AZT-III | AZT-III |
| AZT-V | AZT-V | AZT-V | AZT-V |
实施例13：晶型的稳定性的比较
将无水晶型805与AZT-III放置于25℃，92.5％湿度下，于第0、5、10天取样进行PXRD测试。结果如下表1所示，无水晶型805在第五天已完全转为水合物805；而AZT-III第10天仍保持晶型稳定。
表1
称取约20mg AZT-III，对其进行DVS测试，DVS结果如图27所示，其吸附/解吸附曲线几乎重合，在整个吸附/解吸附过程中晶型不发生变化。对DVS测试后的样品进行PXRD测试，结果如图28所示，晶型不变。(DVS测试方法：称取一定量的样品，于25℃，0％RH下平衡2小时，以相对湿度梯度10％由0％-90％-0％RH循环变化，每个湿度下平衡1小时。)
晶型AZT-III在经过0％-90％-0％RH循环后晶型不发生转变。
综上所述，晶型AZT-III在湿度变化过程的晶型稳定性优于无水晶型805。
实施例14：溶解度的比较
对水合物805及AZT-III在不同pH的缓冲溶液及水中进行粗略溶解度测试，结果如下表2所示，在pH＝1.2盐酸缓冲溶液、pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液及纯化水中，AZT-III的溶解度优于水合物晶型805。
表2
本发明新晶型可以用来制备瑞博西尼游离碱或瑞博西尼其他盐，游离或成盐的方法可按常规方法制得。
本发明新晶型可以用于制备治疗癌症如乳腺癌的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种式(I)化合物单琥珀酸盐水合物的多晶型物，
其特征在于，所述多晶型物为晶型AZT-Ⅲ，所述晶型AZT-Ⅲ的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.7°±0.2°、9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、15.6°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型AZT-Ⅲ的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型AZT-Ⅲ加热至100℃时具有3.2±0.3％的失重，其热重分析图(TGA)如图8所示。
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，熔点为184.6±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)如图9所示。
5.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：使式(I)化合物悬浮于丙酮中，滴入琥珀酸的乙醇溶液，搅拌2-10小时，过滤，滤饼真空干燥得到；混合溶剂丙酮与乙醇的体积比为1:1。
6.根据权利要求5所述的多晶型物的方法，其特征在于，所述真空干燥温度为35～40℃。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1所述的多晶型物；以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述的多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
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