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CN118108725A - 一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118108725A
CN118108725A CN202211520038.2A CN202211520038A CN118108725A CN 118108725 A CN118108725 A CN 118108725A CN 202211520038 A CN202211520038 A CN 202211520038A CN 118108725 A CN118108725 A CN 118108725A
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CN
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bridged ring
ring compound
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CN202211520038.2A
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王天利
刘赞娇
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Sichuan University
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Sichuan University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱和金属盐，反应制得手性含氟托品烷衍生物。本发明通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性氮杂桥环化合物，该方法合成的手性氮杂桥环化合物具有高立体选择性和优秀的分离产率，其合成方法官能团兼容性好，操作简便，原料易得，对水和氧气耐受，可多样性合成一系列多取代手性氮杂桥环化合物。本发明提供的手性氮杂桥环化合物在制备预防和/或治疗黑色素瘤和宫颈癌药物中具有较大的应用潜力和开发前景。

Description

一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化工和医药技术领域，具体涉及一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
手性氮杂桥环化合物广泛存在于天然产物和药物分子结构中，具有重要的生物和药理活性。这类化合物常被用于药理、生物合成、生物活性、药用特性的筛选研究，在抗癌抗肿瘤、阿尔兹海默症以及帕金森病的治疗中发挥着举足轻重的作用。然而这类化合物往往含有多个连续的手性中心，且由于其不利的跨环相互作用以及较大的环张力等因素，导致不对称合成具有很大的挑战与难度。目前，不对称合成手性氮杂桥环化合物存在以下问题：1)合成线路冗杂，总产率较低；2)不对称催化合成的报道较少，缺乏高效的合成方法；3)催化体系单一，多样性合成受限；4)手性氮杂八九元桥环至今未见报道。因此，因此这类手性氮杂桥环骨架分子的合成具有很高的研究价值，不仅可以丰富手性氮杂桥环化合物家族，更有利于这类化合物在生物活性探究和药物研发方面的开发与应用。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用，丰富手性氮杂桥环化合物家族，并通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性氮杂桥环化合物。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种手性氮杂桥环化合物，包括：结构通式I及其相应的对映异构体、非对映异构体、盐或其晶型：
其中，R1为氢，C1-20直链或支链烷基，C3-20环烷基，烷氧基，芳基或取代的芳基，苄基或者取代的苄基，卤素，酮羰基，酯基，磺酰基，三氟甲基，硝基；
R2为氢，甲酰基或取代的甲酰基，C1-20直链或支链烷基或取代的C1-20直链或支链烷基，烷基醇，苯基醇或取代的苯基醇，硝基，烷基羧酸酯或取代的烷基羧酸酯，磺酰基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环；
R3为氢，C1-20直链或支链烷基或取代的C1-20直链或支链烷基，烷基醇，硝基，吲哚或取代的吲哚，苯并呋喃或取代的苯并呋喃，苯并噻吩或取代的苯并噻吩，吡咯或取代的吡咯，噻吩或取代的噻吩，呋喃或取代的呋喃，吡啶或取代的吡啶，萘基或取代的萘基，苯基或取代的苯基，磺酰基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环；
R4为氢，C1-20直链或支链烷基，烷基醇，硝基，酯基或取代的酯基，羧基或取代的羧基，酰胺基；
R5为氢，C1-20直链或支链烷基，叔丁氧羰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苄基或者取代的苄基，酯基或取代的酯基，羧基或取代的羧基；
Ar为芳基或者取代芳基，杂环或取代的杂环；
n为1或2。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
进一步，R1为氢，C1-20直链或支链烷基，环丙基，苄基；
R2为苯甲酰基或取代的苯甲酰基(如甲基取代，卤素取代，甲氧基取代，天然生物活性大分子取代如吉非罗齐(1-36)，非诺贝特酸(1-37)，维生素A酸(1-38)等)，苯并噻吩甲酰基，呋喃甲酰基，噻吩甲酰基，萘甲酰基，吡咯甲酰基，吡啶甲酰基，苯甲醇，吲哚甲酰基或取代的吲哚甲酰基(如甲基取代等)，环烷基甲酰基(如环丙烷甲酰基，环己烷甲酰基，环丁烷甲酰基等)，C1-20直链烷基甲酰基或C1-20支链烷基甲酰基，硝基，三氟甲基，苯磺酰基，烷基二羧酸酯(如丙二酸二乙酯等)；
R3为吲哚或取代的吲哚(如甲基取代，卤素取代，甲氧基取代，苄基取代，Boc取代等)，苯并呋喃或取代的苯并呋喃，苯并噻吩或取代的苯并噻吩(如卤素取代等)，吡咯或取代的吡咯(如甲基取代等)，噻吩或取代的噻吩，呋喃或取代的呋喃，吡啶或取代的吡啶，萘基或取代的萘基，苯基或取代的苯基(如甲基取代，卤素取代，甲氧基取代，三氟甲基取代等)；
R4为甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸苄酯，硝基，甲酸基，甲醇基，酰胺基；
R5为氢，C1-20直链或支链烷基，叔丁氧羰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基(如三氟甲基取代等)，乙酰基，苄基氧羰基，甲酸甲酯；
Ar为苯基或者取代苯基(甲基取代，甲氧基取代，卤素取代，氰基取代，硝基取代，三氟甲基取代等)，吡啶，苯并呋喃，萘基或取代萘基，吡咯或取代的吡咯(甲基取代等)，呋喃，噻吩，吲哚或取代的吲哚(甲基取代等)，苯并噻吩；
n为1或2。
进一步，上述手性氮杂桥环化合物具体结构式如下：
上述手性氮杂桥环化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱性物质和金属盐，反应制得手性氮杂桥环化合物即式I化合物；
其合成路线如下：
进一步，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯甲醚，异丙醚，正丁醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，氟苯，溴苯，苯甲醚或三氟甲苯。
进一步，碱性物质为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，三水磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氟化铯，苯酚钠，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步，金属盐为亚硝酸银，硝酸银，醋酸银，四氟硼酸银，碳酸银，硫酸银，氧化银，三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，硫酸铜，碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，四氟硼酸亚铜。
进一步，手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物P中，R6为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R7为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R8为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc。
进一步，手性季鏻盐催化剂具体结构为：
进一步地，手性季鏻盐催化剂P的制备方法包括以下步骤：
将氨基膦与天然氨基酸缩合得到的手性三价膦通过wittig反应，一步制得手性双功能季鏻盐催化剂，合成路线如下：
将碘甲烷缓慢滴加到三价膦的DCM溶液中，室温搅拌至反应完全(点板监测)，水洗萃取浓缩得到目标化合物；或者在三价膦的甲苯溶液中加入苄溴，回流5小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，R6为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R7为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R8为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc。
上述三价膦和苄溴化合物的制备过程是采用现有技术进行制备。
进一步地，反应温度为-78～40℃，反应时间为48～72h。
上述手性氮杂桥环化合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
进一步地，肿瘤为结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌或胃癌。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性含氮杂桥环化合物，该方法合成的手性氮杂桥环化合物具有高立体选择性和优秀的分离产率，操作简便，原料易得，可多样性合成一系列多取代手性氮杂桥环化合物。
(2)本发明使用到的新型手性多肽类型季鏻盐结构可调性高，能够高效实现反应的不对称转化。该类季鏻盐对水氧稳定，能够在室温条件下长时间保存，其合成原料易得廉价，可大量制备合成。
(3)本发明提供的手性氮杂桥环化合物在抑制肿瘤细胞生长的测试中均表现出了一定的活性，如结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌和胃癌，其中在胃癌和结肠癌细胞的生物活性测试中表现出较好的抑制效果，且对正常人体细胞的抑制效果不明显，在制备预防和/或治疗黑色素瘤和宫颈癌药物中具有较大的应用潜力和开发前景。
附图说明
图1为实施例5中化合物I-48的单晶结构图。
图2为实施例1中化合物I-1的消旋体HPLC谱图。
图3为实施例1中化合物I-1的手性产物HPLC谱图。
图4为实施例2中化合物I-8的消旋体HPLC谱图。
图5为实施例2中化合物I-8的手性产物HPLC谱图。
图6为实施例3中化合物I-37的消旋体HPLC谱图。
图7为实施例3中化合物I-37的手性产物HPLC谱图。
图8为实施例4中化合物I-44的消旋体HPLC谱图。
图9为实施例4中化合物I-44的手性产物HPLC谱图。
图10为实施例5中化合物I-48的消旋体HPLC谱图。
图11为实施例5中化合物I-48的手性产物HPLC谱图。
图12为实施例6中化合物I-64的消旋体HPLC谱图。
图13为实施例6中化合物I-64的手性产物HPLC谱图。
图14为实施例7中化合物I-70的消旋体HPLC谱图。
图15为实施例7中化合物I-70的手性产物HPLC谱图。
图16为实施例8中化合物I-78的消旋体HPLC谱图。
图17为实施例8中化合物I-78的手性产物HPLC谱图。
图18为实施例9中化合物I-79的消旋体HPLC谱图。
图19为实施例9中化合物I-79的手性产物HPLC谱图。
具体实施方式
以下所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-5-甲基-7-(1-甲基-2-吲哚)-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-1)的制备：
将26.0mg化合物1a(0.12mmol)和26.1mg化合物1b(0.10mmol)，碳酸铯97.8mg(0.3mmol)，四氟硼酸亚铜(0.02mmol)，催化剂P-44(0.01mmol)和1mL甲苯加入到圆底烧瓶中，在25℃下匀速搅拌反应48小时，TLC点板检测显示原料1b消耗完全，加入食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压除溶，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝5/1)，得到39.7mg产品I-1。
表征数据：83％yield，白色固体，熔点：62.9-63.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.25(m,3H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(dd,J＝8.0,7.9Hz,2H),6.37(s,1H),4.85(d,J＝10.8Hz,1H),4.73(d,J＝10.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.45–3.32(m,2H),2.51–2.42(m,1H),2.33–2.24(m,1H),1.52(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ198.61,174.64,147.18,139.49,137.63,137.29,136.07,133.67,132.37,128.93,128.71,127.48,127.23,126.17,125.53,121.47,120.06,119.59,109.47,100.84,70.67,66.23,64.32,52.97,51.26,33.60,31.09,29.78,25.39.
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H30N2O3[M+H]+＝479.2334,found＝479.2333；
The ee value was 91％,tR(major)＝9.8min,tR(minor)＝13.4min(ChiralcelIF,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例2
甲基(5R,6S,7R,8S)-5-甲基-7-(1-甲基-2-吲哚)-6-(4-甲基-苯甲酰基)-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-8)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为对二甲苯，催化剂为P-44，反应时间为72小时。
表征数据：97％yield，白色固体，熔点：63.6-64.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.26–7.21(m,2H),7.20–7.12(m,4H),7.06–7.01(m,2H),6.35(s,1H),4.81(d,J＝10.8Hz,1H),4.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.47–3.28(m,3H),2.44(ddd,J＝14.7,8.2,3.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.30–2.23(m,1H),1.51(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.10,174.68,147.26,144.63,139.51,137.64,136.15,134.89,132.36,129.41,129.08,127.51,127.19,126.15,125.59,121.43,120.06,119.56,109.46,100.84,70.68,66.19,64.13,52.96,51.26,33.62,31.09,29.79,25.35,21.75.
HRMS(ESI)m/z calcd for C32H32N2O3[M+H]+＝493.2491,found＝493.2493.
The ee value was 94％,tR(major)＝10.7min,tR(minor)＝14.5min(ChiralcelIF,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例3
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-(4-(((2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基1-环己烯基)-2,4,6,8-四甲基壬烯酸酯基)苯甲酰基)-5-甲基-7-(1-甲基-2-吲哚)-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-37)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为对二甲苯，催化剂为P-44，反应温度为25℃，反应时间为48小时。
表征数据：96％yield，黄色固体，熔点：103.7-103.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.23–7.00(m,8H),6.41–6.31(m,3H),6.23–6.15(m,2H),5.96(s,1H),4.83(d,J＝10.9Hz,1H),4.71(d,J＝10.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.50–2.43(m,1H),2.41(s,3H),2.30–2.23(m,1H),2.07–2.05(m,1H),2.04(s,3H),2.03–2.00(m,1H),1.74(s,3H),1.68–1.60(m,2H),1.54(s,3H),1.51–1.46(m,2H),1.06(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.36,174.60,164.66,156.76,155.19,147.14,140.98,139.41,137.77,137.65,137.23,135.93,134.58,134.40,132.64,132.44,130.46,129.53,129.41,127.48,127.30,126.28,125.49,121.99,121.47,120.13,119.60,116.54,109.44,100.86,70.72,66.15,64.28,52.96,51.30,39.73,34.40,33.65,33.26,31.04,29.78,29.10,25.28,21.89,19.33,14.29,13.12.
HRMS(ESI)m/z calcd for C51H56N2O5[M+H]+＝777.4267,found＝777.4269.
The ee value was 90％,tR(major)＝22.5min,tR(minor)＝38.7min(ChiralcelOD-H,λ＝254nm,2％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例4
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-7-(5-氯-1-甲基-2-吲哚)-5-甲基-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-44)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为三氯甲烷，催化剂为P-49，金属盐为醋酸铜，反应温度为25℃，反应时间为42小时。
表征数据：67％yield，白色固体，熔点：94.3-94.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.55–7.51(m,1H),7.38–7.33(m,3H),7.30–7.26(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.19–7.14(m,2H),7.09(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.02–6.99(m,1H),6.25(s,1H),4.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.67(d,J＝10.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),3.43(ddd,J＝15.6,8.6,4.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝15.6,8.7,3.2Hz,1H),2.41(ddd,J＝14.7,8.6,3.2Hz,1H),2.27(ddd,J＝14.7,8.7,4.0Hz,1H),1.51(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.62,174.51,147.03,139.39,137.64,137.20,136.01,133.79,132.39,128.91,128.77,128.38,127.30,126.25,125.60,125.30,121.69,119.39,110.45,100.40,70.67,66.42,64.33,53.01,51.10,33.55,31.26,29.99,25.42.
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H29ClN2O3[M+H]+＝513.1945,found＝513.1944.
The ee value was 86％,tR(minor)＝10.0min,tR(major)＝20.3min(ChiralcelIE,λ＝254nm,30％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.8mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例5
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-7-(1-苄基-2-吲哚)-5-甲基-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-48)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用溶剂为二甲苯，催化剂为P-48，金属盐为醋酸铜，反应温度为25℃，反应时间为36小时。
表征数据：89％yield，白色固体，熔点：141.8-142.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(dd,J＝6.2,2.1Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.26–7.14(m,6H),7.06–6.97(m,4H),6.91(d,J＝6.8Hz,2H),6.26(s,1H),5.46(d,J＝17.1Hz,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),4.80(d,J＝9.8Hz,1H),4.66(d,J＝9.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.53–3.46(m,1H),3.17(ddd,J＝15.3,7.8,2.8Hz,1H),2.52(ddd,J＝14.7,9.7,2.8Hz,1H),2.32(ddd,J＝14.7,7.8,3.7Hz,1H),1.47(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.84,174.54,146.81,139.71,137.70,137.50,137.25,136.58,133.60,132.24,128.89,128.72,128.70,127.86,127.27,127.17,126.29,125.93,121.72,120.12,119.88,110.69,102.02,70.93,67.29,65.24,52.86,51.83,46.83,33.30,31.58,25.64.
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H34N2O3[M+H]+＝555.2647,found＝555.2644；
The ee value was 89％,tR(major)＝13.5min,tR(minor)＝15.4min(ChiralcelID,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据以及晶体结构数据可知，所得产物结构正确。
实施例6
乙基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-7-(2-吲哚)-5-甲基-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-64)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为P-48，金属盐为碘化亚铜，反应温度为0℃，反应时间为48小时。
表征数据：92％yield，白色固体，熔点：63.7-64.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.58(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.38–7.32(m,2H),7.25–7.15(m,4H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),5.95(s,1H),4.95(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝10.2Hz,1H),4.49–4.26(m,2H),3.50–3.38(m,1H),2.97(ddd,J＝16.3,5.6,4.0Hz,1H),2.78(s,1H),2.18(ddd,J＝14.0,5.6,3.8Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.50(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.13,175.87,148.58,139.17,137.30,136.50,135.85,133.72,132.73,128.96,128.82,127.96,127.45,126.33,125.24,121.60,119.94,119.52,110.98,100.83,71.61,65.36,62.37,60.27,48.64,33.86,33.61,25.81,14.26.
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H30N2O3[M+H]+＝479.2334,found＝479.2330；
The ee value was 94％,tR(major)＝11.8min,tR(minor)＝18.4min(ChiralcelIC,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例7
(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-5-甲基-7-(1-甲基-2-吲哚)-N-苯基6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-酰胺(I-70)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用碱为氢氧化钾，催化剂为P-49，金属盐为碳酸银，反应温度为20℃，反应时间为72小时。
表征数据：85％yield，白色固体，熔点：167.2-167.7℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.35(m,4H),7.31(t,J＝7.6Hz,3H),7.26–7.19(m,3H),7.15(t,J＝7.4Hz,2H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.02(d,J＝11.3Hz,1H),4.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.98–3.88(m,1H),3.68(s,3H),3.23(dt,J＝16.6,4.8Hz,1H),2.75(dt,J＝14.9,4.6Hz,1H),2.00–1.90(m,1H),1.57(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.68,172.61,148.62,138.74,137.97,137.85,137.09,135.68,133.73,133.31,129.29,128.78,128.77,127.94,127.39,126.44,125.51,124.25,121.49,119.96,119.45,119.32,109.75,100.46,70.18,63.86,60.57,47.49,34.15,30.68,30.02,26.78.
HRMS(ESI)m/z calcd for C36H33N3O2[M+H]+＝540.2651,found＝540.2649；
The ee value was 90％,tR(major)＝24.2min,tR(minor)＝32.0min(ChiralcelIF,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例8
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-5-乙基-7-(2-吲哚)-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-78)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用碱为碳酸钠，有机溶剂为三氯甲烷，催化剂为P-49，金属盐为碘化亚铜，反应温度为25℃，反应时间为42小时。
表征数据：93％yield，白色固体，熔点：72.2-72.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.94–7.88(m,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.18(m,3H),7.14–7.06(m,3H),7.01–6.95(m,1H),5.84(s,1H),4.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.50–3.40(m,1H),2.73(ddd,J＝15.1,6.3,2.6Hz,1H),2.11(ddd,J＝14.7,6.3,3.8Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.94(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.68(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.32,176.64,144.79,140.81,137.73,136.45,136.31,133.77,132.54,128.97,127.97,127.04,127.00,126.50,121.62,119.94,119.54,110.86,101.51,71.96,70.34,62.33,53.19,50.67,34.25,32.63,31.52,9.38.
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H30N2O3[M+H]+＝479.2334,found＝479.2336；
The ee value was 90％,tR(minor)＝14.1min,tR(major)＝30.4min(ChiralcelIE,λ＝254nm,30％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例9
甲基(5R,6S,7R,8S)-6-苯甲酰基-5,11-二甲基-7-(1-甲基-2-吲哚)-6,7,9,10-四氢-5,8-环亚胺苯并[8]轮烯-8-羧酸酯(I-79)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为乙醚，催化剂为P-48，金属盐为硝酸银，添加剂为碘甲烷，反应温度为10℃，反应时间为42小时。
表征数据：83％yield，白色固体，熔点：96.7-97.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.26–7.21(m,2H),7.20–7.13(m,2H),7.06–7.01(m,1H),6.57(s,1H),5.07(d,J＝11.8Hz,1H),5.02(d,J＝11.8Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.11(ddd,J＝16.8,4.7,3.1Hz,1H),2.30(td,J＝14.2,4.7Hz,1H),2.16(ddd,J＝15.0,4.9,3.1Hz,1H),1.86(s,3H),1.46(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.75,174.88,144.37,138.70,137.77,137.18,136.37,133.41,132.20,128.72,128.63,127.62,127.60,126.98,126.61,121.45,120.01,119.54,109.59,100.60,73.91,66.62,60.22,52.56,44.86,34.75,30.09,29.86,22.92,22.69.
HRMS(ESI)m/z calcd for C32H32N2O3[M+H]+＝493.2491,found＝493.2486；
The ee value was 90％,tR(major)＝26.2min,tR(minor)＝31.6min(ChiralcelID-ID,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.8mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
试验例本发明化合物对肿瘤细胞的抑制实验
1、实验方法
实验细胞：A375(黑色素瘤细胞)、HELA(宫颈癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87(胃癌细胞)。
将对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养72h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％ CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育2h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的细胞存活率，存活率＝[1-(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值－空白组OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下HCT116细胞的存活率如表1所示。在20μM浓度下A375细胞的存活率如表2所示。在20μM浓度下HELA胞的存活率如表3所示。在20μM浓度下NCIN87细胞的存活率如表4所示。由表1-4可以看出，本发明化合物对A375(黑色素瘤细胞)、HELA(宫颈癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87(胃癌细胞)的生长具有不同程度的抑制作用，细胞存活率越低代表该化合物对肿瘤细胞的生长抑制效果越好，即具有潜在的抗肿瘤活性。值得注意的是，化合物I-40、I-55、I-65和I-70在20μmmol/L浓度下对上述癌细胞的生长抑制非常明显，具有进一步开发和应用的潜力。
在以上生物活性测试结果的基础之上，对化合物I-40、I-55、I-65和I-70进行了更加深入的研究测试，表5为上述化合物在四类肿瘤细胞(黑色素瘤细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞和胃癌细胞)的IC50值。通过表5发现，化合物I-40和I55在HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87(胃癌)细胞中表现出了较为理想的IC50值，反映出该类化合物具有较好的抗肿瘤活性和药物开发的潜力。
表1.本发明化合物在20μM浓度下HCT116细胞的存活率
化合物编号 细胞存活率％ 化合物编号 细胞存活率％
I-1 62.1％ I-23 55.7％
I-6 88.4％ I-26 56.3％
I-14 10.5％ I-36 78.5％
I-33 56.8％ I-38 48.1％
I-48 43.2％ I-40 1.3％
I-65 0.5％ I-46 28.4％
I-70 1.1％ I-49 44.7％
I-82 12.5％ I-52 22.6％
I-109 67.4％ I-55 1.6％
表2.本发明化合物在20μM浓度下A375细胞的存活率
化合物编号 细胞存活率％ 化合物编号 细胞存活率％
I-1 56.3％ I-23 47.2％
I-6 66.2％ I-26 51.0％
I-14 24.6％ I-36 79.4％
I-33 34.5％ I-38 56.2％
I-48 77.3％ I-40 3.2％
I-65 7.9％ I-46 33.7％
I-70 12.9％ I-49 51.9％
I-82 21.8％ I-52 32.3％
I-109 73.6％ I-55 4.3％
表3.本发明化合物在20μM浓度下HELA细胞的存活率
表4.本发明化合物在20μM浓度下NCIN87细胞的存活率
化合物编号 细胞存活率％ 化合物编号 细胞存活率％
I-1 34.2％ I-23 88.4％
I-6 67.1％ I-26 76.9％
I-14 12.3％ I-36 83.4％
I-33 45.3％ I-38 44.2％
I-48 59.7％ I-40 0.8％
I-65 3.9％ I-46 36.2％
I-70 0.4％ I-49 23.7％
I-82 18.8％ I-52 18.6％
I-109 72.0％ I-55 1.2％
表5.本发明部分化合物对A375(黑色素瘤细胞)、HELA(宫颈癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87细胞的IC50(μmmol/L)
化合物编号 A375 HELA HCT116 NCIN87
I-40 16.26 32.48 5.22 4.98
I-55 16.59 21.84 4.55 4.27
I-65 26.88 32.04 15.23 19.01
I-70 79.86 159.42 23.06 17.44
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性氮杂桥环化合物，其特征在于，包括：结构通式I及其相应的对映异构体、非对映异构体、盐或其晶型：
其中，R1为氢，C1-20直链或支链烷基，C3-20环烷基，烷氧基，芳基或取代的芳基，苄基或者取代的苄基，卤素，酮羰基，酯基，磺酰基，三氟甲基，硝基；
R2为氢，甲酰基或取代的甲酰基，C1-20直链或支链烷基或取代的C1-20直链或支链烷基，烷基醇，苯基醇或取代的苯基醇，硝基，烷基羧酸酯或取代的烷基羧酸酯，磺酰基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环；
R3为氢，C1-20直链或支链烷基或取代的C1-20直链或支链烷基，烷基醇，硝基，吲哚或取代的吲哚，苯并呋喃或取代的苯并呋喃，苯并噻吩或取代的苯并噻吩，吡咯或取代的吡咯，噻吩或取代的噻吩，呋喃或取代的呋喃，吡啶或取代的吡啶，萘基或取代的萘基，苯基或取代的苯基，磺酰基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环；
R4为氢，C1-20直链或支链烷基，烷基醇，硝基，酯基或取代的酯基，羧基或取代的羧基，酰胺基；
R5为氢，C1-20直链或支链烷基，叔丁氧羰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苄基或者取代的苄基，酯基或取代的酯基，羧基或取代的羧基；
Ar为芳基或者取代芳基，杂环或取代的杂环；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的手性氮杂桥环化合物，其特征在于，R1为氢，C1-20直链或支链烷基，环丙基，苄基；
R2为苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苯并噻吩甲酰基，呋喃甲酰基，噻吩甲酰基，萘甲酰基，吡咯甲酰基，吡啶甲酰基，苯甲醇，吲哚甲酰基或取代的吲哚甲酰基，环烷基甲酰基，C1-20直链烷基甲酰基或C1-20支链烷基甲酰基，硝基，三氟甲基，苯磺酰基，烷基二羧酸酯；
R3为吲哚或取代的吲哚，苯并呋喃或取代的苯并呋喃，苯并噻吩或取代的苯并噻吩，吡咯或取代的吡咯，噻吩或取代的噻吩，呋喃或取代的呋喃，吡啶或取代的吡啶，萘基或取代的萘基，苯基或取代的苯基；
R4为甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸苄酯，硝基，甲酸基，甲醇基，酰胺基；
R5为氢，C1-20直链或支链烷基，叔丁氧羰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，乙酰基，苄基氧羰基，甲酸甲酯；
Ar为苯基或者取代苯基，吡啶，苯并呋喃，萘基或取代萘基，吡咯或取代的吡咯，呋喃，噻吩，吲哚或取代的吲哚，苯并噻吩；
n为1或2。
3.根据权利要求2所述的手性氮杂桥环化合物，其特征在于，具体结构式如下：
4.权利要求1-3任一项所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱性物质和金属盐，反应制得手性氮杂桥环化合物即式I化合物；其合成路线如下：
5.根据权利要求4所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯甲醚，异丙醚，正丁醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，氟苯，溴苯，苯甲醚或三氟甲苯。
6.根据权利要求4所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，碱性物质为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，三水磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氟化铯，苯酚钠，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
7.根据权利要求4所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，金属盐为亚硝酸银，硝酸银，醋酸银，四氟硼酸银，碳酸银，硫酸银，氧化银，三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，硫酸铜，碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，四氟硼酸亚铜。
8.根据权利要求4所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物P中，R6为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R7为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R8为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc。
9.根据权利要求4所述的手性氮杂桥环化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为-78～40℃，反应时间为48～72h。
10.权利要求1-3任一项所述的手性氮杂桥环化合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
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