CN118806761A - 一种氯雷他定口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有氯雷他定的口服溶液，属于医药制剂领域。本发明口服溶液含有氯雷他定以及稳定剂、芳香剂，通过将氯雷他定与热甘油搅拌，纯水加热溶解尼泊金甲酯钠、L‑色氨酸、羟苯甲酯，将上述溶液混合后加入三氯蔗糖、芳香剂，搅拌，过滤，分装，制备而成。本发明制备的口服溶液，氯雷他定稳定性显著提高，口感好、儿童用药依从性高的特点，且制备工艺简单，适于工业生产，具有较广的市场推广价值。

Description

一种氯雷他定口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氯雷他定口服制剂及其制备方法，属于药物制剂及制备技术领域。

背景技术

氯雷他定(loratadine)，为第二代抗组织胺药物，临床用于改善或治疗过敏症状，可用于过敏性鼻炎，或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎以及过敏性哮喘等，是可适用于儿童的过敏性疾病常用药物。

目前，氯雷他定国内上市剂型有片剂、糖浆剂、口服液等。由于氯雷他定本身几乎不溶于水，因此固体药物制剂中普遍存在药物溶出差、起效慢、生物利用度不高的现象。

液体制剂中，糖浆剂、口服液由于甜度较高且含有香精，为儿童用药服从性较高的制剂，但因蔗糖量较高，生产过程中蔗糖不可避免的在高温下脱水产生5-羟甲基糠醛，此外，在常温下长期放置后因为光、热等原因，制剂稳定性差，氯雷他定极易转化为2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定杂质，以及变色、有沉降物、产生气体或其它现象，导致相关物质超标。

上述问题均对儿童用药安全产生较大影响。因此，寻求一种溶出度更高、稳定性更强、更适于儿童服用的氯雷他定制剂有重要的意义。

CN114788809B提供一种光稳定性的氯雷他定液体制剂，所用辅料为三氯蔗糖、甘油、乙醇、酒石酸、山梨醇、氯化钠、羟丙甲基纤维素，制备得到的液体制剂具有，可实现在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输。

CN114767677B提供一种氯雷他定糖浆产品，所用辅料为苯甲酸、甘油、丙二醇、无水枸橼酸、蔗糖、香精，加速1月内(40℃、75％RH)产品杂质增长速度显著低于原研制剂，稳定性较好。

CN104856948B提供一种氯雷他定糖浆产品，以γ-环糊精为包合剂、以枸橼酸为PH调节剂，以西柚香精或香橙香精为矫味剂，60℃加速试验10天，产品性状、PH值及杂质含量等符合要求。

然而，鉴于糖浆剂、口服液等一般为瓶装，开封后若不能及时用完需要在常温下保存，上述方法对稳定性的提升程度、辅料的种类及用量、制备工艺的改进仍然需要进一步优化。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种氯雷他定口服制剂制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的不足，经试验证实，氯雷他定降解情况得到明显改善，可显著延长药物稳定性并提高生物利用度，确保儿童用药更为安全，且制备工艺简单，适于工业推广。

发明人在试图提高产品稳定性时，偶然发现，当调整加入顺序时，可以有效改善活性成分环境，有利于改善药物稳定性，同时发明人通过调整稳定剂的类型及用量，发现尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯可协同发挥氯雷他定的稳定效果，使其常规条件下储存不易被分解。基于此，发明人通过大量实验进行了本发明技术效果的验证，最终提供一种稳定性及口感均让人满意的氯雷他定口服溶液。

本发明所述氯雷他定口服溶液含有氯雷他定、助溶剂、稳定剂、矫味剂、纯化水。

进一步的，本发明所述的氯雷他定口服溶液中助溶剂为热甘油，所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，所述矫味剂为三氯蔗糖。

以重量比计，所述氯雷他定口服溶液的组成为：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：0.5～1.5：2～5。

优选的，所述口服制剂的组成为：

进一步的，所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯混合制备而成，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1：3.5。

此外，所述口服制剂中还包含芳香剂，优选的，所述芳香剂为蓝莓香精、橘子香精或草莓香精、香草香精、哈密瓜香精、柠檬香精、水蜜桃香精、覆盆子香精中的任意一种或几种。

以重量比计，氯雷他定：芳香剂＝1：5～15时。

具体的，所述口服制剂的组成为：

进一步的，所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1.5：2。

本发明的第二个目的在于提供了一种制备氯雷他定口服制剂的方法，具体包括以下步骤：

(1)将甘油加热，加入氯雷他定搅拌，配制成氯雷他定-甘油混合溶液；

(2)取1/2纯水加热，趁热按顺序分别加入尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，搅拌均匀；

(3)将步骤(1)所得混合溶液趁热加入步骤(2)中，得到氯雷他定复合溶液；

(4)等步骤(3)溶液温度将至常温，取三氯蔗糖、芳香剂加入步骤(3)的氯雷他定复合溶液中，同时加入剩余的水，搅拌均匀；

(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分装，得到氯雷他定口服制剂。

优选的，所述口服制剂制备方法中步骤(1)将甘油加热至80～100℃。

优选的，所述口服制剂制备方法中步骤(2)将水加热至60～80℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明口服制剂通过优选辅料种类及重量配比，尤其是当采用尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯混合作为稳定剂时，可显著减少氯雷他定在碱、热条件下降解，可显著提升制剂稳定性；

(2)本发明口服制剂制剂组方及制备过程中无需将产品PH控制在强酸范围内，对肠胃刺激较小，且加入特定香精，更适于儿童服用；

(3)本发明制备方法简单易操作，成本较低，可适于工业推广运用。

附图说明

图1为各实施例组2-羟甲基氯雷他定的含量百分比图；

图2为各实施例组4-羟甲基氯雷他的含量百分比图；

图3为各实施例组总杂的含量百分比图；

图4为各实施例组氯雷他定的含量百分比图；

图5为口服溶液口感评分图。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域相关技术人员理应知晓，此所述实施例并不以任何方式限制本发明。

实施例1一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1：3.5。

制备步骤：

(1)将甘油加热至80～85℃，加入氯雷他定搅拌，配制成氯雷他定-甘油混合溶液；

(2)取1/2纯水加热至65～70℃，趁热按顺序分别加入尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，搅拌均匀；

(3)将步骤(1)所得混合溶液趁热加入步骤(2)中，得到氯雷他定复合溶液；

(4)等步骤(3)溶液温度将至常温，取三氯蔗糖加入步骤(3)的氯雷他定复合溶液中，同时加入剩余的水，搅拌均匀；

(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分装，得到氯雷他定口服制剂。

实施例2一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1：3.5，所述芳香剂为蓝莓香精。

制备步骤：

(1)氯雷他定微粉化至150nm，过筛，将甘油加热至80～85℃，加入氯雷他定搅拌，配制成氯雷他定-甘油混合溶液；

(2)取1/2纯水加热至65～70℃，趁热按顺序分别加入尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，搅拌均匀；

(3)将步骤(1)所得混合溶液趁热加入步骤(2)中，得到氯雷他定复合溶液；

(4)等步骤(3)溶液温度将至常温，取三氯蔗糖、芳香剂加入步骤(3)的氯雷他定复合溶液中，同时加入剩余的水，搅拌均匀；

(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分装，得到氯雷他定口服制剂。

实施例3一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：0.5：2，所述芳香剂为橘子香精。

制备方法同实施例2。

实施例4一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1.5：2，所述芳香剂为哈密瓜香精。

制备方法同实施例2。

实施例5一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1.5：5，所述芳香剂为草莓香精。

制备方法同实施例2。

实施例6一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1.5：2，所述芳香剂为香草香精。

制备方法同实施例2。

对比实施例1一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1.5：2，所述芳香剂为蓝莓香精。

制备方法同实施例2。

对比实施例2一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：5：10，所述芳香剂为蓝莓香精。

制备方法同实施例2。

对比实施例3一种氯雷他定口服制剂

组成：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：羟苯甲酯＝1：1，所述芳香剂为蓝莓香精。

制备方法同实施例2。

对比实施例4一种氯雷他定口服制剂

组成：

制备方法同实施例2，所述芳香剂为蓝莓香精。

对比实施例5一种氯雷他定口服制剂

组成：

制备方法：

取甘油和乙醇混合加热至45℃，加入氯雷他定搅拌，再加入加热至45℃、80％处方量的纯化水混合，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素搅拌，再加入剩余纯化水定容，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装。

对比实施例6一种氯雷他定口服制剂

组成：

制备方法：

(1)将羟苯甲酯和羟苯丙酯加入煮沸的纯化水中搅拌20分钟，冷却至常温；

(2)步骤(1)溶液中加入氯雷他定、山梨醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠、蓝莓香精，搅拌至溶解，加纯化水定容，分装。

验证实施例一：稳定性考察

(一)光照对口服制剂稳定性的影响

参照《中国药典》(2020版)9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，在光照(4500±500lux，25℃)条件下进行考察。

取实施例1-4和对比例1-4制备的氯雷他定口服溶液剂分装在透明PET瓶中，其中，分别在制剂制备后的第0天、30天和60天的稳定性，HPLC法分别测定氯雷他定、杂质的百分含量。

试验结果如下表所示：

表1各实施例溶液澄清情况及杂质含量情况

从表中可以看出，本发明实施例各组制备的氯雷他定口服溶液剂的光照稳定性较好。

(二)加速试验对口服制剂稳定性的影响

参照《中国药典》(2020版)9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，在温度40±2℃、相对湿度75±5％条件下进行考察。

取实施例2、3、5和对比例2、3、5制备的氯雷他定口服溶液剂进行试验，分别在第0、1、3、6进行取样测定，其中，样品检测方法如光照试验，同时分别记录2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定含量。

试验结果如图1～4所示。图1各实施例组2-羟甲基氯雷他定的含量图，图2为各实施例组4-羟甲基氯雷他的含量，图3为各实施例组总杂的含量图，图4为各实施例组氯雷他定的含量图。从图中可以看出，实施例2、3、5组制备的氯雷他定口服溶液剂在试验过程中稳定性较好，显著优于对比实施例组。

验证实施例二：口感考察

由试服人员品尝后按照表2情况进行评分，试服人员年龄选取在22～50岁，男女各半。察前试服人员应先漱口，再顺次品尝各溶液，确保试服溶液含服10s。

参加试验的制剂分别为实施例2～6组，对比实施例2～6组。

评分结果采用SPSS22.0进行统计。

表二口服溶液口感评分参照表

级别	标准	评分
			1	体验感差，明显苦味或异味	1-2
2	体验一般，苦味或异味微弱	3-4
			3	体验一般，无苦味或异味微弱	5-6
4	体验感较好，苦味或异味微弱	7-8
			5	体验感好，无苦味或异味	9-10

实验结果如图5所示。由结果可知，本发明加入芳香剂后，口感度测试均较好，显著优于对比实施例。

经上述实施例证实，本发明制备得到的氯雷他定口服制剂稳定性良好，优于常规市售阳性，且制备工艺简单，口感较好，适于儿童服用，工业推广价值较高。

Claims (9)

1.一种氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述氯雷他定的口服制剂的组成为：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：0.5～1.5：2～5。

2.如权利要求1所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂的组成为：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1：3.5。

3.如权利要求1所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中还包含芳香剂，优选的，所述芳香剂为蓝莓香精、橘子香精或草莓香精、香草香精、哈密瓜香精、柠檬香精、水蜜桃香精、覆盆子香精中的任意一种或几种。

4.如权利要求3所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中，以重量比计，氯雷他定：芳香剂＝1：5～15。

5.如权利要求3所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂的组成为：

所述稳定剂为尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，以重量比计，尼泊金甲酯钠：L-色氨酸：羟苯甲酯＝1：1：3.5。

6.如权利要求1-5所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂的制备方法为：

(1)将甘油加热，加入氯雷他定搅拌，配制成氯雷他定-甘油混合溶液；

(2)取纯水加热，趁热加入尼泊金甲酯钠、L-色氨酸、羟苯甲酯，搅拌均匀，得混合稳定剂溶液；

(3)将步骤(1)所得氯雷他定-甘油混合溶液控速缓慢趁热加入步骤(2)混合稳定剂溶液中，搅拌均匀，得到氯雷他定复合溶液；

(4)步骤(3)氯雷他定复合溶液温度降至常温后，取三氯蔗糖、芳香剂加入步骤(3)的氯雷他定复合溶液中，同时加入适量纯水，搅拌均匀；

(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分装，得到氯雷他定口服制剂。

7.如权利要求6所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂制备方法中步骤(1)中将氯雷他定粉碎至120～180nm。

8.如权利要求6所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂制备方法中步骤(1)中将甘油加热至80～100℃。

9.如权利要求6所述氯雷他定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂制备方法中步骤(2)中将水加热至60～80℃。