JP2021529807A

JP2021529807A - タンパク質チロシンキナーゼ６（ｐｔｋ６）分解／破壊化合物および使用方法

Info

Publication number: JP2021529807A
Application number: JP2021500187A
Authority: JP
Inventors: ジン，ジェン; アイリー，ハンナ; リウ，ジン; ション，ヤン; バイアリー，ジェシカ; トミタ，シャノン; フー，ジェンピン
Original assignee: アイカーンスクールオブメディスンアットマウントシナイ
Priority date: 2018-07-05
Filing date: 2019-07-03
Publication date: 2021-11-04
Also published as: EP3817745A1; CA3105121A1; EP3817745A4; US20230070613A1; CN112714646A; WO2020010204A1

Abstract

本明細書において開示されているのは、ＰＴＫ６リガンド、分解／破壊タグおよびリンカーを含めたタンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）分解／破壊化合物、ならびにＰＴＫ６媒介疾患の処置においてこうした化合物を使用する方法である。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年７月５日に出願された米国仮出願第６２／６９４，１１８号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により組み込まれる。

この開示は、二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）であって、該二価化合物の１種または複数を含むタンパク質チロシンキナーゼ６（乳房腫瘍キナーゼまたはＢｒｋとしても知られているＰＴＫ６）組成物を分解および／または破壊する二価化合物、ならびにそれを必要とする対象におけるＰＴＫ６媒介疾患の処置のためのその使用の方法に関する。本開示は、こうした二価化合物を設計するための方法にも関する。

Ｓｒｃキナーゼに遠位に関連した非受容体チロシンキナーゼの明確なファミリーのメンバーであるＰＴＫ６は、乳がんおよび複数の他のがん型において発現される（Brauer and Tyner, 2010；Derry et al., 2003；Mitchell et al., 1994；Ostrander et al., 2010；Schmandt et al., 2006）。ＰＴＫ６は、キナーゼ活性依存性および／または非依存性機序を介して、増殖の増強、アノイキス耐性の増強、オートファジーの調節、上皮間葉転換、および移動／侵襲を含めた発癌性表現型を促進する（Brauer and Tyner, 2010；Castro and Lange, 2010；Harvey and Crompton, 2003；Harvey et al., 2009；Ito et al., 2016；Ostrander et al., 2010；Park et al., 2015；Zheng et al., 2013）。遠位関連ｓｒｃキナーゼと異なり、ＰＴＫ６はミリスチル化配列を欠如する。そのため、ＰＴＫ６は、それの活性に影響し得る、より広い範囲の細胞局在化を呈し；ＰＴＫ６タンパク質は、細胞の核、サイトゾルおよび膜において検出されている（Derry et al., 2003）。

ＰＴＫ６は、前立腺、膵臓、膀胱、卵巣、肝臓および子宮頸のがんを含めて、複数のがん型において役割を有する。具体的には、膵臓および肝臓がん細胞におけるＰＴＫ６発現の下方調節（ｓｉＲＮＡ／ｓｈＲＮＡを介する）は、それらの生存能を損なうと報告された（Chen et al., 2016；Ono et al., 2014）。がん細胞生存調節におけるそれの役割に加えて、ＰＴＫ６は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、がん細胞によってしばしば利用されることで侵襲／移動を促進する発達プロセス、化学療法耐性および転移を促進する。我々は、ＰＴＫ６が、三重陰性乳がん細胞のＥＭＴを促進し、転写因子であるＳｎａｉｌの安定性を調節することによって侵襲および転移のそれらの能力を増強する（Ito et al., 2016）ことを示した。ＰＴＫ６発現のｓｈＲＮＡ媒介下方調節は、三重陰性乳がん細胞の３Ｄ成長、移動および転移を阻害した（Ito et al., 2016）。

ＰＴＫ６タンパク質レベルの低減は、宿主／患者に対して主要な副作用を有する可能性が低い。遺伝工学操作ＰＴＫ６ノックアウトマウスは、生存可能であり、成熟に達し、正常に再生する。これまでに観察された唯一の表現型は、小腸における細胞の過剰増殖であり、腸細胞分化におけるＰＴＫ６のための役割と一致する（Haegebarth et al., 2006）。これらのＰＴＫ６−／−マウスと乳腺腫瘍を発症するＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）トランスジェニックマウスとの交雑は、肺転移の減少をもたらし、再び、がん転移におけるＰＴＫ６タンパク質のための決定的な役割を支持した（Peng et al., 2015）。

数種のＰＴＫ６阻害剤は、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）を含めて知られている。化合物２１ｄが近年検証された（Ito et al., 2017；Ito et al., 2016）。化合物２１ｄ処置は、ＴＮＢＣ細胞のＥＭＴ調節に関してＰＴＫ６ｓｈＲＮＡの効果を表現型模写した。しかしながら、３Ｄ成長に関して、化合物２１ｄを用いる処置は、評価された全ての細胞株のためのｓｈＲＮＡの効果を一貫しては表現型模写しなかった。実際に、ＰＴＫ６のキナーゼ非依存性発癌性活性が報告されており（Harvey and Crompton, 2003）、これらの矛盾について説明することができ、治療戦略としてのキナーゼ阻害の一般化された有用性を制限し得る。ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減するＰＴＫ６分解剤は、そのため、ＲＮＡ干渉を介するＰＴＫ６ノックダウンの効果をより一貫して表現型模写し、ＰＴＫ６のキナーゼ非依存性活性を克服する。

ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害するＰＴＫ６阻害剤と異なり、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解／破壊化合物（「ＰＴＫ６分解剤」）は、ＰＴＫ６を結合し、その分解を誘発し、したがって、ＰＴＫ６のキナーゼ活性に加えてＰＴＫ６の任意の足場機能を排除する。本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物である。

本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤は、ＰＴＫ６媒介疾患を処置するための新規な機序を提供する。特に、本ＰＴＫ６分解剤は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を単に阻害するのと対照的に、分解のためにＰＴＫ６を標的化する能力を有する。

ある態様において、この開示は、ＰＴＫ６媒介疾患を処置する方法を提供し、該方法は、ＰＴＫ６媒介疾患を有する対象に１種または複数のＰＴＫ６分解剤を投与することを含み、ＰＴＫ６分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物である。ＰＴＫ６媒介疾患は、ＰＴＫ６発現に起因する疾患であってよい。ＰＴＫ６媒介疾患は、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＰＴＫ６発現の上昇を有することがある。ＰＴＫ６媒介疾患の非限定的な例としては、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。

ＰＴＫ６媒介がんは、例えば、再発がんを含むことができる。ＰＴＫ６媒介がんは、例えば、１つまたは複数の前処置（前治療）に難治性であり得る。

本開示は、一般に、ＰＴＫ６を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、ならびにＰＴＫ６媒介がん（即ち、ＰＴＫ６タンパク質に依存するがん；または同じ種および組織型の野生型組織と比べて、上昇したＰＴＫ６のレベルもしくはＰＴＫ６活性を有するがん）の処置のための方法に関する。ＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、二重の機能（キナーゼ−活性阻害に加えて、タンパク質分解／破壊）を有するので、本開示の二価化合物は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害するがＰＴＫ６タンパク質レベルに影響しない、現在のＰＴＫ６阻害剤よりも著しく有効な治療剤であり得る。本開示は、本明細書に記載されている通りのＰＴＫ６分解剤／破壊剤を同定するための方法をさらに提供する。

より具体的には、本開示は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた二価化合物を提供する。

一部の態様において、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、下記に示されている通りの「ＰＩ−リンカー−ＥＬ」という形態を有する：

式中、ＰＩ（「興味対象のタンパク質」、即ち、分解されるべきタンパク質に対するリガンド）は、ＰＴＫ６リガンド（例えば、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼに対するリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＰＴＫ６リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（リンカー）は、下記に例示されている：

ＰＴＫ６リガンド
ＰＴＫ６リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：

式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換または任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^４、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^５、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^４、ＳＲ^５およびＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＯＲ^８、ＳＲ^９およびＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ^２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^１３、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^１２、ＳＲ^１３およびＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されており；
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ^３は、非置換であるか、またはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ^１６、ＯＲ^１６、ＳＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ^１９Ｒ^２０から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７；Ｒ^１０およびＲ^１１；Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、およびＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、ＳＯ_２Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択されるか、または、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３およびｃ−Ｐｒから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、ＣＨ_３およびｃ−Ｐｒから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、ｃ−Ｐｒである。

式１の一部の態様において、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^１は、Ｈである。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリールである。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、フェニル、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、

である。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキレン、任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜８アルキレン）（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のカルボシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（４〜８員のヘテロシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）−、−ＮＨ（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｎ（Ｃ_１〜８アルキレン）（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−ＣＨ_２−（３〜８員のカルボシクリル）−、−ＣＨ_２−（４〜８員のヘテロシクリル）−、ならびに−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロアリール）−から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、フェニル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、これらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

である。

式１の一部の態様において、Ｘは、Ｎである。

ＰＴＫ６リガンドとしては、その上、限定されないが、以下が挙げられる：

式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル（null）（非存在）、ＣＲ^５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ^６−Ｒ^７−から選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、ヌル、ＮＲ^８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ_２から独立して選択され、ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノから独立して選択される。
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択される。
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＣＯＲ^１２、ＯＣＯ_２Ｒ^１２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＣＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＳＯＲ^１２、ＳＯ_２Ｒ^１２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＳＯＲ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１２およびＲ^１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する。

式２の一部の態様において、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。

式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される。

式２の一部の態様において、Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨである。

式２の一部の態様において、Ａは、ヌルであるか、または任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されている６員のアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、縮合環、架橋環およびスピロ環から選択される。

式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールによって任意選択により置換されている。

式２の一部の態様において、Ａは、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒによって任意選択により置換されている。

式２の一部の態様において、Ａは、

である。

式２の一部の態様において、ＢおよびＤは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、

ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ_３から独立して選択される。

式２の一部の態様において、Ｂは、Ｏである。

式２の一部の態様において、Ｄは、ＣＨ_２である。

式２の一部の態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはＨである。

式２の一部の態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、ＨおよびＣＨ_３から独立して選択されるが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはＨである。

式２の一部の態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈである。

式２の一部の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される。

式２の一部の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、ＨおよびＦから独立して選択される。

式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、０、１および２から独立して選択される。

式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、１である。

式２の一部の態様において、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。

式２の一部の態様において、Ａｒは、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルである。

式２の一部の態様において、Ａｒは、４−ＯＣＦ_３置換フェニルである。

一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、以下の化合物の誘導体であり得る：

一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドは、例えば、以下であり得る：

ＰＴＫ６リガンドは、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質に結合していてよい。

分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）は、限定されないが、以下が挙げられる：

式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ^２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ^３Ｒ^４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。

式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ^２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ^１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、

式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ^２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり；
Ｒ^３は、H、C(O)C₁〜C₈アルキル、C(O)C₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)C₁〜C₈ハロアルキル、C(O)C₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)C₁〜C₈アミノアルキル、C(O)C₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)C₃〜C₇シクロアルキル、C(O)C₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)C₂〜C₈アルケニル、C(O)C₂〜C₈アルキニル、C(O)OC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)OC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)OC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)OC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)OC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)OC₂〜C₈アルケニル、C(O)OC₂〜C₈アルキニル、C(O)NC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)NC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)NC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)NC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)NC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)NC₂〜C₈アルケニル、C(O)NC₂〜C₈アルキニル、P(O)(OH)₂、P(O)(OC₁〜C₈アルキル)₂、またはP(O)(OC₁〜C₈アリール)₂であり；

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ^１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ^２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ^３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アリール）_２であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５；Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＳＯＲ^１０、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ_４〜Ｃ_５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^８およびＲ^９；Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ^４またはＮである。
ならびに

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。

一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）、ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。

一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造の１つであり得る：

一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬＥ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基もしくはタグ基として機能するものでもよい。

リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＰＴＫ６リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。

一部の態様において、リンカーは、以下の部分であり得る：

式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R¹)R’’、R’C(S)N(R¹)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R¹)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R¹)R’’、R’N(R¹)R’’、R’NR¹COR’’、R’NR¹C(O)OR’’、R’NR¹CON(R²)R’’、R’NR¹C(S)R’’、R’NR¹S(O)R’’、R’NR¹S(O)₂R’’、およびR’NR¹S(O)₂N(R²)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ’およびＲ^１、Ｒ’およびＲ^２、Ｒ”およびＲ^１、Ｒ”およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁵)R’’、R’C(S)N(R⁵)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR⁵R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁵)R’’、R’N(R⁵)R’’、R’NR⁵COR’’、R’NR⁵C(O)OR’’、R’NR⁵CON(R⁶)R’’、R’NR⁵C(S)R’’、R’NR⁵S(O)R’’、R’NR⁵S(O)₂R’’、およびR’NR⁵S(O)₂N(R⁶)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ’およびＲ^５、Ｒ’およびＲ^６、Ｒ”およびＲ^５、Ｒ”およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)NR³R’’、R’C(S)NR³R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R³)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R³)R’’、R’N(R³)R’’、R’NR³COR’’、R’NR³C(O)OR’’、R’NR³CON(R⁴)R’、R’NR³C(S)R’’、R’NR³S(O)R’’、R’NR³S(O)₂R’’、およびR’NR³S(O)₂N(R⁴)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ’およびＲ^３、Ｒ’およびＲ^４、Ｒ”およびＲ^３、Ｒ”およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である。

式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ^７から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁸)R’’、R’C(S)N(R⁸)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R⁸)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁸)R’’、R’N(R⁸)R’’、R’NR⁸COR’’、R’NR⁸C(O)OR’’、R’NR⁸CON(R⁹)R’’、R’NR⁸C(S)R’’、R’NR⁸S(O)R’’、R’NR⁸S(O)₂R’’、およびR’NR⁸S(O)₂N(R⁹)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^８およびＲ^９、Ｒ’およびＲ^８、Ｒ’およびＲ^９、Ｒ”およびＲ^８、Ｒ”およびＲ^９は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である。

式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。

式７、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５からなる群から選択される環を含む：

一部の態様において、リンカーは、その上、以下の部分であり得る：

式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｎは、０〜１５である；

式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である；あるいは

式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒは、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）（Ｃ_１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である。

式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。

式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：

一部の態様において、二価化合物は、下記の表１において同定されている通りの、以下の化合物から選択される化合物である：ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３、実施例１９０〜２８０、またはその類似体。

一部の態様において、この開示は、ＰＴＫ６媒介がんを処置する方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めた１種または複数の二価化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ＰＴＫ６媒介がんは、（異常な）ＰＴＫ６活性化に起因するがんであってよい。ＰＴＫ６媒介がんは、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＰＴＫ６発現の上昇を有することがある。ＰＴＫ６媒介疾患の非限定的な例としては、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。

ＰＴＫ６媒介がんは、再発がんであってよい。ＰＴＫ６媒介がんは、異なる治療による１つまたは複数の前処置（前治療）に難治性であってよい。

上に記載されている方法のいずれかにおいて、二価化合物は、ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３、実施例１９０〜２８０、またはその類似体であり得る。

本明細書に記載されている方法の一部の態様において、二価化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的におよび／または直腸的に投与することができる。

上に記載されている方法のいずれも、がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンで対象を処置することをさらに含むことができる。がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンは、例えば、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療または免疫療法の１つまたは複数であってよい。

この開示は、追加的に、ＰＴＫ６の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含めたヘテロ二官能性試験化合物を提供すること、ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＰＴＫ６を含めた細胞（例えば、ＰＴＫ６媒介がん細胞などのがん細胞）と接触させることを含む。

本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または状態のプラスまたはマイナス１０％内、好ましくは前記値または状態のプラスまたはマイナス５％内であるとして定義されている。「二価」および「二官能性」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本明細書において、本発明における使用のために記載されており；当技術分野において知られている他の適当な方法および材料も使用することができる。該材料、方法および例は、例示のみであり、限定していると意図されない。本明細書において記述されている全ての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。

本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な記載および図からならびに請求項から明らかである。

ＫＭＰｌｏｔ．ｃｏｍを使用する分析に基づく、高いＰＴＫ６転写物発現の予後有意性を示すカプラン・マイヤー曲線を示す図である。ＰＴＫ６のより高い発現は、卵巣がん、段階２／３を有する患者について、より不十分な生存と関連する。乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。乳がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する例証的な化合物の効果を示す図である。三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、２４時間の間５００ｎＭ、２ｕＭまたは２．５ｕＭの試験化合物で処置し、溶解した。タンパク質は、ＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分解し、ＰＴＫ６（ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）またはＧＡＰＤＨ負荷対照（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）に対する抗体で免疫ブロットした。図６Ａ:ＰＴＫ６分解剤は３Ｄ培養において生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤は抑制しないことを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１三重陰性乳がん細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され（４×１０＾３細胞／ウェル）、表示ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて１ｕＭで５日間処置し、化合物を３日後に培養中に再送給した。生存能は、３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定された。図６Ｂ:ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で処置された細胞におけるＰＴＫ６の発現が、１ｕＭの化合物を有する単層培養における２４時間の処置後に判定されたことを示す図である。細胞は溶解され、タンパク質は分解され、抗ＰＴＫ６抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブされた。図７Ａ：ＰＴＫ６分解剤処置がＥＲ＋乳がん細胞の成長を抑制することを示す図である。ＥＲ＋乳がん細胞（ＭＣＦ−７）は、表示濃度の上位候補分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で２４時間の間処置され、溶解され、タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解された。ＰＴＫ６発現は、ウエスタン分析によって調べられた。図７Ｂ：ＭＣＦ−７細胞が３Ｄマトリゲル培養中に播種され、表示ＰＴＫ６分解剤またはＰＴＫ６キナーゼ阻害剤で４日間処置されたことを示す図である。生存能は、３−ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化された。ＰＴＫ６分解剤での処置は化学療法耐性卵巣がん細胞（ＣＰ７０）の生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤では抑制しないことを示す図である。細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され、化合物（２ｕＭ）で６日間処置された。生存能は、３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定された。ＰＴＫ６分解剤は、プロテアソーム依存方式でＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（左）またはＯＶ２００８細胞（右）は、ＤＭＳＯまたはＭＧ−１３２（１０ｕＭ）で２時間の間予備処置され、次いで、追加の４時間の間ＤＭＳＯまたはＰＴＫ６分解剤を用いて表示濃度で処置された。ＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤予備処置が、ＰＴＫ６発現のＰＴＫ６分解剤依存性抑制を防止することを示す図である。単層培養におけるＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、ＤＭＳＯまたはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤（５ｕＭ）で予備処置され、次いで、追加の２４時間の間ＰＴＫ６分解剤、ＹＸ３９−１０５で処置された。細胞は溶解され、ＰＴＫ６の発現はウエスタン分析によって判定された。ＰＴＫ６分解剤は、内分泌治療耐性ＥＲ＋乳がん細胞（ＭＣＦ／ＥＤＲ）におけるＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。単層培養におけるＭＣＦ７ＥＤＲ細胞は、ＰＴＫ６分解剤を用いて２４時間の間表示濃度で処置された。細胞は溶解され、ＰＴＫ６の発現が判定された。図１２Ａ：ＰＴＫ６分解剤は、３Ｄ培養における生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤は抑制しないことを示す図である。ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤で処置された細胞におけるＰＴＫ６の発現は、１ｕＭの化合物を有する単層培養における２４時間の処置後に判定された。細胞は溶解され、タンパク質は分解され、抗ＰＴＫ６抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブされた。図１２Ｂ：ＭＤＡ−ＭＢ２３１三重陰性乳がん細胞は、３Ｄマトリゲル培養中に播種され（４×１０＾３細胞／ウェル）、表示されているＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて１ｕＭで６日間処置され、化合物を３日後に培養中に再送給した。生存能が、３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定されたことを示す図である。ＰＴＫ６分解剤が、ＰＴＫ６発現を抑制することを示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、化合物（５００ｎＭまたは１ｕＭ）で２４時間の間、単層培養において処置された。細胞は溶解され、溶解物は抗ＰＴＫ６抗体でプローブされた。

本開示は、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体を分解する新規なヘテロ二官能性小分子が、ＰＴＫ６媒介疾患、特に乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんの処置において有用であるという発見に部分的に基づく。

二官能性小分子によって誘発された標的タンパク質の選択的な分解／破壊のための功を奏する戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、および疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣することを含む（Buckley and Crews, 2014）。二官能性分子は、３つの部分：Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合する１つのＥ３バインダー部分；興味対象のタンパク質標的を結合する１つの標的化タンパク質バインダー部分；ならびにＥ３バインダーおよび標的化タンパク質バインダー部分を接続するリンカー部分を有する（Buckley and Crews, 2014）。誘発された近接は、標的の選択的ユビキチン化、続いて、プロテアソームでのそれの分解に至る。高い親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドのいくつかの型が同定／開発された。それらは、（１）カリン−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の構成成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）を結合するサリドマイドおよびポマリドミドなどの免疫変調薬（ＩＭｉＤ）（Bondeson et al., 2015；Chamberlain et al., 2014；Fischer et al., 2014；Ito et al., 2010；Winter et al., 2015）；（２）別のＣＲＬ複合体の構成成分であるフォン・ヒッペル−リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）を結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2012a；Buckley et al., 2012b；Galdeano et al., 2014；Zengerle et al., 2015）；（３）ＣＲＬ３複合体の構成成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Davies et al., 2016）；（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧＥ３リガーゼであるＭＤＭ２を選択的に結合するＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）；ならびに（５）ホモ二量体ＲＩＮＧＥ３リガーゼであるＩＡＰを選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ohoka et al., 2017；Okuhira et al., 2011；Shibata et al., 2017）を含む。該技術は、いくつかのタンパク質標的の分解に適用したが（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2015；Lai et al., 2016；Lu et al., 2015；Winter et al., 2015；Zengerle et al., 2015）、ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質の分解には適用しなかった。加えて、嵩高いおよび疎水性のアダマンチル基を利用する疎水性タグ付け手法が、プロテアソームによる標的タンパク質の分解に至るタンパク質ミスフォールディングを模倣するために開発された（Buckley and Crews, 2014）。この手法は、偽キナーゼＨｅｒ３の選択的分解に適用したが（Xie et al., 2014）、ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質の分解には適用しなかった。

以下の実施例において考察されている通り、この開示は、新規なＰＴＫ６分解剤／破壊剤の具体例を提供し、ＰＴＫ６機能を阻害／破壊すること、ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減すること、およびがん細胞増殖を阻害することにおける例証的な分解剤／破壊剤の効果を検査する。結果は、これらの新規な小分子が、ヒト疾患、殊に乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんを処置することにおいて有益であり得ることを示す。

化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）など、多数の選択的小分子ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤が報告されている。

ＰＴＫ６を標的化する現在利用可能な小分子は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性の阻害に焦点を合わせる。本開示において、異なる手法がとられることで：ＰＴＫ６のキナーゼ活性だけでなく、それのタンパク質レベルも直接的におよび選択的に標的化する化合物を開発する。タンパク質分解を誘発するための戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣すること、およびシャペロンを阻害することを含む。例えば、サリドマイド−ＪＱ１二価化合物は、セレブロンＥ３リガーゼを奪い、高度に選択的なＢＥＴタンパク質分解をインビトロおよびインビボで誘発するとともにマウスにおいて白血病進行における遅延の実証をもたらすために使用されてきた（Winter et al., 2015）。同様に、ＢＥＴタンパク質分解は、その上、別のＥ３リガーゼ、ＶＨＬを介して誘発されている（Zengerle et al., 2015）。Ｈｅｒ３の部分的分解は、アダマンタン修飾化合物を使用して誘発されている（Xie et al., 2014）。二価の小分子化合物の使用に基づくこうした手法は、遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピン型ＲＮＡ）ノックダウンなどの技法と比較して、インビトロおよびインビボでタンパク質レベルのより柔軟な調節を可能にする。遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡノックダウンと異なり、小分子手法は、関連小分子の投与の濃度および頻度を変動することを介して疾患モデルにおける用量および時間依存性を研究するための機会をさらに提供する。

この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。この開示は、その上、本明細書に記載されている化合物を、それらがどのように調製されるか、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介して、またはその組合せにかかわらず含む。

この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の薬学的に許容される塩を含む。

本明細書において表されている化合物の１個または複数の構成要素原子は、天然または非天然存在度にて原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、重水素原子によって置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、フッ素原子によって置き換えまたは置換することができる。

分解剤
一部の態様において、本開示は、分解タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンド（または標的化用部分）を含む、本明細書において分解剤とも称される二価化合物を提供する。分解タグへのＰＴＫ６リガンドの連結は、直接的またはリンカーを介して間接的であってよい。

本明細書で使用される場合、「タンパク質チロシンキナーゼ６リガンド」、「乳房腫瘍キナーゼリガンド」、「ＰＴＫ６リガンド」、「Ｂｒｋリガンド」または「ＰＴＫ６標的化用部分」という用語は、広域に解釈されるべきであり、ＰＴＫ６と関連するまたはそれに結合する小分子から大きなタンパク質までを範囲とする多種多様な分子を包含する。ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分は、例えば、小分子化合物（即ち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、炭水化物、例えばオリゴ糖類、またはその抗体もしくは断片であってよい。

ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分は、ＰＴＫ６のキナーゼ活性を阻害できるＰＴＫ６キナーゼ阻害剤（例えば、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体）であってよい。本明細書で使用される場合、「ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤」は、生理的、化学的または酵素的な作用または機能を抑制する、遅らせる、またはそうでなければその阻害を引き起こすとともに少なくとも５％の結合の減少を引き起こす薬剤を指す。阻害剤は、その上または代わりに、遺伝子またはタンパク質の発現、転写または翻訳を防止または低減する薬物、化合物または薬剤を指すことができる。阻害剤は、例えば、別のタンパク質または受容体に結合することまたはそれを活性化／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減または防止することができる。

例証的なＰＴＫ６リガンドとしては、以下に限定されないが、下記にリストされている化合物が挙げられる：

本明細書で使用される場合、「分解／破壊タグ」という用語は、対応するユビキチン化機構のＰＴＫ６への動員のためにユビキチンリガーゼと関連するもしくはそれに結合する、またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディング、およびプロテアソームでの後続の分解、もしくは機能の喪失を誘発する化合物を指す。

一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体を含む。

本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの別々の実体を互いに結合する結合、分子または分子の基である。リンカーは、２つの実体の最適なスペーシングを提供する。「リンカー」という用語は、一部の態様において、ＰＴＫ６リガンドを分解／破壊タグに架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の分解剤の機能に必要でないＰＴＫ６リガンドまたは分解／破壊タグ上の部位が、リンカーを付着させるための理想的な部位であるが、ただし、リンカーが、一旦本開示のコンジュゲートに付着されると、ＰＴＫ６リガンドの機能、即ち、ＰＴＫ６を結合するというそれの能力、または分解／破壊タグの機能、即ち、ユビキチンリガーゼを動員するというそれの能力に干渉しないという条件であることを認識している。

二価化合物のリンカーの長さが調整されることで、破壊剤／分解剤の分子量を最小化し、ＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分とユビキチンリガーゼとの衝突を回避する、または同時に疎水性タグによってＰＴＫ６ミスフォールディングを誘発することができる。

一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、およびその類似体を含む。分解／破壊タグは、有効な二価化合物を発生させるために異なる型および長さのリンカーを用いてＰＴＫ６リガンドまたは標的化用部分（例えば、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体）の構造における興味対象の各部分に付着することができる。特に、分子のいずれかの部分にポマリドミドまたはＶＨＬ−１を付着させることで、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬＥ３リガーゼをＰＴＫ６に動員することができる。

本明細書において開示されている二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞（即ち、ＰＴＫ６媒介疾患細胞を死滅させるまたはその成長を阻害できるが、その上、ＷＴ細胞を溶解するまたはその成長を阻害するという能力が相対的に低いＰＴＫ６分解剤／破壊剤）と比較してＰＴＫ６媒介疾患細胞に選択的に影響することができ、１種または複数のＷＴ細胞、例えば、ＰＴＫ６媒介疾患細胞と同じ種および組織型のＷＴ細胞についてのそれのＧＩ_５０よりも１．５倍超低い、２倍超低い、２．５倍超低い、３倍超低い、４倍超低い、５倍超低い、６倍超低い、７倍超低い、８倍超低い、９倍超低い、１０倍超低い、１５倍超低い、または２０倍超低い、１種または複数のＰＴＫ６媒介疾患細胞についてのＧＩ_５０を有する。

追加の二価化合物（即ち、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）は、本明細書において開示されている原理および方法を使用して開発することができる。例えば、他のリンカー、分解／破壊タグ、およびＰＴＫ６結合／阻害部分は（化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）、および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）、ならびにその類似体に限定されない）、合成および試験することができる。

式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換もしくは任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^４、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^５、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^４、ＳＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＯＲ^８、ＳＲ^９、ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ^２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^１３、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^１２、ＳＲ^１３、ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される基の１個もしくは複数で任意選択により置換されており、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択される。Ｒ^３は、非置換であるか、またはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ^１６、ＯＲ^１６、ＳＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ^１９Ｒ^２０から選択される基の１個もしくは複数で置換されており、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７；Ｒ^１０およびＲ^１１；Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、またはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、ＳＯ_２Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される。

式１の一部の態様において、Ｒは、ｃ−Ｐｒである。

式１の一部の態様において、Ｒ^１は、Ｈである。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、フェニル、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^２は、

である。

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

から選択される。

式１の一部の態様において、Ｒ^３は、

である。

式１の一部の態様において、Ｘは、Ｎである。

ＰＴＫ６リガンドは、以下であってもよい：

式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル、ＣＲ^５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ^６−Ｒ^７−から選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、ヌル、ＮＲ^８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ_２から独立して選択され、ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノから独立して選択される。
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択される。
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＣＯＲ^１２、ＯＣＯ_２Ｒ^１２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＣＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＳＯＲ^１２、ＳＯ_２Ｒ^１２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＳＯＲ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１２およびＲ^１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する。

式２の一部の態様において、Ａは、

である。

ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ_３から独立して選択される。

式２の一部の態様において、Ｂは、Ｏである。

式２の一部の態様において、Ｄは、ＣＨ_２である。

式２の一部の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される。

式２の一部の態様において、ｍおよびｎは、１である。

ＰＴＫ６リガンドは、ＰＴＫ６および／またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質に結合されていてよい。

分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：

式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ^２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ^１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり；
Ｒ^３は、H、C(O)C₁〜C₈アルキル、C(O)C₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)C₁〜C₈ハロアルキル、C(O)C₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)C₁〜C₈アミノアルキル、C(O)C₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)C₃〜C₇シクロアルキル、C(O)C₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)C₂〜C₈アルケニル、C(O)C₂〜C₈アルキニル、C(O)OC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)OC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)OC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)OC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)OC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)OC₂〜C₈アルケニル、C(O)OC₂〜C₈アルキニル、C(O)NC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)NC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)NC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)NC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)NC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)NC₂〜C₈アルケニル、C(O)NC₂〜C₈アルキニル、P(O)(OH)₂、P(O)(OC₁〜C₈アルキル)₂、またはP(O)(OC₁〜C₈アリール)₂である。

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ^１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ^２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ^３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アリール）_２であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５；Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＳＯＲ^１０、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ_４〜Ｃ_５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^８およびＲ^９；Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立して、ＣＲ^４またはＮである。
ならびに

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。

一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。

一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬＥ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１Ｅ３リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基またはタグとして機能するものでもよい。

リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＰＴＫ６リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式もしくは環式の飽和もしくは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。

式中
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員の員ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁵)R’’、R’C(S)N(R⁵)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR⁵R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁵)R’’、R’N(R⁵)R’’、R’NR⁵COR’’、R’NR⁵C(O)OR’’、R’NR⁵CON(R⁶)R’’、R’NR⁵C(S)R’’、R’NR⁵S(O)R’’、R’NR⁵S(O)₂R’’、およびR’NR⁵S(O)₂N(R⁶)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ’およびＲ^５、Ｒ’およびＲ^６、Ｒ”およびＲ^５、Ｒ”およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。

式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｎは、０〜１５である］；

式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］；または

式中
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒは、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）（Ｃ_１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。

式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：

二価化合物の合成および試験
新規な合成二価化合物（即ち、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）の結合親和性は、当技術分野において知られている標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して判定することができる。細胞アッセイは、次いで、ＰＴＫ６分解を誘発するとともにがん細胞増殖を阻害するという二価化合物の能力を判定するために使用することができる。ＰＴＫ６またはＰＴＫ６突然変異体タンパク質のタンパク質発現における二価化合物の誘発された変化を評価する以外に、酵素活性も判定することができる。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用に適当なアッセイは、当技術分野において知られており、例えば、ウエスタンブロッティング、定量的質量分光（ＭＳ）分析、フローサイトメトリー、酵素的阻害、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞成長阻害、ならびに異種移植片およびＰＤＸモデルを含む。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当な細胞株は、当技術分野において知られており、以下のがん細胞株が挙げられる：１）乳房（ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＣＦ７、ＵＡＣＣ８９３、ＨＣＣ１９５４、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＺＲ７５１）；２）卵巣（ＤＯＶ−１３、ＨｅｙＣ２、ＯＶ２００８、ＯｖＣＡＲ５）；３）膵臓（ＰＡＮＣ−１、ＢｘＰ３、Ｃａｐａｎ１、Ｈｓ７６６Ｔ、ＭＩＡＰａＣａ２）；４）前立腺（ＰＣ−３、ＤＵ１４５）。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当なマウスモデルは、当技術分野において知られており、三重陰性乳がんの患者誘導異種移植片モデルが挙げられる。

非限定的な実施例を経て、詳述された合成プロトコールが、特定の例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤のための例に記載されている。

本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される同位体異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切な同位体異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている化合物である。有用な同位体は、当技術分野において知られており、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例証的な同位体としては、したがって、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが挙げられる。

同位体異形（例えば、^２Ｈを含有する同位体異形）は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。加えて、ある特定の同位体異形（特に、放射性同位元素を含有するもの）は、薬物または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位元素トリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、それらの組み込み簡便さおよび準備が整っている検出手段の観点からこの目的に特に有用である。

本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される溶媒和物が企図される。溶媒和物は、例えば、本明細書において開示されている化合物を結晶化するために使用される溶媒を同位体異形（例えば、Ｈ_２Ｏの代わりにＤ_２Ｏ、アセトンの代わりにｄ_６−アセトン、またはＤＭＳＯの代わりにｄ_６−ＤＭＳＯ）で置換することによって発生することができる。

本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるフッ素化異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切なフッ素化異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、フッ素化異形は、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子によって置き換えられる化合物である。フッ素化異形は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。

本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるプロドラッグが企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基をエステル基に変換する）を使用して合成することができる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、一部の化学的または生理的プロセス（例えば、酵素的プロセスおよび代謝加水分解）を介して治療剤に変換することができる化合物を指す。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体も指す。プロドラッグは、対象に投与されるときに不活性、即ちエステルであってよいが、インビボで活性化合物に、例えば加水分解によって遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルに変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、生物体における可溶性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する。「プロドラッグ」という用語は、こうしたプロドラッグが対象に投与されるとインビボで活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を含むとも意味される。活性化合物のプロドラッグは、修飾がルーチン操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断されるようなやり方で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されると切断することで遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、活性化合物などにおけるアルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が挙げられる。

例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤の特徴付け
特定の例証的なＰＴＫ６分解剤／破壊剤を三重陰性ＭＤＡ−２３１乳がん細胞において特徴付けた（実施例８３〜８５、図２〜５）。二官能性化合物ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６およびＹＸ３９−１０７は、特に、５００ｎＭでＭＤＡ−２３１細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに有効であることが見出された（図３）。加えて、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ７９−６５も、５００ｎＭでＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞におけるＰＴＫ６発現を強力に抑制することが見出された（図４、５）。

３Ｄマトリゲル培養アッセイにおける細胞の処置は、しばしば、インビボ（マウス）生物学的なモデルにおける化合物の活性に関して、標準的な（２Ｄ）単層培養系よりも良好な洞察を与える。ＰＴＫ６タンパク質レベルを低減するＰＴＫ６分解剤を用いた三重陰性またはＥＲ＋乳がん細胞の処置は、３Ｄ培養における三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳がん細胞の生存能および侵襲的分岐を抑制した（図６、７）。３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存能に対するＰＴＫ６分解剤処置の効果を定量化し；ＰＴＫ６分解剤を用いる処置は、ＰＴＫ６ｓｈＲＮＡベクターで観察された効果に匹敵して、濃度依存方式で生存能を著しく損なった（図６、７）。匹敵する濃度で、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤（Ｐ２１ｄ）は、３Ｄ細胞培養における細胞の生存能に対して中程度の効果のみを有し（図６、７）、したがって、ＰＴＫ６分解剤を用いてより良好に標的化される一部のＰＴＫ６＋腫瘍の成長を調節するＰＴＫ６のキナーゼ非依存性機能を支持した。同様に、上位ＰＴＫ６分解剤を用いる処置は、ＣＰ７０細胞、白金化学療法耐性卵巣がん細胞株の３Ｄ培養の生存能を抑制したが、ＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤では抑制しなかった（図８）。

機構的に、分解剤処置を用いて観察されたＰＴＫ６発現の抑制は、プロテアソーム活性に依存性である。プロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２を用いる細胞の予備処置は、ＰＴＫ６発現の下方調節を防止する（図９）。加えて、ＰＴＫ６分解剤として同じ結合部位（単数または複数）に結合するＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いる予備処置は、該分解剤処置細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルをレスキューする（図１０）。

ＰＴＫ６分解剤は、現在の標準治療法に耐性である細胞株におけるＰＴＫ６発現を抑制する。分解剤は、エストロゲン欠乏に耐性であるＥＲ＋乳がん細胞における発現を下方調節し（図１１）、標的治療耐性疾患に対するＰＴＫ６分解剤の潜在的有用性に脚光を当てている。

用語の定義

「アルキル」は、不飽和を含有する、唯一原子炭素および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_８アルキル）。アルキルは、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。

「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個から４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル）。アルケニルは、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル（即ち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。

「アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２基を意味する。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル）。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から４個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル）。アルキニルは、単結合によって分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。

「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して分子の残りに付着されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。こうした基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピロキシ、イソ−プロピロキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素原子および炭素原子のみを含有する。アリールは、６個から１８個の炭素原子を含むことができ、ここで、環系における環の少なくとも１個は完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む（Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１０個の炭素原子を含む（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、フルオレニルおよびナフチルが挙げられる。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ_６Ｈ_５基を意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、２個から１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個から６個のヘテロ原子を含む、３員から１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、３員から１０員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す（３〜１０員のヘテロアリール）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５員から７員の芳香族環から誘導されるラジカルを指す（５〜７員のヘテロアリール）。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（単数または複数）は、任意選択により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在するならば、任意選択により四級化されている。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、などが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残りに付着されている。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ付着）または炭素原子（Ｃ付着）を介して分子の残りに付着されている。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。

「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の原子を有するとともに３個から１２個の炭素原子ならびに各々独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、前記基の環は２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しないという条件である、非芳香族の単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。ヘテロシクリル基は、縮合、架橋またはスピロ環式環系を含むことができる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から１０個の環原子を含む（３〜１０員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から８個の環原子を含む（３〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４個から８個の環原子を含む（４〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から６個の環原子を含む（３〜６員のヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす任意の利用可能な原子にてオキソ置換基を含有することができる。例えば、こうした基は、利用可能な炭素または窒素原子にてオキソ原子を含有することができる。こうした基は、化学的に実現可能ならば、１個超のオキソ置換基を含有することができる。加えて、こうしたヘテロシクリル基が硫黄原子を含有する場合、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化させることで、スルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができると理解されるべきである。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。こうしたヘテロシクリル基のさらなる例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、および1-オキソ-2,8,ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルが挙げられる。Ａヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ付着）または窒素原子（Ｎ付着）を介して分子の残りに付着されていてよい。例えば、ピペラジンから誘導される基は、ピペラジン−１−イル（Ｎ付着）またはピペラジン−２−イル（Ｃ付着）であり得る。

「シクロアルキル」という用語は、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合、架橋またはスピロ環式であってよい。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個の炭素環原子を含む（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個の炭素環原子を含む（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されている通りのシクロアルキル環から水素原子を除去することによって得られる二座ラジカルである。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられる。

「スピロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、それの従来の意味を有し、つまり、環の２個が共通の１つの環炭素を有する２個以上の環を含有する任意の環系である。本明細書において定義されている通りのスピロ環式環系の各環は、独立して、３個から２０個の環原子を含む。好ましくは、それらは、３個から１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。

「アルデヒド」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。

「アルコキシ」基は、本明細書において定義されている通りの両方の−Ｏ−アルキルを指す。

「アルコキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指す。

「アルキルアミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。

「アルキルスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ_２アルキルを指す。

「アミノ」基は、任意選択により置換されている−ＮＨ_２を指す。

「アミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−アミノ基を指す。

「アミノカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アミノを指す。

「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書において定義されている。

「アリールオキシ」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。

「アリールオキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。

「アリールスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ_２アリールを指す。

「カルボニル」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

「カルボン酸」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。

「シクロアルコキシ」は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−シクロアルキル基を指す。

「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「ハロアルキル」基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。

「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。

「ニトロ」基は、−ＮＯ_２基を指す。

「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。

「トリハロメチル」基は、３個のハロゲン原子で置換されているメチルを指す。

「置換されている」という用語は、特定された基または部分が、C₁〜C₄アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C₁〜C₄アルキル-、ヘテロアリール-C₁〜C₄アルキル-、C₁〜C₄ハロアルキル、-OC₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄アルキルフェニル、-C₁〜C₄アルキル-OH、-OC₁〜C₄ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH₂、-C₁〜C₄アルキル-NH₂、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルフェニル)、-NH(C₁〜C₄アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO₂H、-C(O)OC₁〜C₄アルキル、-CON(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-CONH(C₁〜C₄アルキル)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C₁〜C₄アルキル、-C(O)C₁〜C₄アルキルフェニル、-C(O)C₁〜C₄ハロアルキル、-OC(O)C₁〜C₄アルキル、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(フェニル)、-SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂NH(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄アルキル)、-NHSO₂(フェニル)、および-NHSO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)から独立して選択される１個または複数の置換基を保有することを意味する。

「ヌル」という用語は、原子または部分の非存在を意味し、構造において隣接する原子の間に結合がある。

「任意選択により置換されている」という用語は、特定された基が、非置換であるかまたは本明細書において定義されている通りの１個または複数の置換基によって置換されているかのいずれかであってよいことを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であると言われているまたは化合物における全ての原子の原子価を満たすのよりも少ない基で「置換されている」場合、こうした基上の残りの原子価は水素によって満たされていると理解されるべきである。例えば、本明細書において「フェニル」とも呼ばれるＣ_６アリール基が１個の追加の置換基で置換されているならば、当業者は、こうした基が、Ｃ_６アリール環の炭素原子上に残されている４つの空いている位置を有すると（６つの初期の位置から、本発明の化合物の残部が付着されている位置と追加の置換基を引いて、４つの位置が空いたままである）理解されよう。こうした場合において、残りの４個の炭素原子は各々、１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。同様に、本化合物におけるＣ_６アリール基が「二置換」であると言われているならば、当業者は、Ｃ_６アリールに、非置換である３個の炭素原子が残っていることを意味することを理解するであろう。それらの３個の非置換炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。

本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を有し得、例えば、式１におけるＲ１の定義は、式１に関して定義されている通りであり、式６におけるＲ１の定義は、式６に関して定義されている通りである。

本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が範囲によって定義されているとき、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜３」は、ｍが０から１５の整数である（即ち、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である）もしくはｍが０から３の整数である（即ち、ｍは０、１、２または３である）、または定義されている範囲における任意の整数であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されている二価化合物のいずれか１種の薬学的に許容される塩は、任意および全ての薬学的に適当な塩形態を包含すると意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではないとともに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成される遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。その上挙げられるのは、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などで形成されるとともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩である。例証的な塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。その上企図されるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギネート（arginate）、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩である（例えば、本明細書によって参照によりそれ全体で組み込まれるBerge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19（1997）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法および技法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることで塩を生成することによって調製することができる。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩は、以下に限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のBerge et al.を参照されたい。

本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を有し得、例えば、式１におけるＲ^１の定義は、式６におけるものと異なる。

本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が明確にされているとき、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜５」は、ｍが０から１５（または０から５）の整数であることを意味する。

医薬組成物
一部の態様において、本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書において開示されている通りの１種または複数の二価化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用を含む。その上含まれるのは、それらの医薬組成物である。

一部の態様において、本明細書において開示されている組成物は、がんの処置のために使用される他の化合物、薬物または薬剤を含むことができる。例えば、一部の例において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または１０種未満の）化合物と組み合わせることができる。こうした追加の化合物は、例えば、当技術分野において知られている従来の化学療法剤を含むことができる。同時投与される場合、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、従来の化学療法剤と併せて作動することで、機構的に相加的または相乗的な治療効果を生成することができる。

一部の態様において、本明細書において開示されている組成物のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整されることで、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤またはそれの送達形態の安定性を増強することができる。

医薬組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があると一般に考えられているとともにヒトに投与された場合にアレルギー性または同様の不都合な反応、例えば胃の不調、眩暈などを典型的に生成しない分子的実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しないとともに化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である組成物である。例証的な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、薬学的投与と適合性のある生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。

特に、この発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばコハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばツイーンもしくは他の同様のポリマー性送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用することができる。

本明細書で使用される場合、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義されている。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与で、本明細書に記載されている化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供できる、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、カルバミン酸塩、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または本明細書において開示されている化合物もしくは薬剤の他の誘導体を意味する。特に好都合な誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物が哺乳動物に投与されると、本明細書において開示されている化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与される化合物が血液中により容易に吸収されるのを可能にすることによって）または親種と比べて生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグとしては、水可溶性または腸膜を介する能動的輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。こうした誘導体は、過度の実験法を用いずに当業者に認識可能である。それでもなお、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^thEdition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示が参照され、これは、こうした誘導体を教示する範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤は、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物およびメソ形態ならびに薬学的に許容される塩、溶媒複合体、形態学的形態またはその重水素化誘導体を含む。

特に、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示されているＰＴＫ６分解剤／破壊剤の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想起する。水または油溶性もしくは分散可能な生成物は、こうした四級化によって得ることができる。

一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数のＰＴＫ６分解剤／破壊剤の有効量を含むことができる。「有効量」および「処置することに有効」という用語は、本明細書で使用される場合、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖またはがんの処置または防止）をもたらすためのその投与の状況において有効である期間利用された（急性または慢性投与および周期的または継続的投与を含める）、本明細書に記載されている１種または複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。一部の態様において、医薬組成物は、さらに、がんの処置（例えば、従来の化学療法剤）のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤を、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、またはがんの処置もしくは防止）を引き起こすことに有効な量で含むことができる。

一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、米国における販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化することができる。

医薬組成物の投与
本明細書において開示されている医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された任意の経路を介する対象への投与のために製剤化または適応させることができる。例証的な方法は、ＦＤＡデータ標準マニュアル（Data Standards Manual；ＤＳＭ）（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能）に記載されている。特に、医薬組成物は、経口、非経口または経皮の送達のために製剤化して、およびそれを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。

例えば、本明細書において開示されている医薬組成物は、例えば、局所的に、直腸的に、経鼻的に（例えば、吸入スプレーまたはネブライザーによる）、頬側に、経膣的に、真皮下に（例えば、注射による、または埋め込みリザーバーを介する）または眼科的に投与することができる。

例えば、この発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散体ならびに溶液を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合において、共通して使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解させることができ、乳化剤または懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。

例えば、この発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、この発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温で液体であるために直腸中で溶融して活性構成成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

例えば、この発明の医薬組成物は、経鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、または当技術分野において知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

例えば、この発明の医薬組成物は、注射によって（例えば、溶液または粉末として）投与することができる。こうした組成物は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、殊にポリオキシエチル化バージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいはエマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において共通して使用される同様の分散剤を含有することもできる。他の共通して使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、あるいは薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において共通して使用される他の同様の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的で使用することができる。

一部の態様において、この発明の医薬組成物の有効用量としては、以下に限定されないが、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を挙げることができる、または特別な医薬組成物の要件に従う。

本明細書において開示されている医薬組成物が、本明細書に記載されている式の化合物（例えば、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）および１種または複数の追加の化合物（例えば、がんと関連するまたはがんによって引き起こされることが知られている状態または疾患を含めて、がんまたは任意の他の状態もしくは疾患の処置のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤）の組合せを含む場合、化合物および追加の化合物の両方は、単独治療レジメンで通常投与される投与量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、この発明の化合物と別々に投与することができる。代替として、それらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される単一剤形の一部であってよい。

一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、投与のための指示と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。

処置の方法
本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を企図する。典型的に、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１回から約６回、または代わりにもしくは加えて、継続的注入として投与される。こうした投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特別な投与モードに依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替として、こうした調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することができる。

一部の態様において、本開示は、以下の方法で、本明細書において開示されている医薬組成物（「Ｘ」として下記に表示されている）を含めて、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤を含む組成物を使用するための方法を提供する：
本明細書において開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、がん、以下の実施例において「Ｙ」と称されている）の処置における医薬としての使用のための物質Ｘ。Ｙの処置のための医薬の製造のための物質Ｘの使用；およびＹの処置における使用のための物質Ｘ。

一部の態様において、開示されている方法は、こうした処置を必要とするまたはそれを必要とすると決定された対象（例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象）への、本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の治療有効量の投与を含む。一部の態様において、開示されている方法は、対象を選択すること、および本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の有効量を対象に投与すること、ならびに任意選択により、がんの防止または処置のために必要とされる投与を反復することを含む。

一部の態様において、対象選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を得ること、および対象が選択に適当である適応について試料を試験することを含む。一部の態様において、対象は、例えばヘルスケア専門家によって、状態または疾患を有していたまたは有していると確認または同定することができる。一部の態様において、適当な対象は、例えば、状態または疾患を有しているまたは有していたが、疾患またはその一態様を消散した、疾患の症状の低減を表す（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、または例えば無症状状態で（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）状態もしくは疾患を有しながら長い期間生存する（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）対象を含む。一部の態様において、状態または疾患に向かう陽性免疫応答は、患者記録、家族歴、または陽性免疫応答の適応を検出することから呈示することができる。一部の態様において、複数の団体が対象選択に含まれ得る。例えば、第１の団体は候補対象から試料を得ることができ、第２の団体は試料を試験することができる。一部の態様において、対象は、医療実務者（例えば、一般の実務者）によって選択または参照することができる。一部の態様において、対象選択は、選択対象から試料を得ることおよび試料を貯蔵すること、または本明細書において開示されている方法を使用することを含むことができる。試料は、例えば、細胞または細胞集団を含むことができる。

一部の態様において、処置の方法は、対象が患っている疾患または状態（例えば、ＰＴＫ６媒介疾患）の防止または処置のために必要とされる通りの、本明細書において開示されている１種または複数の化合物の単回投与、複数投与、および反復投与を含むことができる。一部の態様において、処置の方法は、処置の前、処置の最中または処置の後に対象における疾患のレベルを判定することを含むことができる。一部の態様において、処置は、対象における疾患のレベルの減少が検出されるまで継続することができる。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、あらゆる動物を指す。一部の例において、対象は、哺乳動物である。一部の例において、「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト（例えば、男性、女性または小児）を指す。

「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、形態にかかわらず、化合物または組成物を移植、経口摂取、注射、吸入、またはそうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を含む。

「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、対象が患っている疾患または状態を部分的にまたは完全に軽減、阻害、寛解または緩和することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の症状の１つまたは複数が寛解、またはそうでなければ有益に変更される任意の方式を意味する。本明細書で使用される場合、特別な障害（例えば、がん）の症状の寛解は、本発明の組成物および方法の処置に帰するまたはそれと関連する可能性がある任意の低下、恒久的または一時的にかかわらず、持続または一過性応答を指す。一部の実施形態において、処置は、例えば、処置の前の腫瘍細胞の数と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の数の減少；処置の前の腫瘍細胞の生存能と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の生存能（例えば、平均（average）／平均（mean）生存能）の減少；腫瘍細胞の成長の速度の減少；局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度の減少；または処置の前の対象の症状と比べた、対象における１種もしくは複数の腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状の低減を促進するかまたはもたらすことができる。

本明細書で使用される場合、「がんを処置すること」という用語は、本明細書に記載されている分解剤／破壊剤（例えば、ＰＴＫ６分解剤／破壊剤）の存在下で、腫瘍の成長の速度における、ならびに／あるいは腫瘍のサイズにおける、ならびに／あるいは局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度における、および／または対象における全体的な腫瘍負荷、および／または腫瘍生存の任意の減少における、部分的または完全な減少を引き起こすことを意味する。

「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の出現の減少、または対象における疾患もしくはそれの関連した症状を獲得するというリスクの減少を指す。防止は、対象における疾患または病的細胞の完全な非存在、例えば、皆無であり得る。防止は、部分的であってもよく、その場合、対象における疾患または病的細胞の出現は、本発明を用いなかった場合に出現したと予想されるものよりも少ない、それよりも後に出現する、またはそれよりもゆっくり発症する。ＰＴＫ６分解剤／破壊剤で処置することができる例証的なＰＴＫ６媒介疾患としては、例えば、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がんおよび子宮頸がんが挙げられる。

本明細書で使用される場合、対象における「疾患を防止すること」（例えば、がんを防止すること）という用語は、例えば、対象における疾患の１つまたは複数の症状の発症を、それらが出現するまたは例えば患者もしくは患者の医師によって検出可能である前に停止することを意味する。好ましくは、疾患（例えば、がん）は全く発症しない、即ち、疾患の症状は検出可能でない。しかしながら、それは、疾患の１つまたは複数の症状の発症の遅延または減速をもたらすこともできる。代替として、または加えて、それは、１つまたは複数の引き続き発症された症状の重症度の減少をもたらすことができる。

任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の性質、ならびに処置する医師の判断を含めて、様々な因子に依存する。

有効量は、１回または複数の投与、適用または投与量で投与することができる。治療用化合物の治療有効量（即ち、有効投与量）は、選択された治療用化合物に依存する。さらに、本明細書に記載されている化合物または組成物の治療有効量を用いる対象の処置は、単一の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、有効量は、少なくとも１回投与することができる。組成物は、隔日毎に１回を含めて；１日当たり１回または複数回から１週当たり１回または複数回投与することができる。当業者は、ある特定の因子が、以下に限定されないが、疾患または障害の重症度、前処置（前治療）、対象の全般的な健康または年齢、および存在する他の疾患を含めて、対象を有効に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼすことがあることを認められよう。

投与に続いて、対象は、彼らの疾患レベルを検出、判定または決定するために評価することができる。一部の例において、処置は、対象における疾患のレベルの変化（例えば、低減）が検出されるまで継続することができる。患者の状態の改善（例えば、対象における疾患のレベルの変化（例えば、減少））で、本明細書において開示されている化合物または組成物の維持用量が必要ならば投与され得る。引き続いて、投与の投与量もしくは頻度または両方は、例えば、症状に応じて、改善状態が保持されるレベルに低減され得る。しかしながら、患者は、少しでも疾患症状が再出現したとき、長期的に間欠的処置を必要とすることがある。

本開示は、その上、以下の実施例を経て記載および実証されている。しかしながら、本明細書のあらゆるところでの、これらのおよび他の実施例の使用は、例示的なだけであり、本発明の範疇および意味または任意の例証されている用語の範疇および意味を決して限定するものでない。同様に、本発明は、本明細書に記載されている任意の特別な好ましい実施形態または態様に限定されない。実際に、多くの改変およびバリエーションは、この明細書を読むことで当業者に明らかであり、こうしたバリエーションは、趣旨においてまたは範疇において本発明から逸脱することなくなされ得る。本発明は、そのため、添付の請求項が権利を与えられる等価物の全範疇と一緒にそれらの請求項の用語によってのみ限定されるべきである。

ＰＴＫ６ＰＲＯＴＡＣのための中間体の合成手順

中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセテート。４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（６１３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（９０８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７６２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温（「ｒｔ」）で撹拌した。１２時間（「ｈ」）撹拌した後、反応物を水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率５６％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.62 (br, 4H), 1.48 (s, 9H).

中間体４：２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸。中間体１（２９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および中間体２（Zeng et al., 2011）（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、中間体３（１６０ｍｇ、収率５９％）を茶褐色油状物として得た。中間体３（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 4H).

中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチした。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０６ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (br, 4H), 3.47 (br, 4H), 1.49 (s, 9H).

中間体７：（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン。中間体４の調製手順に従って、中間体７を茶褐色油状物として合成した。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 4H).

中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート。中間体７（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（４．３ｍｇ０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、５２％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.39 (m, 12H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).

中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート。中間体５の調製手順に従って、中間体９を白色固体として合成した。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.09 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 1.81 (br, 4H), 1.46 (s, 9H).

中間体１１：（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン。中間体４の調製手順に従って、中間体１１を合成した。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (br, 4H), 3.80 - 3.44 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.95 (br, 4H), 1.06 - 0.94 (m, 4H).

中間体１４：ベンジル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパノエート。公知の手順（Han et al., 2019）に従って、市販されている中間体１２から２ステップ収率８２％で中間体１４を合成した。

中間体１７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸。公知の手順（Han et al., 2019）に従って中間体１７を合成した。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).

中間体１８：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸。中間体１７の調製手順に従って中間体１８を合成した。
δ9.22 - 9.08 (m, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 4H), 6.29 - 6.13 (m, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 29.5, 10.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.08 - 2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 3H).

中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート。４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（０．９３ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（３．４５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を０℃で反応混合物中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相カラムにより精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

中間体２２：４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸。中間体２０（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、中間体１９（０．７６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージした後、マイクロ波により１００℃で１時間照射した。溶媒を蒸発させ、逆相カラムにより精製して、中間体２１（０．７ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
¹H NMR (800 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
中間体２１（０．７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．７ｇ、収率９２％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

中間体２３：５−（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド
中間体２２の調製手順に従って中間体２３を合成した。

リンカーの合成手順

中間体１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−ブロモオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
８−ブロモオクタン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＶＨＬ−１（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率５０％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).

リンカー１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１０（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。不溶性材料を濾別した。それから濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４４％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 1.06 (s, 9H).

リンカー２、リンカー３、リンカー４およびリンカー５を、リンカー１の調製手順に従って合成した。

リンカー２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノニル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 3.02 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.31 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).

リンカー３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.28 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).

リンカー４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率６２％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.17 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 - 1.26 (m, 12H), 1.04 (s, 9H).

リンカー５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１２−オキソドデシル）ピペラジン−１−カルボキシレート。白色固体収率５６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.16 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.27 (m, 14H), 1.04 (s, 9H).

中間体２６：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。Ｂｏｃ保護化ＶＨＬ−１（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ａｃ_２Ｏ（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相カラムにより精製して、中間体２５を白色油状物として得た（３４０ｍｇ、収率５４％）。中間体２５を氷水浴中でＤＣＭおよびＴＦＡ（７：２、９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、濃縮して、表題化合物を油状物として得た（５５６ｍｇ、収率９９％）。

リンカー６：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−アミノヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。中間体２６（２９ｍｇ．０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ保護化アミノ酸（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチした後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率４９％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.21 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.06 (s, 10H).

リンカー７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−アミノヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルイソブチレート。リンカー６の調製手順に従って、リンカー７を収率５７％で合成した。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 26.4, 8.1 Hz, 4H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 3H), 4.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H).

リンカー８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー８を収率８６％で合成した。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.11 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).

リンカー９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー９を収率７３％で合成した。
δ9.28 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 5H), 4.41 (dd, J = 15.6, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.26 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.61 (dt, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).

中間体２８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−アジドペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー６の調製手順に従って、中間体２８を収率７９％で合成した。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).
リンカー１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（１−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３Ｉ４−トリアゾール−３−イル）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。中間体２８（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨおよび水（５：１、０．５ｍＬ）に溶解し、続いてアリルアミン（３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＶｃ（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を室温で撹拌した。２４時間後、溶媒を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 24.2, 8.2 Hz, 4H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 3H), 4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).

リンカー１１：リンカー６の調製手順に従って、リンカー１１を収率９５％で合成した。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 5H), 3.14 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.06 (s, 9H).

リンカー１２：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。リンカー６の調製手順に従って、リンカー１２を収率８０％で合成した。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 5H), 3.14 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.06 (s, 9H).

リンカー１２の調製手順に従ってリンカー１３〜２３を合成した。

リンカー１３：Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８２％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 6H), 3.49 (br, 4H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.07 - 0.92 (m, 4H).

リンカー１４：Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８６％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (br, 6H), 3.41 (br, 4H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).

リンカー１５：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８０％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.77 (m, 6H), 3.48 (br, 4H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.09 - 0.92 (m, 4H).

リンカー１６：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率７９％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).

リンカー１７：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８３％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).

リンカー１８：Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８３％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).

リンカー１９：Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８２％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.89 (m, 6H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 6H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).

リンカー２０：Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８５％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 6H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (br, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).

リンカー２１：Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８４％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 6H), 3.78 - 3.64 (m, 12H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.13 - 0.93 (m, 4H).

リンカー２２：Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率８１％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 6H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 12H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 6H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).

リンカー２３：Ｎ−（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド。収率７８％。¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 6H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 16H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 6H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 4H).

リンカー２４：１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２４を合成した。

リンカー２５：７−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２５を合成した。

リンカー２６：８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタン酸
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２４を合成した。

リンカー２７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−アミノエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
報告されている方法（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）でリンカー２６を合成した。

リンカー２８：１２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１２−オキソドデカン酸リンカー６と同様の手順でリンカー２８を合成した。

リンカー２９：２−（３−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）酢酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３０（１当量）のＤＭＦ中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５当量）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．５当量）を加える。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濾過する。および濾液を集め、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製する。精製した化合物をＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１）に溶解する。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去して、表題化合物を得る。

リンカー３０：４−（４−（（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３１（１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、コハク酸（５当量）を、続いてＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

リンカー３１：（３−（Ｎ−（６−（３−ブトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）ベンゾイル）グリシン。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３２（１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、グリシン（１．１当量）を、続いてＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

リンカー３２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（３−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３３（１．２当量）および中間体３４（１当量）のＤＭＦ中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５当量）を加える。６０℃で１２時間加熱した後、混合物を濾過する。濾液を集め、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製する。精製した化合物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）が続く。Ｈ_２雰囲気下室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過する。濾液を集め、濃縮して、表題化合物を得る。

リンカー３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノプロパノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセテート。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体３５（１当量）および中間体３６（１．１当量）のＤＭＳＯ中混合物に、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮する。得られた残留物をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）で希釈する。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

リンカー３４：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（Ｎ−（６−（３−ブトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド。リンカー３３の合成手順に従って、リンカー３４を合成する。

リンカー３５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｌ−バリル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。公知の方法（Farnaby et al., 2019）を使用してリンカー３５を合成する。

実施例の合成手順

[実施例１]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド。中間体４（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびリンカー６（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率５０％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 26.8, 9.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.71 (m, 6H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 25.0, 11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H),1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４０Ｈ_４０ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８０３．３１７２；実測値８０３．３１９０。

実施例化合物２〜２２、３７〜４５、６３、６４、１０２〜１０７および１３０〜１３４を、実施例化合物１の調製手順に従って合成した。

[実施例２]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド。収率５５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 27.8, 9.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (br, 6H), 3.53 - 3.36 (m, 6H), 2.91 - 2.53 (m, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４１Ｈ_４２ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８１７．３３２９；実測値８１７．３３１０。

[実施例３]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブチル）アセトアミド。収率４８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (br, 6H), 3.45 - 3.34 (m, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４４ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８３１．３４８５；実測値８３１．３５０２。

[実施例４]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンチル）アセトアミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 3.80 (br, 6H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４６ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８４５．３６４２；実測値８４５．３６２０。

[実施例５]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド。収率５０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD δ 8.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 6H), 3.41 (br, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４８ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８５９．３７９８；実測値８５９．３８１０。

[実施例６]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）アセトアミド。収率４９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 5.10 - 4.96 (m, 1H), 4.13 - 3.68 (m, 6H), 3.41 (br, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_５０ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８７３．３９５５；実測値８７３．３５４３。

[実施例７]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アセトアミド。収率５１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.07 - 3.77 (m, 6H), 3.42 (br, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 8H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５２ＦＮ_１２Ｏ_６ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８８７．４１１１；実測値８８７．４１１９。

[実施例８]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 23.0, 9.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 6H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４４ＦＮ_１２Ｏ_７ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８４７．３４３４；実測値８４７．３４５５。

[実施例９]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率６２％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 6H), 3.67 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.07 - 2.86 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４８ＦＮ_１２Ｏ_８ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８９１．３６９７；実測値８９１．３６８２。

[実施例１０]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。収率５９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 6H), 3.67 - 3.61 (m, 8H), 3.50 - 3.30 (m, 8H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５２ＦＮ_１２Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８３５．３９５９；実測値９３５．３９６６。

[実施例１１]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド。収率５１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 6H), 3.72 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 14H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (ddd, J = 15.6, 12.3, 7.9 Hz, 4H), 3.33 (br, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４８Ｈ_５６ＦＮ_１２Ｏ_１０ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７９．４２２１；実測値９７９．４２４１。

[実施例１２]
２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アセトアミド。収率５６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD δ 8.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 22.3, 7.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.92 (br, 4H), 3.83 - 3.53 (m, 22H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 3.26 (br, 4H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５０Ｈ_６０ＦＮ_１２Ｏ_１１ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０２３．４４８３；実測値１０２３．４５０９。

[実施例１３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 4H), 4.12 - 3.87 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.48 (br, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 4H), 1.08 - 1.00 (m, 11H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１６．４７２４；実測値１０１６．４７０１。

[実施例１４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.64 - 4.43 (m, 3H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６５ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０３０．４８８０；実測値１０３０．４８５５。

[実施例１５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 3H), 2.12 (dddd, J = 17.4, 13.2, 8.6, 4.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６７ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４４．５０３７；実測値１０４４．５０２０。

[実施例１６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15(s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.97 (br, 6H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.47 (br, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.37 (br, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 11H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５８．５１９２；実測値１０５８．５２１１。

[実施例１７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５４％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (br, 4H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 8H), 1.09 - 1.00 (m, 11H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７１ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７２．５３５０；実測値１０７２．５３８０。

[実施例１８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）デカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 8H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.38 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 10H), 1.08 - 0.99 (m, 11H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５３０。

[実施例１９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (br, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.21 (m, 12H), 1.12 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７５ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１００．５６６３；実測値１１００．５６３９。

[実施例２０]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 4.76 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.88 (m, 9H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６１ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１８．４５１６；実測値１０１８．４５０１。

[実施例２１]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 3.81 (m, 10H), 3.79 - 3.53 (m, 8H), 3.47 (br, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６５ＦＮ_１３Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０６２．４７７８；実測値１０６２．４７９０。

[実施例２２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 7H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 10H), 3.48 (br, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 11H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０１８。

[実施例３７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 6H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 6H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.12 - 1.03 (m, 11H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５８．５１９３；実測値１０５８．５１６５。

[実施例３８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 3.82 (m, 7H), 3.77 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 8H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５４５。

[実施例３９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 5.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.65 (m, 8H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 11H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７１ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１２０．５１７９；実測値１１２０．５１４８。

[実施例４０]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６２％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 7H), 3.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.15 - 1.02 (m, 11H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６７ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４４．５０３７；実測値１０４４．５０５８。

[実施例４１]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 6H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.85 (m, 7H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.00 (m, 5H), 1.57 - 1.19 (m, 12H), 1.15 - 1.03 (m, 11H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７１ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７２．５３５０；実測値１０７２．５３５９。

[実施例４２]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５４％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 8H), 3.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 11H), 3.54 - 3.40 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 11H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０１７。

[実施例４３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５７％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 8H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.50 (br, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５７ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７４．４２５４；実測値９７４．４２６６。

[実施例４４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 6H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５０Ｈ_５９ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９８８．４４１１；実測値９８８．４４３２。

[実施例４５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 7H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.36 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６１ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１００２．４５６７；実測値１００２．４５７８。

[実施例６３]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 5.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 6H), 3.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.15 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５８．５１９３；実測値１０５８．５１６５。

[実施例６４]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 6H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 8H), 1.11 - 1.03 (m, 11H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５４５。

[実施例１０２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 4.64 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 6H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６８ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９９．５０９５；実測値１０９９．５１０７。

[実施例１０３]
１’−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 4H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６８ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９９．５０９５；実測値１０９９．５０８８。

[実施例１０４]
Ｎ^１−（１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 4.44 - 4.30 (m, 5H), 4.27 - 3.76 (m, 7H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 4H), 3.23 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.28 (m, 4H), 1.09 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７２ＦＮ_１４Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１１．５４９９；実測値１１１１．５４８３。

[実施例１０５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（５−（４−（（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 6H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 4H), 4.44 - 4.36 (m, 3H), 4.10 - 3.85 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６６ＦＮ_１６Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９７．５０５０；実測値１０９７．５０５９。

[実施例１０６]
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。収率６４％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 6H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.77 (m, 7H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.10 - 1.00 (m, 11H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８６．５１４２；実測値１０８６．５１５４。

[実施例１０７]
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルイソブチレート。収率６８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 6H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 7H), 3.42 (d, J = 61.1 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08 - 1.02 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１４．５４５５；実測値１１１４．５４３７。

[実施例１３０]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 4.68 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 3.81 (m, 8H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 6H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６３ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０３２．４６７３；実測値１０３２．４６７７。

[実施例１３１]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２，１２−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１３−ジアザペンタデカン−１５−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６２％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 4.68 (s, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 8H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 6H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.08 - 1.03 (m, 11H), 1.00 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６７ＦＮ_１３Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７６．４９３５；実測値１０７６．４９３１。

[実施例１３２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２，１５−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１６−ジアザオクタデカン−１８−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 8H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 11H), 0.97 (dm, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７１ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１２０．５１９７；実測値１１２０．５１９０。

[実施例１３３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２，２１−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２２−ジアザテトラコサン−２４−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 7H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 13.1, 8.9, 4.7 Hz, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 16H), 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 6H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 11H), 1.00 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６０Ｈ_７９ＦＮ_１３Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２０８．５７２１；実測値１２０８．５７４４。

[実施例１３４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 16.4, 12.1, 7.9 Hz, 6H), 4.72 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 6H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 22.6, 10.6, 4.4 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０４９。

[実施例２３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。リンカー１（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、得られた粗製の中間体１１を更には精製せずに得た。中間体１１および中間体７（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率４５％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 6H), 3.26 - 3.11 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 6H), 1.11 - 0.93 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６６ＦＮ_１２Ｏ_５Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１００１．４９７８；実測値１００１．４９９９。

実施例化合物２４〜２７を実施例化合物２３の調製手順に従って合成した。

[実施例２４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.40 (m, 6H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.83- 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 8H), 1.04 (d, J = 13.8 Hz, 11H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６８ＦＮ_１２Ｏ_５Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１５．５１３５；実測値１０１５．５１１０。

[実施例２５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）デカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 6H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 10H), 1.11 - 0.87 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_７０ＦＮ_１２Ｏ_５Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０２９．５２９１；実測値１０２９．５２７０。

[実施例２６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.37 (m, 6H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 12H), 1.09 - 0.93 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７２ＦＮ_１２Ｏ_５Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４３．５４４８；実測値１０４３．５４４０。

[実施例２７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６２％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 3H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.39 (m, 6H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 14H), 1.13 - 0.89 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７４ＦＮ_１２Ｏ_５Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５７．５６０４；実測値１０５７．５６３０。

[実施例２８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。中間体７（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびリンカー７（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、５９％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.55 - 7.35 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (br, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 11.2, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 1.63 (br, 4H), 1.35 (br, J = 12.8 Hz, 8H), 1.10 - 0.96 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６８ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４３．５０８４；実測値１０４３．５１０３。

実施例化合物２９、３０、３２〜３６、４６〜６２および６５〜７４を実施例２８化合物の調製手順に従って合成した。

[実施例２９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.55 - 7.33 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.35 (br, 10H), 1.12 - 0.96 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７０ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５７．５２４１；実測値１０５７．５２６９。

[実施例３０]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.45 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (br, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.62 (br, 4H), 1.34 (br, 12H), 1.12 - 0.89 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７２ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７１．５３９７；実測値１０７１．５４２０。

[実施例３２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１３−オキソトリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.43 - 1.24 (m, 14H), 1.12 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７４ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８５．５５５４；実測値１０８５．５５２９。

[実施例３３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１４−オキソテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.24 (m, 16H), 1.10 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７６ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９９．５７１０；実測値１０９９．５７０９。

[実施例３４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 5.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 12H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７４ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８５．５５５４；実測値１０８５．５５５０。

[実施例３５]
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 6H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.50 (m, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 12H), 1.10 - 0.97 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７２ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７１．５３９７；実測値１０７１．５３８８。

[実施例３６]
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾ−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 23.5 Hz, 14H), 1.13 - 1.01 (m, 11H), 0.95 (dt, J = 6.8, 3.9 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７４ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８５．５５５４；実測値１０８５．５５６１。

[実施例４６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.57 - 7.35 (m, 6H), 4.62 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 8H), 2.81 - 2.56 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.06 (s, 11H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５６ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９５９．４１４５；実測値９５９．４１３０。

[実施例４７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 8H), 2.55 - 2.42 (m, 5H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 11H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５０Ｈ_５８ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７３．４３０２；実測値９７３．４３３５。

[実施例４８]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 8H), 2.56 - 2.41 (m, 5H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 4H), 1.12 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６０ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９８７．４４５８；実測値９８７．４４４０。

[実施例４９]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.98 - 9.35 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (td, J = 26.5, 8.6 Hz, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.50 (m, 8H), 2.59 - 2.39 (m, 5H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 2.13 (ddd, J = 13.4, 8.2, 3.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６２ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１００１．４６１５；実測値１００１．４６０１。

[実施例５０]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 23.6, 8.2 Hz, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.40 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.10 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６４ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１５．４７７１；実測値１０１５．４７８８。

[実施例５１]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 6H), 4.70 - 4.48 (m, 4H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 8H), 2.52 - 2.41 (m, 5H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 6H), 1.14 - 0.91 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６６ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０２９．４９２８；実測値１０２９．４９４３。

[実施例５２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 4.70 (s, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 13H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 19.8, 10.8, 6.1 Hz, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６０ＦＮ_１２Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１００３．４４０７；実測値１００３．４４２７。

[実施例５３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６４％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.68 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 17H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 5H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 15H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６４ＦＮ_１２Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４７．４６６９；実測値１０４７．４６７１。

[実施例５４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.46 (m, 21H), 2.71 (s, 2H), 2.65 - 2.44 (m, 5H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６８ＦＮ_１２Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９１．４９３１；実測値１０９１．４９３３。

[実施例５５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.49 (m, 25H), 2.70 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.42 (m, 5H), 2.23 (dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.15 - 0.90 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７２ＦＮ_１２Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３５．５１９４；実測値１１３５．５２０８。

[実施例５６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 29H), 2.72 (s, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７６ＦＮ_１２Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１７９．５４５６；実測値１１７９．５４４０。

[実施例５７]
４−（（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 8H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_３８Ｈ_３５ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、７６０．２７５０；実測値７６０．２７５５。

[実施例５８]
４−（（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率７２％。
¹H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 10H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_３９Ｈ_３７ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、７７４．２９０７；実測値７７４．２９０１。

[実施例５９]
４−（（４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 30.6 Hz, 8H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４０Ｈ_３９ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、７８８．３０６３；実測値７８８．３０８９。

[実施例６０]
４−（（５−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 8H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４１Ｈ_４１ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８０２．３２２０；実測値８０２．３２４９。

[実施例６１]
４−（（６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 8H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４３ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８１６．３３７５；実測値８１６．３３９０。

[実施例６２]
４−（（７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.44 (m, 8H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４５ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８３０．３５３３；実測値８３０．３５４９。

[実施例６５]
４−（（８−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６２％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.33 (m, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４７ＦＮ_１１Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８４４．３６８９；実測値８４４．３６７１。

[実施例６６]
４−（（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 10H), 3.48 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 5H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４１Ｈ_４１ＦＮ_１１Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８１８．３１６９；実測値８１８．３１７８。

[実施例６７]
４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 14H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 5H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４５ＦＮ_１１Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８６２．３４３１；実測値８６２．３４５３。

[実施例６８]
４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 21.6, 6.9 Hz, 2H), 4.97 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 18H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 2.86 - 2.58 (m, 5H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_４９ＦＮ_１１Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９０６．３６９３；実測値９０６．３６８８。

[実施例６９]
４−（（１５−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率５９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 17.7, 7.8 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.54 (m, 22H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 2.88 - 2.59 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５３ＦＮ_１１Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９５０．３９５５；実測値９５０．３９４４。

[実施例７０]
４−（（１８−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。収率６３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.52 (m, 30H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 5H), 2.12 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５７ＦＮ_１１Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９９４．４２１８；実測値９９４．４２３０。

[実施例７１]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.20 (m, 6H), 4.71 (s, 1H), 4.64 - 4.35 (m, 6H), 4.20 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５６ＦＮ_１２Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７５．４０９４；実測値９７５．４０８６。

[実施例７２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 37.7, 18.3, 8.2 Hz, 6H), 4.73 (s, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 4.41 - 4.30 (m, 3H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.49 (m, 14H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.15 - 0.91 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６０ＦＮ_１２Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１９．４３５６；実測値１０１９．４３７７。

[実施例７３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 - 7.23 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 3H), 4.42 - 4.23 (m, 3H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.49 (m, 18H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６４ＦＮ_１２Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０６３．４６１８；実測値１０６３．４６３２。

[実施例７４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２０−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，２０−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 4.71 (s, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.48 (m, 26H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７２ＦＮ_１２Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１５１．５１４３；実測値１１５１．５１１７。

[実施例３１]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘプタンジアミド。
中間体８のＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、１ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下で除去して、中間体９を茶褐色油状物として得た。中間体９（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびリンカー８（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７ｍｇ、７５％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.34 (m, 12H), 2.50 (s, 3H), 2.42 - 2.21 (m, 5H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.12 - 0.86 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６７ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４４．５０３７；実測値１０４４．５０６０。

実施例化合物７５〜１０１を実施例化合物２８の調製手順に従って合成した。

[実施例７５]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.42 (m, 10H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 5H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６１ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１００２．４５６７；実測値１００２．４５８７。

[実施例７６]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド。収率７３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 6H), 4.63 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 10H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 11H), 1.00 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１６．４７２４；実測値１０１６．４７３９。

[実施例７７]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジポアミド。収率５５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 10H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 4H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６５ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０３０．４８８０；実測値１０３０．４８９７。

[実施例７８]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド。収率７３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 - 7.25 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 10H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 5H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.47 - 1.31 (m, 4H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５８．５１９３；実測値１０５８．５１７７。

[実施例７９]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ノナンジアミド。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.40 (m, 10H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.12 - 1.00 (m, 11H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_７１ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７２．５３５０；実測値１０７２．５３７１。

[実施例８０]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミド。収率６３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.39 (m, 10H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 5H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 8H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８６．５５０６；実測値１０８６．５５１９。

[実施例８１]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ウンデカンジアミド。収率６７％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.39 (m, 10H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 5H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.44 - 1.24 (m, 10H), 1.11 - 0.95 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７５ＦＮ_１３Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１００．５６６３；実測値１１００．５６５５。

[実施例８２]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 4.73 (s, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 4H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.37 (m, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６１ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０１８．４５１６；実測値１０１８．４５１６。

[実施例８３]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 4H), 3.69 - 3.35 (m, 12H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６５ＦＮ_１３Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０４６．４８２９；実測値１０４６．４８１３。

[実施例８４]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１１−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 14H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 13H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６５ＦＮ_１３Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０６２．４７７８；実測値１０６２．４７５３。

[実施例８５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１３−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１４−ジアザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 6H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 7H), 3.70 - 3.42 (m, 12H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.44 (m, 7H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.13 - 0.90 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９０．５０９１；実測値１０９０．５０８３。

[実施例８６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 4.69 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.44 (m, 18H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６９ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０６．５０４０；実測値１１０６．５０７１。

[実施例８７]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３，１７−ジアザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６４％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 6H), 3.70 - 3.42 (m, 16H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.44 (m, 7H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 11H), 1.02 - 0.96 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７３ＦＮ_１３Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３４．５３５３；実測値１１３４．５３７０。

[実施例８８]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド。収率６０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 6H), 3.69 - 3.42 (m, 20H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 7H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 11H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７７ＦＮ_１３Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１７８．５６１６；実測値１１７８．５６２７。

[実施例８９]
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド。収率６２％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 7H), 3.70 - 3.41 (m, 24H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 7H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 13H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６１Ｈ_８１ＦＮ_１３Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２２２．５８７８；実測値１２２２．５８９９。

[実施例９０]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.78 (m, 6H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４０Ｈ_４０ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８０３．３１７２；実測値８０３．３１７８。

[実施例９１]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロペンアミド。収率７１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４１Ｈ_４２ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８１７．３３２９；実測値８１７．３３１１。

[実施例９２]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミド。収率７３％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４４ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８３１．３４８５；実測値８３１．３４９９。

[実施例９３]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド。収率６９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 20.9, 12.7, 7.6 Hz, 4H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４６ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８４５．３６４２；実測値８４５．３６５５。

[実施例９４]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド。収率６４％。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４８ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８５９．３７９８；実測値８５９．３８１１。

[実施例９５]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミド。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.69 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 4H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_５０ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８７３．３９５５；実測値８７３．３９２８。

[実施例９６]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタンアミド。収率７１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.66 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 6H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５２ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８８７．４１１１；実測値８８７．４１１４。

[実施例９７]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロペンアミド。収率７３％。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４６ＦＮ_１２Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８６１．３５９１；実測値８６１．３５８８。

[実施例９８]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミド。収率７０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H), 4.21 - 3.83 (m, 4H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 12.9, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_５０ＦＮ_１２Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９０５．３８５３；実測値９０５．３８２９。

[実施例９９]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミド。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.53 (m, 10H), 3.53 - 3.35 (m, 6H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５４ＦＮ_１２Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９４９．４１１５；実測値９４９．４１３３。

[実施例１００]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド。収率６６％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 17.1, 5.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.53 (m, 14H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５８ＦＮ_１２Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９９３．４３７７；実測値９９３．４３６９。

[実施例１０１]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド。収率７２％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.77 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 18H), 3.52 - 3.35 (m, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６２ＦＮ_１２Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０３７．４６４０；実測値１０３７．４６５５。

[実施例１０８]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。
実施例１の調製手順に従って実施例１０８を合成した。収率６１％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 6H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 6H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (ddd, J = 13.5, 9.5, 4.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 9H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６５Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０３．４８４４；実測値１１０３．４８５６。

実施例化合物１０９〜１２９を実施例化合物１０８の調製手順に従って合成した。

[実施例１０９]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロピル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.75 - 8.63 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 6H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 4.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.13 - 3.89 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.25 (m, 4H), 1.12 (s, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.97 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６７Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１７．５０００；実測値１１１７．４９７７。

[実施例１１０]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 - 8.86 (m, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 6H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 3.87 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.55 - 1.25 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 8H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_６９Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３１．５１５７；実測値１１３１．５１３１。

[実施例１１１]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 5.42 - 5.23 (m, 1H), 4.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 3.89 (m, 6H), 3.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.19 (m, 10H), 1.13 (s, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 8H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７１Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１４５．５３１３；実測値１１４５．５３３５。

[実施例１１２]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキシル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 6H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 3.27 - 3.04 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.57 - 1.16 (m, 12H), 1.13 (s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 9H), 0.98 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７３Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１５９．５４７０；実測値１１５９．５４３９。

[実施例１１３]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.96 - 8.88 (m, 1H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 4.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.16 - 3.88 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.29 - 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.15 (m, 14H), 1.13 (s, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 9H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６０Ｈ_７５Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１７３．５６２６；実測値１１７３．５６４４。

[実施例１１４]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 6H), 3.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 12H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.14 (s, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 9H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_６９Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１４７．５１０６；実測値１１４７．５１２４。

[実施例１１５]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１５−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザペンタデカン−１５−イル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 6H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 7H), 3.54 - 3.39 (m, 9H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.13 (s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 9H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７３Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１９１．５３６８；実測値１１９１．５３５５。

[実施例１１６]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１８−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザオクタデカン−１８−イル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 11H), 3.54 - 3.39 (m, 9H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 6H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 9H), 0.99 - 0.95 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６１Ｈ_７７Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２３５．５６３０；実測値１２３５．５６４１。

[実施例１１７]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサン−２１−イル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 16H), 3.52 - 3.38 (m, 8H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 1.13 (s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 9H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６３Ｈ_８１Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２７９．５８９３；実測値１２７９．５８７０。

[実施例１１８]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２４−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２２−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザテトラコサン−２４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 6H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 22H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.35 (ddt, J = 19.9, 15.9, 6.4 Hz, 4H), 1.13 (s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 9H), 0.98 - 0.93 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６５Ｈ_８５Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１３２３．６１５５；実測値１３２３．６１７０。

[実施例１１９]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６８％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.74 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 6.28 (s, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.16 - 3.91 (m, 5H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 6H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 4H), 0.90 - 0.84 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６２ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０６９．４６２５；実測値１０６９．４６３５。

[実施例１２０]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロピル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 6.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.10 - 3.61 (m, 9H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 5H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６４ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８３．４７８２；実測値１０８３．４７８１。

[実施例１２１]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率５９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 6.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.18 - 3.57 (m, 9H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.47 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.12 - 0.99 (m, 5H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６６ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９７．４９３８；実測値１０９７．４９２８。

[実施例１２２]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.92 - 8.86 (m, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.26 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 - 3.56 (m, 9H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 3.28 - 3.02 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.47 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.61 - 1.23 (m, 6H), 1.10 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_６８ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１１．５０９５；実測値１１１１．５０７８。

[実施例１２３]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキシル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率７３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.95 - 8.86 (m, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 6.25 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.11 - 3.56 (m, 9H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 5H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７０ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１２５．５２５１；実測値１１２５．５２７０。

[実施例１２４]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 - 8.86 (m, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 6.26 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.13 - 3.57 (m, 9H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 4H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７２ＦＮ_１４Ｏ_７Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３９．５４０８；実測値１１３９．５４１１。

[実施例１２５]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）アミノ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.89 - 8.81 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 6.26 (d, J = 31.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.12 - 3.67 (m, 9H), 3.67 - 3.38 (m, 12H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 5H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 20.6, 6.7 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６６ＦＮ_１４Ｏ_８Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１３．４８８７；実測値１１１３．４８９９。

[実施例１２６]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１５−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザペンタデカン−１５−イル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７０ＦＮ_１４Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１５７．５１４９；実測値１１５７．５１７７。

[実施例１２７]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１８−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザオクタデカン−１８−イル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 6H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.12 - 3.68 (m, 9H), 3.68 - 3.54 (m, 8H), 3.54 - 3.41 (m, 8H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６０Ｈ_７４ＦＮ_１４Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２０１．５４１２；実測値１２０１．５４３１。

[実施例１２８]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサン−２１−イル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 6.25 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.11 - 3.69 (m, 9H), 3.68 - 3.55 (m, 12H), 3.55 - 3.43 (m, 8H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 5H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６２Ｈ_７８ＦＮ_１４Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２４５．５６７４；実測値１２４５．５６７７。

[実施例１２９]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２４−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２２−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３，２１−ジアザテトラコサン−２４−イル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.94 - 8.87 (m, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 6.26 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.12 - 3.68 (m, 9H), 3.68 - 3.53 (m, 16H), 3.53 - 3.41 (m, 8H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 5H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６４Ｈ_８２ＦＮ_１４Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２８９．５６３６；実測値１２８９．５６６１。

[実施例１３５]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（７−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。
実施例１の調製手順に従って実施例１３５を合成した。収率６３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 11H), 1.01 - 0.97 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６７ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５５．５０８４；実測値１０５５．５０９９。

実施例化合物１３５の調製手順に従って実施例化合物１３６を合成した。

[実施例１３６]
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（７−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド。収率６６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 6H), 1.09 - 1.04 (m, 11H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_６７ＦＮ_１２Ｏ_６Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０５５．５０８４；実測値１０５５．５０９９。

[実施例１３７]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。
中間体２２（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびリンカー２７（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮＭＭ（１０μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率３２％）を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０７．４３８０；実測値１１０７．４４４９。

実施例化合物１３８〜１８９を実施例化合物１３７の調製手順に従って合成した。

[実施例１３８]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率４０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (td, J = 12.1, 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６５Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１２１．４５３６；実測値１１２１．４５３５。

[実施例１３９]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘプタデカン−１７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１５１．４６４２；実測値１１５１．４６３４。

[実施例１４０]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１５−ジオキソ−８，１１−ジオキサ−４，１４−ジアザオクタデカン−１８−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率４１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 5H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.2 Hz, 4H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６９Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１６５．４７９９；実測値１１６５．４８０８。

[実施例１４１]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１７−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザイコサン−２０−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 7H), 3.62 (q, J = 5.1, 4.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１９５．４９０４；実測値１１９５．４８８８。

[実施例１４２]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１８−ジオキソ−８，１１，１４−トリオキサ−４，１７−ジアザヘンイコサン−２１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (q, J = 4.3, 3.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (td, J = 7.9, 6.9, 3.1 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.64 (brs, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 9H), 3.52 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.30 (p, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２０９．５０６１；実測値１２０９．５０６７。

[実施例１４３]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１８−ジオキソ−８，１１，１４−トリオキサ−４，１７−ジアザヘンイコサン−２１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率４５％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.67 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.65 (brs, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 14H), 3.53 (td, J = 5.4, 3.5 Hz, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６０Ｈ_７７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１３Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２５３．５３２３；実測値１２５３．５３１２。

[実施例１４４]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，２４−ジオキソ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタオキサ−４，２３−ジアザヘプタコサン−２７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３４％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 16.9, 8.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 4.17 - 4.00 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 16H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６２Ｈ_８１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１４Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２９７．５５８５；実測値１２９７．５５９６。

[実施例１４５]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド
収率３９％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.64 (brs, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 3H), 4.20 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_５９Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０６３．４１１８；実測値１０６３．４１２８。

[実施例１４６]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 5H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０７７．４２７４；実測値１０７７．４２９０。

[実施例１４７]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率４１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 5H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９１．４４３１；実測値１０９１．４４４５。

[実施例１４８]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド
収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 5H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６５Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０５．４５８７；実測値１１０５．４６３８。

[実施例１４９]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（（６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48- 2.45 (m, 4H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１９．４７４４；実測値１１１９．４８３８。

[実施例１５０]
５−（１−（４−（（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 3H), ,3.61 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４６Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１０ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９３６．３２９８；実測値９３６．３２９２。

[実施例１５１]
５−（１−（４−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.35 (td, J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.7, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 17.4, 3.2 Hz, 1H), 2.67 (qd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 5H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５０Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１１ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９８０．３５６０；実測値９８０．３６４１。

[実施例１５２]
５−（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザヘキサデカン−１６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 - 6.87 (m, 2H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 10H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.8, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４８Ｈ_５４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１２ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０２４．３８２３；実測値１０２４．３８４５。

[実施例１５３]
５−（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１８−アザドコサン−２２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３４％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.55 (m, 6H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.7, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.10 (ddt, J = 13.1, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５２Ｈ_６２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１４ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１２．４３４７；実測値１１１２．４８１６。

[実施例１５４]
５−（１−（４−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド。収率４０％。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 18.0, 14.2, 5.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８９２．３０３６；実測値８９２．３０６６。

[実施例１５５]
５−（１−（４−（（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド
収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 - 8.62 (m, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.1, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９０６．３１９３；実測値９０６．３１９７。

[実施例１５７]
５−（１−（４−（（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_４８Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９３４．３５０６；実測値９３４．３５２１。

[実施例１５８]
５−（１−（４−（（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.82 -4.78 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５０Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９４８．３６６２；実測値９４８．３６９５。

[実施例１５９]
５−（１−（４−（（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３４％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (s, 5H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９６２．３８１９；実測値９６２．３８６３。

[実施例１６０]
５−（１−（４−（（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.37 - 1.31 (m, 5H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４８Ｈ_５４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７６．３９７５；実測値９７６．４１３５。

[実施例１６１]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.64 (brs, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.62 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０７．４３８０；実測値１１０７．４３８９。

[実施例１６２]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（４−（３−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (ddq, J = 18.5, 10.1, 4.9, 4.4 Hz, 5H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１０Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３５．４６９３；実測値１１３５．４７３０。

[実施例１６３]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１２−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−４，１３−ジアザヘプタデカン−１７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 5H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１５１．４６４２；実測値１１５１．４６４５。

[実施例１６４]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１４−ジオキソ−８，１１−ジオキサ−４，１５−ジアザノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１１Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１７９．４９５５；実測値１１７９．５０６６。

[実施例１６５]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１５−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザイコサン−２０−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.64 (brs, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 9H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１９５．４９０４；実測値１１９５．５０１０。

[実施例１６６]
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５，１７−ジオキソ−８，１１，１４−トリオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド。収率３０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.65 (brs, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 13.7, 6.0 Hz, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 8H), 3.35 (s, 4H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 15.0, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７５Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１２Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２２３．５２１７；実測値１２２３．５２６３。

[実施例１６７]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.65 - 3.52 (m, 13H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６１Ｈ_７９Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１３Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２６７．５４７９；実測値１２６７．５４８４。

[実施例１６８]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^１８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカンジアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 5H), 3.66 - 3.62 (m, 10H), 3.61 - 3.57 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.2, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６２Ｈ_８１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１４Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１２９７．５５８５；実測値１２９７．５５８６。

[実施例１６９]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド。収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 5H), 3.61 - 3.58 (m, 8H), 3.57 - 3.54 (m, 9H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 14.9, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６３Ｈ_８３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_１４Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１３１１．５７４２；実測値１３１１．５７００。

[実施例１７０]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド。収率３７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 5H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０９１．４４３１；実測値１０９１．４４３７。

[実施例１７１]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド。収率３５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.57 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５４Ｈ_６５Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１０５．４５８７；実測値１１０５．４６１９。

[実施例１７２]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジポアミド。収率３９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 3H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 1.96 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５５Ｈ_６７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１１９．４７４４；実測値１１１９．４７２３。

[実施例１７３]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘプタンジアミド。収率３０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 3H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.96 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 6H), 1.33 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５６Ｈ_６９Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１３３．４９００；実測値１１３３．４８８９。

[実施例１７４]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド。収率３８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.78 - 5.57 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.2, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.95 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 4H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５７Ｈ_７１Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１４７．５０５７；実測値１１４７．５１６１。

[実施例１７５]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ノナンジアミド。収率３７％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (dq, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 5H), 1.05 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５８Ｈ_７３Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１６１．５２１３；実測値１１６１．５３０３。

[実施例１７６]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミド。収率３０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (dq, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 6H), 1.34 - 1.25 (m, 8H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５９Ｈ_７５Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１７５．５３７０；実測値１１７５．５４５３。

[実施例１７７]
Ｎ^１−（４−（４−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ^１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ウンデカンジアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (td, J = 15.3, 14.9, 7.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 10H), 1.03 (s, 9H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_６０Ｈ_７７Ｆ_４Ｎ_１０Ｏ_９Ｓ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１８９．５５２６；実測値１１８９．５６１３。

[実施例１７８]
５−（１−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.7, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (ddt, J = 12.3, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４２Ｈ_４２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、８９２．３０３６；実測値８９２．４０５９。

[実施例１７９]
５−（１−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３３％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 3.27 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 17.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.54 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.06 (ddd, J = 12.6, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.52 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４３Ｈ_４４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９０６．３１９３；実測値９０６．４５９４。

[実施例１８０]
５−（１−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３４％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.50 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.94 (h, J = 7.8, 7.3 Hz, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４４Ｈ_４６Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９２０．３３４９；実測値９２０．３９５６。

[実施例１８１]
５−（１−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３５％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 18.2, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_４８Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９３４．３５０６；実測値９３４．４０６５。

[実施例１８２]
５−（１−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３８％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (ddd, J = 13.3, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.8, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (dt, J = 12.4, 6.8 Hz, 4H), 1.55 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_５０Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９４８．３６６２；実測値９４８．４０１７。

[実施例１８３]
５−（１−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 2H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.9, 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.62 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.56 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９６２．３８１９；実測値９６２．４８７７。

[実施例１８４]
５−（１−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３１％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 5.63 (brs, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (s, 1H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (s, 4H), 1.35 - 1.31 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４８Ｈ_５４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_９ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９７６．３９７５；実測値９７６．４２２２。

[実施例１８６]
５−（１−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率４０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.25 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.6, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.53 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４５Ｈ_４８Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１０ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９５０．３４５５；実測値９５０．３８９５。

[実施例１８６]
５−（１−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率２９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (td, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.2 Hz, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (q, J = 4.2, 3.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.3, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (td, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１１ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、９９４．３７１７；実測値９９４．４２３２。

[実施例１８７]
５−（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザヘプタデカン−１７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３６％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.6, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (ddd, J = 10.6, 7.9, 2.7 Hz, 2H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 5H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.10 (td, J = 7.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.94 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.55 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_４９Ｈ_５６Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１２ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０３８．３９７９；実測値１０３８．４７８０。

[実施例１８８]
５−（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザイコサン−２０−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率２９％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.9, 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.3, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 17.6, 3.2 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５１Ｈ_６０Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１３ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１０８２．４２４１；実測値１０８２．４６８６。

[実施例１８９]
５−（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１９−アザトリコサン−２３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチンアミド。収率３０％。
¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.62 (brs, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (q, J = 5.0, 4.4 Hz, 5H), 3.66 (s, 4H), 3.63 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 8H), 3.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.2, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.56 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ_５３Ｈ_６４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_１４ ^＋の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、１１２６．４５０３；実測値１１２６．５４３６。

[実施例１９０]
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体７（１当量）およびリンカー２８（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物１９０の調製手順に従って、中間体７および対応するリンカーから実施例化合物１９１および１９２を合成する。

[実施例１９３]
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロペンアミド。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体７（１当量）およびリンカー２９（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製する。精製した化合物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）が続き、Ｈ_２雰囲気下更に２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得る。

実施例化合物１９３の調製手順に従って、中間体７および対応するリンカーから実施例化合物１９４〜２０８を合成する。

[実施例２０９]
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（４−（４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体７（１当量）およびリンカー３０（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭおよびＴＦＡで希釈する。得られた溶液を室温で更に１時間撹拌する。濃縮後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２０９の調製手順に従って、中間体７および対応するリンカーから、実施例化合物２１０〜２２３を合成する。

[実施例２２４]
Ｎ−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体７（１当量）およびリンカー３１（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２０９の調製手順に従って、中間体７および対応するリンカーから、実施例化合物２２５〜２３９を合成する。

[実施例２４０]
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロペンアミド。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体４（１当量）およびリンカー３２（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭおよびＴＦＡで希釈する。得られた溶液を室温で更に１時間撹拌する。濃縮後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２４０の調製手順に従って、中間体４および対応するリンカーから実施例化合物２４１〜２５０を合成する。

[実施例２５１]
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体４（１当量）およびリンカー３３（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭおよびＴＦＡで希釈する。得られた溶液を室温で更に１時間撹拌する。濃縮後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２５１の調製手順に従って、中間体４および対応するリンカーから実施例化合物２５２〜２５９を合成する。

[実施例２６０]
３−（Ｎ−（６−（３−ブトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド。以下の手順に従って表題化合物を合成できる：中間体４（１当量）およびリンカー３４（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２６０の調製手順に従って、中間体４および対応するリンカーから実施例化合物２６１〜２６９を合成する。

[実施例２７０]
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。中間体４（１当量）およびリンカー３５（１．１当量）のＤＭＳＯ中溶液に、ＤＩＥＡ（７当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。

実施例化合物２７０の調製手順に従って、中間体４および対応するリンカーから実施例化合物２７１〜２８０を合成する。

実施例化合物を以下の表１に示す。

表１において、ＰＴＫ６破壊剤／分解剤の構造の左部分がＰＴＫ６（例えば、化合物２１ｄ（Zeng et al., 2011）、化合物４ｆ（Mahmoud et al., 2014）、化合物１（Yamamoto, 2016）、ＸＭＵ−ＭＰ−２（Jiang et al., 2017）および化合物３ｓ（Cardenas et al., 2018）ならびにこれらの誘導体等）に結合し、構造の右部分がＰＴＫ６にユビキチン化機構を補充し、これはプロテアソームでのＰＴＫ６のポリユビキチン化および分解を誘発する。

実施例１〜１８９に対応する化合物は合成し、表１に化合物コードを付与している。実施例１９０〜２８０に対応する表１中の化合物は合成しておらず、化合物コードを付与していない。これらの化合物は上記のスキームに従って合成され得る。

本明細書に使用した通り、特定の化合物に関して提供された構造と化学名との間に不一致がある場合、構造が優勢とする。

[実施例２８１]
がん細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを低減することに対する選択化合物の効果を判定すること（図２〜５）。
ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、ＤＭＳＯまたは表示化合物を用いて２．５ｕＭ、２ｕＭまたは５００ｎＭで２４時間の間処置した。ウエスタンブロット結果は、複数の化合物がＰＴＫ６タンパク質レベルを有意に低減することを示した。

[実施例２８２]
ＰＴＫ６分解剤は、３−Ｄ培養における三重陰性ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳がん細胞の成長および侵襲的分岐を抑制した（図６）。
ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、表示化合物を用いて１μＭで３日間３Ｄ培養において処置した。ＹＸ３９−１０３およびＹＸ３９−１０５は、これらの細胞の成長および侵襲的分岐を有意に抑制したが、他方、陰性対照化合物およびＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤はしなかった。

[実施例２８３]
ＹＸ３９−１０３およびＹＸ３９−１０５は、３−Ｄ培養におけるＭＣＦ７ＥＲ＋乳がん細胞の生存能を抑制した（図７）。
ＭＣＦ７細胞を、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０５および化合物２１ｄを用いて０μＭ、１μＭ、２μＭおよび５μＭで４日間、３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイ条件を使用して処置した。ＹＸ３９−１０３およびＹＸ３９−１０５は、用量依存的方式でＭＣＦ７細胞の生存能を著しく損なったが、他方、ＰＴＫ６キナーゼ阻害剤化合物２１の効果は、あまり際立っていない。

[実施例２８４]
ＹＸ３９−１０３およびＹＸ３９−１０５は、化学療法耐性卵巣細胞（ＣＰ７０）の生存能を抑制した（図８）。
白金耐性卵巣がん細胞ＣＰ７０を、ＰＴＫ６分解剤またはキナーゼ阻害剤Ｐ２１ｄ（２ｕＭ）で６日間３Ｄ培養において処置した。６日後の生存能を３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏによって判定した。

[実施例２８５]
ＭＧ１３２前処置は、ＰＴＫ６がＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞におけるＹＸ３９−１０５によって分解されるのを防止する（図９）。
ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、ＭＧ１３２（１０ｕＭ）またはＤＭＳＯを用いて２時間の間予備処置し、次いで、追加の４時間の間ＰＴＫ６分解剤ＹＸ３９−１０５またはＤＭＳＯを用いて処置した。細胞を溶解し、ＰＴＫ６の発現をウエスタン分析によって判定した。

[実施例２８６]
ＰＴＫ６阻害剤前処置は、ＰＴＫ６がＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞におけるＹＸ３９−１０５によって分解されるのを防止する（図１０）。
ＤＭＳＯまたはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤、Ｐ２１ｄ、（５ｕＭ）を用いて２時間の間予備処置されたＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、引き続いて、ＰＴＫ６分解剤ＹＸ３９−１０５を用いて２４時間の間処置した。ＰＴＫ６の発現をウエスタン分析によって判定した。

[実施例２８７]
ＰＴＫ６分解剤は、内分泌治療耐性ＥＲ＋ＭＣＦ７／ＥＤＲ細胞におけるＰＴＫ６を下方調節する（図１１）。
単層培養におけるＭＣＦ７ＥＤＲ細胞を、ＰＴＫ６分解を用いて２４時間の間、表示濃度で処置した。細胞を溶解し、ＰＴＫ６の発現を判定した。

[実施例２８８]
ＰＴＫ６分解剤は、３Ｄ培養における生存能を抑制するが、キナーゼ活性阻害剤は抑制しない（図１２）。
ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて処置された細胞におけるＰＴＫ６の発現を、２４時間の処置後に単層培養において１ｕＭの化合物で判定した（図１２Ａ）。細胞を溶解し、タンパク質を分解し、抗ＰＴＫ６抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）でプローブした。

ＭＤＡ−ＭＢ２３１三重陰性乳がん細胞を３Ｄマトリゲル培養中に播種し（４×１０＾３細胞／ウェル）、表示ＰＴＫ６分解剤、陰性対照化合物またはＰＴＫ６キナーゼ活性阻害剤を用いて１ｕＭで６日間処置し、化合物を３日後に培養に再送給した（図１２Ｂ）。３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、生存能を判定した。

[実施例２８９]
ＰＴＫ６分解剤は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞におけるＰＴＫ６タンパク質レベルを抑制する（図１３）。
ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、化合物（５００ｎＭまたは１ｕＭ）を用いて２４時間の間、単層培養において処置した。細胞を溶解し、溶解物を抗ＰＴＫ６抗体でプローブした。

材料および方法：
一般の化学方法：
全ての化学薬品および試薬を市販供給元から購入し、さらに精製することなく使用した。ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズシステムを使用して、全ての化合物についてＨＰＬＣスペクトルを獲得した。２．１×１５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ３００ＳＢ−Ｃ１８５μｍカラム上で、０．１％ギ酸を含有する水を溶媒Ａとしておよび０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを溶媒Ｂとして用いて、０．４ｍｌ／分の流量で、クロマトグラフィーを行った。直線勾配は以下の通りであった：１％Ｂ（０〜１分）、１〜９９％Ｂ（１〜４分）および９９％Ｂ（４〜８分）。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データを、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）供給源を有するＡｇｉｌｅｎｔＧ１９６９ＡＡＰＩ−ＴＯＦを使用して獲得した。プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒＤＲＸ−６００分光計上で記録し、炭素核磁気（^１３ＣＮＭＲ）を１５０ＭＨｚで記録した。化学シフトは、百万分の一（ｐｐｍ）で表され、δ値（化学シフトδ）として報告されている。カップリング定数は、ヘルツの単位で報告されている（Ｊ値、Ｈｚ；インテグレーションおよびスプリットパターン：ここで、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット）。２５４ｎｍに設定されたＵＶ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ１２００シリーズ上で、分取ＨＰＬＣを行った。試料をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ７５×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム上へ室温で注射した。流量は４０ｍｌ／分であった。Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを有する）（Ｂ）中１０％（または５０％）のＭｅＯＨ（Ａ）から１００％のＭｅＯＨ（Ａ）を用いる直線勾配を使用した。ＨＰＬＣを使用することで、標的化合物の純度を確立した。全ての化合物は、上に記載されているＨＰＬＣ方法を使用して＞９５％の純度を示した。

抗体および試薬
ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した抗体は以下である：ＧＡＰＤＨ（１４Ｃ１０）、β−チューブリン（９Ｆ３）、Ｅ−カドヘリン（２４Ｅ１０）、およびＰＴＫ６。ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得られた抗体は以下である：ＢＲＫ抗体（Ｃ−１８およびＤ−７）、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰおよびヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ。ＰＴＫ６阻害剤（ピラジン−２１ｄ、Ｐ２１ｄ）を、公開されている記載［２４］に従って合成した。ＭＤＡ２３１、ＭＣＦ７、ＵＡＣＣ８９３およびＭＣＦＡ−１０Ａ細胞をＡＴＣＣから得た。ＯＶ２００８をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。ＨｅｙＣ２をＣｅｌｌｕｔｉｏｎｓＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃから購入した。全ての細胞株は、ＡＴＣＣ推奨の培地ガイドラインまたは個々の提供者明細書に従って培養した。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ−１６４０において培養した。ＭＣＦ７ＴａｍＲ、ＥＤＲ、ＦｕｌｖＲおよびＭＭＴＶ−ｍｙｃ細胞を、公開されているプロトコール（Ito et al., 2017；Ito et al., 2016）に従って培養した。

ＲＮＡｉノックダウン
ＰＴＫ６を標的にするｓｉＲＮＡをＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＤｈａｒｍａｃｏｎから得た。Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、製造者のプロトコールに従って、トランスフェクションを行った。ＰＴＫ６を標的にするショートヘアピンＲＮＡをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。リポフェクタミン２０００およびＰｌｕｓ試薬（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ｓｈＲＮＡベクターおよびパッケージングプラスミド（Ｄｅｌｔａ８．９およびｐＣＭＶ−ＶＳＶ−Ｇ）で２９３Ｔ細胞を同時トランスフェクトすることによって、レンチウイルスを発生させた。上澄みを回収し、−８０℃で貯蔵した。細胞をウイルス上澄みで感染させた。

免疫ブロッティング
以前に記載されている通りに（Irie et al., 2010）、ＮａＦ、Ｎａ_３ＶＯ_４、ロイペプチン、ＰＭＳＦ、アプロチニンおよびホスファターゼ阻害剤（ＰｈｏｓＳＴＯＰ、Ｒｏｃｈｅ）を含有する１％ＮＰ−４０溶解緩衝液中に、細胞を溶解した。透明化した細胞可溶化物を−８０℃で貯蔵し、以前に記載されている通りに（Irie et al., 2010）ウエスタン分析によって分析した。

３Ｄ細胞成長アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＣＦ−７、ＯＶ２００８およびＨｅｙＣ２細胞（３，０００細胞）を、５０μｌの成長因子低減Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）マトリックス基底膜（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でコーティングされた８ウェルチャンバースライド（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加した。分解剤を用いる処置を同じ日の後に開始した。培地を３日毎に置き換えた。Ａｘｉｏｖｅｒｔ２５倒立顕微鏡（ＣａｒｌＺｅｉｓｓＡＢ）を使用して、細胞を画像化した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ３Ｄ細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用することで、９６ウェルプレートにおいてＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）にて成長させた細胞の生存能を計量した。

アポトーシスアッセイ
浮遊する細胞を含有する培養培地を１５ｍｌの円錐チューブに移した。付着細胞を３７℃で同じチューブにおいてトリプシン処理することによって、続いて、３６０×ｇで３分間スピニングすることによって回収した。細胞ペレットを氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、５μｌのＦＩＴＣ−アネキシンＶおよびＰＩ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５６５４７）を含有する２５０μｌの１×結合緩衝液中に再懸濁した。室温で暗所にて１５分のインキュベーション後、２５０μｌの１×結合緩衝液を添加し、フローサイトメトリー分析を記載されている通りに（Park et al., 2015）行った。

腫瘍異種移植片研究
６週齢の雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、対照またはＰＴＫ６ｓｈＲＮＡレンチウイルスに感染させたＭＣＦ−７またはＵＡＣＣ８９３Ｒ細胞を皮下注射した。ＰＴＫ６ｓｈＲＮＡまたはベクター対照ｓｈＲＮＡを発現するがん細胞を、ヌードマウスへの皮下注射の前にインビトロで発生させた。組み合わせた購入ケージからのマウスを、ＰＴＫ６または対照ｓｈＲＮＡ発現細胞を用いる注射に無作為に割り当てた。腫瘍成長を週２回モニタリングし、腫瘍体積を決定した［Ｖ＝１／２（Ｌ×Ｗ^２）］。ｓｈＲＮＡ処置だと知らされてない第２の調査者によって、腫瘍測定を行った。腫瘍直径が、承認されたＩＡＣＵＣプロトコールに従っていずれかの方向に１０ｍｍに達した時に、マウスを安楽死させた。マウスを用いる全ての手順および研究は、マウントサイナイアイカーン医科大学の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って行った。

肺コロニー化アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ２３１またはＭＭＴＶ−ｍｙｃ細胞に、ＰＴＫ６ｓｈＲＮＡウイルスを７２時間の間形質導入した。ＰＴＫ６阻害剤実験のため、ＭＭＴＶ−ｍｙｃ細胞をＰＴＫ６阻害剤Ｐ２１ｄで４８時間の間インビトロにて処置した。ｓｈＲＮＡ感染または阻害剤処置の細胞をＰＢＳで３回洗浄した。１００μｌのＰＢＳ中のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（１マウス当たり２×１０^６）またはＭＭＴＶ−ｍｙｃ細胞（１マウス当たり５×１０^４）を、６週齢のＮＯＤ−ＳＣＩＤまたはＦＶＢ雌性マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ）の尾静脈にそれぞれ注射した。ＭＤＡ−ＭＢ２３１については４週後およびＭＭＴＶ−ｍｙｃについては３週後に肺組織を収集し、ブアン溶液中に固定された。表面肺転移の数（ＭＤＡ−ＭＢ２３１については０．５ｍｍの直径およびＭＭＴＶ−ｍｙｃ細胞については１ｍｍよりも大きいサイズ）をカウントした。全ての動物手順をマウントサイナイ医科大学のＩＡＣＵＣ委員会のガイドラインに準じて行った。

他の実施形態
本発明は、その詳細な記載と併せて記載されているが、前述の説明は、添付の請求項の範疇によって定義されている本発明の範疇を例示し、限定しないと意図されると理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の請求項の範疇内である。

Claims

リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているタンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）リガンドを含む二価化合物であって、前記リンカーは、以下からなる群から選択される、二価化合物：

［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R¹)R’’、R’C(S)N(R¹)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R¹)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R¹)R’’、R’N(R¹)R’’、R’NR¹COR’’、R’NR¹C(O)OR’’、R’NR¹CON(R²)R’’、R’NR¹C(S)R’’、R’NR¹S(O)R’’、R’NR¹S(O)₂R’’、およびR’NR¹S(O)₂N(R²)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ’およびＲ^１、Ｒ’およびＲ^２、Ｒ”およびＲ^１、Ｒ”およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］；

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁵)R’’、R’C(S)N(R⁵)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR⁵R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁵)R’’、R’N(R⁵)R’’、R’NR⁵COR’’、R’NR⁵C(O)OR’’、R’NR⁵CON(R⁶)R’’、R’NR⁵C(S)R’’、R’NR⁵S(O)R’’、R’NR⁵S(O)₂R’’、およびR’NR⁵S(O)₂N(R⁶)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ’およびＲ^５、Ｒ’およびＲ^６、Ｒ”およびＲ^５、Ｒ”およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］；

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)NR³R’’、R’C(S)NR³R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R³)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R³)R’’、R’N(R³)R’’、R’NR³COR’’、R’NR³C(O)OR’’、R’NR³CON(R⁴)R’、R’NR³C(S)R’’、R’NR³S(O)R’’、R’NR³S(O)₂R’’、およびR’NR³S(O)₂N(R⁴)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ’およびＲ^３、Ｒ’およびＲ^４、Ｒ”およびＲ^３、Ｒ”およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］；

［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ^７から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁸)R’’、R’C(S)N(R⁸)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R⁸)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁸)R’’、R’N(R⁸)R’’、R’NR⁸COR’’、R’NR⁸C(O)OR’’、R’NR⁸CON(R⁹)R’’、R’NR⁸C(S)R’’、R’NR⁸S(O)R’’、R’NR⁸S(O)₂R’’、およびR’NR⁸S(O)₂N(R⁹)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^８およびＲ^９、Ｒ’およびＲ^８、Ｒ’およびＲ^９、Ｒ”およびＲ^８、Ｒ”およびＲ^９は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である］；
（ｅ）３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む、前記リンカー；

［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｎは、０〜１５である］；

［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］；または

［式中
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒは、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）（Ｃ_１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R¹)R’’、R’C(S)N(R¹)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R¹)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R¹)R’’、R’N(R¹)R’’、R’NR¹COR’’、R’NR¹C(O)OR’’、R’NR¹CON(R²)R’’、R’NR¹C(S)R’’、R’NR¹S(O)R’’、R’NR¹S(O)₂R’’、およびR’NR¹S(O)₂N(R²)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ’およびＲ^１、Ｒ’およびＲ^２、Ｒ”およびＲ^１、Ｒ”およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：

［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’およびＲは各々、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｒ^１は、水素であり；
ｍは、２から５である］。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｍが、２から５である、
請求項３に記載の二価化合物。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｍが、４または５である、
請求項３に記載の二価化合物。
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：

［式中
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
ｍは、２から９である］。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｍが、２から７、または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｍが、４〜６、８または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：

［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’はヌルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヌル、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
ｍは、１である］。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ_２−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は、−ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)N(R⁵)R’’、R’C(S)N(R⁵)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR⁵R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R⁵)R’’、R’N(R⁵)R’’、R’NR⁵COR’’、R’NR⁵C(O)OR’’、R’NR⁵CON(R⁶)R’’、R’NR⁵C(S)R’’、R’NR⁵S(O)R’’、R’NR⁵S(O)₂R’’、およびR’NR⁵S(O)₂N(R⁶)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ’およびＲ^５、Ｒ’およびＲ^６、Ｒ”およびＲ^５、Ｒ”およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ならびに任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)NR³R’’、R’C(S)NR³R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R³)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R³)R’’、R’N(R³)R’’、R’NR³COR’’、R’NR³C(O)OR’’、R’NR³CON(R⁴)R’、R’NR³C(S)R’’、R’NR³S(O)R’’、R’NR³S(O)₂R’’、およびR’NR³S(O)₂N(R⁴)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ’およびＲ^３、Ｒ’およびＲ^４、Ｒ”およびＲ^３、Ｒ”およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO₂R’’、R’C(O)NR³R’’、R’C(S)NR³R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R³)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO₂R’’、R’SO₂N(R³)R’’、R’N(R³)R’’、R’NR³COR’’、R’NR³C(O)OR’’、R’NR³CON(R⁴)R’、R’NR³C(S)R’’、R’NR³S(O)R’’、R’NR³S(O)₂R’’、およびR’NR³S(O)₂N(R⁴)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲ^ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^ｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ’およびＲ^３、Ｒ’およびＲ^４、Ｒ”およびＲ^３、Ｒ”およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^５およびＲ^６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１またはＲ’ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｒ”は、ヌルであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”の両方はヌルであり、またはＢは、ヌルであり；
Ｒ^１は、水素であり；
ｏは、６から１０であり；
ｐは、０である］。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１またはＲ’ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、７から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１またはＲ’ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、６、９または１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、７または８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、６から８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ^１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ^１が、水素であり；
ｏが、８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：

［式中
Ｒ^５およびＲ^６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
ｏは、４から１２であり；
ｐは、０である］。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、４から１１であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、９から１２であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
ＡおよびＢが、各出現で、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２およびＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２から独立して選択される、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
ｏが、０から５である、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記リンカーが、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記リンカーが、以下からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物：
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｎは、０〜１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｒは、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１〜_３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ_１〜_３アルキル）（Ｃ_１〜_３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ_１〜_３アルキル）＝Ｃ（Ｃ_１〜_３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜_３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜_３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：

［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒは、−ＮＨ−であり、
ｍは、０であり、
ｎは、０〜１５である］。
Ｒが、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
Ｒが、

の構造を有する、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
前記リンカーが、ＰＴＫ６リガンドに共有結合されている、請求項１から３５のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記共有結合が、アミド結合またはアミノ結合である、請求項３６に記載の二価化合物。
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、または非置換もしくは任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^４、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^５、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^４、ＳＲ^５、ＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＯＲ^８、ＳＲ^９、ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択され、Ｒ^２は、非置換であるか、またはハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＯＲ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＳＲ^１３、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ＯＲ^１２、ＳＲ^１３、ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されており；
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから選択され、Ｒ^３は、非置換であるか、またはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｒ^１６、ＯＲ^１６、ＳＲ^１７、ＳＯ_２Ｒ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^１６、およびＳ（Ｏ）ＯＮＲ^１９Ｒ^２０から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^６およびＲ^７；Ｒ^１０およびＲ^１１；Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、またはＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、ＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、ＳＯ_２Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、から独立して選択されるか、またはＲ^１９およびＲ^２０は、それらが接続している窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択される］。
Ｒが、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ_３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒが、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３およびｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒが、ＣＨ_３およびｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒが、ｃ−Ｐｒである、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｏｉ−ＰｒおよびＯｃ−Ｐｒから選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^１が、Ｈである、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^２が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^２が、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜３アルコキシから選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリールである、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^２が、フェニル、

から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^２が、

である、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキル、および任意選択により置換されているＣ_１〜８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜８アルキレン、任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜８アルキレン）（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のカルボシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（４〜８員のヘテロシクリル）−、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）−、−ＮＨ（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−Ｎ（Ｃ_１〜８アルキレン）（Ｃ_１〜８アルキレン）−、−ＣＨ_２−（３〜８員のカルボシクリル）−、−ＣＨ_２−（４〜８員のヘテロシクリル）−、ならびに−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロアリール）−から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、これらが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、フェニル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、これらが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ｉ−ＰｒＯ、ｃ−ＰｒＯ、−ＣＯ−、任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

任意選択により置換されている

および任意選択により置換されている

から選択される基の１個または複数で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、

から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、

から選択される、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項３８に記載の二価化合物。
Ｘが、Ｎである、請求項３８に記載の二価化合物。
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、ヌル、ＣＲ^５およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されているＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ａは、ヌルまたは−Ｒ^６−Ｒ^７−から選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、ヌル、ＮＲ^８、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９、ＮＲ^８Ｓ（Ｏ）_２Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^８およびＲ^９は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＢおよびＤは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ_２から独立して選択され、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリル環もしくは４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが接続している原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、各出現で、水素、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３および４から独立して選択され；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＣＯＲ^１２、ＯＣＯ_２Ｒ^１２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＣＯＲ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯＮ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＳＯＲ^１２、ＳＯ_２Ｒ^１２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＣＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１２、ＮＲ^１４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、ＮＲ^１４ＳＯＲ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１２、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３、Ｒ^１２およびＲ^１４は、それらが接続している原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成する］。
Ｘ、ＹおよびＺが、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｘが、Ｎであり；ＹおよびＺが、ＣＨ、ＣＦおよびＮから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｘが、Ｎであり；ＹおよびＺが、ＣＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａが、ヌルであるか、または任意選択により置換されている３〜８員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されている６員のアリール、任意選択により置換されている５〜６員のヘテロアリール、縮合環、架橋環およびスピロ環から選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａが、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらが、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールによって任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａが、ヌル、フェニル、４〜８員のヘテロシクリルおよび５〜６員のヘテロアリールであり、これらが、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒによって任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａが、

である、請求項５９に記載の二価化合物。
ＢおよびＤが、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、

ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ_３から独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｂが、Ｏである、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｄが、ＣＨ_２である、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、Ｈ、および任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、ＨおよびＣＨ_３から独立して選択されるが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはＨである、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、Ｈである、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、各出現で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、各出現で、ＨおよびＦから独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
ｍおよびｎが、０、１および２から独立して選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
ｍおよびｎが、１である、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａｒが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらが、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ｉ−Ｐｒおよびｃ−Ｐｒから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項５９に記載の二価化合物。
Ａｒが、４−ＯＣＦ_３置換フェニルである、請求項５９に記載の二価化合物。
前記ＰＴＫ６リガンドが：

およびその誘導体からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記ＰＴＫ６リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ^２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ^３Ｒ^４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
Ｖ、ＷおよびＸが、独立してＣＲ^２またはＮであり、
Ｙが、ＣＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚが、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ^１が、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルである、
請求項８１に記載の二価化合物。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ^２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３およびＯから選択され；任意選択により、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、ＮＣＨ_３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが接続している原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキシアルキル、C₁〜C₈ハロアルキル、C₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C₁〜C₈アミノアルキル、C₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₃〜C₇ヘテロシクリル、C₂〜C₈アルケニル、およびC₂〜C₈アルキニル;であり；
Ｒ^３は、H、C(O)C₁〜C₈アルキル、C(O)C₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)C₁〜C₈ハロアルキル、C(O)C₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)C₁〜C₈アミノアルキル、C(O)C₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)C₃〜C₇シクロアルキル、C(O)C₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)C₂〜C₈アルケニル、C(O)C₂〜C₈アルキニル、C(O)OC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)OC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)OC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)OC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)OC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)OC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)OC₂〜C₈アルケニル、C(O)OC₂〜C₈アルキニル、C(O)NC₁〜C₈アルコキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈ハロアルキル、C(O)NC₁〜C₈ヒドロキシアルキル、C(O)NC₁〜C₈アミノアルキル、C(O)NC₁〜C₈アルキルアミノアルキル、C(O)NC₃〜C₇シクロアルキル、C(O)NC₃〜C₇ヘテロシクリル、C(O)NC₂〜C₈アルケニル、C(O)NC₂〜C₈アルキニル、P(O)(OH)₂、P(O)(OC₁〜C₈アルキル)₂、またはP(O)(OC₁〜C₈アリール)₂である］。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ^１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ^２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ^３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ_１〜Ｃ_８アリール）_２であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５；Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＲ^８、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＳＯＲ^１０、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ_４〜Ｃ_５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^８およびＲ^９；Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ^４またはＮである］。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが接続している原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］。
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合するか、および／またはＰＴＫ６タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基として機能する、請求項１から８０のいずれか一項に記載の二価化合物。
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項８９に記載の二価化合物。
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬＥ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項９０に記載の二価化合物。
ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６、ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３およびその類似体からなる群から選択される、二価化合物。
ＹＸ３９−８６、ＹＸ３９−８９、ＹＸ３９−９０、ＹＸ３９−９１、ＹＸ３９−９２、ＹＸ３９−９３、ＹＸ３９−９４、ＹＸ３９−９６、ＹＸ３９−９７、ＹＸ３９−９８、ＹＸ３９−９９、ＹＸ３９−１００、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ３９−１２７、ＹＸ３９−１２８、ＹＸ３９−１２９、ＹＸ４４−１５８、ＹＸ４４−１７２、ＹＸ４４−１８４、ＹＸ４９−７−２、ＹＸ４９−８、ＹＸ４９−９、ＹＸ４９−１０、ＹＸ４９−１１、ＹＸ４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ５９−１２２、ＹＸ６９−５、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ６９−１８２、ＹＸ６９−１８３、ＹＸ６９−１８４、ＹＸ７９−３、ＹＸ７９−４、ＹＸ７９−５、ＹＸ７９−６、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１３、ＹＸ７９−１４、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−１６、ＹＸ７９−１７、ＹＸ７９−１８、ＹＸ７９−１９、ＹＸ７９−２０、ＹＸ７９−２１、ＹＸ７９−２２、ＹＸ７９−２３、ＹＸ７９−２４、ＹＸ７９−２５、ＹＸ７９−２９、ＹＸ７９−３０、ＹＸ７９−３４、ＹＸ７９−３５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−３８、ＹＸ７９−３９、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４１、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−４３、ＹＸ７９−５６、ＹＸ７９−５７、ＹＸ７９−５８、ＹＸ７９−５９、ＹＸ７９−６０、ＹＸ７９−６１、ＹＸ７９−６２、ＹＸ７９−６３、ＹＸ７９−６４、ＹＸ７９−６５、ＹＸ７９−６６、ＹＸ７９−６７、ＹＸ７９−６８、ＹＸ７９−６９、ＹＸ７９−７０、ＹＸ７９−８６、ＹＸ７９−８７、ＹＸ７９−８８、ＹＸ７９−８９、ＹＸ７９−９０、ＹＸ７９−９１、ＹＸ７９−９２、ＹＸ７９−９３、ＹＸ７９−９４、ＹＸ７９−９５、ＹＸ７９−９６７、ＹＸ７９−９７、ＹＸ７９−１３１、ＹＸ７９−１３２、ＹＸ７９−１３３、ＹＸ７９−１３４、ＹＸ７９−１３５、ＹＸ７９−１３６、ＹＸ７９−１３７、ＹＸ７９−１３８、ＹＸ７９−１３９、ＹＸ７９−１４０、ＹＸ７９−１４１、ＹＸ７９−１４２、ＹＸ７９−１４３、ＹＸ７９−１４４、ＹＸ７９−１４５、ＹＸ７９−１４６、ＹＸ７９−１４７、ＹＸ７９−１４８、ＹＸ７９−１４９、ＹＸ７９−１５０、ＹＸ７９−１５１、ＹＸ７９−１５２、ＹＸ７９−１５３、ＹＸ７９−１５４、ＹＸ７９−１５５、ＹＸ７９−１５６．ＹＸ７９−１５７、ＹＸ７９−１５８、ＹＸ７９−１５９、ＹＸ７９−１６０、ＹＸ７９−１６１、ＹＸ７９−１６２、ＹＸ７９−１６４、ＹＸ７９−１６５、ＪＨ０７７−２９、ＪＨ０７７−３０、ＪＨ０７７−３１、ＪＨ０７７−３２、ＪＨ０７７−３３、ＪＨ０７７−３４、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３５、ＪＨ０７７−３６、ＪＨ０７７−３７、ＪＨ０７７−３８、ＪＨ０７７−３９、ＪＨ０７７−４０、ＪＨ０７７−４１、ＪＨ０７７−４７、ＪＨ０７７−４８、ＪＨ０７７−４９、ＪＨ０７７−５１、ＪＨ０７７−５２、ＪＨ０７７−５３、ＪＨ０７７−５４、ＪＨ０７７−５５、ＪＨ０７７−５６、ＪＨ０７７−５７、ＪＨ０７７−５８、ＪＨ０７７−６５、ＪＨ０７７−６６、ＪＨ０７７−６７、ＪＨ０７７−６８、ＪＨ０７７−６９、ＪＨ０７７−７０、ＪＨ０７７−７１、ＪＨ０７７−７２、ＪＨ０７７−７３、ＪＨ０７７−７４、ＪＨ０７７−７５、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７６、ＪＨ０７７−７７、ＪＨ０７７−７８、ＪＨ０７７−７９、ＪＨ０７７−８０、ＪＨ０７７−８１、ＪＨ０７７−８２、ＪＨ０７７−８３、ＪＨ０７７−８４、ＪＨ０７７−８５、ＪＨ０７７−８６、ＪＨ０７７−８７、ＪＨ０７７−８８、ＪＨ０７７−８９、ＪＨ０７７−９０、ＪＨ０７７−９１、ＪＨ０７７−９２、ＪＨ０７７−９３およびその類似体からなる群から選択される、二価化合物。
表１の化合物１９０〜２８０からなる群から選択される、二価化合物。
ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ−４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ−７９〜６５からなる群から選択される、二価化合物。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０２）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０３）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０４）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０５）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）デカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０６）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ３９−１０７）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−２４）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−９９）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１３−オキソトリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１００）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１４−オキソテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１０１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ４９−１０２）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５７）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５８）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ６９−１５９）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１０）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１２）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−１５）。
４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＹＸ７９−３６）。
４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＹＸ７９−３７）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−４０）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−４２）。
Ｎ^１−（２−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ^８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド（ＹＸ７９−５９）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−４，１１−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＹＸ７９−６５）。
ＰＴＫ６媒介疾患を有する対象に、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含む二価化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）媒介疾患を処置する方法。
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、ＰＴＫ６発現または突然変異に起因する、請求項１２１に記載の方法。
前記対象からの組織は、前記対象と同じ種および組織型の野生型組織と比べてＰＴＫ６機能が上昇している、請求項１２１または１２２に記載の方法。
前記二価化合物が、ＹＸ３９−１０１、ＹＸ３９−１０２、ＹＸ３９−１０３、ＹＸ３９−１０４、ＹＸ３９−１０５、ＹＸ３９−１０６、ＹＸ３９−１０７、ＹＸ−４９−２４、ＹＸ４９−９９、ＹＸ４９−１００、ＹＸ４９−１０１、ＹＸ４９−１０２、ＹＸ６９−１５７、ＹＸ６９−１５８、ＹＸ６９−１５９、ＹＸ７９−１０、ＹＸ７９−１１、ＹＸ７９−１２、ＹＸ７９−１５、ＹＸ７９−３６、ＹＸ７９−３７、ＹＸ７９−４０、ＹＸ７９−４２、ＹＸ７９−５９およびＹＸ−７９−６５からなる群から選択される、請求項１２１から１２３のいずれか一項に記載の方法。
前記二価化合物が、前記対象に、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは直腸的に投与される、請求項１２１から１２４のいずれか一項に記載の方法。
がんを処置するための追加の治療的レジメンで前記対象を処置することをさらに含む、請求項１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
前記追加の治療的レジメンが、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療および免疫療法からなる群から選択される、請求項１２６に記載の方法。
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１２１から１２７のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＴＫ６媒介疾患が再発がんである、請求項１２１から１２８のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＴＫ６媒介疾患が、１つまたは複数の前処置に難治性である、請求項１２１から１２９のいずれか一項に記載の方法。
ＰＴＫ６の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＰＴＫ６リガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供すること；
前記ヘテロ二官能性試験化合物と、ユビキチンリガーゼおよびＰＴＫ６を含む細胞とを接触させること；
ＰＴＫ６レベルが前記細胞において減少するかどうかを決定すること；ならびに
前記ヘテロ二官能性試験化合物を、前記細胞におけるＰＴＫ６レベル減少の分解／低減を媒介する二価化合物として同定すること
を含む方法。
前記細胞ががん細胞である、請求項１３１に記載の方法。
前記がん細胞が、ＰＴＫ６媒介がん細胞である、請求項１３２に記載の方法。