[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN114957239B - 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114957239B
CN114957239B CN202110908026.6A CN202110908026A CN114957239B CN 114957239 B CN114957239 B CN 114957239B CN 202110908026 A CN202110908026 A CN 202110908026A CN 114957239 B CN114957239 B CN 114957239B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
fluorine
preparation
tropane
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110908026.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114957239A (zh
Inventor
王天利
陈源
谭建平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Priority to CN202110908026.6A priority Critical patent/CN114957239B/zh
Publication of CN114957239A publication Critical patent/CN114957239A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114957239B publication Critical patent/CN114957239B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/324—Cyclisations via conversion of C-C multiple to single or less multiple bonds, e.g. cycloadditions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱和金属盐，反应制得手性含氟托品烷衍生物。本发明通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性含氟托品烷衍生物，该方法合成的手性托品烷衍生物具有高立体选择性和优秀的分离产率，操作简便，原料易得，可多样性合成一系列多取代手性含氟托品烷衍生物。本发明提供的手性含氟托品烷衍生物在制备预防和/或治疗黑色素瘤和宫颈癌药物中具有较大的应用潜力和开发前景。

Description

一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化工和医药技术领域，具体涉及一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
托品烷骨架广泛存在于天然产物和药物分子结构中，具有重要的生物和药理活性。许多托品烷类化合物在疾病治疗中扮演着十分关键的角色，可用于部分癌症、二型糖尿病、神经系统疾病和精神疾病的治疗。托品烷类化合物由于其具有氮杂桥环结构，且往往含有多个连续的手性中心，导致托品烷类化合物的不对称合成具有很大的挑战与难度。目前，不对称合成手性托品烷类化合物存在以下问题：1)合成线路冗杂，总产率较低；2)不对称催化合成的报道较少，缺乏高效的合成方法；3)催化体系单一，多样性合成受限；4)产物结构类型单一，手性含氟托品烷的构筑至今未见报道。因此，开发一类新型的不对称催化方法以构建手性含氟托品烷化合物具有重要的研究意义和应用价值，实现这类手性含氟托品烷的构筑不仅可以丰富托品烷化合物家族，更有利于托品烷类化合物在生物活性探究和药物研发方面的开发与应用。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用，该手性含氟托品烷衍生物，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐、或其晶型：
其中，
R1为氢，C1-20烷基，烷基醇，硝基，酮羰基，醛基，羧基，酰胺，酯基，磺酰基，三氟甲基，羧基；
R2为氢，C1-20烷基，烷氧基，芳基或取代芳基，苄基或者取代的苄基；
R3为氢，C1-20烷基，叔丁氧羰基，酰基，苄基或者取代的苄基，氯甲酸酯基；
R4为氢，芳基砜或取代芳基砜，芳基亚砜或取代芳基亚砜，芳基硫醚或取代芳基硫醚；
Ar为芳基或者取代芳基，杂环或取代的杂环；
FG为含氟基团。
进一步地，
R1为酯基，羧基，烷基醇，醛基，酰胺；
R2为氢，C1-20烷基(如甲基，乙基，异丙基，环己基等)，苄基；
R3为氢，叔丁氧羰基，对甲氧基苄基(PMB)，烷基(如甲基，乙基等)，酰基(如乙酰基)；
R4为氢，芳基砜或取代芳基砜(如苯基砜或取代的苯基砜、吡啶砜)；
Ar为芳基(如苯基，萘基，呋喃，吡咯，吡啶，噻吩，喹啉，异喹啉，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩)或者取代芳基(如卤素、甲基、甲氧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基等取代)。
FG为氟原子，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，氯代二氟甲基，溴代二氟甲基。
进一步地，其结构式为如下但不限于如下结构：
上述手性含氟托品烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱和金属盐，反应制得手性含氟托品烷衍生物即式I化合物；
其合成路线如下：
进一步地，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，氟苯，溴苯，苯甲醚或三氟甲苯。
进一步，碱为有机碱或无机碱，优选碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，三水磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步，金属盐为亚硝酸银，硝酸银，醋酸银，四氟硼酸银，碳酸银，硫酸银，氧化银，三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，硫酸铜，碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，四氟硼酸亚铜。
进一步，反应温度为-78～40℃，反应时间为2～48h。
进一步，手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物P中，R5为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R6为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R7为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc；
进一步，手性季鏻盐催化剂为：
进一步地，手性季鏻盐催化剂P的制备方法包括以下步骤：
将氨基膦与天然氨基酸缩合得到的手性三价膦通过wittig反应，一步制得手性双功能季鏻盐催化剂，合成路线如下：
将碘甲烷缓慢滴加到三价膦的DCM溶液中，室温搅拌值反应完全(点板监测)，水洗萃取浓缩得到目标化合物；或者在三价膦的甲苯溶液中加入苄溴，回流5小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，R5为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R6为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R7为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc；
上述三价膦和苄溴化合物的制备过程是采用现有技术进行制备。
上述手性含氟托品烷衍生物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过新型高效的不对称催化反应，一锅法构建了手性含氟托品烷衍生物，该方法合成的手性托品烷衍生物具有高立体选择性和优秀的分离产率，操作简便，原料易得，可多样性合成一系列多取代手性含氟托品烷衍生物。
(2)本发明使用到的新型手性二肽类型季鏻盐结构可调性高，能够高效实现反应的不对称转化。该类季鏻盐对水氧稳定，能够在室温条件下长时间保存，其合成原料易得廉价，可大量制备合成。
(3)本发明提供的手性含氟托品烷衍生物在抑制肿瘤细胞生长的测试中均表现出了一定的活性，如结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌和胃癌，其中在黑色素瘤和宫颈癌细胞的生物活性测试中表现出较好的抑制效果，且对正常人体细胞的抑制效果不明显，在制备预防和/或治疗黑色素瘤和宫颈癌药物中具有较大的应用潜力和开发前景。
附图说明
图1为实施例3中化合物I-4的单晶结构图。
图2为实施例1中化合物I-1的消旋体HPLC谱图。
图3为实施例1中化合物I-1的手性产物HPLC谱图。
图4为实施例2中化合物I-2的消旋体HPLC谱图。
图5为实施例2中化合物I-2的手性产物HPLC谱图。
图6为实施例3中化合物I-4的消旋体HPLC谱图。
图7为实施例3中化合物I-4的手性产物HPLC谱图。
图8为实施例4中化合物I-7的消旋体HPLC谱图。
图9为实施例4中化合物I-7的手性产物HPLC谱图。
图10为实施例5中化合物I-14的消旋体HPLC谱图。
图11为实施例5中化合物I-14的手性产物HPLC谱图。
具体实施方式
以下所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-甲基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-1)的制备：
将20.3mg化合物1a(0.10mmol)和23.6mg化合物1b(0.10mmol)，碳酸铯65mg(0.2mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，催化剂P-10(0.01mmol)和1mL二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，在25℃下匀速搅拌反应5小时，TLC点板检测显示原料1a和1b消耗完全，加入食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压除溶，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝10/1)，得到39.5mg产品I-1。
表征数据：90％yield，白色粉末，熔点：124-126℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90–7.84(m,2H),7.69–7.63(m,1H),7.60–7.53(m,2H),7.31–7.26(m,1H),7.23–7.17(m,2H),7.09–7.04(m,1H),3.91(s,3H),3.70(d,J＝4.7Hz,1H),3.68–3.65(m,1H),3.65–3.59(m,1H),3.52(d,J＝17.3Hz,1H),3.13(d,J＝17.3Hz,1H),2.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.85,140.84,138.19,134.50,132.30,129.57,129.08,128.61,128.16,127.06,124.41(q,J＝278.6Hz),123.20,73.37,68.26,67.23,54.81(q,J＝28.1Hz),53.60,34.59,21.38；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.46.
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20F3NO4S[M+H]+＝440.1138,found＝440.1139；
The ee value was 94％,tR(major)＝9.7min,tR(minor)＝14.6min(ChiralcelIF,λ＝254nm,20％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例2
乙基(5R,6S,7S,8S)-5-甲基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-2)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为氯仿，催化剂为P-11，反应温度为0℃，反应时间为10小时。
表征数据：86％yield，白色粉末，熔点：86-88℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.82(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.31–7.26(m,1H),7.23–7.16(m,2H),7.10–7.03(m,1H),4.42–4.30(m,2H),3.70(d,J＝4.6Hz,1H),3.69–3.66(m,1H),3.66–3.59(m,1H),3.51(d,J＝17.3Hz,1H),3.12(d,J＝17.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.30,140.87,138.18,134.48,132.40,129.55,129.06,128.60,128.14,127.02,124.43(q,J＝278.8Hz),123.21,73.38,68.32,67.22,62.67,54.84(q,J＝28.1Hz),34.49,21.36,14.15；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.45.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C22H22F3NO4S[M+H]+＝454.1295found＝454.1297.
The ee value was 90％,tR(major)＝11.3min,tR(minor)＝21.9min(ChiralcelIF,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例3
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-乙基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-4)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为氯仿，催化剂为P-11，反应温度为25℃，反应时间为5小时。其单晶结构见图1。
表征数据：91％yield，白色粉末，熔点：120-122℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.80(m,2H),7.68–7.61(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.25–7.15(m,3H),7.11–7.02(m,1H),3.91(s,3H),3.69(d,J＝4.7Hz,1H),3.63–3.55(m,1H),3.50(d,J＝17.2Hz,1H),3.42(s,1H),3.09(d,J＝17.3Hz,1H),2.83–2.70(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.07,138.50,137.84,134.41,133.75,129.53,129.06,127.90,126.89,124.42(q,J＝279.0Hz),123.79,74.39,73.36,67.12,54.79(q,J＝28.1Hz),53.54,34.65,26.01,10.05；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.42.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C22H22F3NO4S[M+H]+＝454.1295found＝454.1295.
The ee value was 94％,tR(major)＝26.9min,tR(minor)＝35.5min(ChiralcelIA,λ＝254nm,5％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据以及单晶数据可知，所得产物结构正确。
实施例4
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-苄基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-7)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为三甲苯，催化剂为P-20，金属盐为醋酸铜，反应温度为25℃，反应时间为3小时。
表征数据：88％yield，白色粉末，熔点：74-76℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98–7.87(m,2H),7.72–7.64(m,1H),7.63–7.54(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.15–7.03(m,5H),7.01–6.96(m,1H),4.27–4.12(m,2H),3.93(s,3H),3.83(d,J＝4.6Hz,1H),3.71–3.62(m,1H),3.61(s,1H),3.51(d,J＝17.1Hz,1H),3.07(d,J＝17.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.05,138.40,137.73,137.07,134.55,133.44,130.72,129.61,129.18,128.91,127.90,127.81,126.48,126.12,124.97,124.45(q,J＝278.7Hz),75.12,72.81,67.47,54.06(q,J＝28.3Hz),53.58,38.58,34.55；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.27.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C27H24F3NO4S[M+H]+＝516.1451,found＝516.1452；
The ee value was 88％,tR(major)＝20.2min,tR(minor)＝23.3min(ChiralcelIF,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例5
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-乙基-3-甲基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-14)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用碱为碳酸铯，催化剂为P-18，金属盐为醋酸银，反应温度为0℃，反应时间为20小时。
表征数据：92％yield，白色粉末，熔点：114-116℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.81(m,2H),7.68–7.61(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.03(s,1H),7.01–6.97(m,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.68(d,J＝4.7Hz,1H),3.63–3.52(m,1H),3.45(d,J＝17.1Hz,1H),3.39(s,1H),3.04(d,J＝17.1Hz,1H),2.88–2.68(m,2H),2.33(s,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.16,138.52,137.62,136.40,134.39,130.56,129.50,129.08,128.91,128.75,124.42(q,J＝278.7Hz),124.16,74.43,73.40,67.20,54.79(q,J＝28.0Hz),53.49,34.27,26.01,21.50,10.12；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.40.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C23H24F3NO4S[M+H]+＝468.1451,found＝468.1449；
The ee value was 94％,tR(minor)＝13.8min,tR(major)＝15.6min(ChiralcelID,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例6
甲基(5R,6S,7S,8S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-乙基-6-(苯砜基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-20)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为乙酸乙酯，催化剂为P-11，金属盐为碘化亚铜，反应温度为20℃，反应时间为2小时。
表征数据：94％yield，白色粉末，熔点：56-58℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.82(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.59–7.52(m,2H),6.96–6.90(m,1H),6.73–6.67(m,2H),3.90(s,3H),3.67(d,J＝4.7Hz,1H),3.60–3.52(m,1H),3.45(d,J＝17.0Hz,1H),3.01(d,J＝16.9Hz,1H),2.77–2.66(m,2H),0.98(s,12H),0.18(d,J＝3.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.98,154.45,138.60,138.40,134.45,130.13,129.56,129.04,126.39,124.32(q,J＝278.6Hz),120.26,115.24,74.11,73.24,67.14,54.55(q,J＝28.2Hz),53.58,33.78,26.03,25.83,18.36,10.02,-4.24,-4.31；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.46.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C28H36F3NO5SSi[M+H]+＝584.2109,found＝584.2110；
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例7
甲基(7R,8S,9S,10S)-7-乙基-8-(苯砜基)-9-(三氟甲基)-7,8,9,11-四氢-10H-7,10-环亚胺环庚[a]萘-10-羧酸酯(I-24)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用碱为三乙胺，催化剂为P-11，金属盐为硝酸银，反应温度为20℃，反应时间为3小时。
表征数据：85％yield，白色粉末，熔点：88-90℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95–7.85(m,3H),7.85–7.79(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.59–7.46(m,4H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.80(d,J＝4.5Hz,1H),3.77(d,J＝17.3Hz,1H),3.70–3.61(m,1H),3.61–3.55(m,1H),3.51(d,J＝17.4Hz,1H),2.99–2.74(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.21,138.38,135.06,134.44,132.54,131.77,129.76,129.54,129.05,128.45,127.73,126.78,126.31,124.36(q,J＝278.6Hz),123.18,121.48,73.93,73.60,67.01,55.11(q,J＝28.1Hz),53.63,32.23,26.35,10.14；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.72.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C26H24F3NO4S[M+H]+＝504.1451,found＝504.1450；
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例8
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-乙基-7五氟乙基-6-(苯砜基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-29)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用碱为七水磷酸钾，有机溶剂为乙醚，催化剂为P-11，金属盐为醋酸银，反应温度为20℃，反应时间为2小时。
表征数据：89％yield，白色粉末，熔点：140-142℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92–7.85(m,2H),7.70–7.64(m,1H),7.60–7.53(m,2H),7.22–7.15(m,2H),7.14–7.05(m,2H),4.07–3.95(m,1H),3.91(s,3H),3.86(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),3.62(d,J＝17.1Hz,1H),3.53(s,1H),3.07(dd,J＝17.1,2.6Hz,1H),2.79–2.65(m,1H),2.56–2.42(m,1H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.97,138.81,138.79,137.25,134.41,129.42,129.12,128.92,127.90,126.80,123.95,74.84,72.72,68.01,67.98,53.63,51.05(dd,J＝24.0,18.2Hz),35.29,25.89,10.04；19FNMR(376MHz,Chloroform-d)δ-83.23,-106.48(d,J＝280.0Hz),-117.88(d,J＝279.7Hz).
HRMS(ESI)m/z calcd for:C23H22F5NO4S[M+H]+＝504.1263,found＝504.1265；
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例9
甲基(5R,6S,7S,8S)-5-乙基-6-对甲苯磺基-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-32)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为氯仿，催化剂为P-11，金属盐为醋酸铜，反应温度为20℃，反应时间为4小时。
表征数据：91％yield，白色粉末，熔点：122-124℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.69(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),7.10–7.05(m,1H),3.90(s,3H),3.66(d,J＝4.6Hz,1H),3.62–3.55(m,1H),3.50(d,J＝17.2Hz,1H),3.43(s,1H),3.09(d,J＝17.2Hz,1H),2.81–2.70(m,2H),2.43(s,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.09,145.57,137.91,135.61,133.79,130.14,129.07,129.05,127.84,126.85,124.49(q,J＝278.9Hz),123.82,74.43,73.24,67.05,54.77(q,J＝28.1Hz),53.50,34.67,25.97,21.82,10.04；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.35.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C23H24F3NO4S[M+H]+＝468.1451,found＝468.1453；
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例10
甲基(5R,6S,7S,8S)-6-((4-氯苯基)砜基)-5-乙基-7-(三氟甲基)-5,6,7,9-四氢-8H-5,8-环亚胺苯并[7]轮烯-8-羧酸酯(I-35)的制备：
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为二甲苯，碱为三水磷酸钾，催化剂为P-10，金属盐为硝酸银，反应温度为20℃，反应时间为3小时。
表征数据：90％yield，白色粉末，熔点：84-86℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.76(m,2H),7.55–7.50(m,2H),7.25–7.17(m,3H),7.10–7.05(m,1H),3.90(s,3H),3.67(d,J＝4.7Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.54–3.48(m,1H),3.38(s,1H),3.08(d,J＝17.2Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.76–2.66(m,1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.04,141.33,137.70,136.97,133.65,130.48,129.87,129.10,127.99,126.95,124.38(d,J＝278.7Hz),123.75,74.48,73.50,67.19,54.89(q,J＝28.1Hz),53.59,34.57,26.04,10.05；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-64.27.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C22H21ClF3NO4S[M+H]+＝488.0905,found＝488.0906；
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
上述化合物及其制备方法仅仅是本发明列举的一些实例，而本发明保护的剩余化合物及其制备方法可以根据替换原料来完成不同化合物的制备，从而得到不同的化合物。
试验例本发明化合物对肿瘤细胞的抑制实验
1、实验方法
实验细胞：A375(黑色素瘤细胞)、HELA(宫颈癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87(胃癌细胞)。
将对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养72h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育2h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的细胞存活率，存活率＝[1-(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值－空白组OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下A375细胞的存活率如表1所示。由表1可以看出，本发明化合物对A375(黑色素瘤)细胞的生长具有不同程度的抑制作用，细胞存活率越低代表该化合物对肿瘤细胞的生长抑制效果越好，即具有潜在的抗肿瘤活性。值得注意的是，化合物I-5、I-6、I-7和I-43在20μmmol/L浓度下对黑色素瘤细胞的生长抑制非常明显，抑制率(1-存活率)均大于90％，具有进一步开发和应用的潜力。
在以上生物活性测试结果的基础之上，我们对化合物I-5、I-6、I-7和I-43进行了更加深入的研究测试，表2为上述化合物在四类肿瘤细胞(黑色素瘤细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞和胃癌细胞)的IC50值。通过表2我们发现，化合物I-5和I-43在A375(黑色素瘤)和HELA(宫颈癌)细胞中表现出了较为理想的IC50值，反映出该类化合物具有较好的抗肿瘤活性和药物开发的潜力。
表1.本发明化合物在20μM浓度下A375细胞的存活率
化合物编号 细胞存活率％ 化合物编号 细胞存活率％
I-1 113.8％ I-14 100.8％
I-2 81.7％ I-15 95.5％
I-3 32.2％ I-38 108.1％
I-4 79.1％ I-31 92.4％
I-5 0.7％ I-33 100.8％
I-43 1.6％ I-37 78.6％
I-6 1.3％ I-29 54.4％
I-7 5.6％ I-32 49.1％
I-12 93.7％ I-34 102.2％
表2.本发明部分化合物对A375(黑色素瘤细胞)、HELA(宫颈癌细胞)、HCT116(结肠癌细胞)和NCIN87细胞的IC50(μmmol/L).
化合物编号 A375 HELA HCT116 NCIN87
I-5 5.50 5.27 14.36 29.23
I-43 5.63 3.43 12.47 27.74
I-6 11.47 12.01 24.98 40.40
I-7 8.92 15.01 196.40 -
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种手性含氟托品烷衍生物，其特征在于，包括：结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐：
其中，
R1为甲酯、乙酯、异丙酯；
R2为C1-20烷基；
R3为氢；
R4为苯基砜、
Ar为苯环、
FG为三氟甲基，五氟乙基。
2.一种手性含氟托品烷衍生物，其特征在于，结构式如下：
3.权利要求1～2任一项所述的手性含氟托品烷衍生物的制备方法，其特征在于，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，加入手性季鏻盐催化剂，碱和金属盐，反应制得手性含氟托品烷衍生物即式I化合物；
其合成路线如下：
所述手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物P中，R5为氢，C1-20烷基，芳基或者取代的芳基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R6为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R7为苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，PO4，NO2，NO3，BF4，OTf，OAc或OBoc。
4.根据权利要求3所述的手性含氟托品烷衍生物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯，氟苯，溴苯，苯甲醚或三氟甲苯。
5.根据权利要求3所述的手性含氟托品烷衍生物的制备方法，其特征在于碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，三水磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
6.根据权利要求3所述的手性含氟托品烷衍生物的制备方法，其特征在于，金属盐为亚硝酸银，硝酸银，醋酸银，四氟硼酸银，碳酸银，硫酸银，氧化银，三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，硫酸铜，碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，四氟硼酸亚铜。
7.根据权利要求3所述的手性含氟托品烷衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为-78～40℃，反应时间为2～48h。
8.权利要求1～2任一项所述的手性含氟托品烷衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
CN202110908026.6A 2021-08-09 2021-08-09 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用 Active CN114957239B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110908026.6A CN114957239B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110908026.6A CN114957239B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114957239A CN114957239A (zh) 2022-08-30
CN114957239B true CN114957239B (zh) 2023-08-01

Family

ID=82974286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110908026.6A Active CN114957239B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114957239B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102267993A (zh) * 2011-06-16 2011-12-07 中国科学院化学研究所 一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用
CN109718851A (zh) * 2019-01-28 2019-05-07 四川六泰科技有限公司 一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN112608311A (zh) * 2020-12-23 2021-04-06 四川大学 一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用
CN112661763A (zh) * 2020-12-23 2021-04-16 四川大学 一种手性化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102267993A (zh) * 2011-06-16 2011-12-07 中国科学院化学研究所 一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用
CN109718851A (zh) * 2019-01-28 2019-05-07 四川六泰科技有限公司 一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN112608311A (zh) * 2020-12-23 2021-04-06 四川大学 一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用
CN112661763A (zh) * 2020-12-23 2021-04-16 四川大学 一种手性化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Construction of Tropane Derivatives by the Organocatalytic Asymmetric Dearomatization of Isoquinolines;Jinhui Xu, 等;Angewandte Chemie, International Edition;第55卷(第39期);第11834-11839页 *
Synergistic Catalysis between a Dipeptide Phosphonium Salt and a Metal-Based Lewis Acid for Asymmetric Synthesis of N-Bridged [3.2.1] Ring Systems;Yuan Chen, 等;Angewandte Chemie, International Edition;第61卷(第38期);第1-13页 *
Tahar Lakhlifi,等.Cycloaddition of azomethine ylides derived from 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3(methoxycarbonyl)isoquinoline.Canadian Journal of Chemistry.1991,第69卷(第07期),第1156-1160页. *
托品烷、芦竹碱和百里酚衍生物的合成及生物活性研究;尹秀娟;中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑(第08期);第B016-38页 *
钯碳催化[3+2]环加成反应合成官能团化托品烷的研究;王海军;中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑(第01期);第B014-168页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114957239A (zh) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113121462B (zh) 一种5-三氟甲基取代的1,2,3-三氮唑化合物的制备方法
US20110237832A1 (en) Synthesis of hdac inhibitors: trichostatin a and analogues
CN102659494A (zh) 3，3-二取代-2-氧化吲哚类化合物的不对称合成方法
CN114957239B (zh) 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用
CN107266457A (zh) 一种2,3′‑螺二吲哚啉‑2‑酮类化合物及其制备方法
CN104689849B (zh) 一类磷酰胺‑(伯)二级胺双功能催化剂及其合成方法
CN103951821B (zh) 聚乙二醇支载双(s)-2-(4’-氧苄基)-n-甲基乙烷-1,2-二胺及其制备方法和用途
CN111925356B (zh) 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用
CN107827705A (zh) 一种二氯苯类化合物的单芳基化方法
CN114768866B (zh) 一种手性氘代Maruoka相转移催化剂及其制备方法和在不对称催化反应中的应用
CN105555748B (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
CN113072470B (zh) 一种n-乙腈基双苯磺酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN109438448A (zh) 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途
CN112608311B (zh) 一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用
CN118108725A (zh) 一种手性氮杂桥环化合物及其制备方法和应用
CN101781260A (zh) 一种含氮杂环胺类化合物及其制备方法
CN106045897A (zh) 一种具有光学活性的3,α‑二氨基氧化吲哚类化合物的制备方法
CN115677659B (zh) 一种阿雷替尼的制备方法
CN111808121A (zh) 一类含杂原子的新型高b环小檗碱类似物及其c-h活化合成方法
CN105130873A (zh) 3-二氟烷基取代的氨基氧化吲哚衍生物及其合成方法
CN114835694B (zh) 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法
CN113292574B (zh) 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途
CN111825508A (zh) 一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品
CN109608407A (zh) 一种二苯并七元含氮杂环化合物的合成方法
CN111777530B (zh) 一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant