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CN1179776A - 新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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CN1179776A
CN1179776A CN96192886A CN96192886A CN1179776A CN 1179776 A CN1179776 A CN 1179776A CN 96192886 A CN96192886 A CN 96192886A CN 96192886 A CN96192886 A CN 96192886A CN 1179776 A CN1179776 A CN 1179776A
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Abstract

新型紫杉化合物(Taxoide),其制备方法及其药物组合物。式中Z代表氢原子或Ⅱ所示基团,其中R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰或呋喃甲酰或基团R2－O－CO－,其中R2代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、可被取代的苯基或杂环基,R3为烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、萘基或芳香杂环基,R4代表可被取代的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基,R5为可被取代的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基。其中Z为式Ⅱ所示基团的新化合物Ⅰ具有显著的抗肿瘤和抗白血病特性。

Description

新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物
本发明涉及新型紫杉化合物(taxoide)(I)
Figure A9619288600111
式中：Z代表氢原子或基团(II)：
Figure A9619288600112
式中：R1代表可被一个或多个相同或不同选自卤原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基团取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基团R2-O-CO-，其中R2代表：-C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C7-10二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基(可以被一个或多个选自卤原子和C1 -4烷基或C1-4烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或优选自呋喃基与噻吩基的5员芳族杂环基，-或可被一个或多个C1-4烷基取代的C4-6饱和杂环基，R3代表直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或含一个或多个选自氮、氧或硫的相同或不同杂原子并且可被一个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的5员芳族杂环：卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基与芳族杂环基的取代基中，烷基与其它基团的烷基部分均含1-4个碳原子并且链烯基与炔基含2-8个碳原子以及芳基为苯基或α-或β-萘基，
R4代表直链或支链C1-6烷氧基，直链或支链C3-6链烯氧基，直链或支链C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C4-6环烯氧基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子或C1-4烷氧基、C1-4烷硫基，或者羧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或其每一烷基部分均含1～4个碳原子或连同与其结合的氮原子形成饱和5或6员杂环的N，N-二烷基氨基甲酰基，其中还可以含有第二杂原子，它选自氧、硫或氮，视具体情况而定可被C1-4烷基或苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代。
R5代表直链或支链C1-6烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C3-6环烯氧基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子或C1-4烷氧基、C2-4烷硫基，或者羧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或其每一烷基部分均含1～4个碳原子或连同与其结合的氮原子形成饱和5或6员杂环的N，N-二烷基氨基甲酰基，其中还可以含有第二杂原子，它选自氧、硫或氮，视具体情况而定可被C1-4烷基或苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代。
优选地，可以被R3表示的芳基为可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、三氟甲基，条件是烷基与其它基团中的烷基部分含1-4个碳原子、链烯基与炔基含2-8个碳原子和芳基为苯基或α-或β-萘基。
优选地，可以用R3表示的杂环基为含有一个或多个相同或不同选自氮、氧或硫的原子、被选自下列一个或多个相同或不同取代基取代的5员芳族杂环基：卤原子(氟、氯、溴、碘)和C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、C1-4烷基氨基、其中烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基、其中酰基部分含1-4个碳原子的酰基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4酰基、其中芳基部分含6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基，其中烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、其中每一烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基。
优选地，基团R4与R5可以相同或不同，代表直链或支链可被甲氧基、乙氧基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基或N-哌啶子基羰基取代的C1-6烷氧基。
更具体地，本发明涉及通式I所示化合物，其中Z代表氢原子或通式II所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲氨基)、酰氨基(乙酰氨基)、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4和R5相同或不同，代表直链或支链C1-6烷氧基。
进一步更为具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，其中R1代表苯甲酰基或基中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4与R5可以相同或不同，分别代表甲氧基、乙氧基或丙氧基。
其中Z代表通式(II)所示基团的通式I所示化合物具有显著的抗肿瘤和抗白血病特性。
按照本发明，其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)所示新型化合物可以通过借助通式(IV)所示酸或该酸衍生物将通式III所示化合物酯化成为通式(V)所示酯、随后用氢原子替代用R7和/或R6和R7代表的保护基来获得：式中R4、R5如上限定，
Figure A9619288600142
式中R1与R3如上限定，或R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基，或R6与R7共同形成5或6员饱和杂环，
Figure A9619288600151
式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。
借助通式(IV)所示酸进行的酯化反应可在缩合剂(碳化二亚胺、活性碳酸盐)和活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃)中于-10～90℃下完成。
该酯化反应还可以采用以对称酐形式存在的通式IV所示酸在活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃)中于0-90℃下进行。
优选地，R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基或R6与R7共同形成5或6员饱和杂环。
当R6代表氢原子时，R7优选为甲氧甲基、1-乙氧乙基、苄氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄氧羰基或四氢吡喃基。
当R6与R7共同形成杂环时，它优选为可在2位被单取代或偕二取代的噁唑烷环。
用氢原子替代保护基R7和/或R6和R7的过程可以根据其特性以下列方式进行：
1)当R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基时，氢原子置换保护基的过程借助以纯态或混合物形式存在的无机酸(盐酸、硫酸、氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)在选自醇、醚、酯、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃或腈的有机溶剂中在-10～60℃下进行，或借助氟离子源如氢氟酸-三乙胺配合物或通过催化加氢来完成，
2)当R6与R7共同形成5或6员饱和杂环以及更具体地通式(VI)所示噁唑烷环时，
Figure A9619288600161
式中R1如上限定，R8与R9相同或不同，代表氢原子或C1-4烷基，或其中烷基部分含1-4个碳原子、芳基部分优选为可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选为可被一个或多个C1 -4烷氧基取代的苯基的芳基，或R8为C1-4烷氧基或三卤代甲基如三氯甲基或可被三卤代甲基如三氯甲基取代的苯基，R9为氢原子，或R8与R9连同与其结合的碳原子共同形成4-7员环，用氢原子置换由R6与R7形成的保护基的过程可以根据R1、R8和R9的定义以下列方式进行：a)当R1为叔丁氧羰基，R8与R9相同或不同，代表烷基或芳烷基(苄基)或芳基(苯基)，或R8代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R9代表氢原子，或R8与R9共同形成4-7员环时，用无机或有机酸视需要而定在有机溶剂如醇中对通式(V)所示酯进行处理，得到下式所示产物：
Figure A9619288600162
式中，R3、R4和R5如上定义，该化合物借助其中苯核可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(IX)所示化合物酰化
            R2-O-CO-X    (VIII)式中R2如上定义，X代表卤原子(氟，氯)或残基-O-R2或-O-CO-OR2，得到其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)所示化合物。
优选地，通式(V)所示产物在约20℃下经过甲酸处理以便得到通式(VII)所示化合物。
优选地，借助其中苯基可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯或通式(VIII)所示化合物对化合物(VII)进行酰化的过程在选自酯如乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙酸正丁酯和卤代脂族烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的惰性有机溶剂中在无机碱如碳酸氢钠或有机碱如三乙胺存在下进行。反应温度为0-50℃，以约20℃为佳。b)当R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或其中R2如上限定的基团R2O-CO-，R8代表氢原子或C1-4烷氧基或可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基、R9代表氢原子时，用氢原子置换由R6和R7形成的保护基的过程在以纯态或混合物形式存在的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)以化学计量或催化量存在下在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的有机溶剂中在-10～60℃、优选在15-30℃下进行。
按照本发明，通式III所示化合物即其中Z代表氢原子、R4与R5如上所述的式(I)所示化合物可以由下式所示10-去乙酰基浆果赤霉素III得到：
Figure A9619288600171
特别有利的作法是以例如通过下述方法制得的甲硅烷基化二醚形式有选择地保护7位和13位的羟基官能团：式中R可以相同或不同，代表可被苯基取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基或苯基的(R)3-Si-Hal(X)所示卤代甲硅烷对10-去乙酰基浆果赤霉素III发生作用以便得到下式所式化合物：
Figure A9619288600181
式中R如上限定，随后化合物R′4-X1(XII)与其反应以便得到化合物(XIII)，式(XII)中的R′4满足使R′4-O与上述R4定义相同的需要，X1代表诸如磺酸酯或硫酸酯之类反应性酯的残基或卤原子
Figure A9619288600182
式中，R与R4如上限定，该化合物中甲硅烷基化保护基被氢原子置换从而得到化合物(XIV)
式中R4如上限定，通过式(XV)R′5-X2的作用在7位被有选择地醚化以便得到化合物(III)，式(XV)中的R′5满足使R′5-O与上述R5定义相同的需要，X2代表卤原子或诸如磺酸酯或硫酸酯之类反应性酯残基。
一般情况下，式(X)所示甲硅烷基化衍生物对10-去乙酰基浆果赤霉素III所产生的作用在吡啶或三乙胺中视具体情况而定在有机溶剂如芳烃例如苯、甲苯或二甲苯存在下在0℃～反应混合物回流温度之间进行。
一般情况下，式(XII)所示化合物对式(XI)所示化合物所产生的作用在借助碱金属氢化物如氢化钠、碱金属氨基化物如氨基化锂或碱金属烷基化物如丁基锂对10位上的羟基官能团进行金属化反应之后在有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在0-50℃下进行。
一般情况下，式(XIII)所示化合物的甲硅烷基化保护基被氢原子取代的过程借助酸如氢氟酸或三氟乙酸在碱如三乙胺或可被一个或多个C1-4烷基取代的吡啶存在下、在视需要存在的惰性有机溶剂如腈例如乙腈或脂族卤代烃例如二氯甲烷中在0～80℃下进行。
一般地，式(XV)所示化合物对式(XIV)所示化合物的作用在与上述化合物(XII)与(XI)之间相互作用相同的条件下进行。
按照本发明，其中Z代表式(II)所示基团，R4与R5如上限定的式(I)所示化合物可以由其中R1、R3、R6与R7如上限定的式(XVI)所示化合物通过下列方式获得：
Figure A9619288600191
借助式(X)所示化合物在7位上进行甲硅烷基化反应以便得到式(XVII)所示化合物式中R、R1、R3、R6与R7如上限定，该物质在10位被化合物(XII)官能化以便得到化合物(XVIII)，
Figure A9619288600201
式中R、R1、R3、R4、R6与R7如上限定，其中甲硅烷基化保护基被氢原子取代以便得到式(XIX)所示化合物该化合物借助式(XV)所示化合的作用形成其中保护基被氢原子取代的化合物(V)，以便得到其中Z代表通式(II)所示基团的化合物(I)。
甲硅烷基化反应、官能化反应与保护基被氢原子取代的过程在与上述条件相似的条件下进行。
式(XVI)所示化合物可以在EP 0 336 841与PCT WO92/09589和WO 94/07878所述条件下或者由其中R1与R3如上限定的化合物(XX)按照在不触及分子中其它部分的条件下保护侧链羟基官能团的已知方法获得。
Figure A9619288600203
按照本发明，其中Z代表氢原子或式(II)所示基团的式(I)所示化合物可以通过下述方式获得：在C1-3脂族醇或醚如四氢呋喃或二噁烷存在下活性阮内镍对下式所示化合物发生作用：
Figure A9619288600211
式中R4如上限定，R′与R″相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或可被取代的C3-6环烯基，或R′或R″连同与其结合的碳原子共同形成C3-6环烷基或C4 -6环烯基，Z1代表氢原子或通式(XXII)所示基团：
Figure A9619288600212
式中R1、R3、R6与R7如上限定，以便得到下式所示化合物：
Figure A9619288600213
随后在Z1代表通式(XXII)所示基团时，即在化合物(XXIII)与化合物V相同时，在上述条件下完成氢原子取代R6和/或R6与R7代表的保护基的过程。
一般情况下，在-10～60℃下在脂族醇或醚存在下活性阮内镍发生作用。
按照本发明，其中Z1与R4如上限定的通式(XXI)所示化合物可以通过式(XXIV)所示亚砜对通式(XIX)所示化合物产生作用而制成式中R′与R″如上限定。
一般情况下，亚砜(XXIV)、优选二甲基亚砜与化合物(XIX)之间的反应在乙酸与乙酐或乙酸衍生物如卤代乙酸的混合物存在下在0～50℃、优选约25℃下进行。
通过实施本发明方法得到的化合物(I)可以按照诸如结晶或色谱分离之类已知方法得到提纯。
可以按照诸如结晶或色谱法之类已知方法提纯通过实施本发明方法得到的新型化合物I。
其中Z为通式II所示基团的化合物I具备重要的生物特性。
可以借助M.L.Shelanski等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768(1973)所述方法在体外对猪脑微管蛋白提取物进行生物活性测定。对将微管解聚为微管蛋白的研究按照G.Chauviere等人的C.R.Acad.Sci.293，系列II501-503(1981)所述方法进行。其中Z为通式II所示基团的化合物I至少表现出与紫杉酚和taxotere相同的活性。
在活体内进行的试验中，其中Z为通式II所示基团的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠体内以1-10mg/kg的剂量通过腹膜内给药表现出活性，它对其它液体或固体肿瘤也具有疗效。
这些新型化合物具备抗肿瘤特性，更具体地讲对那些对Taxol或Taxotere已产生抗药性的肿瘤具有拮抗活性。这类肿瘤包括具有基因mdrl(多重抗药性基团)的高表达的结肠肿瘤。多重抗药性是一个常用术语，意味着肿瘤对结构与作用机理不同的化合物的抗药性。紫杉化合物通常由于实验肿瘤如P388/DOX(一种由于对表示为mdrl的阿霉素(DOX)的抗药性而被选中的细胞系)而被广泛了解。
下列实施例用于描述本发明。
实施例1
向含有200mg3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)5-羧酸、217.8mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯、50mg粉状分子筛4和2cm3乙酸乙酯的悬浮液中在约20℃依次加入126mg二环己基碳化二亚胺和14mg4-N，N′-二甲胺基吡啶。在氩气氛下在约20℃将得到的悬浮液搅拌16小时，随后在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。借助常压色谱在50g被放置在直径为2cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上进行提纯(洗脱梯度：乙酸乙酯/二氯甲烷10/90～40/60体积比)，得到10cm3馏分。合并仅含目的化合物的馏分并且将其在40℃下减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。因此得到271.8mg白色固态3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征在于：-核磁共振谱1H(400MHz：CDCl3与数滴CD3ODd4；化学位移δppm：偶合常数JHz)：1,02(s，9H：C(CH3)3)；1,10(s，3H：CH3)；1,17(s，3H：CH3)；1,63(s，3H：CH3)；1,65～1,85和2,60(2mts，1H：CH2 6)；1,78(mf，3H：CH3)；2,02和2,15(2dd，J＝14和9，1H：CH2 14)；2,14(s，3H：CH3)；3,22和3,35(2s，3H：OCH3)；3,64(d，J＝7，1H：H  3)；3,73(mt，1H：H  7)；3,76(s，3H：ArOCH3)；4,06和4,16(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,53(d，J＝5，1H：H2′)；4,67(s，1H：H 10)；4,85(宽，J＝10，1H：H 5)；5,36(mt，1H：H3′)；5,52(d，J＝7，1H：H 2)；6,07(mt，1H：H 13)；6,33(mf，1H：H 5′)；6,88(d，J＝8，2H：H  OCH3邻位上的芳香H)；7,25～7,40(mt，7H：H芳香3′和OCH3间位上的芳香H)；7,43(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,58(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；7,96(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)，
将446.3mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯与11.6cm3 0.1N盐酸乙醇形成的溶液在约0℃于氩气氛下搅拌16小时。用40cm3 CH2Cl2与5cm3蒸馏水稀释反应混合物。倾析后，用5cm3 CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，随后在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。因此，得到的424.2mg浅黄色固体借助薄层制备色谱〔12个Merck制备板，Kieselgel 60F 254，厚为1mm，作为溶液沉积在甲醇-CH2Cl2(5-95体积)混合物中，借助甲醇/CH2C2(5/95体积)混合物进行洗提〕完成提纯。借助MeOH/CH2Cl2(15/85体积)混合物洗脱主产物对应区域后，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(0.27kPa)蒸除溶剂，此后得到126mg象牙色烤蛋白状3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征如下所示：-旋光本领[α]D 20＝-32,9(c＝0,5；甲醇)-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数JHz)：1,23(s，3H：CH3)：1,25(s，3H：CH3)；1,39(s，9H：C(CH3)3)；1,70(s，1H：OH 1)；1,75(s，3H：CH3)；1,82和2,72(2mts，1H：CH2 6)；1,91(s，3H：CH3)；2,31(AB，2H：CH2 14)；2,39(s，3H：COCH3)；3,33和3,48(2s，3H：OCH3)；3,48(mt，1H：OH 2′)；3,85(d，J＝7，1H：H3)；3,88(dd，J＝11和7，1H：H7)；4,20和4,33(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,65(mt，1H：H 2′)；4,83(s，1H：H 10)；5,00(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,30(d宽，J＝10，1H：H 3′)；5,47(d，J＝10，1H：CONH)；5,66(d，J＝7，1H：H 2)；6,24(t宽，J＝9，1H：H 13)；7,30～7,50(mt，5H：H芳香3′)；7,52(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯(或7β，10β-二甲氧基-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由500mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯与5cm3碘甲烷和0.5cm3二甲基甲酰胺组成的溶液中在氩气氛下在约0℃分批加入86mg 50％(重)NaH/凡士林油。45分钟后在约0℃，用50cm3乙酸乙酯和8cm3蒸馏水稀释反应混合物。倾析之后，用8cm3蒸馏水洗涤有机相二次，随后用8cm3NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。得到的570mg浅黄色固体借助常压色谱在50g被放在直径为2.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上通过用MeOH/CH2Cl2(2/98体积)混合物洗脱进行提纯，得到10cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到380mg浅黄色固状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz：CDCl3与数滴CD3OD d4；化学位移δppm；偶合常数JHz)：1,03(s，3H：CH3)；1,11(s，3H：CH3)；1,65(s，3H：CH3)；1,72和2,67(2mts，1H：CH2 6)；2,05(s，3H：CH3)；2,21(AB，J＝14和9,2H：CH2 14)；2,25(s，3H：COCH3)；3,26和3,40(2s，3H：OCH3)；3,85(d，J＝7，1H：Hen3)；3,89(dd，J＝11和6,5，1H：H  7)；4,12和4,25(2d，J＝8,5，1H：CH220)；4,78(t 宽，J＝9，1H：H 13)；4,83(s，1H：H 10)；4.98(d 宽，J＝10，1H：H 5)；5,53(d，J＝7，1H：H 2)；7,43(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,56(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,05(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯(或10β-甲氧基-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由3.62g 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与30cm3二氯甲烷组成的溶液中在氩气氛下在约0℃缓慢地加入50mg氟化氢-三乙胺配合物(3HF·Et3N)。48小时后在约20℃，将反应混合物于约0℃倾入100cm3NaHCO3过饱和水溶液的悬浮液中。倾析之后，用80cm3CH2Cl2再次萃取水相3次，随后用80cm3乙酸乙酯再次萃取2次，合并有机相，用MgSO4干燥，用MgSO4过滤，在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。得到的3.45g黄色烤蛋白状物质借助常压色谱在150g被放在直径为3.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上通过用MeOH/CH2Cl2(5/95体积)混合物洗脱进行提纯，得到35cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到1.97g白色固状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数JHz)：1,10(s，3H：CH3)；1,19(s，3H：CH3)；1,48(d，J＝8,5，1H：0H 13)；1,70(s，3H：CH3)1,81和2,61(2mts，1H：CH26)；2,09(d，J＝5，1H：OH 7)；2,11(s，3H：CH3)：2,30(s，3H：COCH3)；2,32(d，J＝9，2H：CH2 14)；3,48(s，3H：OCH3)；3.97(d，J＝7，1H：H 3)；4,18和4,33(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)：4,31(mt，1H：H 7)；4,93(mt，1H：H 13)；4,99(s，1H：H 10)；5,01(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,66(d，J＝7，1H：H 2)；7,49(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯(或10β-甲氧基-10-去乙酸基-7，13-二(三乙基甲硅烷基)浆果赤霉素III)：
向由5g 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与25cm3碘甲烷组成的溶液中在氩气氛下在约0℃分批加入375mg 50％(重)NaH/凡士林油。在约0℃将该溶液搅拌45分钟，随后在约20℃搅拌5小时30分钟。重新将反应混合物冷却至约0℃，分批加入125mg 50％(重)NaH/凡士林油。在20℃下经过1小时之后，随后在5℃下经过18小时，通过添加50cm3CH2Cl2稀释反应混合物，将其倾入50cm3 NH4Cl饱和水溶液并且将其倾析。用30cm3CH2Cl2萃取水相2次，随后合并有机相，用10cm3蒸馏水洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。得到的5.15g黄色烤蛋白状物质借助常压色谱在300g被放在直径为5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝0/100～10/90体积)进行提纯，得到30cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到3.62g浅黄色烤蛋白状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(600MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数JHz)：0,58和0,69(2mts，6H：CH2乙基)；0,97和1,04(2t，J＝7,5，9H：CH3乙基)；1,15(s，3H：CH3)；1,18(s，3H：CH3)；1,58(s，1H：0H 1)；1,68(s，3H：CH3)；1,89和2,48(2mts，1H：CH2 6)；2,04(s，3H：CH3)；2,15和2,23(2dd，J＝16和9，1H：CH214)；2,29(s，3H：COCH3)：3,40(s，3H：OCH3)；3,83(d，J＝7，1H：H 3)；4,15和4,30(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,43(dd，J＝11和7，1H：H 7)；4,91(s，1H：H 10)；4,96(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,01(t宽，J＝9，1H：H 13)；5,62(d，J＝7，1H：H 2)；7,46(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,09(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)。
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯(或10-去乙酰基-7，13-二(三乙基甲硅烷基)浆果赤霉素III)：
向由14g 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，10β，13α-四羟基-9-氧-11-紫杉烯(10-去乙酰基浆果赤霉素III)与50cm3无水吡啶组成的溶液中在约20℃和氩气氛中加入10.8cm3三乙基甲硅烷基氯。在约20℃下经过17小时，使反应混合物升温至约115℃，随后加入10.8cm3三乙基甲硅烷基氯。在约115℃下经过3小时15分钟后，将反应混合物升温至约20℃，用30cm3乙酸乙酯与100cm3蒸馏水稀释。倾析后，用50cm3乙酸乙酯萃取水相2次。合并有机相，用50cm3饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，随后在约40℃减压(0.27kPa)浓缩至干。得到的63.1g棕色油在常压下借助色谱在800g放在直径为7cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上进行提纯(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝0/100～5/95体积)，回收60cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到9.77g奶油色烤蛋白状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数J Hz)：0,55和0,98(2mts，6H：CH2乙基)；0,94和1,03(2t，J＝7,5，9H：CH3乙基)；1,08(s，3H：CH3)；1,17(s，3H：CH3)；1,58(s，1H：0H 1)；1,73(s，3H：CH3)；1,91和2,57(2mts，1H：CH2 6)；2,04(s，3H：CH3)；2,12和2,23(2 dd，J＝16和9，1H：CH214)；2,30(s，3H：COCH3)；3,88(d，J＝7，1H：H 3)；4,16和4,32(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,27(d，J＝1.1H：OH 10)：4,40(dd，J＝11和7，1H：H 7)；4,95(d宽，J＝10，1H：H 5)；4,95(mt，1H：H 13)；5,16(d，J＝1，1H：H 10)；5,60(d，J＝7，1H：H 2)；7,46(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,09(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
实施例2
将340mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯溶于8cm3 0.1N 1％盐酸乙醇水溶液。所得溶液在约20℃被搅拌13小时，随后在4℃被搅拌80小时，并且向其中加入20cm3CH2Cl2。通过倾析分离有机相，依次用5cm3NaHCO3饱和水溶液洗涤3次，用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的300mg白色烤蛋白状物质借助色谱法在沉积在板上的硅胶〔凝胶厚1mm，板尺寸为20×20cm，洗提剂：CH2Cl2/MeOH(95/5体积比)〕上用80mg馏分(4块板)提纯。在将与被吸附的目的产物对应的区域放在紫外光辐射下之后，刮擦该区域并且在烧结玻璃上用5cm3乙酸乙酯洗涤收集到的二氧化硅10次。合并滤液并且在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。按照相同的技术再次提纯所得到的白色烤蛋白状物质〔3块板：20×20×1mm；洗提液：CH2Cl2/乙酸乙酯(90/10体积比)〕。得到白色烤蛋白状205mg 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征如下所示：-旋光本领：[α]D 20＝-33(c＝0,5；甲醇)-核磁共振谱：1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数J Hz)1,23(s，3H：-CH3)；1,25(s，3H：-CH3)；1,39[s，9H：-C(CH3)3]；1,70(s，1H：-OH 1)；1,75(s，3H：-CH3)；1,82和2,72(2mts，1H：-CH2 6)；1,91(s，3H：-CH3)；2,31(AB，2H：-CH2 14)；2,39(s，3H：-COCH3)；3,33和3,48(2s，3H：-OCH3)；3,48(mt，1H：OH2′)；3,85(d，J＝7，1H：-H 3)；3,88(dd，J＝11和7，1H：-H 7)；4,20和4,33(2 d，J＝8,5，1H：-CH2 20)；4,65(mt，1H：-H 2′)；4,83(s，1H：-H10)；5,00(d宽，J＝10，1H：-H 5)；5,30(d宽，J＝10，1H：-H 3′)；5,47(d，J＝10，1H：-CONH-)；5,66(d，J＝7，1H：-H 2)；6,24(t宽，J＝9，1H：-H13)；7,30～7,50(mt，5H：-C6H5 3′)；7,52[t，J＝7,5，2H：-OCOC6H5(-H3和H 5)]；7,63[t，J＝7,5，1H：-OCOC6H5(-H 4)]；8,12[d，J＝7,5，2H：OCOC6H5(-H 2和H 6)].
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯：
向由1g 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(甲硫基甲氧基)-9-氧-11-紫杉烯-13α酯与100cm3无水乙醇组成的溶液中在约20℃在氩气氛中在搅拌下加入100cm3活性阮内镍的乙醇悬浮液(由80cm3约50％市售含水悬浮液通过依次用100cm3蒸馏水洗涤15次和用100cm3乙醇洗涤5次直至pH约为7为止得到)。在约20℃搅拌反应介质24小时，随后用烧结玻璃过滤。用80cm3乙醇洗涤烧结玻璃4次，合并滤液并在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的710mg黄色烤蛋白状物质借助色谱法在60g被放在直径为2.5cm的柱中的二氧化硅(0.063-0.2mm)上得到提纯〔洗提剂：CH2Cl2/乙酸乙酯(90/10体积比)〕，回收得到6cm3馏分。合并仅含目的化合物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到350mg白色烤蛋白状目的化合物。
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(甲硫基甲氧基)-9-氧-11-紫杉烯-13α酯：
向由3.1g 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯与102cm3二甲基亚砜组成的溶液中在约20℃在氩气氛中在搅拌下加入2.3cm3乙酸和7.55cm3乙酐。于约20℃搅拌该反应混合物7天，随后将其倾入500cm3蒸馏水与250cm3二氯甲烷组成的混合物中，随后在充分搅拌条件下加入30cm3K2CO3饱和水溶液直至pH约为7为止。搅拌10分钟后，倾析分离有机相，用250cm3CH2Cl2重新萃取水相2次。合并有机相，用250cm3蒸馏水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的5.2g浅黄色油状物借助色谱在200g被放在直径为3cm的柱中的二氧化硅(0.063-0.4mm)上得到提纯〔洗提剂：CH2Cl2/MeOH(99/1体积比)〕，回收得到50cm3馏分。合并仅含目的化合物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到1.25mg白色烤蛋白状目的化合物。
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯：
在氩气氛下边搅拌边加热由5.1g 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氧-11-紫杉烯-13α酯与100cm3MeOH/100cm3乙酸混合物形成的溶液直至约60℃为止，随后加入10g锌粉，在60℃搅拌反应混合物15分钟，随后冷却至约20℃，用配有C盐的烧结玻璃过滤。用15cm3甲醇洗涤烧结玻璃2次。在约40℃减压(2.7kPa)浓缩滤液至干。向残余物中加入50cm3乙酸乙酯和25cm3 NaHCO3饱和水溶液。倾析分离有机相并且依次用25cm3 NaHCO3饱和水溶液和25cm3蒸馏水洗涤，随后用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤并且在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到3.1克白色烤蛋白状目的化合物。
在WO 94/07878所述条件下制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二(2，2，2，-三氯乙氧基)羰基氧-11-紫杉烯-13α酯。
实施例3
向含有135mg4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基-1β，13α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯、12mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸、50mg粉状分子筛(4埃)与1cm3无水甲苯的悬浮液中在约20℃依次加入76mg二环己基碳化二亚胺、8.5mg 4-N，N′-二甲基氨基吡啶。在氩气氛中在约20℃将所得到的悬浮液搅拌1小时，随后通过沉积于30g处在直径为2.5cm的柱中的二氧化硅(0.063～0.2mm)在常压下直接借助色谱法提纯(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝2/98～10/90体积)，回收10cm3馏分，合并仅含目的化合物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩2小时至干。如此得到的320.6mg白色固体借助薄层制备色谱提纯：10块厚为0.5mm Merck kieselgel 60F254制备板，二氯甲烷溶液沉积，采用MeOH/CH2Cl2混合物(3/97体积)进行洗脱。经过用MeOH/CH2Cl2混合物(15/85体积)洗脱与主要产物对应的区域后，用棉花过滤，随后在约40℃减压(2.7kPa)蒸除溶剂，得到47.7mg乳色固态4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基-1β，13α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯和37mg白色烤蛋白状3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(600MHz；CDCl3：333°K化学位移δppm；偶合常数JHz)：1,09(s，9H：C(CH3)3)；1,19(s，3H：CH3)；1,21(s，3H：CH3)；1,27(t，J＝7，3H：CH3乙基)；1,43(s，1H：OH 1)；1,62(s，3H：CH3)；1,68(s，3H：CH3)；1,77和2,63(2mts，1H CH2 6)；1,86(s，3H：COCH3)；2,13和2,22(2 dd，J＝16和9，1H：CH2 14)；3,27(s，3H：OCH3)；3,45和3,68(2mts，1H：CH2 乙基)；3,76(d，J＝7，1H：H 3)；3,81(s，3H：ArOCH3)；3,85(dd，J＝11和7，1H：H 7)；4,13和4,23(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,58(d，J＝4,5，1H：H 2′)；4,83(s，1H：H 10)：4,90(d宽，J＝10，1H：H5)；5,46(d，J＝4,5，1H：H 3′)；5,60(d，J＝7Hz，1H：H 2)；6,13(t宽，J＝9Hz，1H：H 13)；6,38(s，1H：H 5′)；6,92(d，J＝8,5，2H：OCH3邻位芳香H)；7,30～7,50(mt，9H：H芳香3′-OCH3间位上的芳香H和OCOC6H5H间位)：7,59(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,03(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)
将48mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-11α酯与0.5cm3乙酸乙酯和0.004cm337％浓盐酸形成的溶液在约20℃在氩气氛下搅拌1.5小时。借助薄层制备色谱提纯反应混合物：反应混合物粗品沉积于5块厚0.5mm的Merck制备板Kieselgel 60F254上，用MeOH/CH2Cl2(4/96体积)混合物洗脱。经过用MeOH/CH2Cl2(15/85体积)混合物洗脱与主要产物对应的区域之后，用棉花过滤，随后在约40℃减压(2.7kPa)蒸除溶剂，得到象牙色烤蛋白状28.5mg 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20环氧-10β-乙氧基-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz：CDCl3：化学位移δppm；偶合常数J Hz)：1,22(s，3H：CH3)；1,25(s，3H：CH3)；1,32(t，J＝7，3H：CH3乙基)；1,38(s，9H：C(CH3)3)：1,64(s，1H：OH 1)；1,73(s，3H：CH3)；1,80和2,70(2mts，1H：CH2 6)；1,88(s，3H：CH3)；2,30(mt，2H：CH2 14)；2,38(s，3H：COCH3)：3.31(s，3H：OCH3)；3,44(mf，1H：OH 2′)；3,50和3,70(2ms，1H：OCH2乙基)；3,84(d，J＝7,5，1H：H 3)；3,87(dd，J＝11和6,5，1H：H 7)；4,18和4,32(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,64(mt，1H：H 2′)；4,90(s，1H：H 10)；4,98(d宽J＝10，1H：H 5)；5,28(d宽，J＝10，1H：H 3′)；5,42(d，J＝10，1H：CONH)；5,64(d，J＝7,5，1H：H 2)；6,22(t宽，J＝9，1H：H 13)；7,25～7,45(mt，5H：H芳香 3′)；7,50(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,62(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)。
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基-1β，13α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯(或10β-乙氧基-7β-甲氧基-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由235mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-乙氧基-9-氧-11-紫杉烯与2.5cm3碘甲烷和1cm3二甲基甲酰胺组成的溶液中在氩气氛下约0℃分批加入43mg 50％(重)NaH/凡士林油。30分钟后在2约0℃，用40cm3乙酸乙酯、6cm3蒸馏水和8cm3 NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。倾析之后，用8cm3蒸馏水洗涤有机相3次，随后用8cm3NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的268mg黄色固体借助常压色谱在30g被放在直径为2.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝0/100～15/85体积)进行提纯，得到10cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到380mg白色粉状目的产物，其特征如下所示：核磁共振谱1H(300MHz；CDCl3与数滴CD3ODd4；化学位移δppm；偶合常数J Hz)：0,99(s，3H：CH3)；1,09(s，3H：CH3)：1,22(t，J＝7,3H：CH3 乙基)；1,62(s，3H：CH3)；1,68和2,66(2mts，1H：CH2  6)；2,03(s，3H：CH3)；2,13和2,22(2 dd，J＝16和9，1H：CH2 14)：2.23(s，3H：COCH3)；3,23(s，3H：OCH3)； 3,40～3,65(mt，2H：CH2乙基)；3,84(d，J＝7,5，1H：H3)；3,88(dd，J＝10和6,5，1H：H 7)；4,10和4,23(2d，J＝8,5，1H：CH220)；4,75(1宽，J＝9，1H：H 13)；4,90(s，1H：H 10)；4,97(d 宽，J＝10，1H：H 5)；5,51(d，J＝7,5，1H：H 2)；7,42(tJ＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,53(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,03(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-乙氧基-9-氧-11-紫杉烯(或10β-乙氧基-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由591mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-乙氧基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与6cm3二氯甲烷组成的溶液中在氩气氛下在约20℃加入9cm3氟化氢-三乙胺配合物(3HF·Et3N)。在约20℃下经过21小时后，用40cm3 CH2Cl2稀释反应混合物并且将其倾入40cm3 NaHCO3过饱和水溶液的悬浮液中，保持在约0℃下。用10cm3蒸馏水稀释并且倾析后，用20cm3乙醚重新萃取水相2次。合并有机相，用20cm3蒸馏水、20cm3 NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用MgSO4过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的370mg浅黄色烤蛋白状物质借助常压色谱在35g被放在直径为2.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上通过用MeOH/CH2Cl2(2/98体积)混合物洗脱进行提纯，得到15cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩2小时至干。得到236.2mg白色固状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数JHz)：1,08(s，3H：CH3)：1,19(s，3H：CH3)；1,29(t，J＝7,5，3H：CH3乙基)；1,38(d，J＝9,1H：OH 7)；1,59(s，1H：OH 1)；1,69(s，3H：CH3)；1,82和2,62(2mts，1H：CH2 6)；2,02(d，J＝5,1H：OH 13)；2,08(s，3H：CH3)；2,30(s，3H：COCH3)：2,32(d，J＝9,2H：CH214)；3,56和3,67(2mts，1H：OCH2乙基)；3,98(d，J＝7，1H：H  3)；4,18和4,33(2d，J＝8,5Hz，1H：CH2 20)；4,30(mt，1H：H 7)；4,90(mt，1H：H 13)；4,99(dd，J＝10和1,5，1H：H 5)；5,05(s，1H：H 10)；5,66(d，J＝7，1H：H 2)；7,49(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-乙氧基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯(或10β-乙氧基-10-去乙酸基-7，13-二(三乙基甲硅烷基)-浆果赤霉素III)：
向由1g 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与3cm3碘代乙烷和4cm3二甲基甲酰胺组成的溶液中在氩气氛和约20℃下分批加入93mg 50％(重)处于凡士林油中的NaH。在约20℃将该溶液搅拌17小时，随后分批加入93mg50％(重)处于凡士林油中的NaH。在约20℃经过50分钟后，用100cm3乙酸乙酯，10cm3 NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。倾析出的有机相用10cm3蒸馏水洗涤6次，随后用10cm3 NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的1.2g黄色烤蛋白状物质在常压下借助色谱在150g被放在直径为3.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上进行提纯，用乙酸乙酯/CH2Cl2(2/98，随后为5/95体积)进行洗脱，回收15cm3馏分。合并仅含目的化合物的馏分，在约40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到379.2mg浅黄色烤蛋白状4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与430mg白色烤蛋白状4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-乙氧基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3，化学位移δppm；偶合常数J Hz)：0,57和0,70(2mts，6H：CH2乙基)；0,97和1,03(2t，J＝7,5，9H ：CH3乙基)；1.13(s，3H：CH3)；1,20(s，3H：CH3)；1,29(t，J＝7,5，3H：CH3乙氧基10)；1,58(s，1H：OH 1)；1,66(s，3H：CH3)；1,89和2,58(2mts，1H：CH2 6)；2,03(s，3H：CH3)；2,13和2,23(2 dd，J＝16和9，1H：CH2 14)；2,30(s，3H：COCH3)；3,53(mt，2H：CH2乙氧基10)；3,84(d，J＝7，1H：H 3)；4,15和4,30(2 d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,43(dd，J＝11和6,5，1H：H 7)；4,90～5,00(mt，2H：H 13和H 5)；5,01(s，1H：H 10)；5,61(d，J＝7,1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H 间位)；7,61(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,10(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H 邻位).实施例4
向含有115mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(1-丙基氧)-1β，13α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯、100mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸与1cm3无水甲苯的悬浮液中在约20℃依次加入65mg二环己基碳化二亚胺、7mg 4-N，N′-二甲基氨基吡啶。在氩气氛中在约20℃将所得到的悬浮液搅拌1小时，随后通过沉积于30g处在直径为2.5cm的柱中的二氧化硅(0.063-0.2mm)直接借助常压色谱法提纯(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝2/98～10/90体积)，回收10cm3馏分，合并仅含目的化合物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩2小时至干。如此得到的276.2mg白色固体借助薄层制备色谱提纯：10块厚为0.5mm Merck，Kieselgel 60F254制备板，二氯甲烷溶液沉积，采用MeOH/CH2Cl2(3/97体积)进行洗脱。经过用MeOH/CH2Cl2(15/85体积)洗脱与主要产物对应的区域后，用棉花过滤，随后在约40℃减压(2.7kPa)蒸除溶剂，得到84.8mg白色烤蛋白状3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(1-丙基)氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(300MHz：CDCl3；化学位移δppm；偶合常数 JHz)：0,97(t，J＝7，3H：CH3dupropyle)；1,07(s，9H：C(CH3)3)；1,19(s，6H：CH3)；1,50～1,80(mt，3H：OH 1和CH2丙基中心)；1,60(s，3H：CH3)；1,70(s，3H：CH3)；1,78和2,63(2mts，1H：CH2 6)；1,82(mf，3H：COCH3)；2,07和2,19(2dd，J＝16和9，1H：CH2 14)；3,26(s，3H：OCH3)；3,30和3,58(2mts，1H：OCH2丙基)；3,73(d，J＝7,5，1H：H 3)；3,81(s，3H：ArOCH3)；3,81(mt，1H：H7)；4,09和4,23(2d，J＝8,5，1H：CH2 20)：4,57(d，J＝4,5，1H：H2′)；4,79(s，1H：H 10)；4,90(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,40(mf，1H：H3′)；5,58(d，J＝7,5，1H：H 2)；6,13(t宽，J＝9,1H：H 13)；6,40(mf展开1H：H 5′)；6,92(d，J＝8,5，2H：芳香H，邻位OCH3)；7,30-7,60(mt，9H：H芳香3′-芳香H，间位OCH3和OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,03(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(1-丙基)氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯。
将84mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(1-丙基)氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯与0.84cm3乙酸乙酯和0.0071cm337％浓盐酸形成的溶液在约20℃在氩气氛下搅拌1小时。借助薄层制备色谱提纯反应混合物：反应混合物粗品沉积于6块厚0.5mm的Merck制备板Kieselgel 60F254上，用MeOH/乙腈/CH2Cl2(3/7/90体积)混合物洗脱。经过用MeOH/CH2Cl2(15/85体积)混合物洗脱与主要产物对应的区域之后，用棉花过滤，随后在约40℃减压(2.7kPa)蒸除溶剂，得到27mg白色烤蛋白状目的化合物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz：CDCl3；化学位移δppm；偶合常数JHz)：0,99(t，J＝7，3H：CH3丙基)；1,22(s，3H：CH3)；1,25(s，3H：CH3)；1,38(s，9H：C(CH3)3)；1,64(s，1H：OH 1)；1,69(mt，2H：CH2  丙基中心)：1,73(s，3H：CH3)；1,80和2,70(2mts，1H：CH2 6)；1,88(s，3H：CH3)；2,30(mt，2H：CH2 14)；2,38(s，3H：COCH3)；3,31(s，3H：OCH3)；3,36和3,64(2mts，1H：OCH2丙基)；3,44(mf，1H：OH 2′)；3,84(d，J＝7,5Hz，1H：H 3)；3,87(dd，J＝11和6,5，1H：H 7)；4,18和4,30 (2d，J＝8,5，1H ：CH2 20)；4,64(mt，1H：H 2′)；4,89(s，1H：H 10)；4,98(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,28(d 宽，J＝10，1H：H 3)；5,42(d，J＝10，1H：CONH)；5,64(d，J＝7,5，1H：H2)；6,22(t 宽，J＝9，1H：H 13)；7,25～7,45(mt，5H：H 芳香3′)；7,50(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,61(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(1-丙基)氧-1β，13α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯(或10β-(1-丙基)氧-7β-甲氧基-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由165mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-11-紫杉烯与1.7cm3碘甲烷和1cm3二甲基甲酰胺组成的溶液中在氩气氛下约0℃分批加入30mg 50％(重)NaH/凡士林油。30分钟后在约0℃，用40cm3乙酸乙酯、5cm3蒸馏水和7cm3NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。倾析之后，用7cm3蒸馏水洗涤有机相3次，随后用7cm3 NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的224mg黄色固体借助常压色谱在20g被放在直径为2.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上(洗脱梯度：乙酸乙酯/CH2Cl2＝0/100～15/85体积)进行提纯，得到10cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到117.5mg白色考蛋白状目的产物，其特征如下所示：-  核磁共振谱1H(300MHz：CDCl3：化学位移δppm；偶合常数 JHz)：0,98(t，J＝7,3H：CH3丙基)；1,05(s，3H：CH3)；1,19(s，3H：CH3)；1,60～1,80(mt，2H：CH2丙基中心)；1,65～1,85和2,66(2 mts，1H：CH2 6)；1,72(s，3H：CH3)；2,10(s，3H：CH3)；2,05～2,35(mt，2H：CH2 14)；2,28(s，3H：COCH3)；3,32(s，3H：OCH3)；3,45和3,65(2mts，1H ：OCH2丙基)；3,92(d，J＝7,5，1H：H 3)；3,93(dd，J＝11和6，1H：H 7)；4,16和4,32(2d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,90(mt，1H：H 13)：4,94(s，1H：H 10)；5,03(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,60(d，J＝7,5，1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,62(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,11(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β，13α-三羟基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-11-紫杉烯(或10β-(1-丙基)氧-10-去乙酸基浆果赤霉素III)：
向由585mg 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与6cm3二氧甲烷组成的溶液中在氩气氛下在约20℃加入8.75cm3氟化氢-三乙胺配合物(3HF·Et3N)。在约20℃下经过24小时后，用30cm3CH2Cl2稀释反应混合物并且将其倾入30cm3 NaHCO3饱和水溶液的悬浮液中，保持在约0℃下。用10cm3蒸馏水稀释并且倾析后，用20cm3乙醚重新萃取水相2次。合并有机相，用20cm3蒸馏水、20cm3NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用MgSO4过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的500mg浅黄色烤蛋白状物质借助常压色谱在40g被放在直径为2.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上通过用MeOH/CH2Cl2(2/98体积)混合物洗脱进行提纯，得到15cm3馏分。合并仅含目的产物的馏分，在40℃减压(2.7kPa)浓缩2小时至干。得到373.8mg白色固状目的产物，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(300MHz：CDCl3：化学位移δppm；偶合常数J Hz)：0,95(t，J＝7.3H：CH3丙基)；1,06(s，3H：CH3)；1,22(s，3H：CH3)；1,45(d，J＝7,5，1H：OH 7)；1,60-1,80(mt，2H：CH2丙基中心)；1,67(s，3H：CH3)：1,83和2,62(2mts，1H：CH2 6)；2,05(s，3H：CH3)：2,05(mt，1H：OH 13)；2,27(AB，2H：CH2 14)；2,28(s，3H：COCH3)；3,40和3,57(2mts，1H：OCH2丙基)；3,97(d，J＝7,5，1H：H 3)；4,15和4.30(2d，J＝8,5，1H：CH220)；4,28(mt，1H：H 7)：4,90(mt，1H：H 13)；4,98(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,03(s，1H：H 10)；5,65(d，J＝7,5，1H：H 2)；7,50(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,00(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯(或10β-(1-丙基)氧-10-去乙酸基-7，13-二(三乙基甲硅烷基)浆果赤霉素III)：
向由1g 4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与3cm3碘代乙烷和4cm3二甲基甲酰胺组成的溶液中在氩气氛和约20℃下分批加入93mg 50％(重)处于凡士林油中的NaH。在约20℃将该溶液搅拌19小时，随后分批加入93cm350％(重)处于凡士林油中的NaH。在约20℃经过3小时后，用100cm3乙酸乙酯，10cm3 NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。倾析出的有机相用10cm3蒸馏水洗涤6次，随后用10cm3 NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用烧结玻璃过滤，在约40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到的1.32g浅黄色烤蛋白状物质在常压下借助色谱在150g被放在直径为3.5cm的柱中的硅胶(0.063-0.2mm)上进行提纯，用乙酸乙酯/CH2Cl2(2/98，随后为5/95体积)进行洗脱，回收15cm3馏分。合并仅含目的化合物的馏分，在40℃减压(0.27kPa)浓缩2小时至干。得到376.3mg浅黄色烤蛋白状4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯与395.3mg浅黄色烤蛋白状4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯，其特征如下所示：-核磁共振谱1H(400MHz；CDCl3；化学位移δppm；偶合常数J Hz)：0,57和0,70(2mts，6H：CH2乙基)；0,94和1,03(2t，J＝7,5，9H：CH3乙基)：0,94(t，J＝7,5，3H：CH3丙基)；1,14(s，3H：CH3)；1,21(s，3H：CH3)；1,67(s，3H：CH3)；1,69(mt，2H：CH2丙基中心)；1,88和2,48(2mts，1H：CH2 6)；2,03(s，3H：CH3)；2,13和2,23(2dd，J＝16和9，1H：CH2 14)；2,30(s，3H：COCH3)；3,40(mt，2H：OCH2丙基)；3,84(d，J＝7,5，1H：H 3)；4,16和4,30(2d，J＝8,5，1H：CH2 20)；4,44(dd，J＝11和6,5，1H：H 7)；4,96(d宽，J＝10Hz，1H：H 5)；4,97(s，1H：H 10)；4,99(t宽，J＝9Hz，1H：H 13)；5,62(d，J＝7,5，1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,10(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位)
其中Z代表通式(II)所示基团的新型化合物I具备明显的抑制不正常细胞增殖的活性并且能够对与不正常细胞增殖相关的病症患者产生治疗作用。这些病症包括不同组织和/或器官的恶性细胞或非恶性细胞的不正常细胞增殖，这些器官和/或组织包括，但不限于肌肉组织、骨骼或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴系统或肾、乳房细胞或血细胞、肝、消化器官、肾上腺、胰腺或甲状腺。这些病症还包括固体肿瘤、牛皮癣、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌、Kaposi肉瘤、胆管癌、绒毛膜癌、神经母细胞癌、Wilms肿瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性颗粒细胞淋巴瘤。本发明的新型化合物特别适用于治疗卵巢癌。本发明化合物可被用于防治或延缓这些病症的出现或复发或用于治疗这些疾病。
本发明的化合物可以依据适用于所选用的给药途径的不同形式被施用于患者，这些给药途径以非肠胃方式为佳。非肠胃给药包括静脉内给药、腹膜内给药、肌肉或皮下给药。更优选腹膜内或静脉内给药。
本发明还包括含有至少一种其数量足以适用于人体或兽体治疗的化合物I的药物组合物。该组合物可按照常规方法采用一种或多种药物可接受的助剂、载体或赋形剂来制备。适宜的载体包括稀释剂、无菌含水介质和无毒溶剂。该组合物优选以水溶液或悬浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。
可以依据产物的溶解性和化学性质、具体的给药途径和有经验的药剂实践选择助剂或赋形剂。
对于非肠胃给药来说，可以使用含水或不含水无菌溶液或悬浮液。为了制备非水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或石蜡油或可注射有机酯如油酸乙酯。无菌水溶液可以由药物可接受的盐的水溶液构成。这些水溶液适合于在宜于通过例如足量NaCl或葡萄糖调节其pH值和实现等渗性的条件下进行静脉内注射。可以通过加热或其它任何不改变组成的方式进行灭菌处理。
当然，所有进入本发明组合物的化合物都应该是纯态的或者对其用量来说是无毒的。
该组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。组合物中活性化合物的数量符合剂量学标准。优选地，该组合物的制备方式导致非肠胃给药单位剂量含约0.01-1000mg活性化合物。
治疗过程可以与包括抗致瘤药疗法、单克隆抗体疗法、免疫治疗或放射治疗在内的其它疗法或生物响应改性疗法共同进行。响应改性剂包括，但不限于淋巴细胞活素和细胞因子如白介素、干扰素(α、β或δ)和TNF。其它在治疗由于细胞不正常增殖造成的疾病过程中适用的化学治疗剂包括，但不限于烷基化剂如氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星，三氮烯如达卡巴嗪，抗代谢物如叶酸类似物例如甲氨蝶呤，嘧啶类似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的类似物如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，天然化合物如长春花属生物碱如长春碱、长春新碱和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素C，酶如门冬酰胺酶，其它试剂如铂的配合物例如顺铂、被取代尿素例如羟基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，肾上腺皮质抑制剂如米托坦和氨鲁米特，激素与拮抗剂如肾上腺皮质类固醇如泼尼松，黄体制剂如羟孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睾酮和氟甲睾酮。
实施本发明方法的剂量可以进行预防治疗或产生最大治疗响应。剂量根据给药形式、所选用的具体化合物和待治疗客体的具体特征确定。一般地，其剂量对于由于不正常细胞增殖导致的疾病具有疗效。本发明化合物可以随时被施用以便产生所需疗效。一些患者可以对较重或较轻剂量迅速产生反应，随后需要少量药剂维持药物作用或完全不需要这种维持作用。一般地，在治疗初期采用小剂量，必要时，剂量越来越大，直至产生最佳疗效为止。对于其它患者而言，根据患者的生理需要每日可以保持1-8次用药、以1-4次为佳，对于某些患者同样可能的是有必要每日只用药1-2次。
人体用药剂量一般为0.01-200mg/kg。对于腹膜内给药，剂量通常为0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg为佳，以1-10mg/kg为更佳。对于静脉内给药，剂量通常为0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg为佳，以1-2mg/kg为更佳。当然，为选择更适宜的剂量，应该考虑给药途径、患者体重、其总体健康状况、其年龄和可以影响疗效的所有因素。
下列实施例描述本发明组合物。
实施例
将40mg实施例1得到的化合物溶于1cm3EmlpHor EL 620和1cm3乙醇中，随后用18cm3生理盐水稀释该溶液。
通过导入生理盐水之中将该组合物灌注1小时。

Claims (19)

1.新型紫杉化合物(taxoide)(I)
Figure A9619288600021
式中：Z代表氢原子或基团(II)：
Figure A9619288600022
式中：R1代表可被一个或多个相同或不同选自卤原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基团取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基团R2-O-CO-，其中R2代表：-C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C7-10二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基(可以被一个或多个选自卤原子和C1 -4烷基或C1-4烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或优选自呋喃基与噻吩基的5员芳族杂环基，-或可被一个或多个C1-4烷基取代的C4-6饱和杂环基，R3代表直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或含一个或多个选自氮、氧或硫的相同或不同杂原子可被一个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的5员芳族杂环：卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基与芳族杂环基的取代基中，烷基与其它基团的烷基部分均含1-4个碳原子并且链烯基与炔基含2-8个碳原子以及芳基为苯基或α-或β-萘基，
R4代表直链或支链C1-6烷氧基，直链或支链C3-6链烯氧基，直链或支链C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C4-6环烯氧基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子或C1-4烷氧基、C1-4烷硫基，或者羧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或其每一烷基部分均含1～4个碳原子或连同与其结合的氮原子形成饱和5或6员杂环的N，N-二烷基氨基甲酰基，其中还可以含有第二杂原子，它选自氧、硫或氮，视具体情况而定可被C1-4烷基或苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代，
R5代表可被C1-4烷氧基取代的直链或支链C1-6烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C3-6环烯氧基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子或C1-4烷氧基、C2-4烷硫基，或者羧基、其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或其每一烷基部分均含1～4个碳原子或连同与其结合的氮原子形成饱和5或6员杂环的N，N-二烷基氨基甲酰基，其中还可以含有第二杂原子，它选自氧、硫或氮，视具体情况而定可被C1-4烷基或苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代。
2.按照权利要求1的新型紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式II所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4和R5相同或不同，代表直链或支链C1-6烷氧基。
3.按照权利要求1的新型紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4和R5相同或不同，分别为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
4.权利要求1-3中任一项的紫杉化合物的制备方法，其特征在于通过借助通式(IV)所示酸或该酸衍生物将通式(III)所示化合物酯化成为通式(V)所示酯、随后用氢原子替代用R7和/或R6和R7代表的保护基来获得其中Z代表通式(II)所示基团的上述紫杉化合物。式中R4与R5如权利要求1～3中任一项所定义
Figure A9619288600042
式中R1与R3如上限定，或R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基，或者R6与R7共同形成5或6员饱和杂环，
Figure A9619288600051
式中R1、R3、R4、R5、R6与R7如上限定。
5.按照权利要求4的方法，其特征在于酯化反应借助通式(IV)所示酸在缩合剂与活化剂存在下在有机溶剂中在-10～90℃下进行。
6.按照权利要求4的方法，其特征在于酯化反应借助通式(IV)所示呈对称酐形式的酸在活化剂存在下在有机溶剂中、于0-90℃下进行。
7.按照权利要求4的方法，其特征在于酯化反应借助通式(IV)所示视需要而定可在现场制备的呈卤化物或与脂肪酸或芳香酸混合的酐的形式在碱存在下在有机溶剂中在0-80℃下进行。
8.按照权利要求4的方法，其特征在于用氢原子替代保护基R7和/或R6和R7的过程可以根据其特性以下列方式进行：1)当R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基时，氢原子置换保护基的过程借助以纯态或混合物形式存在的无机酸或有机酸在选自醇、醚、酯、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃或腈的有机溶剂中在-10～60℃下进行，或借助氟离子源如氢氟酸-三乙胺配合物或通过催化加氢来完成，2)当R6与R7共同形成5或6员饱和杂环(VI)时，
Figure A9619288600052
式中R1如上限定，R8与R9相同或不同，代表氢原子或C1-4烷基，或其中烷基含1-4个碳原子、芳基部分优选为可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选为可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或R8为C1-4烷氧基或三卤代甲基如三氯甲基或可被三卤代甲基如三氯甲基取代的苯基，R9为氢原子，或R8与R9连同与其结合的碳原子共同形成4-7员环，用氢原子置换由R6与R7形成的保护基的过程可以根据R1、R8和R9的定义以下列方式进行：a)R1为叔丁氧羰基，R8与R9相同或不同，代表烷基或芳烷基或芳基，或R8代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R9代表氢原子，或R8与R9共同形成4-7员环时，用无机或有机酸视需要而定在有机溶剂如醇中对通式(V)所示酯进行处理，得到下式所示产物：式中R3、R4和R5如上定义，该化合物借助其中苯核可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(IX)所示化合物酰化
       R2-O-CO-X    (VIII)式中R2如上定义，X代表卤原子或残基-O-R2或-O-CO-OR2，得到其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)所示化合物，b)当R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或其中R2如上限定的基团R2O-CO-，R8代表氢原子或C1-4烷氧基或可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基、R9代表氢原子时，用氢原子置换由R6和R7形成的保护基的过程在以纯态或混合物形式存在的无机酸或有机酸以化学计量或催化量存在下在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的有机溶剂中在-10～60℃、优选在15～30℃进行。
9.权利要求1～3中任一项的其中Z代表氢原子、R4与R5如权利要求1～3中任一项定义的新型紫杉化合物的制备方法，其特征在于用通式(X)所示的甲硅烷基卤(R)3-Si-Hal处理10-去乙酰基浆果赤霉素III
Figure A9619288600062
式X中R可以相同或不同，代表视需要被苯基取代的C1-6烷基、C3- 6环烷基或苯基，以便得到化合物(XI)：
Figure A9619288600071
式中R如上限定，用化合物R′4-X1(XII)进行处理以便得到化合物(XIII)，式(XII)中的R′4满足使R′4-O与权利要求1～3中任一项中R4定义相同的需要，X1代表反应性酯的残基或卤原子
Figure A9619288600072
式中R与R4如上限定，该化合物中甲硅烷基化保护基被氢原子置换从而得到化合物(XIV)
Figure A9619288600073
式中R4如上限定，通过式(XV)R′5-X2的作用在7位被有选择地醚化以便得到其中Z为氢原子的化合物(I)，式(XV)中的R′5满足使R′5-O与权利要求1～3中任一项的R5定义相同的需要，X2代表卤原子或反应性酯残基。
10.权利要求1～3中任一项的其中Z代表氢原子、R4与R5如权利要求1～3中任一项定义的新型紫杉化合物的制备方法，其特征在于用通式(X)所示的甲硅烷基卤(R)3-Si-Hal处理下式所式化合物
Figure A9619288600081
式中R1、R3、R6与R7与权利要求1～4中任一项的定义相同，式X中R可以相同或不同，代表视需要被苯基取代的C1-6烷基、C3- 6环烷基或苯基，以便得到化合物(XVII)：
Figure A9619288600082
式中R、R1、R3、R6与R7如上限定，用化合物R′4-X1(XII)在10位进行官能化处理以便得到化合物(XVIII)，式(XII)中的R′4满足使R′4-O与权利要求1～3中任一项中R4定义相同的需要，X1代表反应性酯的残基或卤原子
Figure A9619288600083
式中R、R1、R3、R4、R6与R7如上限定，其中甲硅烷基化保护基被氢原子取代以便得到式(XIX)所示化合物
Figure A9619288600084
该化合物借助式(XV)所示化合的作用形成化合物(V)，其中保护基被氢原子取代以便得到其中Z代表通式所示(II)基团的化合物(I)。
11.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其特征在于在C1 -3脂族醇或醚存在下使活性阮内镍对下式所示化合物发生作用：式中R4如权利要求1～3中任一项限定，R′与R″相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或可被取代的C3-6环烯基，或R′与R″连同与其结合的碳原子共同形成C3-6环烷基或C4-6环烯基，Z1代表氢原子或通式(XXII)所示基团：式中R1、R3如权利要求1～3中任一项限定，R6与R7如权利要求4限定，以便得到下式所示化合物：
Figure A9619288600093
随后在Z1代表通式(XXII)所示基团时，在权利要求8的条件下完成氢原子取代R6和/或R6与R7代表的保护基的过程。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于该方法在-10～60℃下进行。
13. 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯。
14. 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-乙氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α酯。
15. 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-(1-丙基)氧-9-氧-11-紫杉烯-13α酯。
16.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1-3中任一项的其中Z代表通式II所示基团、与一种或多种药物可接受稀释剂或助剂以及视需要存在的一种或多种配伍性和药理活性化合物结合的化合物。
17.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求13的与一种或多种药物可接受稀释剂或助剂以及视需要存在的一种或多种配伍性和药理活性化合物结合的化合物。
18.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求14的与一种或多种药物可接受稀释剂或助剂以及视需要存在的一种或多种配伍性和药理活性化合物结合的化合物。
19.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求15的与一种或多种药物可接受稀释剂或助剂以及视需要存在的一种或多种配伍性和药理活性化合物结合的化合物。
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ZA (1) ZA962399B (zh)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100448872C (zh) * 2004-02-13 2009-01-07 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C10环戊基酯取代的紫杉烷
CN102417491A (zh) * 2011-10-31 2012-04-18 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
CN102603724A (zh) * 2011-10-20 2012-07-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN102775434A (zh) * 2012-08-21 2012-11-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
CN102775435A (zh) * 2012-08-21 2012-11-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
WO2013056662A1 (zh) * 2011-10-19 2013-04-25 上海贝美医药科技有限公司 新的紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN103159705A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN103874692A (zh) * 2011-11-01 2014-06-18 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 卡巴他赛的无定形形式和用于其制备的方法
CN101918385B (zh) * 2008-01-17 2014-07-02 安万特医药股份有限公司 二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
CN103906747A (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 台湾神隆股份有限公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
CN103958489A (zh) * 2011-10-11 2014-07-30 台湾神隆股份有限公司 制备卡巴他赛中间体的方法
CN104039771A (zh) * 2011-09-26 2014-09-10 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)-oh和c(13)-oh甲硅烷基化或仅c(7)-oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法
CN104583189A (zh) * 2012-07-31 2015-04-29 永信药品工业股份有限公司 非晶型的卡巴利他索
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
EP0982027A1 (en) * 1998-08-17 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain
EP0982028A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
TR200100575T2 (tr) * 1998-08-20 2001-07-23 Aventis Pharma S.A. Taksoid türevlerinin yeni kullanım alanları
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
JP2003521514A (ja) * 2000-02-02 2003-07-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ１０ヘテロ置換アセテートタキサン
US8147816B2 (en) * 2000-08-16 2012-04-03 Encore Health, Llc Presbyopia treatment by lens alteration
CA2422964A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Bristol Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
WO2004022099A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
US20040122081A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-24 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20080107721A1 (en) * 2003-05-20 2008-05-08 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising A Liposomal Platinum Complex
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
FR2859996B1 (fr) 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
TW200640447A (en) * 2005-02-14 2006-12-01 Univ Florida State Res Found C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
CA2599888C (en) * 2005-03-31 2010-06-15 Bioxel Pharma Inc. Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
EP1948669B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-10 Accord Healthcare Inc. New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US7847111B2 (en) * 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US20100197944A1 (en) * 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
EP2276755A4 (en) 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
AU2009282413B2 (en) 2008-08-11 2014-07-17 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
EP2493466B1 (en) 2009-10-29 2021-03-10 Sanofi Mature IP Novel antitumoral use of cabazitaxel
WO2011063421A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN102060815B (zh) * 2010-12-24 2012-09-26 重庆泰濠制药有限公司 一种紫杉烷类化合物的制备方法
EP2491925A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
EP2620148A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
SI2678011T1 (sl) 2011-02-25 2019-09-30 Aventis Pharma S.A. Protitumorska kombinacija, ki vsebuje kabazitaksel in cisplatin
KR20140018917A (ko) 2011-04-12 2014-02-13 플러스 케미칼스, 에스.에이. 카바지탁셀의 고상 형태 및 이의 제조 방법
EP2740477A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of medicinal agents
TWI526437B (zh) 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
CN102336726B (zh) * 2011-09-30 2014-11-26 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛的制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN102532064B (zh) * 2011-12-13 2015-06-17 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
JP6025861B2 (ja) 2011-12-13 2016-11-16 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
WO2016133387A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Erasmus University Medical Center Rotterdam Use of cabazitaxel in the treatment of prostate cancer
EP3093014A1 (en) 2015-05-13 2016-11-16 Aventis Pharma S.A. Cabazitaxel and its use for treating cancer
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
EP3808345A1 (en) 2019-10-15 2021-04-21 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent
EP3797834A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
CA2179490A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Trimurtulu Golakoti New cryptophycins
ATE171170T1 (de) 1994-06-28 1998-10-15 Upjohn Co 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US5481018A (en) 1995-03-31 1996-01-02 The Dow Chemical Company Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100448872C (zh) * 2004-02-13 2009-01-07 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C10环戊基酯取代的紫杉烷
CN101918385B (zh) * 2008-01-17 2014-07-02 安万特医药股份有限公司 二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
CN104130221A (zh) * 2008-01-17 2014-11-05 安万特医药股份有限公司 二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
CN104130220A (zh) * 2008-01-17 2014-11-05 安万特医药股份有限公司 二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
CN104039771B (zh) * 2011-09-26 2017-10-27 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
CN104039771A (zh) * 2011-09-26 2014-09-10 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)-oh和c(13)-oh甲硅烷基化或仅c(7)-oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
CN103958489A (zh) * 2011-10-11 2014-07-30 台湾神隆股份有限公司 制备卡巴他赛中间体的方法
WO2013056662A1 (zh) * 2011-10-19 2013-04-25 上海贝美医药科技有限公司 新的紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
CN102603724A (zh) * 2011-10-20 2012-07-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN102603724B (zh) * 2011-10-20 2014-02-26 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN103906747A (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 台湾神隆股份有限公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
CN102417491B (zh) * 2011-10-31 2013-11-06 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
CN102417491A (zh) * 2011-10-31 2012-04-18 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
CN103874692A (zh) * 2011-11-01 2014-06-18 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 卡巴他赛的无定形形式和用于其制备的方法
CN103159705A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN104583189A (zh) * 2012-07-31 2015-04-29 永信药品工业股份有限公司 非晶型的卡巴利他索
CN102775434B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
CN102775435B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
CN102775434A (zh) * 2012-08-21 2012-11-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
CN102775435A (zh) * 2012-08-21 2012-11-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
WO2015074605A1 (zh) * 2013-11-22 2015-05-28 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物、其制备方法和用途
US10253007B2 (en) 2013-11-22 2019-04-09 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. Taxanes compounds, preparation method therefor, and uses thereof
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20002211B (en) 2000-08-25
HUP9801201A2 (hu) 2000-05-28
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UY24192A1 (es) 1996-06-14
GR3031526T3 (en) 2000-01-31
IS2058B (is) 2005-10-14
KR19980703357A (ko) 1998-10-15
EP0817780B1 (fr) 1999-10-13
BR9607930A (pt) 1998-06-02
AU703278B2 (en) 1999-03-25
EE9700323A (et) 1998-06-15
BG63121B1 (bg) 2001-04-30
CN1179775A (zh) 1998-04-22
EE03609B1 (et) 2002-02-15
AU5278196A (en) 1996-10-16
SK281927B6 (sk) 2001-09-11
US5889043A (en) 1999-03-30
IL117636A (en) 2004-08-31
DE69606028T2 (de) 2000-08-10
EP0817779B1 (fr) 2000-01-05
OA10514A (fr) 2002-04-22
HUP9801204A1 (hu) 2000-05-28
TW394765B (en) 2000-06-21
CZ287326B6 (en) 2000-10-11
EA199700270A1 (ru) 1998-02-26
PL322465A1 (en) 1998-02-02
IS2056B (is) 2005-10-14
WO1996030356A1 (fr) 1996-10-03
SK130297A3 (en) 1998-03-04
EA000567B1 (ru) 1999-12-29
GEP20002188B (en) 2000-07-25
TNSN96043A1 (fr) 2005-03-15
NO973923D0 (no) 1997-08-26
RO115878B1 (ro) 2000-07-28
PL188987B1 (pl) 2005-05-31
EA000709B1 (ru) 2000-02-28
SK281928B6 (sk) 2001-09-11
JP3790826B2 (ja) 2006-06-28
AP785A (en) 1999-11-26
HU223732B1 (hu) 2004-12-28
JPH11500141A (ja) 1999-01-06
NZ304900A (en) 1998-09-24
NZ304901A (en) 1998-12-23
EP0817780A1 (fr) 1998-01-14
PL188284B1 (pl) 2005-01-31
IS4536A (is) 1997-07-31
WO1996030355A1 (fr) 1996-10-03
CZ287468B6 (en) 2000-12-13
CZ303297A3 (cs) 1998-01-14
BG101918A (en) 1998-10-30
DK0817780T3 (da) 2000-03-27
NO973923L (no) 1997-08-26
TR199701040T1 (xx) 1998-01-21
NO316607B1 (no) 2004-03-08
OA10513A (fr) 2002-04-22
US20020038038A1 (en) 2002-03-28
CA2214319C (fr) 2004-02-17
HUP9801201A3 (en) 2000-12-28
SK130197A3 (en) 1998-04-08
ES2140075T3 (es) 2000-02-16
PT817779E (pt) 2000-04-28
CA2214321C (fr) 2008-01-22
EP0817779A1 (fr) 1998-01-14
EA199700269A1 (ru) 1998-04-30
MX9706568A (es) 1997-11-29
KR100485309B1 (ko) 2005-10-12
UY24370A1 (es) 2001-10-25
US6331635B1 (en) 2001-12-18
AP9701093A0 (en) 1997-10-31
ATE188471T1 (de) 2000-01-15
CN1213042C (zh) 2005-08-03
DK0817779T3 (da) 2000-06-19
DZ2009A1 (fr) 2002-10-23
DE69604653T2 (de) 2000-05-31
AP753A (en) 1999-07-21
IL117636A0 (en) 1996-07-23
CA2214319A1 (fr) 1996-10-03
BG101917A (en) 1998-10-30
ZA962399B (en) 1996-10-01
DE69606028D1 (de) 2000-02-10
PL322499A1 (en) 1998-02-02
DE69604653D1 (de) 1999-11-18
AR001440A1 (es) 1997-10-22
NO973922D0 (no) 1997-08-26
ATE185562T1 (de) 1999-10-15
CA2214321A1 (fr) 1996-10-03
PE51097A1 (es) 1997-12-22
BR9607929A (pt) 1998-06-02
KR100297196B1 (ko) 2001-11-22
MX9706278A (es) 1997-10-31
CO4700576A1 (es) 1998-12-29
US6387946B1 (en) 2002-05-14
TR199701042T1 (xx) 1998-01-21
CN1152870C (zh) 2004-06-09
JP2941951B2 (ja) 1999-08-30
AU5278096A (en) 1996-10-16
RO115877B1 (ro) 2000-07-28
IS4567A (is) 1997-09-23
EE9700315A (et) 1998-06-15
HU223666B1 (hu) 2004-11-29
KR19980703287A (ko) 1998-10-15
GR3032316T3 (en) 2000-04-27
MA23823A1 (fr) 1996-10-01
AP9701090A0 (en) 1997-10-31
JPH11502531A (ja) 1999-03-02
AU711227B2 (en) 1999-10-07

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