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CN118695863A - 靶向swi/snf相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(smarca4) - Google Patents

靶向swi/snf相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(smarca4) Download PDF

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CN118695863A
CN118695863A CN202380015654.9A CN202380015654A CN118695863A CN 118695863 A CN118695863 A CN 118695863A CN 202380015654 A CN202380015654 A CN 202380015654A CN 118695863 A CN118695863 A CN 118695863A
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CN
China
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compound
cancer
alkyl
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
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Pending
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CN202380015654.9A
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English (en)
Inventor
Y·梁
E·A·潘迪塔拉纳
祁军
M·菲尔宾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dana Farber Cancer Institute Inc
Original Assignee
Dana Farber Cancer Institute Inc
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Abstract

本公开涉及双官能化合物，其包含结合SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族A成员4(SMARCA4)或SMARCA2和SMARCA4的靶向部分，以及结合E3泛素连接酶的降解子。本公开进一步提供了用于治疗由SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的异常活性介导的疾病或病况(包括携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤)的组合物和方法。

Description

靶向SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控 因子亚家族A成员4(SMARCA4)
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2022年1月7日提交的美国临时申请号63/297,505的优先权，其通过引用以其全文并入本文。
背景技术
弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)和弥漫性中线胶质瘤是一致致命的儿童中枢神经系统癌症，对于标准护理治疗模式具有难治性(Hoffman et al.,J Clin Oncol 36:1963-1972(2018))。主要的遗传驱动因素是编码组蛋白H3的基因(H3.3和H3.1)中的一组反复发生的氨基酸取代，其中赖氨酸27突变为蛋氨酸(H3K27M)(Schwartzentruber et al.,Nature 482:226-231(2012)；Wu et al.,Nat Genet 44:251-253(2012))。H3K27M致癌组蛋白(oncohistone)不含有直接的酶功能，因此不可药用。
发明内容
本公开的第一方面涉及双官能化合物，其具有由式(I)表示的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
表示结合SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(SMARCA4)或SMARCA2和SMARCA4的靶向部分，降解子(degron)表示结合E3泛素连接酶的部分，并且L表示将靶向部分共价附接至降解子的接头，其中：
R1和R4各自独立地是H或卤素；
R2是H或NH2；
R3是H、NH2、NO2、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C3-C6)碳环基、4至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨基烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或多个相同或不同的R1a基团取代，其中每个R1a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4至6元杂环基；
X是C(O)、C(O)NH、其中波浪线是附接至吡啶环的点，并且波浪线-星号是附接至所述接头的点。
本公开的另一方面涉及药物组合物，含有治疗有效量的式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在本公开的另一方面，提供了制备双官能化合物的方法。
本公开的进一步方面涉及治疗以SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4(SMARCA2/4)的异常活性为特征或由其介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，该疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，该癌症选自滑膜肉瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、Burkitt淋巴瘤、儿童髓母细胞瘤、胰腺腺癌、卵巢透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤。
本公开的另一方面涉及治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或者式I’、I”或II”的双官能化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤是弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)。
不受任何特定操作理论的束缚，本公开的双官能化合物可以作为SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4敲低的一组新化学工具，并且可以为SMARCA4或SMARCA2/4介导的疾病和病症(例如癌症)提供有效的治疗方法。申请人出乎意料地发现DIPG细胞对SMARCA4耗竭敏感。SMARCA4是SWItch/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)复合物(也称为Brg/Brm相关(BAF)复合物)的催化ATPase亚基，其降解有效地破坏SWI/SNF或BAF复合物的功能。因此，公开的双官能化合物可以为携带H3K27M突变的DIPG和其他弥漫性中线胶质瘤提供有效治疗。
附图说明
图1A是显示使用双官能化合物1-3和DMSO(阴性对照)，SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(SMARCA4，也称为Brahma相关基因1(BRG1)或BRG)在NOMO-1细胞中降解的western印迹。
图1B是显示使用双官能化合物4-6和DMSO(阴性对照)，SMARCA4(BRG)在NOMO-1细胞中降解的western印迹。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。如在说明书和所附权利要求中所用，除非另有规定，否则以下术语具有所指示的含义，以便于理解本公开。
如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种组合物(acomposition)”包括两种或更多种此类组合物的混合物，提及“一种抑制剂(aninhibitor)”包括两种或更多种此类抑制剂的混合物，等等。
除非另有说明，否则术语“约”意指在术语“约”修饰的特定值的10％以内(例如，5％、2％或1％以内)。
过渡术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，是包容性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。相反，过渡短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制在特定的材料或步骤“以及那些未对所要求保护的发明的基本和新颖特征产生实质性影响的材料或步骤”。
关于本公开的化合物，以及在本文中使用以下术语进一步描述它们的范围内，适用以下定义。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃自由基。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一个实施方案中，烷基自由基是C1-C18基团。在其他实施方案中，烷基自由基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3基团(其中C0烷基指键)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-C3烷基基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指将分子的其余部分连接至自由基基团的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，并且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可以通过单键附接至分子的其余部分，并且通过单键附接至自由基。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一些实施方案中，亚烷基基团含有1至8个碳原子(C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基基团含有1至5个碳原子(C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1至4个碳原子(C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1至2个碳原子(C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有一个碳原子(C1亚烷基)。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃自由基。烯基包括具有“顺式”和“反式”取向的自由基，或可选地，具有“E”和“Z”取向的自由基。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一个实例中，烯基自由基是C2-C18基团。在其他实施方案中，烯基自由基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3基团。实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
如本文所用，术语“烷氧基”或“烷氧”是指附接有氧自由基的烷基基团，如上所定义。代表性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃基基团。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一个表示。
如本文所用，术语“亚烷氧基”是指通式(-O-CnH2n-)的饱和单价脂肪族自由基，其中n表示整数(例如，1、2、3、4、5、6或7)并且包括直链和支链自由基。亚烷氧基链可以通过单键附接至分子的其余部分，还可以通过单键附接至自由基基团。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一些实施方案中，亚烷氧基基团含有1至3个碳原子(-O-C1-C3亚烷氧基)。在其他实施方案中，亚烷氧基基团含有1至5个碳原子(-O-C1-C5亚烷氧基)。
如本文所用，术语“环基团”广义上是指单独使用或作为较大部分的一部分使用的任何基团，含有饱和、部分饱和或芳香环体系，例如碳环(环烷基、环烯基)、杂环(杂环烷基、亚杂环基基)、芳基和杂芳基基团。环基团可以具有一个或多个(例如，稠合的)环体系。因此，例如，在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，环基团可以含有一个或多个碳环、杂环、芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“碳环”(也称为“碳环基”)是指单独使用或作为较大部分的一部分使用的基团，含有具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳香环体系，其单独或作为较大部分的一部分(例如，烷基碳环基团)。术语碳环基包括单环、双环、三环、稠合环、桥环和螺环体系及其组合。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一个实施方案中，碳环基包括3至15个碳原子(C3-C15)。在一个实施方案中，碳环基包括3至12个碳原子(C3-C12)。在另一个实施方案中，碳环基包括C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另一个实施方案中，作为单环的碳环基包括C3-C8、C3-C6或C5-C6。在一些实施方案中，作为双环的碳环基包括C7-C12。在另一个实施方案中，作为螺环体系的碳环基包括C5-C12。单环碳环基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7至12个环原子的双环碳环基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环体系，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、萘和双环[3.2.2]壬烷。螺碳环基的代表性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语碳环基包括如本文定义的芳环体系。术语碳环基还包括环烷基环(例如，饱和或部分不饱和的单碳环、双碳环或螺碳环)。术语“碳环基团”还包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环基团(例如，芳基或杂环)稠合的碳环，其中附接自由基或附接点在碳环上。
因此，术语碳环还涵盖碳环基烷基基团，如本文所用，其是指式--Rc-碳环基的基团，其中Rc是亚烷基链。术语碳环还涵盖碳环基烷氧基基团，如本文所用，其是指通过式--O--Rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中Rc是亚烷基链。
如本文所用，术语“芳基”单独使用或作为较大部分的一部分使用(例如，“芳烷基”，其中烷基基团上的末端碳原子是附接点，例如，苄基基团)，“芳烷氧基”，其中氧原子是附接点，或“芳氧基烷基”，其中附接点在芳基基团上)是指包括单环、双环或三环碳环体系的基团，其包括稠合环，其中体系中至少一个环是芳香族的。在一些实施方案中，芳烷氧基团是苯甲氧基团。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一个实施方案中，芳基包括具有6-18个碳原子的基团。在另一个实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基、萘并基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘啶基等，它们可以被本文所述的一个或多个取代基取代或独立地被取代。特定的芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基基团包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环基团(例如，碳环或杂环)稠合的芳环，其中附接自由基或附接点在芳环上。任何能够具有不同位置双键的芳基基团的结构均被考虑以涵盖任何和所有此类共振结构。
因此，术语芳基涵盖芳烷基基团(例如，苄基)，如上所公开，其是指式--Rc-芳基的基团，其中Rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，芳烷基基团是任选取代的苄基基团。术语芳基还涵盖芳烷氧基团，如本文所用，其是指通过式--O—Rc--芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。
如本文所用，术语“杂环基”是指单独使用或作为较大部分的一部分使用的“碳环基”，含有饱和、部分不饱和或芳香环体系，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如，O、N、N(O)、S、S(O)或S(O)2)替换。术语杂环基包括单环、双环、三环、稠合环、桥环和螺环体系及其组合。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一些实施方案中，杂环基是指3至15元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指3至12元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指饱和环体系，例如3至12元饱和杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳环体系，例如5至14元杂芳环体系。术语杂环基还包括C3-C8杂环烷基，其是饱和或部分不饱和的单环、双环或螺环体系，含有3-8个碳和一个或多个(1、2、3或4个)杂原子。
在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一些实施方案中，杂环基基团包括3-12个环原子并且包括单环、双环、三环和螺环体系，其中环原子是碳，并且1至5个环原子是杂原子(例如氮、硫或氧)。在一些实施方案中，杂环基包括具有选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子的3至7元单环。在一些实施方案中，杂环基包括具有选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子的4至6元单环。在一些实施方案中，杂环基包括3元单环。在一些实施方案中，杂环基包括4元单环。在一些实施方案中，杂环基包括5-6元单环。在一些实施方案中，杂环基基团包括0至3个双键。在任何前述实施方案中，杂环基包括1、2、3或4个杂原子。任何氮或硫杂原子可以任选地被氧化(例如，NO、SO、SO2)，并且任何氮杂原子可以任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环基的代表性实例包括环氧乙烷基(oxiranyl)、氮丙啶基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢硫吡喃基、六氢嘧啶基、氧杂嗪烷基、噻嗪烷基、硫杂环己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、硫氮杂环庚基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噻吩基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧六氢噻喃基。含有硫或氧原子以及一个至三个氮原子的5元杂环基的实例为噻唑基(包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物)、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基)和噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基)。含有2至4个氮原子的5元杂环基的实例包括咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5元杂环基的代表性实例是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6元杂环基的实例含有1至3个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，以及吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是杂环基基团的其他实例。在一些实施方案中，杂环基团包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环基团(例如，碳环或杂环)稠合的杂环，其中附接自由基或附接点在杂环上，并且在一些实施方案中，其中附接点是杂环中所含的杂原子。
因此，术语杂环涵盖N-杂环基基团，如本文所用，其是指含有至少一个氮的杂环基基团，并且其中杂环基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂环基基团中的氮原子。N-杂环基基团的代表性实例包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语杂环还涵盖C-杂环基基团，如本文所用，其是指含有至少一个杂原子的杂环基基团，并且其中杂环基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂环基基团中的碳原子。C-杂环基自由基的代表性实例包括2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基和2-或3-吡咯烷基。术语杂环还涵盖杂环基烷基基团，如上所公开，其是指式--Rc-杂环基基团的基团，其中Rc是亚烷基链。术语杂环还涵盖杂环基烷氧基基团，如本文所用，其是指通过式--O--Rc-杂环基的氧原子键合的自由基，其中Rc是亚烷基链。
如本文所用，术语“杂芳基”单独使用或作为较大部分的一部分使用(例如“杂芳基烷基”(也称为“杂芳烷基”)或“杂芳基烷氧基”(也称为“杂芳烷氧基”)，是指具有5至14个环原子的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的并且含有至少一个杂原子。在未对任何一个或多个基团另有说明的范围内，在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳香族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。杂芳基基团的代表性实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基和吡啶-2-基N-氧化物。术语“杂芳基”还包括杂芳基与一个或多个环状(例如，碳环基或杂环基)环稠合的基团，其中附接自由基或附接点心思杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环、双环或三环。在一些实施方案中，杂芳基基团包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环基团(例如，碳环或杂环)稠合的杂芳环，其中附接自由基或附接点在杂芳环上，并且在一些实施方案中，其中附接点是杂环中所含的杂原子。任何能够具有不同位置双键的杂芳基基团的结构被认为涵盖任何和所有此类共振结构。
因此，术语杂芳基涵盖N-杂芳基基团，如本文所用，其是指如上定义的含有至少一个氮的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基基团中的氮原子。术语杂芳基还涵盖C-杂芳基基团，如本文所用，其是指如上定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基基团中的碳原子。术语杂芳基还涵盖如上所公开的杂芳烷基基团，其是指式--Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基链。术语杂芳基还涵盖杂芳烷氧基(或杂芳基烷氧基)基团，如本文所用，其是指通过式--O--Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基基团。
在未另外公开任何特定基团的范围内，取代基的代表性实例因此可以包括烷基、取代的烷基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、烷氧基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、取代的烷氧基(例如，C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1)、卤代烷基(例如，CF3)、烯基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、取代的烯基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、炔基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、取代的炔基(例如，C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2)、环(例如，C3-C12、C5-C6)、取代的环(例如，C3-C12、C5-C6)、碳环(例如，C3-C12、C5-C6)、取代的碳环(例如，C3-C12、C5-C6)、杂环(例如，C3-C12、C5-C6)、取代的杂环(例如，C3-C12、C5-C6)、芳基(例如，苄基和苯基)、取代的芳基(例如，取代的苄基或苯基)、杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)、取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基或嘧啶基)、芳烷基(例如，苄基)、取代的芳烷基(例如，取代的苄基)、卤素、羟基、芳氧基(例如，C6-C12、C6)、取代的芳氧基(例如，C6-C12、C6)、烷硫基(例如，C1-C6)、取代的烷硫基(例如，C1-C6)、芳硫基(例如，C6-C12、C6)、取代的芳硫基(例如，C6-C12、C6)、氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、硫基、取代的硫基、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、亚磺酰胺、取代的亚磺酰胺、磺酰胺、取代的磺酰胺、脲、取代的脲、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、氨基酸和肽基团。
术语“结合”因其涉及靶向配体和靶向的蛋白之间的相互作用，在本公开中，靶向的蛋白是SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(SMARCA4)或SMARCA2和SMARCA4，通常是指优先的分子间相互作用(在本文中也称为“选择性”)，因为靶向配体与细胞中存在的其他蛋白的结合基本上较少，并且可能在功能上不重要。术语“选择的”和“选择性”是指双官能化合物在两个和更多个分子靶标之间进行区分的能力。
术语“结合”因其涉及降解子和E3泛素连接酶之间的相互作用，通常是指分子间相互作用，其可以表现出或可以不表现出等于或超过靶向配体和靶蛋白之间亲和力的亲和力水平，但仍然足以实现将连接酶募集至靶向的蛋白(在本公开中为SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4)以进行选择性降解。
广义上，双官能化合物包含由式(I)表示的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
表示结合SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(SMARCA4)或SMARCA2和SMARCA4两者的靶向部分，降解子表示结合E3泛素连接酶的部分，并且L表示将靶向部分共价附接至降解子的接头，其中：
R1和R4各自独立地是H或卤素；
R2是H或NH2；
R3是H、NH2、NO2、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C3-C6)碳环基、4至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨基烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或多个相同或不同的R1a基团取代，其中每个R1a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4至6元杂环基；
X是C(O)、C(O)NH、或，其中波浪线是附接至吡啶环的点，并且波浪线-星号是附接至接头的点。
在一些实施方案中，R3是H、NH2或CH2OH。
在一些实施方案中，R1是卤素，并且R2、R3、R4是H。
在一些实施方案中，R1是卤素，R2和R4是H，并且R3是CH2OH。
在一些实施方案中，R1是Cl或F。
在一些实施方案中，R1和R3是H，R2是NH2，并且R4是卤素。
在一些实施例中，R4是Cl。
在一些实施方案中，其中X是C(O)、C(O)NH、
在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，其中R1是卤素且R3是H、NH2或甲氧基，并且X不是
在一些实施方案中，本公开的双官能化合物以结构I-1至I-17中的任一种表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
接头
接头(“L”)在靶向配体和降解子之间提供共价附接。接头的结构可能不是关键的，条件是它基本上不干扰或降解子的活性。在一些实施方案中，接头包括亚烷基链(例如，具有1-20个亚烷基单元)。在一些实施方案中，接头包含不间断的C2至C15亚烷基链。在其他实施方案中，接头可以包括亚烷基链，其可以被以下中的至少一种间断和/或终止(在任一末端或两个末端)：–O–、–S–、–N(R')–、–C≡C–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–OC(O)O–、–C(NOR')–、–C(O)N(R')–、–C(O)N(R')C(O)–、–C(O)N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)–、–N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)O–、–OC(O)N(R')–、–C(NR')–、–N(R')C(NR')–、–C(NR')N(R')–、–N(R')C(NR')N(R')–、–OB(Me)O–、–S(O)2–、–OS(O)–、–S(O)O–、–S(O)–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–N(R')S(O)2–、–S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)–、–S(O)N(R')–、–N(R')S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)N(R')–、C3-C12亚碳环基、3至12元亚杂环基、5至12元亚杂芳基或其任何组合，其中R'是H或C1-C6烷基，其中间断基团和一个或两个终止基团可以相同或不同。
在一些实施方案中，接头可以包括以NH基团终止的C2-C15亚烷基链，其中氮还与降解子结合。
在一些实施方案中，接头包括具有2-10个亚烷基单元的亚烷基链，其被间断和/或终止于
“亚碳环基”是指被任选取代的二价碳环自由基。
“亚杂环基”是指可以被任选取代的二价杂环自由基。
“亚杂芳基”是指可以被任选取代的二价杂芳基。
可以适用于本公开的亚烷基接头的代表性实例包括以下：
其中n是1-12的整数(“的”表示包括)，例如1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-10、2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3、3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-10、6-9、6-8、6-7、7-10、7-9、7-8、8-10、8-9、9-10以及1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，其实例包括：
以各种官能团终止的亚烷基链(如上所述)，其实例如下：
以各种官能团间断的亚烷基链(如上所述)，其实例如下：
以亚杂环基团间断或终止的亚烷基链，例如，
其中m和n独立地是0-10的整数，其实例包括：
被酰胺、亚杂环基和/或芳基基团间断的亚烷基链，其实例包括：
被亚杂环基、芳基基团和杂原子间断的亚烷基链，其实例包括：
以及
被杂原子(例如N、O或B)间断的亚烷基链，例如，
其中每个n独立地是1-10的整数，例如，1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-10、2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3、3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-10、6-9、6-8、6-7、7-10、7-9、7-8、8-10、8-9、9-10，以及1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，并且R是H或C1至C4烷基，其实例为
在一些实施方案中，接头包含C6亚碳环基、6元亚杂环基或苯基基团。在一些实施方案中，6元亚杂环基是
在一些实施方案中，接头可以包括聚乙二醇链，其可以，以以下中的至少一个终止(在任一末端或两个末端)：–S–、–N(R')–、–C≡C–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–OC(O)O–、–C(NOR')–、–C(O)N(R')–、–C(O)N(R')C(O)–、–C(O)N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)–、–N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)O–、–OC(O)N(R')–、–C(NR')–、–N(R')C(NR')–、–C(NR')N(R')–、–N(R')C(NR')N(R')–、–OB(Me)O–、–S(O)2–、–OS(O)–、–S(O)O–、–S(O)–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–N(R')S(O)2–、–S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)–、–S(O)N(R')–、–N(R')S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)N(R')–、C3-12亚碳环基、3至12元亚杂环基、5至12元杂芳基或其任何组合，其中R'是H或C1-C6烷基，其中一个或两个终止基团可以相同或不同。
在一些实施方案中，接头包括聚乙二醇链，其具有2-8个PEG单元并且在一个或两个末端以终止。
在一些实施方案中，接头包括1-6个不间断的PEG单元。
包括聚乙二醇链的接头的代表性实例包括：
其中n是1-10的整数，其实例包括：
在一些实施方案中，聚乙二醇接头可以以官能团终止，其实例如下：
在一些实施方案中，接头由以下结构中的任一种表示：
降解子
泛素-蛋白酶体通路(UPP)是关键的细胞通路，其调节关键调节蛋白并降解错误折叠或异常的蛋白。UPP是多种细胞过程的核心。泛素与特定蛋白底物的共价附接通过E3泛素连接酶的作用实现。这些连接酶包括超过500种不同的蛋白，并且根据其E3功能活性的结构元件分为多个类别。
在一些实施方案中，降解子结合E3连接酶cereblon(CRBN)。
此类降解子的代表性实例由结构(D1a)至(D1d)中的任一种表示：
其中X1是CH2或C(O)，并且X2是键、CH2、NH或O。
美国专利9,770,512，和美国专利申请公开号2018/0015087、2018/0009779、2016/0243247、2016/0235731、2016/0235730和2016/0176916，以及国际专利公开WO 2017/197055、WO 2017/197051、WO 2017/197036、WO 2017/197056和WO 2017/197046中公开了结合cereblon并且可以适合用于本公开的其他降解子。
在一些实施方案中，降解子结合von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶。
此类降解子的代表性实例由结构(D1-a)至(D1-f)中的任一种表示：
其中Y’是键、N、O或C，并且R’是H或甲基；
其中Z是C5-C6碳环或C5-C6杂环基团；
其中Y”是键、N、O或C，并且R”是F或CN，
或其立体异构体。
在一些实施方案中，Z是
美国专利申请公开2017/0121321A1中公开了结合VHL并且可以适合用于本公开的其他降解子。
在一些实施方案中，本公开的双官能化合物可以由结构(1)至(27)中的任一种表示：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
式(I)的双官能化合物可以是游离酸或游离碱，或药学上可接受的盐的形式。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以，例如，通过本公开的化合物的适当游离碱与适当的药学上可接受的酸在适当的溶剂中在本领域熟知的标准条件下反应来形成。参见，例如，Gould,P.L.,"Salt selection for basic drugs,"International Journal ofPharmaceutics,33:201-217(1986)；Bastin,R.J.,et al.,"Salt Selection andOptimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,"OrganicProcess Research and Development,4:427-435(2000)；和Berge,S.M.,et al.,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19,(1977)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”在盐的上下文中是指化合物的盐，其不消除化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即，盐形式的化合物可以施用于受试者，而不引起非期望的生物学效应(例如头晕或胃部不适)或以有害的方式与含有它的组合物的任何其他组分相互作用。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物与适当的酸或碱反应得到的产物。本发明的化合物的药学上可接受的盐的实例包括由合适的无机碱衍生的那些盐，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物可以与各种有机碱(例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍)形成药学上可接受的盐。
式(I)的双官能化合物可以具有至少一个手性中心，因此可以呈立体异构体的形式，如本文所用，其包括仅在其原子在空间中的取向上不同的各个化合物的所有异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(包括化合物的(R-)或(S-)构型的对映异构体)、化合物的镜像异构体混合物(对映异构体的物理混合物以及外消旋体或外消旋混合物)、化合物的几何(顺式/反式或E/Z、R/S)异构体，以及具有多于一个手性中心且彼此不是镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。化合物的手性中心在体内可以发生差向异构化；因此，对于这些化合物，以其(R-)形式施用化合物被认为等同于以其(S-)形式施用化合物。因此，本公开的化合物可以以单个异构体的形式并且基本上不含其他异构体的形式制备和使用，或者以各种异构体的混合物(例如，立体异构体的外消旋混合物)的形式制备和使用。
在一些实施方案中，式(I)的双官能化合物是同位素衍生物，因为其具有至少一个期望的原子同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即富集的。在一个实施方案中，该化合物包括氘或多个氘原子。如本文所用，术语“化合物”包括同位素衍生物。用较重的同位素(例如氘，即2H)取代，可以带来某些治疗优势，这是由于其代谢稳定性更高，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，因此在一些情况下可以具有优势。
此外，式(I)的双官能化合物包括该化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)、具有相同类型活性的活性代谢物、互变异构体以及该化合物与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的非溶剂化形式和溶剂化形式。本文提出的缀合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
合成方法
本公开的另一方面涉及用于制备式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法。广义上，该化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可以通过任何已知适用于制备化学相关化合物的方法进行制备。结合各种工作实施例中描述的合成方案将更好地理解本公开的化合物，这些工作实施例说明了可以制备本公开的化合物的非限制性方法。
药物组合物
本公开的另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。本领域中已知的术语“药学上可接受的载体”是指适用于向哺乳动物施用本公开的化合物的药学上可接受的材料、组合物或溶媒。合适的载体可以包括，例如，液体(水性的和非水性的，以及它们的组合)、固体、封装材料、气体及其组合(例如，半固体)，以及气体，其功能是将化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输至另一个器官或身体的一部分。载体是“可接受的”，其含义是生理上对制剂中的其他成分无害、相容且不会对受试者或患者造成伤害。根据制剂的类型，组合物可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。
广义上，式(I)的双官能化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以根据常规的药学实践(例如常规的混合、溶解、制粒、制成糖衣丸、磨细、乳化、封装、包封和压缩过程(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York))配制成给定类型的组合物。制剂的类型取决于施用方式，其可以包括肠内(例如，口服、颊内、舌下和直肠)、肠胃外(例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和胸骨内注射，或输注技术、眼内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮间、阴道内、腹腔、粘膜、鼻腔、气管内滴注、支气管滴注和吸入)和外用(例如，透皮)。通常，最合适的施用途径取决于多种因素，包括，例如，试剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。例如，肠胃外(例如，静脉内)施用也可能具有优势，因为化合物可以相对快速地施用，例如在单剂量治疗和/或急性病况的情况下。
在一些实施方案中，双官能化合物被配制用于口服或静脉内施用(例如，全身静脉内注射)。
因此，本公开的双官能化合物可以被配制成固体组合物(例如，散剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂)、液体组合物(例如，溶解化合物的溶液、分散化合物固体颗粒的混悬剂、乳液，以及含有脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液，糖浆和酏剂)、半固体组合物(例如，凝胶、混悬剂和乳膏)和气体(例如，气溶胶组合物的推进剂)。化合物还可以被配制成快速、中速或延长释放。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和另外的载体或辅料混合，另外的载体或辅料例如a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如交联的聚合物(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、淀粉甘醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，使用辅料，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣或壳(例如肠溶衣和其他包衣)进行制备。它们可以进一步含有遮光剂。
在一些实施方案中，本公开的双官能化合物可以在硬或软明胶胶囊中配制。可以使用的代表性辅料包括预胶化淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂酰富马酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可以包括明胶、二氧化钛、氧化铁和着色剂。
用于口服施用的液体剂型包括溶液、混悬剂、乳剂、微乳剂、糖浆剂和酏剂。除了化合物之外，液体剂型可以含有本领域中常用的水性或非水性载体(取决于化合物的溶解度，例如，水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺)、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。口服组合物还可以包括辅料，例如润湿剂、混悬剂、着色剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂可以包括无菌水溶液或油性混悬剂。它们可以根据标准技术，使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的溶媒和溶剂为水、Ringer溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以采用任何温和不挥发油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)还用于注射剂的制备。注射制剂可以通过例如细菌保留过滤器过滤进行灭菌，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，该无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。可以通过减缓化合物的吸收来延长其效果，这可以通过使用液体混悬剂或水溶性差的晶体或非晶态物质来实现。还可以通过将化合物混悬于油性溶媒中来延长肠胃外施用制剂中化合物的吸收。
在某些实施方案中，式(I)的双官能化合物可以以局部而非全身的方式施用，例如，通过将缀合物直接注射至器官中，通常以贮库制剂或缓释制剂的形式。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射施用。可注射的贮库形式通过在可生物降解的聚合物(例如，聚乳酸-聚乙醇酸、聚(原酸酯)和聚(酐))中形成化合物的微胶囊基质进行制备。可以通过改变化合物与聚合物的比率以及采用的特定聚合物的性质来控制化合物的释放速率。长效注射剂型还可以通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中进行制备。此外，在其他实施方案中，化合物在靶向药物递送系统中递送，例如，在包被有器官特异性抗体的脂质体中递送。在此类实施方案中，脂质体被器官靶向并被器官选择性吸收。
双官能化合物可以被配制用于颊内或舌下施用，其实例包括片剂、锭剂和凝胶。
双官能化合物可以被配制成用于吸入施用。适合吸入施用的各种形式包括气雾剂、雾剂或散剂。药物组合物可以通过加压包或雾化器以气溶胶喷雾的形式递送，以及使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)。在一些实施方案中，可以通过提供阀门来递送计量的量来确定加压气雾剂的剂量单位。在一些实施方案中，可以配制包括明胶的胶囊和药筒(例如，用于吸入器或吹入器)，其含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
式(I)的双官能化合物可以被配制用于外用施用，如本文所用，其是指通过将制剂应用于表皮而进行的皮内施用。这些类型的组合物通常为软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和喷雾剂的形式。
用于配制外用应用的组合物的载体的代表性实例包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、硬膏、脂质体、散剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)。例如，乳膏可以使用饱和或不饱和脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇)配制。乳膏还可以含有非离子表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸酯。
在一些实施方案中，外用制剂还可以包括辅料，其实例是渗透增强剂。这些试剂能够将药理活性化合物透过角质层转运至表皮或真皮，优选地很少或没有全身吸收。人们已经对多种化合物在提高药物透过皮肤的渗透率方面的有效性进行评价。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.and Smith H.E.(eds.),CRCPress,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995)，其概述了各种皮肤渗透增强剂的使用和测试，以及Buyuktimkin et al.,Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancementin Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,YumS.I.(Eds.),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。渗透增强剂的代表性实例包括甘油三酸酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
外用和其他类型制剂中可以包括的其他辅料的代表性实例(在它们相容的范围内)包括防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤保护剂和表面活性剂。合适的防腐剂包括醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、生育酚以及螯合剂(如EDTA和柠檬酸)。合适的保湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。合适的缓冲剂包括柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括季铵盐氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。合适的皮肤保护剂包括维生素E油、尿囊素、聚二甲基硅氧烷、甘油、凡士林和氧化锌。
透皮制剂通常采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，其中化合物在亲脂性乳液或缓冲水溶液中配制，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。贴剂可以被构造用于连续、脉冲或按需递送药剂。化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴剂的方式实现。透皮贴剂可以提供化合物的受控递送，其中通过使用速率控制膜或通过将化合物包裹在聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。可以使用吸收促进剂来增加吸收，其实例包括有助于透过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。
眼科制剂包括滴眼剂。
用于直肠施用的制剂包括灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂和保留灌肠剂，其可以含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)，以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)。用于直肠或阴道施用的组合物还可以被配制成栓剂，其可以通过将化合物与合适的无刺激性载体和辅料(例如可可脂、脂肪酸甘油酯混合物、聚乙二醇、栓剂蜡及其组合，所有这些在室温下均是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放化合物)混合进行制备。
剂量
如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；或包括式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物，在患有以SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的异常活性为特征或介导的疾病或病症的特定患者中有效产生期望的治疗反应的量。因此，术语“治疗有效量”包括本公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在施用时，诱导所治疗的疾病或病症的积极改变，或足以抑制或甚至预防疾病或病症的发展或进展，或在一定程度上缓解受试者所治疗的疾病或病症的一种或多种症状，或简单地杀死或抑制患病(例如，癌症)细胞的生长，或减少患病细胞中SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的量的量。
双官能化合物的总日剂量及其使用方法可以根据标准医疗实践来决定，例如，由主治医生根据合理的医学判断来决定。对于任何特定受试者的具体治疗有效剂量可以取决于多种因素，包括所治疗的疾病或病症及其严重程度(例如，其目前状态)；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与双官能化合物联合使用或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素(参见，例如，Goodman and Gilman's,The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Edition,A.Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-Hill Press,155-173,2001)。
式(I)的双官能化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以在宽剂量范围内有效。在一些实施方案中，总日剂量(例如对于成年人)可以为每天约0.001至约1600mg、0.01至约1600mg、0.01至约500mg、约0.01至约100mg、约0.5至约100mg、1至约100-400mg，每天约1至约50mg，和每天约5至约40mg，并且在其他实施方案中为每天约10至约30mg。可以根据每天施用化合物的次数配制单个剂量以含有期望的剂量。例如，胶囊可以用约1至约200mg的双官能化合物(例如，1、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150和200mg)进行配置。在一些实施方案中，可以根据每天施用化合物的次数配制单个剂量以含有期望的剂量。使用方法
在一些方面，本公开涉及治疗涉及SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的异常(例如，功能失调或失调)活性的疾病或病症的方法，其需要向有需要的受试者施用治疗有效量的双官能化合物式(I)或其药学上可接受的盐或立体异构体。
该疾病或病症的特征在于SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的异常活性或由其介导(例如，相对于非病理状态，SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的水平升高或另外SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的功能异常)。“疾病”通常被认为是受试者的健康状态，其中受试者不能维持体内平衡，并且其中如果疾病未得到改善，那么受试者的健康状况将继续恶化。相反，受试者的“病症”是受试者能够维持体内平衡的健康状态，但受试者的健康状态不如没有病症的情况下那么好。如果不进行治疗，病症并不一定导致动物健康状态进一步下降。
如本文所用，术语“受试者”(或“患者”)包括易患或患有所示疾病或病症的动物界所有成员。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如，人或非人哺乳动物。该方法还适用于伴侣动物(例如犬和猫)以及牲畜(例如牛、马、绵羊、山羊、猪)和其他家养和野生动物。根据本公开，“需要”治疗的受试者可以“患有或疑似患有”特定疾病或病症，其可以已被确诊，或存在足够数量的风险因素或足够数量或组合的体征或症状，使得医疗专业人员可以诊断或怀疑受试者患有该疾病或病症。因此，患有和疑似患有特定疾病或病症的受试者不一定是两个不同的群体。
在一些实施方案中，式(I)的双官能化合物可以用于治疗细胞增殖性疾病和病症(例如，癌症或良性赘生物)。如本文所用，术语“细胞增殖性疾病或病症”是指以细胞生长失调或异常或两者为特征的病况，包括非癌性病况，例如赘生物、癌前状况、良性肿瘤和癌症。
在其他实施方案中，该方法涉及治疗患有癌症的受试者。广义上，本公开的双官能化合物可以有效地治疗癌(实体瘤，包括原发性肿瘤和转移性肿瘤)、肉瘤、黑色素瘤和血液癌(影响血液(包括淋巴细胞、骨髓和/或淋巴结)的癌症)，例如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。包括成人肿瘤/癌症和儿童肿瘤/癌症。癌症可以是血管化的肿瘤，或尚未实质上血管化的肿瘤，或非血管化的肿瘤。
癌症的代表性实例包括肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，Kaposi和AIDS相关淋巴瘤)、阑尾癌、儿童癌症(例如，儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤)、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、脑癌(例如，胶质瘤和胶质母细胞瘤，例如脑干胶质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、神经系统癌症(例如，中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤)、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌)、淋巴样赘生物、蕈样肉芽肿、Sezary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃肠道癌症(例如，胃癌、小肠癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST))、胆管癌、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、头颈癌、神经内分泌肿瘤、Hodgkin淋巴瘤、Ann Arbor III期和IV期儿童非Hodgkin淋巴瘤、ROS1阳性难治性非Hodgkin淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌性胰腺)、肾癌(例如，Wilm肿瘤、肾细胞癌)、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、ALK阳性晚期恶性实体赘生物、华氏巨球蛋白血症、黑色素瘤、眼内(眼睛)黑色素瘤、merkel细胞癌、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、多发性内分泌瘤形成(MEN)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌(例如，口部癌、唇癌、口腔癌、舌癌、口咽癌、咽喉癌、喉癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤)、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦及鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤、转移性未分化甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫癌(例如，子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌)、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤(thymoma)、胸腺癌(thymic carcinoma)、甲状腺癌、幼年性黄色肉芽肿、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、尿道癌、妊娠滋养细胞肿瘤、阴道癌、外阴癌、肝母细胞瘤、横纹肌样瘤和Wilms肿瘤。
可以用本公开的双官能化合物治疗的肉瘤包括软组织癌和骨癌，其代表性实例包括骨肉瘤或成骨肉瘤(骨)(例如，Ewing肉瘤)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮肉瘤或间皮瘤(体腔膜状内层)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、胶质瘤或星形细胞瘤(脑中发现的神经源性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)、间叶或混合中胚层肿瘤(混合结缔组织类型)和组织细胞肉瘤(免疫癌症)。
在一些实施方案中，本公开的方法需要治疗患有血液系统、肝脏、脑、肺、结肠、胰腺、前列腺、卵巢、乳腺、皮肤和子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症的受试者。
如本文所用，“血液系统的细胞增殖性疾病或病症”包括淋巴瘤、白血病、髓样赘生物、肥大细胞赘生物、骨髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多症、原因不明的髓样化生和原发性血小板增多症。因此，血液系统癌症的代表性实例可以包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括T细胞淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤(弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和ALK+间变性大细胞淋巴瘤(例如，选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤或激活B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)的B细胞非Hodgkin淋巴瘤)、Burkitt淋巴瘤/白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、转移性胰腺腺癌、难治性B细胞非Hodgkin淋巴瘤和复发性B细胞非Hodgkin淋巴瘤、儿童淋巴瘤，以及淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤，例如，小淋巴细胞淋巴瘤，白血病，包括儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓系白血病(例如急性单核细胞白血病)、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性髓性白血病，以及肥大细胞白血病、髓样赘生物和肥大细胞赘生物。
如本文所用，“肝脏的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肝脏的所有形式的细胞增殖性病症。肝脏的细胞增殖性病症可以包括肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌和肝母细胞瘤)、肝脏的癌前期或癌前状况、肝脏的良性生长或病变和肝脏的恶性生长或病变，以及肝脏以外的身体组织和器官的转移性病变。肝脏的细胞增殖性病症可以包括肝脏增生、化生和发育不良。
如本文所用，“脑的细胞增殖性疾病或病症”包括影响脑的所有形式的细胞增殖性病症。脑的细胞增殖性病症可以包括脑癌(例如，胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤和原始神经外胚层肿瘤(髓母细胞瘤))、脑的癌前期或癌前状况、脑良性生长或病变和脑恶性生长或病变，以及脑以外的身体组织和器官的转移性病变。脑的细胞增殖性病症可以包括脑增生、化生和发育不良。
如本文所用，“肺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。肺的细胞增殖性病症包括肺癌，肺的癌前期和癌前状况，肺良性生长或病变，肺增生、化生和发育不良，以及肺以外的身体组织和器官的转移性病变。肺癌包括肺的所有形式的癌症，例如恶性肺赘生物、原位癌、典型类癌和非典型类癌。肺癌包括小细胞肺癌(“SLCL”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、鳞状细胞癌和间皮瘤。肺癌可以包括“瘢痕癌”、支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌还包括具有组织学和超微结构异质性的肺赘生物(例如混合细胞类型)。在一些实施方案中，本公开的化合物可以用于治疗非转移性或转移性肺癌(例如，NSCLC、ALK阳性NSCLC、携带ROS1重排的NSCLC、肺腺癌和鳞状细胞肺癌)。
如本文所用，“结肠的细胞增殖性疾病或病症”包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖性病症，包括结肠癌、结肠的癌前期或癌前状况、结肠腺瘤性息肉和结肠异时性病变。结肠癌包括散发性和遗传性结肠癌、恶性结肠赘生物、原位癌、典型类癌和非典型类癌、腺癌、鳞状细胞癌和鳞状细胞癌。结肠癌可以与遗传性综合征(例如遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、MYH相关息肉病、Gardner综合征、Peutz-Jeghers综合征、Turcot综合征和幼年性息肉病)有关。结肠的细胞增殖性病症还可以以结肠增生、化生或发育不良为特征。
如本文所用，“胰腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。胰腺的细胞增殖性病症可以包括胰腺癌、胰腺的癌前期或癌前状况、胰腺增生、胰腺发育不良、胰腺良性生长或病变和胰腺恶性生长或病变，以及胰腺以外的身体组织和器官的转移性病变。胰腺癌包括胰腺的所有形式的癌症，包括导管腺癌、腺鳞癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰母细胞瘤、乳头状赘生物、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性赘生物和浆液性囊腺瘤，以及具有组织学和超微结构异质性的胰腺赘生物(例如混合细胞)。
如本文所用，“前列腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响前列腺的所有形式的细胞增殖性病症。前列腺的细胞增殖性病症可以包括前列腺癌、前列腺的癌前期或癌前状况、前列腺良性生长或病变和前列腺恶性生长或病变，以及前列腺以外的身体组织和器官的转移性病变。前列腺的细胞增殖性病症可以包括前列腺增生、化生和发育不良。
如本文所用，“卵巢的细胞增殖性疾病或病症”包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增殖性病症。卵巢的细胞增殖性病症可以包括卵巢的癌前期或癌前状况、卵巢良性生长或病变、卵巢癌，以及卵巢以外的身体组织和器官的转移性病变。卵巢的细胞增殖性病症可以包括卵巢增生、化生和发育不良。
如本文所用，“乳腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响乳腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。乳腺的细胞增殖性病症可以包括乳腺癌、乳腺的癌前期或癌前状况、乳腺良性生长或病变，以及乳房以外的身体组织和器官的转移性病变。乳腺的细胞增殖性病症可以包括乳腺增生、化生和发育不良。
如本文所用，“皮肤的细胞增殖性疾病或病症”包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增殖性病症。皮肤的细胞增殖性病症可以包括皮肤的癌前期或癌前状况、皮肤良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤或皮肤的其他恶性生长或病变，以及皮肤以外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤细胞增殖性病症可以包括皮肤增生、化生和发育不良。
如本文所用，“子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症”包括影响子宫内膜细胞的所有形式的细胞增殖性病症。子宫内膜的细胞增殖性病症可以包括子宫内膜的癌前期或癌前状况、子宫内膜良性生长或病变、子宫内膜癌，以及子宫内膜以外的身体组织和器官的转移性病变。子宫内膜的细胞增殖性病症可以包括子宫内膜增生、化生和发育不良。
在一些实施方案中，癌症选自滑膜肉瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、Burkitt淋巴瘤、儿童髓母细胞瘤、胰腺腺癌、卵巢透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤。
在一些方面，本公开涉及治疗带有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。在另一方面，本公开涉及治疗带有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I’、I”和II”中任一个的双官能化合物。
在一些实施方案中，治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I’的双官能化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A是
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S；或者X1或X2与L组合形成杂环基或杂芳基；或者X1和X2均与L组合形成杂环基或杂芳基；
X3是O、NR3或S；
L包含亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合，包含1至35个碳原子，例如1至35个-CH2-部分，任选地其中：如果L包含包含1至35个-CH2-部分的亚烷基，则L的至少一个但不超过十个-CH2-部分独立地被选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和–NR4-的部分替换，条件是L的-CH2-部分的数量大于L的-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数量，并且条件是L的每个-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR4-部分之间存在至少一个-CH2-；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基；
R3和R4各自独立地选自H和烷基；以及
n是1-5，优选是1。
在一些实施方案中，式I’的双官能化合物选自以下：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
式I’的化合物描述于PCT/US2021/017626中，其内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I”或II”的双官能化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X是键、芳基或杂芳基；
L是亚烷基、亚烯基或亚炔基链，其包含1至35个碳原子，例如1至35个-CH2-部分，
任选地，其中：
L的至少一个但不超过十个-CH2-部分独立地被选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3--NR3-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3的部分替换，条件是L的-CH2-部分的数量大于L的-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数量，以及
条件是L的每个-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-,-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分之间存在至少一个-CH2-；
Z-L是-CH2-L、-O-CH2-L或-NR3-CH2-L；以及
R1、R2和R3各自独立地选自H和烷基。
因此，在一些实施方案中，双官能化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
式I”和II”的化合物描述于国际专利申请号PCT/US2020/039638中，其内容通过引用以其全文并入本文。
为了治疗带有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤，可以按照本文中与式I化合物相关的教导配制和施用式I’、I”和II”的化合物。
在一些实施方案中，携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤是弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)。
双官能化合物可以作为单药疗法或通过联合疗法施用于患者，例如癌症患者。疗法可以是“前沿/一线”的，即，作为尚未接受既往抗癌治疗方案的患者的初始治疗，单独使用或与其他治疗联合使用；或“二线”的，即，作为已接受抗癌治疗方案的患者的治疗，单独使用或与其他治疗联合使用；或作为“三线”、“四线”等治疗，单独使用或与其他治疗联合使用。疗法还可以给予已接受既往治疗但未成功或部分成功但对特定治疗变得无法耐受的患者。疗法还可以作为辅助治疗，即用于预防目前没有可检测疾病的患者或手术切除肿瘤后癌症复发。因此，在一些实施方案中，可以将双官能化合物施用于已接受另一种疗法(例如化学疗法、放射免疫疗法、手术疗法、免疫疗法、放射疗法、靶向疗法或它们的任何组合)的患者。
本公开的方法可以需要以单剂量或多剂量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20个或更多个剂量)向患者施用双官能化合物或其药物组合物。例如，施用频率的范围可以从每天一次至约每八周一次。在一些实施方案中，施用频率的范围为每天一次，持续1、2、3、4、5或6周，并且在其他实施方案中，需要28天周期，其包括每天施用，持续3周(21天)，随后是7天的“停药”期。在其他实施方案中，双官能化合物可以在两天半的时程内每天给药两次(BID)(总共5个剂量)，或者在两天的时程内每天给药一次(QD)(总共2个剂量)。在其他实施方案中，双官能化合物可以在五天的时程内每天给药一次(QD)。
联合疗法
双官能化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以与至少一种其他活性剂(例如抗癌剂或方案)联合或同时使用，用于治疗疾病和病症。本文中的术语“联合”和“同时”意指共同施用试剂，其包括基本上同时施用，以相同或单独的剂型，以及以相同或不同的施用方式，或顺序施用，例如作为同一治疗方案的一部分，或通过连续的治疗方案。因此，如果顺序给药，则在开始施用第二化合物时，在一些情况下，在治疗部位仍然可以检测到两种化合物中的第一化合物的有效浓度。可以确定顺序和时间间隔，使得它们可以一起发挥作用(例如，协同作用)来提供比以其他方式施用时更大的益处。例如，可以同时或在不同时间点以任何顺序，顺序施用治疗剂；但是，如果不是同时施用，则可以在足够接近的时间施用它们以提供期望的治疗效果，这可以是协同的方式。因此，这些术语并不局限于在完全相同的时间施用活性剂。
在一些实施方案中，治疗方案可以包括施用双官能化合物联合已知用于治疗疾病或病况(例如，癌症)的一种或多种另外的治疗剂或药剂。另外的抗癌治疗剂的剂量可以与已知或建议的剂量相同或甚至更低。参见，Hardman et al.,eds.,Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis Of Therapeutics,10th ed.,McGraw-Hill,New York,2001；Physician's Desk Reference 60th ed.,2006。例如，适合与双官能化合物联合使用的抗癌剂是本领域已知的。参见，例如，美国专利9,101,622(其第5.2节)和美国专利9,345,705B2(其第12-18栏)。另外的活性剂和治疗方案的代表性实例包括放射疗法、化学治疗剂(例如，有丝分裂抑制剂、血管生成抑制剂、抗激素、自噬抑制剂、烷化剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、抗雄激素、信号转导通路抑制剂、抗微管剂、铂配位复合物、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和拓扑异构酶抑制剂)、免疫调节剂、治疗性抗体(例如，单特异性和双官能抗体)和CAR-T疗法。
在一些实施方案中，双官能化合物和另外的(例如，抗癌)治疗剂可以间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔约1至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时、或间隔96小时至120小时施用。两种或更多种(例如，抗癌)治疗剂可以在同一患者就诊期间施用。
在一些涉及癌症治疗的实施方案中，双官能化合物和另外的抗癌剂或治疗剂是循环施用的。循环疗法涉及在一段时间内施用一种抗癌治疗剂，然后在一段时间内施用第二抗癌治疗剂并重复这种顺序施用，即循环，以减少对一种或两种抗癌治疗剂产生耐药性，避免或减少一种或两种抗癌治疗剂的副作用，和/或提高疗效。在一个实例中，循环疗法涉及施用第一抗癌治疗剂一段时间，随后施用第二抗癌治疗剂一段时间，任选地，随后施用第三抗癌治疗剂一段时间等等，并且重复这种顺序施用，即循环，以减少对其中一种抗癌治疗剂产生耐药性，避免或减少其中一种抗癌治疗剂的副作用，和/或提高抗癌治疗剂的疗效。
在一些实施方案中，另外的治疗剂或药剂是B淋巴瘤Mo-MLV插入区1同源物(BMI1)抑制剂。在一些实施方案中，BMI1抑制剂是PTC028、PTC209、PTC596或QW24。
药物试剂盒
本发明的双官能化合物和/或含有其的组合物可以被组装成试剂盒或药物系统。根据本公开的此方面的试剂盒或药物系统可以包括载体或包装，例如盒子、纸箱、管等，其中密闭有一个或多个容器，例如小瓶、管、安瓿瓶或瓶子，其含有本公开的双官能化合物或其药物组合物。本公开的试剂盒或药物系统可以还包括使用化合物和组合物的印刷说明书。
考虑以下实施例将进一步理解本公开的这些和其他方面，这些实施例旨在说明本公开的某些特定实施方案，但不旨在限制其范围，其范围如权利要求所限定。
实施例
考虑以下实施例将进一步理解本公开的这些和其他方面，这些实施例旨在说明本公开的某些特定实施方案，但不旨在限制其范围，其范围如权利要求所限定。
中间体int-1至int-3的合成。
(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯
向2-氯吡啶-4-胺(1g，7.78mmol)和吡啶(0.63mL，7.78mmol)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(1.03mL，8.17mmol)。反应在室温下搅拌16小时(h)。将反应混合物真空浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯，为白色固体(4.26g，定量(quant.))。
MS(ESI)m/z 249.2[M+H]+.
4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶甲酸甲酯
向(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯(350mg，1.41mmol)和4-氨基吡啶甲酸甲酯(195mg，1.28mmol)在THF中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.446mL，2.56mmol)，并将所得混合物在110℃下微波处理45分钟。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化，得到4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶甲酸甲酯，为黄色固体(157mg，33％收率)。
MS(ESI)m/z 307.06[M+H]+.
4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶甲酸(int-1)
向4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶甲酸甲酯(130mg，0.43mmol)在MeOH中的溶液中加入2M LiOH(0.43mL，0.86mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩，得到int-1，为黄色固体(125mg，100％收率)。
MS(ESI)m/z 293.04[M+H]+.
3-((4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸(int-2)
根据Papillon et al.,J.Med.Chem.61(22):10155-10172(2018)中的程序合成化合物int-2。
向(4-氨基-6-氯吡啶-3-基)甲醇(1g，6.31mmol)在DMF中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.05g，6.94mmol)和咪唑(1.07g，15.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯和水萃取所得残余物。水层用乙酸乙酯萃取多于2次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱(Hex/EtOAc)纯化，得到5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-胺，为白色固体(1.63g，95％收率)。
MS(ESI)m/z 273.3[M+H]+.
(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯
向5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-胺(1g，7.78mmol)和吡啶(0.63mL，7.78mmol)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(1.03mL，8.17mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应真空浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到2，(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯，为白色固体(4.26g，定量)。
MS(ESI)m/z 393.2[M+H]+.
3-((4-(3-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯
向(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸酯(173mg，0.44mmol)和DIPEA(0.14mL，0.8mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入3-((4-氨基吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)。将反应混合物在110℃下微波处理50分钟，然后真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到3-((4-(3-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯，为白色固体(26mg，12％收率)。
3-((4-(3-(2-氯-5-(羟甲基)吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸(int-3)
向3-((4-(3-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(26mg，0.05mmol)在甲醇(0.15mL)中的溶液中加入在水中的2M氢氧化锂(0.05mL，0.1mmol)。反应在室温下搅拌16小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到int-3，为白色固体(21mg，定量)。
实施例2：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二 氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)脲(YL-dS2-23,1)的合成。
一般程序
向int-1、int-2或int-3(1eq.)在二甲基甲酰胺(DMF)(0.2M)中的溶液中加入三乙胺(TEA)(3eq.)和HATU(2eq.)，并将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入IMiD胺(1eq.)。将所得混合物反应在室温下搅拌16小时。将粗混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化，再通过高效液相色谱(HPLC)纯化，得到产物(5-20％收率)。
根据以上一般程序，使用int-1(10mg，0.034mmol)和IM-C2-哌啶-1-胺(13.2mg，0.034mmol)合成化合物1，并分离为黄色粉末(2.4mg，11％收率)。
MS(ESI)m/z 660.47[M+H]+.
实施例3：4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3- 二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)吡啶酰胺(YL-dS2-24,2)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-1(10mg，0.034mmol)和IM-C8-1-胺(13.6mg，0.034mmol)合成化合物2，并分离为黄色粉末(3.2mg，14％收率)。
MS(ESI)m/z 675.44[M+H]+.
实施例4：4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)-N-(10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1, 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)癸基)吡啶酰胺(YL-dS2-25,3)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-1(10mg，0.034mmol)和IM-C10-1-胺(14.6mg，0.034mmol)合成化合物3，并分离为黄色粉末(2.1mg，9％收率)。
MS(ESI)m/z 703.44[M+H]+.
实施例5：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-((3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1, 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)乙炔基)吡啶-4-基)脲(YL-dS2- 27,4)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-2(10mg，0.025mmol)和IM-C2-哌啶-1-胺(12.4mg，0.025mmol)合成化合物4，并分离为黄色粉末(1.8mg，10％收率)。
MS(ESI)m/z 760.48[M+H]+.
实施例6：3-(2-(4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(4-((2-(2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)苯甲酰胺(YL-dS2-28,5)的合 成。
向化合物19(实施例15)(100mg，0.139mmol)在DCM/MeOH(10mL，1:1)中的搅拌溶液中加入Pd/C(20mg，5mol％)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌7h。反应混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩以得到粗残余物，其通过制备型(Prep)-HPLC纯化，得到化合物5，为黄色固体(45.12mg，44.9％收率)。
MS(ESI)m/z 722.24[M+H]+.
实施例7：4-((4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)-N-(4-((2-(2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)苯甲酰胺(YL-dS2-29,6)的合 成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-2(16mg，0.041mmol)的对位异构体和IM-C4-1-胺(14.1mg，0.041mmol)合成化合物6，并分离为黄色粉末(6mg，21％收率)。
MS(ESI)m/z 719.16[M+H]+.
实施例8：4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)-N-(12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1, 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二烷基)吡啶酰胺(YL-dS2-30,7)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-1(10mg，0.034mmol)和IM-C12-1-胺(15.5mg，0.034mmol)合成化合物7，并分离为黄色粉末(2mg，8％收率)。
MS(ESI)m/z 730.3[M+H]+.
实施例9：3-((4-(3-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)- N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)苯甲酰胺(YL- dS2-31,8)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-3(10mg，0.019mmol)和IM-C4-1-胺(6.54mg，0.019mmol)合成化合物8，并分离为黄色粉末(2mg，8％收率)。
MS(ESI)m/z 730.3[M+H]+.
实施例10：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-((3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3- 二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)乙炔基)吡啶-4-基)脲(YL-dS2-32,9)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-2(100mg，0.25mmol)和IM-哌啶-1-胺(85.6mg，0.25mmol)合成化合物9，并分离为黄色粉末(68.4mg，38％收率)。
MS(ESI)m/z 717.19[M+H]+.
实施例11：4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1, 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)吡啶酰胺(YL-dS2-33,10)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-1(10mg，0.034mmol)和IM-C4-1-胺(11.8mg，0.034mmol)合成化合物10，并分离为黄色粉末(1.6mg，8％收率)。
MS(ESI)m/z 620.17[M+H]+.
实施例12：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二 氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)吡啶-4-基)脲(YL-dS2-34,11)的合成。
向化合物9(10mg，0.014mmol)在DCM/MeOH(10mL，1:1)中的搅拌溶液中加入Pd/C(1.5mg，10mol％)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌8h。反应混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩以得到粗残余物，其通过HPLC纯化，得到化合物11，为黄色固体(1.8mg，18％收率)。
MS(ESI)m/z 722.24[M+H]+.
实施例13：3-(2-(4-(3-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙基)- N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)苯甲酰胺(YL- dS2-35,12)的合成。
向化合物8(10mg，0.013mmol)在DCM/MeOH(10mL，1:1)中的搅拌溶液中加入Pd/C(1.5mg，10mol％)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌8h。反应混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩以得到粗残余物，其通过HPLC纯化，得到化合物12，为黄色固体(2mg，19％收率)。
MS(ESI)m/z 753.25[M+H]+.
实施例14：4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)-N-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1, 3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)苄基)吡啶酰胺(YL-dS2-36,13)的合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-1(10mg，0.034mmol)和IM-苄基-C1-胺(13.4mg，0.034mmol)合成化合物14，并分离为黄色粉末(1.3mg，6％收率)。
MS(ESI)m/z 667.18[M+H]+.
实施例15：3-((4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)吡啶-2-基)乙炔基)-N-(4-((2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)苯甲酰胺(DL-dS2-4,19)的 合成。
以与实施例2中的化合物1类似的方式，由int-2(10mg，0.034mmol)和IM-C4-1-胺(11.8mg，0.034mmol)合成化合物19，并分离为黄色粉末。
实施例16：用双官能化合物1-6使NOMO-1细胞中的SMARCA4细胞降解。
对于每种测试条件，将100万个细胞接种到6孔板的孔中。在37℃下在5％ CO2中孵育过夜后，用DMSO或不同剂量的所示双官能化合物处理细胞并将其放回孵育箱中进行所示的处理时间。通过将细胞悬浮液从6孔板孔中转移到微量离心管中，并以3000rpm的速度旋转样品3分钟，以收集处理的细胞。弃去上清液并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤所有样品，以去除细胞中任何残留的化合物。使用放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液裂解细胞，并在冰上以25％扩增率超声处理3秒并静置15-30分钟。然后，裂解物以15000rpm离心10分钟，并收集上清液。根据生产商的说明，使用ThermoFisher Scientific的PierceTM二辛可宁酸(BCA)蛋白测定试剂盒测量蛋白浓度。转移之前，使用4-12％ Bis-Tris NuPAGETM凝胶(Thermo-Fisher Scientific)通过western印迹分离等量蛋白，并使用针对所示蛋白的一抗过夜进行免疫印迹。二抗为辣根过氧化物酶(HRP)缀合的抗兔或抗鼠二抗(Santa Cruz)，并在室温下孵育1小时，然后暴露于增强化学发光试剂(GE Amersham)。
结果如图1A-1B所示。结果表明，在NOMO1细胞中，低微摩尔双官能化合物5和6处理24小时后，BRG(SMARCA4)明显降解。
实施例17：用双官能化合物16-15在MV411(人粒单核细胞白血病)和MOLM13(急性 单核细胞白血病)细胞中进行细胞增殖测定。
将2000个细胞接种于白色实心底的384孔板的每个孔中的50μLRPMI培养基中。将培养板短暂旋转，并使用液体处理工作站将接种的细胞与100nM的双官能化合物以连续三倍稀释的浓度固定。将板在37℃下在5％ CO2中孵育指定的处理时间(48小时)。化合物处理后，将15μL的ATPliteTM1Step在PBS中的1:2稀释溶液加入384孔板的每个孔中。将板置于摇床中1分钟并室温下孵育9分钟，并使用酶标仪读取发光信号。通过将SMARC化合物处理的细胞的发光信号归一化为溶媒处理的细胞的发光信号来计算细胞活力。
结果如下表1所示。
表1.MV411和MOLM13细胞中的IC50值。
*72h
n/a–未获取
表1中的结果显示了不同接头和接头位置的双官能化合物处理MV411和MOLM13细胞48小时后细胞活力的IC50值，其中双官能化合物19对两种细胞系均表现出亚微摩尔作用。
所有专利出版物和非专利出版物均表明本公开所属领域的技术人员的技术水平。所有这些出版物(包括所引用的任何特定部分)均通过引用并入本文，其引用程度如同每个单独的出版物被具体且单独地指示通过引用并入一样。
尽管本文已参考特定实施方案描述了本公开，但应理解，这些实施方案仅用于说明本公开的原理和应用。因此，应当理解，可以对说明性实施方案进行多种修改并且可以设计其他布置而不背离如所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (34)

1.一种双官能化合物，其具有由式(I)表示的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
表示结合SWI/SNF相关的基质关联的肌动蛋白依赖性染色质调控因子亚家族a成员4(SMARCA4)或SMARCA2和SMARCA4的靶向部分，降解子表示结合E3泛素连接酶的部分，并且L表示将所述靶向部分共价附接至所述降解子的接头，其中：
R1和R4各自独立地是H或卤素；
R2是H或NH2；
R3是H、NH2、NO2、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨基烷基、(C3-C6)碳环基、4至6元杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环基或(C1-C6)烷基-4至6元杂环基，其中所述烷基、羟烷基、氨基烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或多个相同或不同的R1a基团取代，其中每个R1a独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、羟基、(C1-C6)卤代烷基、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C6)碳环基或4至6元杂环基；
X是C(O)、C(O)NH、其中波浪线是附接至吡啶环的点，并且波浪线-星号是附接至所述接头的点。
2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中R3是H、NH2或CH2OH。
3.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中R1是卤素，并且R2、R3、R4是H。
4.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中R1是卤素，R2和R4是H，并且R3是CH2OH。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的双官能化合物，其中R1是Cl或F。
6.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中R1和R3是H，R2是NH2，并且R4是卤素。
7.根据权利要求6所述的双官能化合物，其中R4是Cl。
8.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中X是C(O)、C(O)NH、
9.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中X是
10.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中R1是卤素且R3是H、NH2或甲氧基，并且X不是
11.根据权利要求1所述的双官能化合物，其具有结构I-1至I-17中的任一种：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
12.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述接头包含不间断的C2至C15亚烷基链。
13.根据权利要求12所述的双官能化合物，其中所述亚烷基链包含2-10个不间断的亚烷基单元。
14.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述接头包含1-6个不间断的PEG单元。
15.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述接头还包含选自以下的至少一个基团：–O–、–S–、–N(R')–、–C≡C–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–OC(O)O–、–C(NOR')–、–C(O)N(R')–、–C(O)N(R')C(O)–、–C(O)N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)–、–N(R')C(O)N(R')–、–N(R')C(O)O–、–OC(O)N(R')–、–C(NR')–、–N(R')C(NR')–、–C(NR')N(R')–、–N(R')C(NR')N(R')–、–OB(Me)O–、–S(O)2–、–OS(O)–、–S(O)O–、–S(O)–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–N(R')S(O)2–、–S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)–、–S(O)N(R')–、–N(R')S(O)2N(R')–、–N(R')S(O)N(R')-、C3-C12亚碳环基、3至12元亚杂环基和5至12元亚杂芳基，其中R'是H或C1-C6亚烷基，并且其中所述基团可以相同或不同。
16.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述接头包含C6亚碳环基、6元亚杂环基或苯基基团。
17.根据权利要求16所述的双官能化合物，其中6元亚杂环基是
18.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述接头是以下结构中的任一种：
19.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述降解子由结构(D1a)至(D1d)中的任一种表示：
其中X1是CH2或C(O)，并且X2是键、NH或O。
20.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述降解子结合VHL。
21.根据权利要求20所述的双官能化合物，其中所述降解子由结构(D2-a)至(D2-f)中的任一种表示：
其中Y’是键、N、O或C，并且R’是H或甲基；
其中Z是C5-C6碳环或C5-C6杂环基团；
其中Y”是键、N、O或C，并且R”是F或CN，或其立体异构体。
22.根据权利要求21所述的双官能化合物，其中Z是
23.一种双官能化合物，其是结构(1)至(27)中的任一种：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
24.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-23中任一项所述的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
25.一种治疗以SMARCA4或SMARCA2和SMARCA4的异常活性为特征或由其介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-23中任一项所述的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自滑膜肉瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、Burkitt淋巴瘤、儿童髓母细胞瘤、胰腺腺癌、卵巢透明细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和黑色素瘤。
28.一种治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-23中任一项所述的双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
29.一种治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I’、I”或II”的双官能化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中
E是
X1和X2各自独立地选自O、NR3和S；或者X1或X2与L组合形成杂环基或杂芳基；或者X1和X2均与L组合形成杂环基或杂芳基；
X3是O、NR3或S；
L包含亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基链或其组合，包含1至35个碳原子，例如1至35个-CH2-部分，任选地其中：如果L包含含有1至35个-CH2-部分的亚烷基，则L的至少一个但不超过十个-CH2-部分独立地被选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和–NR4-的部分替换，条件是L的-CH2-部分的数量大于L的-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数量，并且条件是L的每个-C(＝O)-、-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR4-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR4-、-NR4-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR4-部分之间存在至少一个-CH2-；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、卤素、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基和芳烷基；
R3和R4各自独立地选自H和烷基；以及
n是1-5，优选是1；
其中
X是键、芳基或杂芳基；
L是亚烷基、亚烯基或亚炔基链，其包含1至35个碳原子，例如1至35个-CH2-部分，
任选地，其中：
L的至少一个但不超过十个-CH2-部分独立地被选自-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3--NR3-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3的部分替换，条件是L的-CH2-部分的数量大于L的-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分的总数量，以及
条件是L的每个-C(＝O)-、-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-,-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-NR3-C(＝O)-NR3-、-O-C(＝O)-NR3-、-NR3-C(＝O)-O-、-O-、-S-和-NR3-部分之间存在至少一个-CH2-；
Z-L是-CH2-L、-O-CH2-L或-NR3-CH2-L；以及
R1、R2和R3各自独立地选自H和烷基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述双官能化合物选自：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤是弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)。
32.根据权利要求29所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的另外的药剂以联合所述双官能化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述另外的药剂是B淋巴瘤Mo-MLV插入区1同源物(BMI1)抑制剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述BMI1抑制剂是PTC028、PTC209、PTC596或QW24。
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