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CN117794929A - 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法 - Google Patents

选择性bcl-xl protac化合物及使用方法 Download PDF

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CN117794929A
CN117794929A CN202280024161.7A CN202280024161A CN117794929A CN 117794929 A CN117794929 A CN 117794929A CN 202280024161 A CN202280024161 A CN 202280024161A CN 117794929 A CN117794929 A CN 117794929A
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alkylene
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alkyl
hydrogen
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K·E·塞伊斯
R·M·托马斯
赵亮
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Abstract

本公开提供由式(A)：D‑L‑DSM(A)表示的PROTAC化合物或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物(例如，E3泛素连接酶募集配体，如CRBN配体或VHL配体)；L是将DSM共价连接至D的接头；以及D是与接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl‑xL抑制剂化合物：(I)；(II)其中变量的定义在本文中描述。还提供了包含本公开的PROTAC化合物的药物组合物及其使用方法和制备方法。

Description

选择性BCL-XL PROTAC化合物及使用方法
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2021年2月2日提交的美国临时申请No.63/144577的权益和的申请日的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及包含与降解信号传导部分(DSM)共价连接的Bcl-xL抑制部分的化合物，所述降解信号传导部分结合降解蛋白或降解蛋白复合物，例如，E3泛素连接酶或E3泛素连接酶复合物。本公开还涉及可用于治疗对Bcl-xL表达和/或活性的降低有响应的癌症的方法和组合物。
背景技术
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是组织稳态、发育和去除受损细胞所必需的进化保守的途径。细胞凋亡的失调导致人类疾病，包括恶性肿瘤、神经退行性病症、免疫系统疾病和自身免疫疾病(Hanahan和Weinberg,Cell.2011 Mar 4；144(5):646-74；Marsden和Strasser,Annu Rev Immunol.2003；21:71-105；Vaux和Flavell,Curr OpinImmunol.2000Dec；12(6):719-24)。细胞凋亡的逃避被认为是癌症的标志，参与肿瘤的发展以及持续的扩增和抗癌治疗的抗性(Hanahan和Weinberg,Cell.2000 Jan 7；100(1):57-70)。
Bcl-2蛋白家族包含可抑制(例如，Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)或促进(例如，Bad、Bax)细胞凋亡的细胞存活关键调节子(Gross et al.,Genes Dev.1999 Aug 1；13(15):1899-911,Youle和Strasser,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008 Jan；9(1):47-59)。面对应激刺激时，细胞是否存活或经历凋亡取决于促进细胞死亡的Bcl-2家族成员与促进细胞存活的家族成员之间的配对程度。在很大程度上，这些相互作用涉及将促凋亡家族成员的Bcl-2同源3(BH3)结构域对接到促存活成员表面上的凹槽中。Bcl-2同源(BH)结构域的存在定义了Bcl-2家族的成员资格，其根据蛋白质内存在的特定BH结构域分为三个主要组。促存活成员(如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1)含有BH结构域1-4，而凋亡期间线粒体外膜透化的促凋亡效应物Bax和Bak含有BH结构域1-3(Youle和Strasser,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008Jan；9(1):47-59)。
Bcl-2家族的促存活成员的过表达是癌症的标志，并且已经显示这些蛋白质在肿瘤发展、维持和对抗癌治疗的抗性中起重要作用(Czabotar et al.,Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014Jan；15(1):49-63)。Bcl-xL(也称为BCL2L1，来自BCL2-样1)在癌症中频繁扩增(Beroukhim et al.,Nature 2010Feb 18；463(7283):899-905)并且已经在代表性的癌细胞系的组(NCI-60)中证明其表达与对超过120种抗癌治疗分子的敏感性负相关(Amundsonet al.,Cancer Res.2000Nov 1；60(21):6101-10)。
此外，使用转基因敲除小鼠模型和Bcl-2家族成员的转基因过表达的若干研究强调了这些蛋白质在免疫系统疾病和自身免疫性疾病中的重要性(综述，参见Merino etal.,Apoptosis 2009Apr；14(4):570-83.doi:10.1007/s10495-008-0308-4.PMID:19172396)。Bcl-xL在T细胞区室中的转基因过表达导致对由糖皮质激素、g-辐射和CD3交联诱导的凋亡的抗性，表明转基因Bcl-xL过表达可减少静息和活化T细胞中的凋亡(Droin etal.,Biochim Biophys Acta 2004Mar 1；1644(2-3):179-88.doi:10.1016/j.bbamcr.2003.10.011.PMID:14996502)。
在患者样品中，已经观察到抗凋亡Bcl-2家族蛋白的持久或高表达(Pope et al.,Nat Rev Immunol.2002Jul；2(7):527-35.doi:10.1038/nri846.PMID:12094227)。特别是，从类风湿性关节炎患者的关节分离的T细胞表现出增加的Bcl-xL表达，并且对自发凋亡有抗性(Salmon et al.,J Clin Invest.1997Feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/JCI119178.PMID:9022077)。BH3模拟物的应用在免疫系统疾病和自身免疫疾病的临床前模型中也显示出益处。用ABT-737(Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w抑制剂)治疗导致体外淋巴细胞增殖的有效抑制。重要的是，在关节炎和狼疮的动物模型中用ABT-737治疗的小鼠显示疾病严重程度的显著降低(Bardwell et al.,J Clin Invest.1997Feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/JCI119178.PMID:9022077)。此外，已显示ABT-737在体外防止同种异体T细胞活化、增殖和细胞毒性，并在皮肤移植后抑制同种异体T和B细胞反应，其对淋巴细胞具有高选择性(Cippa et al.，Transpl Int.2011Jul；24(7):722-32.doi:10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x.Epub2011May 25.PMID:21615547)。
上述发现推动了称为BH3模拟物的一类新药物的发现和开发。这些分子能够破坏Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡成员之间的相互作用，并且是有效的细胞凋亡诱导剂。这新的药物种类包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w和Mcl-1的抑制剂。所描述的第一种BH3模拟物是ABT-737和ABT-263，其靶向Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w(Park et al.,J.Med.Chem.2008Nov13；51(21):6902-15；Roberts et al.,J.Clin.Oncol.2012Feb 10；30(5):488-96)。此后，Bcl-2的选择性抑制剂(ABT-199和S55746–Souers et al.,Nat Med.2013Feb；19(2):202-8；Casara et al.,Oncotarget 2018Apr13；9(28):20075-20088)、Bcl-xL的选择性抑制剂(A-1155463和A-1331852-Tao et al.,ACS Med Chem Lett.2014Aug 26；5(10):1088-93；Leverson et al.,Sci Transl Med.2015Mar 18；7(279):279ra40)和Mcl-1的选择性抑制剂(A-1210477、S63845、S64315、AMG-176和AZD-5991–Leverson et al.,Cell DeathDis.2015Jan 15；6:e1590.；Kotschy et al.,Nature2016,538,477-482；Maragno et al.,AACR 2019,Poster#4482；Kotschy et al.,WO 2015/097123；Caenepeel et al.,CancerDiscov.2018Dec；8(12):1582-1597；Tron et al.,Nat.Commun.2018Dec 17；9(1):5341)也被发现。选择性Bcl-2抑制剂ABT-199现已被批准用于在联合疗法中治疗CLL和AML患者，而其它抑制剂仍处于临床前或临床开发中。在临床前模型中，ABT-263已经在几种血液恶性肿瘤和实体瘤中显示出活性(Shoemaker et al.,Clin.Cancer Res.2008Jun 1；14(11):3268-77；Ackler et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.2010Oct；66(5):869-80；Chen etal.,Mol.Cancer Ther.2011Dec；10(12):2340-9)。在临床研究中，ABT-263在淋巴恶性肿瘤中表现出客观的抗肿瘤活性(Wilson et al.,Lancet Oncol.2010Dec；11(12):1149-59；Roberts et al.,J.Clin.Oncol.2012Feb 10；30(5):488-96)并且其活性正在与实体瘤的几种疗法组合进行研究。选择性Bcl-xL抑制剂A-1155463或A-1331852在T-ALL(T细胞急性成淋巴细胞性白血病)和不同类型实体瘤的临床前模型中表现出体内活性(Tao et al.,ACS Med.Chem.Lett.2014Aug 26；5(10):1088-93；Leverson et al.,Sci.Transl.Med.2015Mar 18；7(279):279ra40)。在临床前模型中，Mcl-1选择性抑制剂已经在几种类型的血液细胞恶性肿瘤中显示出有希望的体内活性，并且它们中的三种，S64315、AMG176和AZD5991，目前正在临床试验中进行研究(Yang et al.,Eur.J.Med.Chem.2019May 8；177:63-75)。因此，BH3模拟物代表了开发肿瘤学以及免疫和自身免疫疾病领域中的新疗法的高度有吸引力的途径。
为了进一步开发替代的BH3模拟物，新的途径可涉及它们作为蛋白质结合剂和抑制剂两者的用途。实际上，由于医学需要，BH3模拟物和更具体地Bcl-xL抑制剂可通过经由PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)将其作用机制从抑制转化为降解而升级。这些降解剂是小分子，包括(i)靶向待降解的目标蛋白质(BH3)的配体，(ii)E3泛素连接酶募集配体(主要是CerebloN(CRBN)或Von Hippel-Lindau(VHL)配体)和(iii)连接两种配体的化学接头。在PROTAC介导的两种结合蛋白的异二聚化后，靶蛋白被泛素化和通过蛋白酶体降解(Sakamoto et al.,PNAS200117；98(15):8554-8559；Schneekloth et al.,J.Am.Chem.Soc.2004 31；126(12):3748-3754)。
该方法具有几个优点。首先，与化学计量的抑制相比，通过使用来自PROTAC途径的催化过程的潜在益处可以提高效力(Bondeson et al.,Cell Chem.Biol.2018Jan 18；25(1):78-87；Qin et al.,J.Med.Chem.201861(15)6685-6704)。此外，由于E3连接酶的位点特异性表达，可以实现选择性(Schapira et al.,Nat.Rev.Drug Discov.2019Dec；18(12):949-963)。最后，首个PROTAC ARV-110在Q1-2019进入了临床试验。这种口服可用的化合物被设计成在前列腺癌中降解雄激素受体(AR)。设计用于降解雌激素受体的另一种化合物(ARV-471)也在Q3-2019进入了临床试验。
迄今为止，已经将几种BH3模拟物转化到PROTAC中，例如Bcl-xL/Bcl-2双重抑制剂(基于ABT-263骨架的DT2216和XZ-739,Khan et al.,Nat Med 2019Dec；25(12):1938-1947；Zhang et al.,Eur.J.of Med.Chem.2020Apr 15；192:112186)、Bcl-xL抑制剂(基于A-1155463骨架的XZ-424,Zhang et al.,Chem.Commun.2019Dec 5；55(98):14765-14768)、Mcl-1抑制剂(基于A-1210477骨架的dMCL1-2,Papatzimas et al.,J.Med.Chem.2019 62(11):5522-5540)和Bcl-2/Mcl-1双重抑制剂(Wang et al.,J.Med.Chem.2019Sep 12；62(17):8152-8163)。有趣的是，因为VHL和CRBN E3连接酶在血小板中最低程度地表达，基于ABT-263的Bcl-xL PROTAC可以选择性地在各种癌细胞中而不是在血小板中诱导Bcl-xL降解；因此，潜在地避免了剂量限制性的血小板毒性。
因此，基于BH3模拟物的降解剂代表了开发肿瘤学以及免疫和自身免疫疾病领域中的新疗法的高度有吸引力的途径。特别是，存在着对于选择性降解Bcl-xL蛋白的有力PROTAC的需要。如本文所述，本公开满足了这种需要。
发明内容
本公开部分地提供了如下定义的式(A)的有效且选择性的Bcl-xL PROTAC降解剂。基于它们的促细胞凋亡性质，这些化合物对于治疗涉及细胞凋亡失调的病理学(例如癌症、自身免疫性疾病和免疫系统疾病)可能是令人感兴趣的。这些化合物可减缓、抑制和/或逆转哺乳动物中的肿瘤生长，和/或可用于治疗人类癌症患者。在一些实施方案中，本公开更具体地涉及能够结合和杀死癌细胞的促凋亡剂。在一些实施方案中，促凋亡剂是PROTAC化合物，其包含将Bcl-xL抑制剂连接至E3泛素连接酶募集配体的接头。
在本公开的第一实施方案中，本公开的PROTAC化合物可以由式(A)表示：
D-L-DSM (A)，
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物；
L是将DSM共价连接至D的接头；以及
D是与接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl-xL抑制剂化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
以及，
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代性方案中，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
且RG5表示氢原子或任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
C3-C6杂环烷基，任选地被羟基取代；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
杂亚芳基-R7基团，任选地被直链或支链C1-C6烷基取代，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10代表选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8D杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；或
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3、R8和G基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
在本公开的第二实施方案中，本公开的PROTAC化合物可以由式(A)表示：
D-L-DSM (A)，
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物(例如，E3泛素连接酶募集配体，如CRBN配体或VHL配体)；
L是将DSM共价连接至D的接头；以及
D是与接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl-xL抑制剂化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中苯基可以被C1-C6烷氧基取代；基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自以下的基团：
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团，氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3、和R8基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；或
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1表示选自以下的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自以下的基团：
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8、C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-、-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
在本公开的第三实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，接头L包含至少一个选自下组的基团取代：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1至3个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；C3-C8杂亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基；其余变量如第一或第二实施方案中所述。
在本公开的第四实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)的接头L包含至少一个选自以下的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基；和其余变量如第一或第二实施方案中所述。
在本公开的第五实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)的接头L包含通过使含叠氮化物的前体与含炔的前体反应形成的1,2,3-亚三唑基；和其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所述。
在本公开的第六实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，-L-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)表示：
其中：
LK1是键、-NR16-或-C(O)-；
LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK3是-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK4是键或-C(O)-；
LK5是键或-C(O)-；
LK6是键、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK7是键或-NR16-；
LK8是键、-R22-、-O-R22-或-C(O)-R22-；
环A为C3-C8杂亚环烷基；
R16是H或甲基；
R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、C3-10亚环烷基-CH2-**、亚苯基、-C1-C20亚烷基-OCH2CH2-**、-C1-C20亚烷基-OCH2-**、-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-**或-(CH2CH2O)p-(C1-C3亚烷基)-**，其中所述C1-C20亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；并且**表示与LK2的连接点；
R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R18为C1-C20亚烷基或-CH2CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK3的连接点；
R19为C1-C6亚烷基；
R20是C3-C10亚环烷基、亚苯基、-S-或-N(R16)-；
R21为C1-C20亚烷基或-CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK6的连接点；
R22是C1-C6亚烷基；
p为1至7的整数；
d为1至7的整数；
是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键；
且其余变量如第一、第二、第三或第二实施方案中所述。
在本公开的第七实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)的接头L由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)表示：
其中：
LK1是键或-C(O)-；
LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK3是-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK4是键或-C(O)-；
LK5是键或-C(O)-；
LK6是键、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
R16是H或甲基；
R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、亚苯基、-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-，其中C1-C15亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；
R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R18为C1-20亚烷基或-CH2CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK3的连接点；
R19为C1-6亚烷基；
R20是C3-10亚环烷基、亚苯基、-S-或-N(R16)-；
R21为C1-20亚烷基或-CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK6的连接点；
p为1至7的整数；
d为1至7的整数；
是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键；
且其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所述。
在本公开的第八实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)的接头L选自：
其中：
是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键；
和其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所述。在一些实施方案中，式(A)的接头L选自(L1)-(L50)。
在本公开的第九实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D包括式(I)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所描述。
在本公开的第十实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的D包括式(I)的化合物：
其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自以下的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中苯基可以被C1-C6烷氧基取代；基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自以下的基团：
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和
◆R9表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素、C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-、-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；
并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所描述。
在本公开的第十一实施方案中，对于第九或第十实施方案中的式(A)化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R1为直链或支链C1-C6烷基且R2为H；且其余变量如第九或第十实施方案中所述。
在本公开的第十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D包括式(II)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自下组的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3、R8和G基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所描述。
在本公开的第十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的D包括式(II)的化合物：
其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键。
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自以下的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自以下的基团：
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或在替代方案中，G选自下组：
其中RG4任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个(如果存在的话)共价连接至接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；
并且其余变量如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所描述。
在本公开的第十四实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，在该实施方案中，A4和A5均表示氮原子，R1是直链或支链C1-6烷基；R2是H；n是1；并且------表示单键；且其余变量如第十二或第十三实施方案中所述。
在本公开的第十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆RC表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、-C(O)NRG5S(O)2RG4、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；以及
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
◆p＝1、2、3或4，
B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基；
且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施方案中所述。
在本公开的第十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自以下的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；以及
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基；且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施方案中所述。
在本公开的第十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中：
Cy代表C3-C8环烷基；以及
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在本公开的第十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R7表示选自以下的基团：
并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施方案中所描述。
在本公开的第十九实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D包括式(IB)、(IC-1)、(IIB)或(IIC-1)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆对于式(IC-1)，G选自-C(O)OH和-C(O)NRG1RG2；
◆对于式(IIC-1)，G选自-C(O)OH、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基和-C(O)NRG5S(O)2RG4，其中RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地选自氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表选自下组的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b；和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
在本公开的第二十实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的D包括式(IB)、(IC)、(IIB)或(IIC)的化合物：
其中：
◆对于式(IB)或(IC)，R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：
◆R8表示选自以下的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代；
并且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施方案中所描述。
在本公开的第二十一实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R6表示-X2-O-R7，且R7表示以下基团：
并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案中所描述。
在本公开的第二十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R6表示任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，并且R7表示选自以下的基团：
并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案中所描述。
在本公开的第二十三实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，B3表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基和4,4-二氟哌啶-1-基的C3-C8杂环烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施方案中所描述。
在本公开的第二十四实施方案中，对于式(A)化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，B3表示吡咯烷基或哌嗪基且其余变量如第二十三实施方案中所述。
在本公开的第二十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，B3表示哌嗪基；且其余变量如第二十三实施方案中所述。
在本公开的第二十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R8表示选自下组的基团：
其中：
-*是与接头的键；并且
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施方案中所述。
在本公开的第二十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R8表示选自以下的基团：
其中：
-*是与接头的键；并且
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施方案中所述。
在本公开的第二十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆对于式(IC-1)，G选自-C(O)OH和-C(O)N(CH3)2；
◆对于式(IIC-1)，G选自-C(O)NHS(O)2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OH和-CH2OH；
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表选自下组的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代；并且
其余变量如第十九实施方案中所述。
在本公开的第二十九实施方案中，对于式(IB)、(IC)、(IIB)或(IIC)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，变量定义为：
◆对于式(IB)或(IC)，R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-N3和
对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：
◆R8表示选自以下的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代；并且
其余变量如第二十实施方案中所述。
在本公开的第三十实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，B3表示吡咯烷基或哌嗪基且其余变量如第二十八或第二十九实施方案中所述。
在本公开的第三十一实施方案中，对于式(A)、(IB)、(IC)、(IIB)或(IIC)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，B3表示哌嗪基；并且其余变量如第二十八或第二十九实施方案中所述。
在本公开的第三十二实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R8表示选自下组的基团：
其中：
-*是与接头的键；并且
其余变量如第二十八或第二十九实施方案中所述。
在本公开的第三十三实施方案中，对于式(IB)、(IC)、(IIB)或(IIC)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，R8表示选自以下的基团：
其中：
-*是与接头的键；并且
其余变量如第二十八或第二十九实施方案中所述。
在本公开的第三十四实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，D表示与L连接的以下的任一个：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
-*是与接头的键；
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所述。
在本公开的第三十五实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的D-L包括选自以下的式：
其中：
-*是与DSM的键；
并且其余变量如第一实施方案所述。
在本公开的第三十六实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的DSM是E3连接酶识别剂；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案中所描述。
在本公开的第三十七实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的DSM是VHL配体、沙利度胺cereblon结合剂或凋亡抑制剂(IAP)E3连接酶；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案中所描述。
在本公开的第三十八实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，式(A)中的DSM表示与L连接的以下的任一个：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
-*表示与接头(L)的键；并且
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案中所述。
在本公开的第三十九实施方案中，对于式(A)的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，DSM表示连接至L的以下基团：
或前述任一项的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
-*表示与接头(L)的键；并且
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案中所述。
在第四十实施方案中，本公开的化合物是表7中的化合物中的任一种，或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐。
本公开还提供了包含本文所述的PROTAC化合物(例如，上述第一至第二十八实施方案的化合物)和药学上可接受的载体的药物组合物。
本公开还涉及治疗患有或怀疑患有癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，上述第一至第二十八实施方案的化合物)或其药物组合物。
在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液癌症。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病、膀胱癌、脑癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。
在一些实施方案中，PROTAC化合物作为单一疗法施用。
在一些实施方案中，PROTAC化合物辅助另一种治疗剂或放射治疗施用。
在一些实施方案中，PROTAC化合物以有效地使肿瘤细胞对一种或多种另外的治疗剂和/或放射疗法敏化的量施用。
在一些实施方案中，上述方法还包括向有需要的受试者施用至少一种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是Bcl-2抑制剂、紫杉烷、MEK抑制剂、ERK抑制剂或RAF抑制剂。
本公开还包括用于上述方法(例如，治疗患有或怀疑患有癌症的受试者的方法)中的式(A)的PROTAC化合物。本公开还涉及式(A)的PROTAC化合物在制备用于治疗患有或疑似患有癌症的受试者的药物中的用途。
具体实施方式
通过参考以下详细描述可以更容易地理解所公开的组合物和方法。
在整个本文中，描述涉及组合物和使用该组合物的方法。当本公开描述或要求保护与组合物相关的特征或实施方案时，这样的特征或实施方案同样适用于使用组合物的方法。同样，当本公开描述或要求保护与使用组合物的方法相关的特征或实施方案时，这样的特征或实施方案同样适用于组合物。
当表示数值范围时，其包括使用该范围内的任何特定值的实施方案。此外，对范围中所述的值的引用包括该范围内的每个值。所有范围包括它们的端点并且是可组合的。当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，特定值形成另一实施方案。对特定数值的引用至少包括该特定值，除非上下文另有明确说明。“或”的使用将意指“和/或”，除非其使用的特定上下文另外指示。本文引用的所有参考文献出于任何目的以引用方式并入。在引用和说明书冲突的情况下，将以说明书为准。
除非说明书的上下文另有说明，例如，在没有指示连接的特定点的符号的情况下，当绘制结构或结构的片段时，其可以单独使用或连接至化合物的其它组分，并且其可以以任何取向这样做，例如，DSM(降解信号传导部分)在任何合适的连接点处连接至化学部分，例如接头。然而，当指明时，本文所述的PROTAC化合物的组分以给定式中所示的取向连接。
应当理解，为了清楚起见，本文在单独的实施方案的上下文中描述的所公开组合物和方法的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的所公开组合物和方法的各种特征也可以单独提供或以任何子组合提供。
如整个本申请中使用的，PROTAC化合物可以使用以“DSM-接头-Bcl-xL抑制剂化合物”的通式的命名惯例来识别。仅举例来说，如果化合物被称为“DSM1a-L1-D1a”，那么这样的化合物将包含指定为DSM1a的DSM，指定为L1的接头和指定为D1a的Bcl-xL抑制剂化合物部分。类似的名称可用于识别本文所述PROTAC化合物中的组分或部分。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素包括例如氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，诸如3H、11C、13C、14C、15N、18F和36Cl。因此，应理解，本公开包括合并一种或多种任何前述同位素的化合物，所述同位素包括例如放射性同位素(诸如3H和14C)，或其中存在非放射性同位素(诸如2H和13C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，例如使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂。
定义
在整个说明书和权利要求书中使用与说明书的各方面相关的各种术语。除非另外指明，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其它具体定义的术语以与本文提供的定义一致的方式解释。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有明确说明。除非另外指明，否则术语“包含”、“具有(having)”、如在“具有下式”中的“具有(beingof)”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。另外，每当在实施方案中使用“包含”或另一开放式术语时，应理解，可使用中间术语“基本上由……组成”或封闭式术语“由……组成”来更狭义地要求保护同一实施方案。
如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包含不饱和度。如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包含不饱和度，其具有一至六个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。“C1-C6烷基”基团的非限制性实例包括甲基(C1烷基)、乙基(C2烷基)、1-甲基乙基(C3烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、正丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)，叔丁基(C4烷基)、正戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、新戊基(C5烷基)和己基(C6烷基)。
如本文所用，术语“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链烃链基团。如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的，含有至少一个双键，具有2至6个碳原子的直链或支链烃链基团，其通过单键连接至分子的其余部分。“C2-C6烯基”的非限制性实例包括乙烯基(C2烯基)、丙-1-烯基(C3烯基)、丁-1-烯基(C4烯基)、戊-1-烯基(C5烯基)、戊-4-烯基(C5烯基)、戊-1,4-二烯基(C5烯基)、己-1-烯基(C6烯基)、己-2-烯基(C6烯基)、己-3-烯基(C6烯基)、己-1,4-二烯基(C6烯基)、己-1,5-二烯基(C6烯基)和己-2,4-二烯基(C6烯基)。如本文所用，术语“C2-C3烯基”是指仅由碳和氢原子组成的，含有至少一个双键，具有2至3个碳原子的直链或支链烃链基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“C2-C3烯基”的非限制性实例包括乙烯基(C2烯基)和丙-1-烯基(C3烯基)。
如本文所用，术语“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成且不含不饱和度的二价直链或支链烃链基团。如本文所用，术语“C1-C6亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的，不包含不饱和度，具有一至六个碳原子的二价直链或支链烃链基团。“C1-C6亚烷基”基团的非限制性实例包括亚甲基(C1亚烷基)、亚乙基(C2亚烷基)、1-甲基亚乙基(C3亚烷基)、亚正丙基(C3亚烷基)、亚异丙基(C3亚烷基)、亚正丁基(C4亚烷基)、亚异丁基(C4亚烷基)、亚仲丁基(C4亚烷基)、亚叔丁基(C4亚烷基)、亚正戊基(C5亚烷基)、亚异戊基(C5亚烷基)、亚新戊基(C5亚烷基)和亚己基(C6亚烷基)。
如本文所用，术语“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成且含有至少一个双键的二价直链或支链烃链基团。如本文所用，术语“C2-C6亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键并且具有2至6个碳原子的二价直链或支链烃链基团。“C2-C6亚烯基”基团的非限制性实例包括亚乙烯基(C2亚烯基)、亚丙-1-烯基(C3亚烯基)、亚丁-1-烯基(C4亚烯基)、亚戊-1-烯基(C5亚烯基)、亚戊-4-烯基(C5亚烯基)、亚戊-1,4-二烯基(C5亚烯基)、亚己-1-烯基(C6亚烯基)、亚己-2-烯基(C6亚烯基)、亚己-3-烯基(C6亚烯基)、亚己-1-,4-二烯基(C6亚烯基)、亚己-1-,5-二烯基(C6亚烯基)和亚己-2,4-二烯基(C6亚烯基)。如本文所用，术语“C2-C6亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成的，含有至少一个双键并具有2至6个碳原子的二价直链或支链烃链基团。“C2-C3亚烯基”基团的非限制性实例包括亚乙烯基(C2亚烯基)和亚丙-1-烯基(C3亚烯基)。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基。
如本文所用的术语“环烷基”是指含有3至10个环成员的任何单环或双环非芳族碳环基团，其可包括稠合的、桥连的或螺环体系。稠合双环或桥连多环体系的非限制性实例包括双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷和金刚烷基。单环C3-C8环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“亚环烷基”是指具有通过从母体环烷基的相同的或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价基团中心的如本文所定义的环烷基。亚环烷基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。本公开的亚环烷基包括单环、双环和三环结构。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指沿烃链具有被一个或多个替代氢的卤素基团取代的直链或支链烷基链。适于在卤代烷基中取代的卤素基团的实例包括氟、溴、氯和碘。卤代烷基可包括具有用多个替代烷基链中的氢的卤素基团取代，其中所述卤素基团可连接至烷基链中的相同碳或另一碳。
如本文所用的术语“杂芳基”是指由5至10个环成员组成，具有至少一个芳族部分并且含有1至4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子的任何单环或双环基团。
术语“杂环烷基”意指由3至10个环成员组成且含有1至3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任何单环或双环非芳族碳环基团，应理解双环基团可为稠合或螺环类型。C3-C8杂环烷基是指具有3至8个环碳原子的杂环烷基。杂环烷基可具有4至10个环成员。
术语“杂亚芳基”和“杂亚环烷基”是指二价杂芳基和杂环烷基，其包括具有双环和三环结构的杂环基。
如本文所用，烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至4个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或适当时，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR0’、-O-C(O)-R0’、-C(O)-NR0’R0”、-NR0’R0”、-(C＝NR0’)-OR0”、直链或支链(C1-C6)卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，其中R0’和R0”各自独立地为氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且其中直链或支链(C1-C6)烷基的一个或多个碳原子任选被氘化。
如本文所用，术语“接头”是指式(A)中连接D与DSM的化学部分。
如本文所用，术语“聚氧乙烯”、“聚乙二醇”或“PEG”是指由(OCH2CH2)基团组成的直链、支链或星形构型。在某些实施方案中，聚乙烯或PEG基团是-(OCH2CH2)t*-，其中t是1-40或4-40，并且其中“-”表示指向自裂解间隔基的末端，并且“*-”表示与末端基团R'的连接点，其中R'是OH、OCH3或OCH2CH2C(＝O)OH。在其它实施方案中，聚乙烯或PEG基团是-(CH2CH2O)t*-，其中t是1-40或4-40，并且其中“-”表示指向自裂解间隔基的末端，并且“*-”表示与末端基团R”的连接点，其中R”是H、CH3或CH2CH2C(＝O)OH。例如，如本文所用的术语“PEG12”是指t为12。
如本文所用，术语“聚亚烷基二醇”是指由(O(CH2)m)n基团组成的直链、支链或星形构型。在某些实施方案中，聚乙烯或PEG基团是-(O(CH2)m)t*-，其中m是1-10，t是1-40或4-40，并且其中“-”表示指向自裂解间隔基的末端，并且“*-”表示与末端基团R'的连接点，其中R'是OH、OCH3或OCH2CH2C(＝O)OH。在其它实施方案中，聚乙烯或PEG基团为-((CH2)mO)t*-，其中m为1-10，t为1-40或4-40，并且其中“-”表示指向自裂解间隔基的末端，并且“*-”表示与末端基团R”的连接点，其中R”是H、CH3或CH2CH2C(＝O)OH。
当在数值和范围的上下文中使用时，术语“约”或“大约”是指近似或接近所列举的值或范围的值或范围，使得实施方案可以如预期的那样进行，如本领域技术人员从本文包含的教导显而易见的。在一些实施方案中，约意指数值量的±20％、15％、10％、5％、1％、0.5％或0.1％。在一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少10％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少5％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值多或少1％的值的范围。
术语“剂”在本文中用于指化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子、由生物材料制成的提取物或其两种或更多种的组合。术语“治疗剂”或“药物”是指能够调节生物过程和/或具有生物活性的药剂。如本文所述，Bcl-xL抑制剂和包含它们的PROTAC化合物是示例性治疗剂。
术语“化疗剂”或“抗癌剂”在本文中用于指有效治疗癌症的所有药剂(无论作用机制如何)。抑制转移或血管生成通常是化疗剂的性质。化疗剂包括抗体、生物分子和小分子，并且涵盖如本文所述的Bcl-xL抑制剂和包含它们的DSM缀合物。化疗剂可以是细胞毒性剂或细胞生长抑制剂。术语“细胞生长抑制剂”是指抑制或压抑细胞生长和/或细胞增殖的药剂。术语“细胞毒性剂”是指主要通过干扰细胞的表达活性和/或功能性而引起细胞死亡的物质。
术语“PROTAC缀合物”、“PROTAC化合物”、“PROTAC降解剂”、“DSM-药物缀合物”、“DSM缀合物”、“Bcl-降解缀合物”、“Bcl-xL降解剂化合物”、“双功能Bcl-xL降解剂化合物”和“化合物”可互换使用，并且是指共价连接至DSM(例如E3泛素连接酶募集配体)的一种或多种治疗性化合物(例如Bcl-xL抑制剂)。在一些实施方案中，PROTAC化合物由以下通式定义：D-L-DSM(式(A))，其中DSM＝降解信号传导部分，L＝接头部分并且D＝药物部分(例如，Bcl-xL抑制剂药物部分)。
术语“降解信号传导部分”和“DSM”在本文中用于指诱导靶向蛋白(如Bcl-xL)降解的降解信号传导化合物或由其衍生的部分。本公开的DSM通过结合或募集至少一种降解蛋白来降解靶向的蛋白，所述降解蛋白通常与蛋白酶体、泛素-蛋白酶体途径或溶酶体蛋白水解相关。本公开的DSM包括但不限于E3连接酶识别或募集配体。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素转移至特异性底物蛋白，从而靶向底物蛋白用于降解的蛋白质家族。例如，Cereblon是E3泛素连接酶蛋白，其单独或与E2泛素蛋白缀合酶组合引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的连接，并随后靶向特定蛋白底物以被蛋白酶体降解。
如本文所用，术语“B细胞淋巴瘤-超大型”或“Bcl-xL”是指人Bcl-xL的任何天然形式，Bcl-xL是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。该术语包括全长人Bcl-xL(例如，Uniprot参考序列：Q07817-1；SEQ ID NO：71)，以及可由细胞加工产生的任何形式的人Bcl-xL。该术语还包括人Bcl-xL的功能变体或片段，包括但不限于剪接变体、等位基因变体和保留人Bcl-xL的一种或多种生物功能的亚型(即，包括变体和片段，除非上下文表明该术语仅用于指野生型蛋白质)。Bcl-xL可分离自人，或可重组产生或通过合成方法产生。
如本文所用，术语“抑制”或“抑制作用”或“抑制性”是指将生物活性或过程降低可测量的量，并且可以包括但不必须完全预防或抑制。在一些实施方案中，“抑制”意指降低Bcl-xL和/或其一种或多种上游调节剂或下游靶标的表达和/或活性。
如本文所用，术语“Bcl-xL抑制剂”是指能够降低Bcl-xL和/或其一种或多种上游调节因子或下游靶标的表达和/或活性的药剂。示例性Bcl-xL调节剂(包括示例性Bcl-xL抑制剂)描述于WO2010/080503、WO2010/080478、WO2013/055897、WO2013/055895、WO2016/094509、WO2016/094517、WO2016/094505、Tao et al.,ACS Medicinal Chemistry Letters(2014),5(10),1088-109和Wang et al.,ACS Medicinal Chemistry Letters(2020),11(10),1829-1836中，其各自作为可作为药物部分包括在本文所述的PROTAC化合物中的示例性Bcl-xL调节剂(包括示例性Bcl-xL抑制剂)以引用方式并入本文。
如本文所用，“Bcl-xL抑制剂药物部分”、“Bcl-xL抑制剂部分”等是指本文所述的PROTAC化合物的组分，其提供Bcl-xL抑制剂化合物或为附接至DSM而修饰的化合物的结构，所述修饰的化合物与原始化合物相比保留基本上相同、相似或增强的生物功能或活性。在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂药物部分为式(A)化合物中的组分(D)。
如本文所用，术语“癌症”是指存在具有致癌细胞的典型特征的细胞，如不受控制的增殖、永生性、转移潜能、快速生长和增殖速率和/或某些形态学特征。通常，癌细胞可以是肿瘤或团块的形式，但是这样的细胞可以单独存在于受试者体内，或者可以作为独立的细胞在血流中循环，例如白血病或淋巴瘤细胞。术语“癌症”包括所有类型的癌症和癌转移，包括血液癌症、实体瘤、肉瘤、癌瘤和其它实体和非实体瘤癌症。血液癌症可包括B细胞恶性肿瘤、血癌(白血病)、浆细胞癌(骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤)或淋巴结癌(淋巴瘤)。示例性B细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。白血病可包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)等。淋巴瘤可包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等。其它血液癌症可包括脊髓发育不良综合征(MDS)。实体瘤可包括癌如腺癌，例如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠或结直肠癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病、膀胱癌、脑癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或胃癌。
如本文所用，术语“肿瘤”是指由良性或恶性的过度细胞生长或增殖引起的任何组织团块，包括癌前病变。在一些实施方案中，所述肿瘤是乳腺癌、胃癌、膀胱癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是胃癌。
术语“肿瘤细胞”和“癌细胞”在本文中可互换使用，并且是指来源于肿瘤或癌症的单个细胞或总细胞群体，包括非致瘤性细胞和癌症干细胞。当仅指缺乏更新和分化的能力的那些细胞，以将那些细胞与癌症干细胞区分开时，术语“肿瘤细胞”和“癌细胞”将被术语“非致瘤性”修饰。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，是指需要治疗的任何人或非人动物。非人动物包括所有脊椎动物(例如哺乳动物和非哺乳动物)，例如任何哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠和豚鼠。非哺乳动物的非限制性实例包括鸟类和鱼类。在一些实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“需要治疗的受试者”是指在生物学上、医学上或生活质量上受益于治疗(例如，用本文所述的示例性化合物中的任一种或多种的治疗)的受试者。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指疾病、病症或病状的任何后果的任何改善，如延长的存活、较低的发病率和/或减轻由替代治疗形式引起的副作用。在一些实施方案中，治疗包括延迟或改善疾病、病症或病状(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在一些实施方案中，治疗包括延迟、减轻或改善疾病、病症或病状的至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在一些实施方案中，治疗包括在身体上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或两者上调节疾病、病症或病状。在一些实施方案中，治疗包括向受试者(例如患者)施用所述化合物或组合物以获得本文列举的治疗益处。治疗可以是治愈、愈合、缓和、延迟、预防、缓解、改变、补救、改善、减轻、改进或影响疾病、病症或病状(例如癌症)，疾病、病症或病状(例如癌症)的症状，或疾病、病症或病状(例如癌症)的倾向。在一些实施方案中，除了治疗患有疾病、病症或病状的受试者之外，还可以预防性地提供本文公开的组合物以预防或降低发展该疾病、病症或病状的可能性。
如本文所用，术语疾病、病症或病状的“预防”、“防止”或“阻止”是指疾病、病症或病状的预防性治疗；或延迟所述疾病、病症或病状的发作或进展。
如本文所用，“药物组合物”是指除了至少一种其它(和任选地多于一种其它)适合施用于受试者的组分(例如药学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)之外的组合物的制剂，例如化合物或组合物。本文提供的药物组合物为允许施用并随后提供活性成分的预期生物活性和/或实现治疗效果的形式。本文提供的药物组合物优选不包含对将施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。
如本文所用，可互换使用的术语“药学上可接受的载体”和“生理学上可接受的载体”是指不引起对受试者的显著刺激并且不消除所施用的化合物或组合物和/或组合物中的任何另外的治疗剂的生物活性和性质的载体或稀释剂。药学上可接受的载体可增强或稳定组合物或可用于便利组合物的制备。如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)，药学上可接受的载体可以包括溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的使用。可以选择载体以最小化受试者中的不良副作用，和/或最小化活性成分的降解。任何这些制剂中也可包含佐剂。
如本文所用，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进活性成分的施用的惰性物质。用于肠胃外施用的制剂可以例如含有赋形剂，如无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、植物油或氢化萘。其它示例性赋形剂包括但不限于碳酸氢钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒和表面活性剂，包括例如聚山梨醇酯20。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指不消除本公开的化合物的生物活性和特性并且不对其所施用的受试者引起显著刺激的盐。此类盐的实例包括但不限于：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；以及与有机酸形成的盐，所述有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；和(b)由元素阴离子(如氯、溴和碘)形成的盐。参见，例如，Hayneset al.,“Commentary:Occurrence of Pharmaceutically Acceptable Anions andCations in the Cambridge Structural Database,”J.Pharmaceutical Sciences,vol.94,no.10(2005)和Berge et al.,“Pharmaceutical Salts,”J.PharmaceuticalSciences,vol.66,no.1(1977)，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，取决于它们的电荷，本文所述的PROTAC化合物、接头、Bcl-xL抑制剂和接头-Bcl-xL抑制剂可含有单价阴离子抗衡离子M1 -。可以使用任何合适的阴离子抗衡离子。在某些实施方案中，单价阴离子抗衡离子是药学上可接受的单价阴离子抗衡离子。在某些实施方案中，单价阴离子抗衡离子M1 -可选自溴离子、氯离子、碘离子、乙酸根、三氟乙酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、甲酸根等。在一些实施方案中，单价阴离子抗衡离子M1 -为三氟乙酸根或甲酸根。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指实现所需治疗结果(即，酶或蛋白质活性的降低或抑制、症状的改善、症状或病状的缓和、疾病进展的延迟、肿瘤大小的减小、肿瘤生长的抑制、转移的预防)的本文所述的化合物(例如，本文所述的PROTAC化合物或组合物)的量。
在一些实施方案中，治疗有效量不诱导或引起不期望的副作用。在一些实施方案中，治疗有效量诱导或引起副作用，但仅诱导或引起就患者病状而言治疗临床医师可接受的那些副作用。在一些实施方案中，治疗有效量对于可检测地杀死、减少和/或抑制癌细胞的生长或扩散、肿瘤的大小或数目和/或癌症的水平、阶段、进展和/或严重度的其它量度是有效的。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应的剂量，例如细胞生长的减少、减缓或抑制。
治疗有效量可以通过首先施用低剂量，然后逐渐增加该剂量直到达到所需效果来确定。治疗有效量还可以根据预期应用(体外或体内)，或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度)、施用方式等而变化，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。具体的量可以根据例如具体的药物组合物、受试者及其年龄和存在的健康状况或健康状况的风险、待遵循的给药方案，疾病的严重程度、其是否与其它药剂组合给药、施用的时间、所施用的组织和其所携带的物理递送系统而变化。在癌症的情况下，治疗有效量的PROTAC化合物可以减少癌细胞的数目、减小肿瘤大小、抑制(例如，减缓或停止)肿瘤转移、抑制(例如，减缓或停止)肿瘤生长和/或减轻一种或多种症状。
如本文所用，术语“预防有效量”或“预防有效剂量”是指本文公开的化合物(例如本文描述的PROTAC化合物或组合物)在必要的剂量和时间段下对于实现期望的预防结果是有效的量。通常，由于在疾病之前或疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，所以预防有效量将小于治疗有效量。在一些实施方案中，预防有效量可以预防疾病症状的发作，包括与癌症相关的症状。
PROTAC化合物
本公开的PROTAC化合物包括具有抗癌活性的那些。具体地，PROTAC化合物包括与药物部分(例如，Bcl-xL抑制剂)缀合(即，通过接头共价连接)的降解信号传导部分(DSM)，其中药物部分在不与DSM缀合时具有细胞毒性或细胞生长抑制效应。在一些实施方案中，药物部分在不与DSM缀合时能够降低Bcl-xL和/或其一种或多种上游调节剂或下游靶标的表达和/或活性。不受理论束缚，通过靶向Bcl-xL表达和/或活性，在一些实施方案中，本文公开的PROTAC化合物可提供有效的抗癌剂。此外，不受理论束缚，通过将药物部分缀合至与E3泛素连接酶结合的DSM，PROTAC化合物可以提供与单独施用时的药物部分相比改善的活性、更好的细胞毒性特异性和/或降低的脱靶杀伤。
因此，在一些实施方案中，选择PROTAC化合物的组分以(i)保留由单独的DSM表现出的一种或多种治疗性质，(ii)维持DSM的特异性结合性质；(iii)允许药物部分经由稳定附着至DSM的递送，例如细胞内递送；(iv)保持PROTAC化合物作为完整化合物的稳定性直至运输或递送至靶位点；(v)允许药物部分在细胞环境中裂解或其它释放机制后的治疗作用，例如细胞毒性作用；(vi)表现出相当于或优于单独的DSM和药物部分的体内抗癌治疗功效；(vii)最小化通过所述药物部分的脱靶杀伤；和/或(viii)表现出期望的药代动力学和药效学性质、可配制性和毒理学/免疫学特性。这些性质中的每一种均可提供用于治疗用途的PROTAC化合物(Ab et al.(2015)Mol Cancer Ther.14:1605-13)。
在某些方面，本文提供了PROTAC化合物，其包含降解信号传导部分(DSM)、Bcl-xL抑制剂药物部分(D)和将DSM共价连接至D的接头部分(L)。
在一些实施方案中，本公开的PROTAC化合物具有式(A)：
D-L-DSM (A)，
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物，L是将DSM与D共价连接的接头，且D是与接头共价连接的Bcl-xL抑制剂化合物。
1.Bcl-xL抑制剂
在一些实施方案中，式(A)的Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(I)或式(II)表示：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中式(I)和(II)中描绘的变量的定义如上所述(例如，在第一或第二实施方案中)。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(I)表示，或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中R1是直链或支链C1-C6烷基；R2是H；且其余变量如上文对式(I)所述。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(II)表示，或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中A4和A5均表示氮原子，R1为直链或支链C1-6烷基，R2为H，n为1，------在式(II)中表示单键，并且其余变量如上文对式(II)所述。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IA)或(IIA)表示：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、-C(O)NRG5S(O)2RG4、卤素、-NO2和-CN，其中
-RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地选自氢和任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi、-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
◆p＝1、2、3或4，
B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IA)或(IIA)表示：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自以下的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素或-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b：-NR’c-X’2-N3和
◆R10代表选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自以下的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8、C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)或(IIA)，R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；或：
其中Cy表示C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)或(IIA)，R7表示选自以下的基团：
在一些实施方案中，述Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IB)、(IC-1)、(IIB)或(IIC-1)表示：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆对于式(IC-1)，G选自-C(O)OH和-C(O)NRG1RG2；
◆对于式(IIC-1)，G选自-C(O)OH、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基和-C(O)NRG5S(O)2RG4，其中RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地选自氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基基团，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表下组的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b；和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IB)、(IC)、(IIB)或(IIC)表示：
或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基基团
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：
◆R8表示选自以下的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b；和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，R6表示-X2-O-R7，且R7表示以下基团：
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，R6表示任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，且R7表示选自以下的基团：
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，B3表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基和4,4-二氟哌啶-1-基的C3-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，B3表示吡咯烷基或哌嗪基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，B3表示哌嗪基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，R8表示选自下组的基团：
其中：
-*是与接头的键。
在一些实施方案中，对于式(I)、(II)、(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，R8表示选自以下的基团：
其中-*是与接头的键。
在一些实施方案中，R8表示选自以下的基团：
其中-*是与接头的键。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐表示，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆对于式(IC-1)，G选自-C(O)OH和-C(O)N(CH3)2；
◆对于式(IIC-1)，G选自-C(O)NHS(O)2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OH和-CH2OH；
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表下组的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)由式(IB)、(IIB)、(IC)、(IC-1)、(IIC)或(IIC-1)，或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐表示，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-N3和
对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：
◆R8表示选自以下的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
在一些实施方案中，Bcl-xL抑制剂化合物(D)包含本领域已知的Bcl-xL抑制剂，例如ABT-737和ABT-263。
在一些实施方案中，D表示通过共价键连接至接头L的Bcl-xL抑制剂，其中所述Bcl-xL抑制剂选自表1中的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐。
表1.示例性Bcl-xL抑制剂
在一些实施方案中，D表示选自表2中任一式，或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐的部分，其中-*表示与接头(L)的键。
表2.显示与接头(L)的连接点的示例性Bcl-xL部分
2.接头
在一些实施方案中，双功能接头化合物可用于将降解信号传导化合物共价连接至Bcl-xL抑制剂药物化合物以形成包含降解信号传导部分(DSM)和Bcl-xL抑制剂药物部分(D)的本公开的PROTAC化合物。双功能接头化合物在一端具有可与Bcl-xL抑制剂化合物反应的反应性基团，并且在另一端具有可与降解信号传导化合物反应的另一反应性基团。在一些实施方案中，双功能接头化合物与药物部分(例如Bcl-xL抑制剂)在适当条件下反应。反应的产物(药物-接头化合物)随后与降解信号传导化合物在形成本公开的PROTAC化合物的条件下反应。或者，接头化合物可首先与降解信号传导化合物反应以形成接头-DSM化合物，其然后可以与药物反应以获得本公开的PROTAC化合物。
在一些实施方案中，当Bcl-xL抑制剂化合物通过反应性叠氮基或炔基连接至接头化合物时，则所得三唑基被认为是L的部分。在一些实施方案中，当Bcl-xL抑制剂化合物包含-NR’c-X’2-N3或基时，其可与接头化合物的炔基或叠氮基反应以形成三唑基，其被认为是接头部分L的部分。
在一些实施方案中，接头(L)包含至少一个选自下组的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1至3个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；C3-C8杂亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基；亚芳基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，接头(L)包含至少一个选自以下的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基；亚芳基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，接头(L)包含通过含叠氮化物的前体与含炔的前体反应形成的1,2,3-亚三唑基。
在一些实施方案中，接头(L)由式(i)表示：
其中：LK1是键、-NR16-或-C(O)-；LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；R16是H或甲基；R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、C3-10亚环烷基-CH2-**、亚苯基、-C1-C20亚烷基-OCH2CH2-**、-C1-C20亚烷基-OCH2-**、-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-**或-(CH2CH2O)p-(C1-C3亚烷基)-**，其中所述C1-C20亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；并且**表示与LK2的连接点；R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；p为1至7的整数；是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(i)表示：
(i)
其中：LK1是键或-C(O)-；LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；R16是H或甲基；R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、亚苯基、-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-，其中C1-C15亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；p为1至7的整数；R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(ii)表示：
(ii)
其中d为1至7的整数，且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(iii)表示：
(iii)
其中：LK3是-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；R16是H或甲基；R18为C1-20亚烷基或-CH2CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK3的连接点；p为1至7的整数；并且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(iv)表示：
(iv)
其中：LK4是键或-C(O)-；R19为C1-C6亚烷基；并且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(v)表示：
(v)
其中：LK5是键或-C(O)-；R20是C3-C10亚环烷基、亚苯基、-S-或-N(R16)-；R16是H或甲基；并且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，接头(L)由式(ii)表示：
(vi)
其中：LK6是键、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*；R16是H或甲基；R21为C1-C20亚烷基或-CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK6的连接点；p是1-7的整数；并且其中：是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。在一些实施方案中，LK6是键、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*。
在一些实施方案中，接头(L)由式(vii)表示：
(vii)
其中：LK7是键或-NR16-；LK8是键、-R22-、-O-R22-或-C(O)-R22-；环A为C3-C8杂亚环烷基；R16是H或甲基；R22是C1-C6亚烷基；是与Bcl-xL抑制剂化合物的键；且-*是与DSM的键。
在一些实施方案中，L由选自表3中的式(L1)-(L109)的式表示，其中表示与Bcl-xL抑制剂化合物(D)的键，且-*表示与降解信号传导化合物(DSM)的键。
表3.显示与Bcl-xL抑制剂化合物(D)和降解信号传导化合物(DSM)的连接点的示例性接头
在一些实施方案中，式(A)中的D-L由表4中的式或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐表示，其中-*表示与降解信号传导化合物(DSM)的键。
表4.显示出与降解信号传导化合物(DSM)的连接点的示例性的D-L部分
3.降解信号传导部分
本公开的降解信号传导化合物和部分(DSM)包括诱导靶向的Bcl蛋白(例如，Bcl-xL)降解的化合物及其部分。DSM通过结合或募集至少一种降解蛋白来降解Bcl，所述降解蛋白通常与蛋白酶体、泛素-蛋白酶体途径或溶酶体蛋白水解相关。本公开的DSM包括但不限于E3泛素连接酶识别剂。在一些实施方案中，靶向的E3泛素连接酶或E3泛素连接酶复合物的组分是MDM2、cIAPI、VHL蛋白、CBRN或SCFβ-TRCP。
E3连接酶识别剂是有效结合E3泛素连接酶或E3泛素连接酶复合物的任何化合物。在一些实施方案中，E3连接酶识别剂是E3泛素连接酶配体，如VHL配体、沙利度胺cereblon结合剂或凋亡抑制剂(IAP)E3连接酶。如本文所用，“沙利度胺cereblon结合剂”是指与cereblon结合的沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，泊马度胺或泊马度胺的修饰形式)。示例性的E3连接酶识别剂是在WO2021/007307、WO2020/163823、US2019/0127359、WO2019/144117、WO2018/200981、WO2016/149668、WO2016/105518、WO2017/184995、WO2017/007612、WO2015/160845、Girardini,M.et al.,“Cereblon versus VHL:Hijacking E3ligasesagainst each other using PROTACs”,Bioorganic&Medicinal Chemistry 27(2019)2466-79、Zhang,X.et al.,“Discovery of IAP-recruiting BDL-XL PROTACs as potentdegraders across multiple cancern cell lines”,European Journal of MedicinalChemistry 199(2020)112397和Chang,Yung-Chieh et al.,“An Updated Review of SmacMimetics,LCL161,Birinapant,and GDC-0162in Cancer Treatment”,Applied Sciences,2021,11,335中描述的那些，其各自通过引用并入本文。
在一些实施方案中，DSM表示通过共价键连接至接头的降解信号传导化合物，其中降解信号传导化合物(DSM化合物)选自表5中的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐。
表5.示例性降解信号传导化合物
在一些实施方案中，式(A)中的DSM由表6中的式或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐表示，其中-*表示与接头(L)的键。
表6.显示与接头(L)的连接点的示例性降解信号传导化合物
在一些实施方案中，DSM是DSM1a或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中-*表示与接头(L)的键：
4.双功能Bcl-xL降解剂化合物
在一些实施方案中，Bcl-xL降解剂化合物由上述式(A)表示(例如，第一至第二十八实施方案中任一项所述的化合物)。在一些实施方案中，Bcl-xL降解剂化合物为表7中的化合物或其对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐。
表7.示例性双功能能Bcl-xL降解剂化合物
药物组合物和治疗方法
本文还提供了所公开的化合物和组合物的治疗用途。示例性实施方案是用于治疗患有或怀疑患有癌症(例如，Bcl-xL介导的癌症)的受试者的化合物、组合物或药物组合物(例如，本文公开的任何示例性化合物、组合物或药物组合物)。另一个示例性实施方案是化合物、组合物或药物组合物(例如，本文公开的任何示例性化合物、组合物或药物组合物)在治疗患有或怀疑患有癌症(例如，Bcl-xL介导的癌症)的受试者的用途。另一个示例性实施方案是化合物、组合物或药物组合物(例如，本文公开的任何示例性化合物、组合物或药物组合物)在制备用于治疗患有或怀疑患有癌症(例如，Bcl-xL介导的癌症)的受试者的药物的方法中的用途。
在上述方法的实践中使用的治疗组合物可以配制成包含适合于所需递送方法的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性实施方案是包含本公开的化合物和药学上可接受的载体(例如，适合于所选择的施用方式(例如，静脉内施用)的载体)的药物组合物。药物组合物还可以包含一种或多种适合于治疗或预防例如癌症的另外的非活性和/或治疗剂(例如，标准护理剂等)。药物组合物还可以包含一种或多种载体、赋形剂和/或稳定剂组分等。配制这样的药物组合物和合适的制剂的方法是本领域已知的(参见，例如，"Remington's Pharmaceutical Sciences",Mack Publishing Co.,Easton,PA)。
合适的载体包括当与治疗组合物组合时保持治疗组合物的抗肿瘤功能并且通常与患者的免疫系统非反应性的任何材料。药学上可接受的载体包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇、甲磺酸盐等及其组合中的一种或多种。在许多情况下，组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。药学上可接受的载体可以进一步包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强本公开的化合物的保质期或有效性。
本公开的药物组合物可以通过本领域已知的多种方法施用。施用途径和/或方式可根据所需结果而变化。在一些实施方案中，将治疗制剂溶解并通过能够将治疗组合物递送至癌症部位的任何途径施用。潜在有效的施用途径包括但不限于肠胃外(例如静脉内、皮下)、腹膜内、肌内、肿瘤内、皮内、器官内、原位等。在一些实施方案中，施用是静脉内、皮下、腹膜内或肌内。药学上可接受的载体应适用于施用途径，例如静脉内或皮下施用(例如通过注射或输注)。取决于施用途径，活性化合物(即化合物和/或任何另外的治疗剂)可以被包被在材料中以保护化合物免受酸和可能使化合物失活的其它天然条件的作用。施用可以是全身的或局部的。
本文公开的治疗组合物可以是无菌的和在制造和储存条件下稳定的，并且可以为多种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。所述形式取决于预期的施用方式和治疗应用。在一些实施方案中，所公开的化合物可以并入适合于肠胃外施用的药物组合物中。可注射溶液可由燧石或琥珀色小瓶、安瓿或预填充注射器或其它已知递送或储存装置中的液体或冻干剂型组成。在一些实施方案中，一种或多种化合物或药物组合物作为密封容器中的干燥灭菌冻干粉末或无水浓缩物提供，并且可以重构(例如，用水或盐水)至用于施用于受试者的适当浓度。
通常，在所公开的药物组合物中使用治疗有效量或有效量的公开的组合物，例如公开的化合物。组合物(例如包含本文公开的化合物的组合物)可以通过本领域已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。使用前述方法治疗癌症的剂量和给药方案将随方法和目标癌症而变化，并且通常将取决于本领域中意识到的许多其它因素。
本文公开的组合物的剂量方案(例如，包含单独的或与至少一种另外的非活性和/或活性治疗剂组合的化合物的那些)，可以被调整以提供最佳的期望反应(例如，治疗反应)。例如，一种或两种药剂的单次推注可以一次施用，若干分开的剂量可以在预定的时间段内施用，或者一种或两种药剂的剂量可以根据治疗情况的紧急程度所决定的成比例地增加或减少。在一些实施方案中，治疗涉及经由可接受的施用途径单次推注或重复施用化合物制剂。在一些实施方案中，每天、每周、每月或以其间的任何时间段向患者施用化合物。对于任何特定的受试者，可以根据个体的需要和治疗临床医师的专业判断随时间调整具体的剂量方案。肠胃外组合物可以配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的单位剂型是指适合作为用于待治疗的受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算与所需的药物载体结合产生所需的治疗效果。
包含本文公开的化合物和/或任何另外的治疗剂的组合物的剂量值可以基于活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果来选择。医师或兽医可以以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。一般而言，用于治疗癌症的本公开的组合物的有效剂量可根据许多不同因素而变化，包括施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其它药物以及治疗是预防性的还是治疗性的。所选择的剂量水平还可取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本公开的特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所采用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往病史等因素。可调整治疗剂量以优化安全性和功效。
本文提供的化合物的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在细胞培养物或动物模型中测定。例如，可以确定LD50、ED50、EC50和IC50，并且可以将毒性和治疗效果之间的剂量比(LD50/ED50)计算为治疗指数。从体外和体内测定获得的数据可用于估计或制定用于人的剂量范围。例如，本文公开的组合物和方法最初可以在异种癌症模型(例如，NCI-H929多发性骨髓瘤小鼠模型)中评价。
在一些实施方案中，单次施用本文公开的化合物或包含化合物的组合物。在其它实施方案中，多次施用化合物或包含所述化合物的组合物。单一剂量之间的间隔可以是例如每天、每周、每月或每年。间隔还可以是不规则的，基于测量在患者中所施用的药剂(例如，化合物)的血液水平以便维持药剂的相对一致的血浆浓度。化合物或包含该化合物的组合物的施用剂量和频率也可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，可以在长时间内以相对不频繁的间隔施用相对低剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的间隔的相对较高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选直至患者表现出疾病的一种或多种症状的部分或完全改善。此后，可对患者施用较低的(例如预防)方案。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以以有效地使肿瘤细胞对一种或多种另外的治疗剂和/或放射疗法敏化的量施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以作为单一疗法施用，而在其它实施方案中，化合物可辅助另一治疗剂或放射疗法施用。例如，在一些实施方案中，本公开的方法涉及向有需要的受试者进一步(在至少一种本文公开的PROTAC化合物之外)施用至少一种另外的治疗剂-例如Bcl-2抑制剂、紫杉烷、MEK抑制剂、ERK抑制剂或RAF抑制剂。
上述治疗途径可与多种其它手术、化学疗法或放射疗法方案中的任一种组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或组合物与一种或多种另外的治疗剂(例如一种或多种化疗剂)、一种或多种用于所治疗的特定病状的标准护理剂共同配制和/或共同施用。
还提供了用于本文所述的治疗和/或诊断应用的试剂盒。这样的试剂盒可以包括载体、包装或容器，其被分隔以接收一个或多个容器，例如小瓶、管等，每个容器包括在本文公开的方法中使用的单独元件之一。标签可存在于容器上或与容器一起存在，以指示试剂盒内用于特定疗法或非治疗性应用的化合物或组合物，诸如预后、预防、诊断或实验室应用。标签也可指示体内或体外使用的说明，例如本文所述的那些。说明和/或其它信息也可包括在插页或标签上，插页或标签包括在试剂盒中或试剂盒上。标签可以在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其它字符被模制或蚀刻到容器本身中时，标签可以在容器上。当标签存在于也容纳容器的接受器或载体内时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插页。标签可指示试剂盒内的化合物或组合物用于诊断或治疗病状，如本文所述的癌症。
在一些实施方案中，试剂盒包含化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，试剂盒还包含一种或多种另外的组分，包括但不限于：使用说明书；其它试剂，例如治疗剂(例如标准护理剂)；用于制备化合物用于施用的装置、容器或其它材料；药学上可接受的载体；以及用于向受试者施用化合物的装置、容器或其它材料。使用说明可包括治疗应用的指导，包括建议的剂量和/或施用方式，例如在患有或怀疑患有癌症的患者中。在一些实施方案中，试剂盒包含化合物和使用该化合物治疗、预防和/或诊断癌症的说明书。
已知升高的Bcl-xL表达与对放射疗法和化学疗法的抗性相关。作为单一疗法可能不足以有效治疗癌症的本公开的化合物可与其它治疗剂(包括非靶向和靶向治疗剂)或放射疗法(包括放射性配体疗法)组合施用以提供治疗益处。不希望受理论束缚，据信本文所述的连接的药物缀合物可使肿瘤细胞对用其它治疗剂(包括肿瘤细胞可能已对其产生抗性的标准护理化学治疗剂)和/或放射疗法的治疗敏化。在一些实施方案中，本文所述的化合物以有效致敏肿瘤细胞的量施用至患有癌症的受试者。如本文所用，术语“致敏”意指用化合物的治疗增加用其它治疗剂和/或放射疗法针对肿瘤细胞的治疗的效力或功效。
本文公开了使用本文所述的组合物治疗受试者的病症(例如癌症)的方法。本公开的化合物和组合物可以单独施用或与至少一种另外的非活性剂和/或活性剂(例如至少一种另外的治疗剂)组合施用，并且可以以任何药学上可接受的制剂、剂量和施用方案施用。可以评价治疗功效的毒性以及功效的指标并作相应调整。功效量度包括但不限于体外或体内观察到的细胞生长抑制和/或细胞毒性作用、减小的肿瘤体积、肿瘤生长抑制和/或延长的存活。
在某些方面，本公开的特征在于通过破坏Bcl-xL和/或其一种或多种上游调节剂或下游靶标的表达和/或活性来杀死、抑制或调节癌细胞或组织的生长的方法。该方法可用于其中Bcl-xL表达和/或活性的破坏提供治疗益处的任何受试者。可受益于破坏Bcl-xL表达和/或活性的受试者包括但不限于患有癌症(诸如肿瘤或血液癌症)或处于患有癌症的风险中的那些。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病、膀胱癌、脑癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或胃癌。
示例性方法包括使细胞与有效量(即足以杀死细胞的量)的本文所述的化合物或组合物接触的步骤。该方法可用于培养中的细胞，例如体外、体内、离体或原位。例如，细胞(例如，通过肿瘤或转移性病变的活组织检查收集的细胞；来自建立的癌细胞系的细胞；或重组细胞)可以在体外培养基中培养，并且接触步骤可以通过向培养基中添加化合物或组合物来实现。或者，化合物或组合物可以通过任何合适的施用途径(例如，静脉内、皮下或与肿瘤组织直接接触)施用于受试者以在体内具有效果。
本文公开的治疗组合物的体内作用可以在合适的动物模型中评价。例如，可以使用异种癌症模型，其中将癌症外植体或传代的异种移植组织引入免疫受损的动物中，如裸鼠或SCID小鼠(Klein et al.(1997)Nature Med.3:402-8)。可以使用测量肿瘤形成的抑制、肿瘤消退或转移等的测定来预测功效。
也可以使用评价通过诸如细胞凋亡的机制促进肿瘤死亡的体内测定。在一些实施方案中，可以检验来自用治疗组合物治疗的携带肿瘤的小鼠的异种移植物中凋亡灶的存在，并与未治疗的对照携带异种移植物的小鼠进行比较。在治疗小鼠的肿瘤中发现凋亡灶的程度提供了组合物的治疗功效的指示。
本文还提供了治疗病症(例如癌症)的方法。本文所述的组合物可出于治疗目的施用于非人类哺乳动物或人类受试者。治疗方法包括向患有或怀疑患有癌症的受试者施用治疗有效量的包含Bcl-xL抑制剂的组合物。
示例性实施方案是治疗患有或怀疑患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物。在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液癌症。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病、膀胱癌、脑癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或胃癌。
示例性实施方案是减少或抑制受试者中肿瘤生长的方法，包括向受试者施用治疗有效量的PROTAC化合物、组合物或药物组合物(例如，本文公开的任何示例性化合物、组合物或药物组合物)。在一些实施方案中，与不存在治疗的情况下的生长相比，化合物、组合物或药物组合物的施用将肿瘤的生长减少或抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。
在某些方面，本公开还提供了减少或减缓癌细胞群扩增的方法，包括施用治疗有效量的PROTAC化合物或包含PROTAC化合物的组合物。
此外，本公开的化合物或组合物可出于兽医学目的或作为人类疾病的动物模型施用于非人类哺乳动物。关于后者，此类动物模型可用于评价所公开的化合物的治疗功效(例如，测试施用的剂量和时程)。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开提供了治疗方法，其中本文公开的DSM-药物缀合物与一种或多种(例如，1种或2种)另外的治疗剂组合施用。本文公开了示例性的组合伴体。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含PD-1抑制剂。在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(Novartis)、纳武单抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆单抗(Merck&Co)、匹迪利珠单抗(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。PDR001也称为斯巴达珠单抗。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)或TSR-033(Tesaro)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂为MBG453(Novartis)、TSR-022(Tesaro)、LY-3321367(Eli Lily)、Sym23(Symphogen)、BGB-A425(Beigene)、INCAGN-2390(Agenus)、BMS-986258(BMS)、RO-7121661(Roche)或LY-3415244(Eli Lily)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含PDL1抑制剂。在一个实施方案中，PDL1抑制剂选自FAZ053(Novartis)、阿替利珠单抗(Genentech)、度伐单抗(Astra Zeneca)或阿维鲁单抗(Pfizer)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含GITR激动剂。在一些实施方案中，所述GITR激动剂选自GWN323(NVS)、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(Merck)、TRX518(LeapTherapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)或INBRX-110(Inhibrx)。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含IAP抑制剂。在一些实施方案中，IAP抑制剂包括LCL161或国际申请公开号WO2008/016893中公开的化合物。
在一个实施方案中，所述组合包含mTOR抑制剂，例如RAD001(也称为依维莫司)。
在一个实施方案中，所述组合包含HDAC抑制剂，例如LBH589。LBH589也称为帕比司他。
在一个实施方案中，所述组合包含IL-17抑制剂，例如CJM112。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含雌激素受体(ER)拮抗剂。在一些实施方案中，雌激素受体拮抗剂与PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂或两者组合使用。在一些实施方案中，所述组合用于治疗ER阳性(ER+)癌症或乳腺癌(例如，ER+乳腺癌)。
在一些实施方案中，雌激素受体拮抗剂是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。SERD是雌激素受体拮抗剂，其与受体结合并导致例如受体的降解或下调(Boer K.et al.,(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7):465-479)。ER是对例如人类生殖系统的生长、发育和生理学重要的激素活化的转录因子。ER被例如激素雌激素(17β雌二醇)激活。ER表达和信号传导涉及癌症(例如乳腺癌)，例如ER阳性(ER+)乳腺癌。在一些实施方案中，SERD选自LSZ102、氟维司群、布里拉内司群(brilanestrant)或艾拉司群(elacestrant)。
在一些实施方案中，SERD包含国际申请公开号WO2014/130310中公开的化合物，其通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，SERD包含LSZ102。LSZ102具有化学名称：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。在一些实施方案中，SERD包含氟维司群(CAS登记号：129453-61-8)，或在国际申请公开号WO2001/051056中公开的化合物，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，SERD包含艾拉司群(CAS登记号：722533-56-4)，或美国专利No.7,612,114中公开的化合物，其通过引用整体并入。艾拉司群也称为RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基氨基)乙基]苯基}甲基)氨基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氢萘-2-酚。艾拉司群是可口服生物利用的非类固醇组合选择性雌激素受体调节剂(SERM)和SERD。例如，艾拉司群也在Garner F et al.,(2015)Anticancer Drugs 26(9):948-56中公开。在一些实施方案中，SERD是布里拉内司群(CAS登记号：1365888-06-7)，或在国际申请公开号WO2015/136017中公开的化合物，其通过引用整体并入。
在一些实施方案中，SERD选自RU58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬(bazedoxifene)、哌多昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、OP-1074或阿考比芬(acolbifene)，例如，如McDonell et al.(2015)Journal of Medicinal Chemistry 58(12)4883-4887中所公开的。
其它示例性雌激素受体拮抗剂公开于例如WO2011/156518、WO2011/159769、WO2012/037410、WO2012/037411和US2012/0071535中，其全部通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或6(CDK4/6)的抑制剂。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂与PD-1抑制剂、雌激素受体(ER)拮抗剂或两者组合使用。在一些实施方案中，所述组合用于治疗ER阳性(ER+)癌症或乳腺癌(例如ER+乳腺癌)。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼、阿贝西利(Eli Lilly)或帕博西尼。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括瑞博西尼(CAS登记号：1211441-98-3)或在美国专利号8,415,355和8,685,980中公开的化合物，其通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括在国际申请公开号WO2010/020675和美国专利号8.415.355和8.685.980中公开的化合物，其通过引用整体并入。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括瑞博西尼(CAS登记号：1211441-98-3)。瑞博西尼也称为LEE011、或7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括阿贝西利(CAS登记号：1231929-97-7)。阿贝西利也称为LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。阿贝西利是对CDK4和CDK6具有选择性的CDK抑制剂，并且公开于例如Torres-Guzman R et al.(2017)Oncotarget10.18632/oncotarget.17778中。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括帕博西尼(CAS登记号：571190-30-2)。帕博西尼也称为PD-0332991、或6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼以11nM的IC50抑制CDK4，以16nM的IC50抑制CDK6，并且公开于例如Finn et al.(2009)Breast Cancer Research11(5):R77中。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含趋化因子(C-X-C基序)受体2(CXCR2)的抑制剂。在一些实施方案中，所述CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺、danirixin、瑞帕利辛(reparixin)或navarixin。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的抑制剂，例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如，吡昔替尼(pexidartinib))或靶向CSF-1R的抗体(例如，依米妥珠单抗(emactuzumab)或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，所述CSF-1/1R结合剂是MCS110。在其它实施方案中，CSF-1/1R结合剂是吡昔替尼。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含c-MET抑制剂。c-MET，一种在许多肿瘤细胞类型中过表达或突变的受体酪氨酸激酶，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中起关键作用。c-MET的抑制可以在过表达c-MET蛋白或表达组成型激活的c-MET蛋白的肿瘤细胞中诱导细胞死亡。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(capmatinib，INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、替凡替尼(tivantinib)或戈伐替尼(golvatinib)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含转化生长因子β(也称为TGF-βTGFβ、TGFb或TGF-beta，本文中可互换使用)抑制剂。在一些实施方案中，所述TGF-β抑制剂选自非苏木单抗(fresolimumab)或XOMA 089。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂(例如，A2aR途径的抑制剂，例如，腺苷抑制剂，例如，A2aR或CD-73的抑制剂)。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂与PD-1抑制剂及CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂、c-MET抑制剂或IDO抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)组合使用。在一些实施方案中，所述组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如，难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)(Palobiofarma/Novartis)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares)、Vipadenant(Redox/Juno)、GBV-2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、茶碱、伊曲茶碱(KyowaHakko Kogyo)、Tozadenant/SYN-115(Acorda)、KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo)、ST-4206(Leadiant Biosciences)或瑞德南特(Preladenant)/SCH 420814(Merck/Schering)。不希望受理论束缚，据信在一些实施方案中，A2aR的抑制导致IL-1b的上调。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的抑制剂。在一些实施方案中，IDO抑制剂与PD-1抑制剂及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)组合使用。在一些实施方案中，所述组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如，难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，IDO抑制剂选自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(也称为艾卡哚司他(epacadostat)或INCB24360)、吲哚莫德(indoximod，NLG8189)、(1-甲基-D-色氨酸)、α-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇(也称为NLG919)、吲哚莫德、BMS-986205(以前称为F001287)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含半乳糖凝集素(例如半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含半乳糖凝集素-1抑制剂和半乳糖凝集素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含靶向半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3二者的双特异性抑制剂(例如，双特异性抗体分子)。在一些实施方案中，半乳糖凝集素抑制剂与一种或多种本文所述的治疗剂组合使用。在一些实施方案中，半乳糖凝集素抑制剂选自抗半乳糖凝集素抗体分子、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、半乳糖凝集素-3C(Mandal Med)、Anginex或OTX-008(OncoEthix，Merck)。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含MAP激酶途径的抑制剂，包括ERK抑制剂、MEK抑制剂和RAF抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
在一些实施方案中，MEK抑制剂是曲美替尼。曲美替尼也称为JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺或美金斯(Mekinist，CAS号871700-17-3)。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括司美替尼，其具有化学名称：(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。司美替尼也称为AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公开号WO2003077914中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括AS703026、BIX 02189或BIX 02188。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352)，例如，如PCT公开号WO2000035436中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901)，例如，如PCT公开号WO2002006213中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为PD98059)，其可从德国的Biaffin GmbH&Co.,KG获得。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126)，例如，如美国专利号2,779,780中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括XL-518(也称为GDC-0973)，其具有CAS号1029872-29-4并且可从ACC Corp.获得。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括G-38963。在一些实施方案中，MEK抑制剂包括G02443714(也称为AS703206)。
MEK抑制剂的其它实例公开于WO2013/019906、WO03/077914、WO2005/121142、WO2007/04415、WO2008/024725和WO2009/085983中，其内容以引用的方式并入本文中。MEK抑制剂的其它实例包括但不限于2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126并描述于美国专利号2,779,780中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四炔-1,7(8H)-二酮](也称为E6201，描述于PCT公开号WO2003076424中)；维莫非尼(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS1035555-63-5)；pimasertib(AS-703026，CAS1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655)。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含RAF抑制剂。
RAF抑制剂包括但不限于维莫非尼(或PLX-4032，CAS 918504-65-1)、GDC-0879、PLX-4720(可获自Symansis)、达拉菲尼(或GSK2118436)、LGX818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、瑞戈非尼(BAY 73-4506)，CCT239065或索拉非尼(或甲苯磺酸索拉非尼，或)。
在一些实施方案中，所述RAF抑制剂是达拉菲尼。
在一些实施方案中，RAF抑制剂是LXH254。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含ERK抑制剂。
ERK抑制剂包括但不限于LTT462、优立替尼(ulixertinib，BVD-523)、LY3214996、GDC-0994、KO-947和MK-8353。
在一些实施方案中，所述ERK抑制剂是LTT462。LTT462是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基-环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺并且是以下结构的化合物：
LTT462的制备描述于PCT专利申请公开WO2015/066188中。LTT462是细胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)的抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含紫杉烷、MEK抑制剂、ERK抑制剂或RAF抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含至少两种独立地选自MEK抑制剂、ERK抑制剂和RAF抑制剂的抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含抗有丝分裂药物。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含紫杉烷。
紫杉烷包括但不限于多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛(cabazitaxel)。在一些实施方案中，紫杉烷是多西他赛。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含拓扑异构酶抑制剂。
拓扑异构酶抑制剂包括但不限于拓扑替康、伊立替康、喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、板层素D(lamellarin D)、玫瑰树碱、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)和HU-331。
在一个实施方案中，本文所述的组合包含白介素-1beta(IL-1β)抑制剂。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那单抗(canakinumab)、吉沃吉单抗(gevokizumab)、阿那白滞素或利洛西普(Rilonacept)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂。MDM2的人同源物也称为HDM2。在一些实施方案中，本文所述的MDM2抑制剂也称为HDM2抑制剂。在一些实施方案中，MDM2抑制剂选自HDM201或CGM097。
在一个实施方案中，MDM2抑制剂包括(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(也称为CGM097)或PCT公开号WO2011/076786中公开的治疗病症，例如本文所述的病症的化合物)。在一个实施方案中，本文公开的治疗剂与CGM097组合使用。
在一些实施方案中，本文所述的组合包含低甲基化剂(HMA)。在一些实施方案中，HMA选自地西他滨或阿扎胞苷。
在某些实施方案中，本文所述的组合包含作用于Bcl2家族的任何促存活蛋白的抑制剂。在某些实施方案中，本文所述的组合包含Bcl-2抑制剂。在一些实施方案中，所述Bcl-2抑制剂是维奈托克(venetoclax)。
在一个实施方案中，Bcl-2抑制剂选自WO2013/110890和WO2015/011400中所述的化合物。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂包括navitoclax(ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、APG-1252、奥巴克拉甲磺酸盐(obatoclax mesylate，GX15-070MS)、PNT2258、Zn-d5、BGB-11417或奥利默森(oblimersen，G3139)。在一些实施方案中，Bcl-2抑制物是N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧杂环戊烷-5-基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲哚嗪-1-甲酰胺，化合物A1：
在一些实施方案中，Bcl-2抑制物是(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉代甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)，化合物A2：
在一个实施方案中，本文公开的DSM-药物缀合物或组合适用于体内癌症的治疗。例如，该组合可用于抑制癌性肿瘤的生长。该组合还可以与以下中的一个或多个组合使用：标准护理治疗(例如，用于癌症或感染性病症)、疫苗(例如，治疗性癌症疫苗)、细胞疗法、激素疗法(例如，用抗雌激素或抗雄激素治疗)、放射疗法、手术或任何其它治疗剂或方式来治疗本文的病症。例如，为了实现免疫的抗原特异性增强，该组合可以与目标抗原一起施用。本文公开的组合可以按顺序或同时施用。
实施例
以下实施例提供本公开的说明性实施方案。本领域的普通技术人员将认识到，可以在不改变本公开的精神或范围的情况下进行许多修改和变化。这种修改和变化包含在本公开的范围内。所提供的实施例不以任何方式限制本公开。
使用本实施例中描述的示例性方法合成示例性化合物。从商业来源获得的所有试剂不经进一步纯化而使用。无水溶剂从商业来源获得并且不经进一步干燥而使用。
柱色谱：在带有预装硅胶柱(Macherey-NagelFlash)的Rf(Teledyne ISCO)上进行快速色谱。用涂覆有Merck Type 60F254硅胶的5×10cm板进行薄层色谱。
微波加热：在CEM仪中或用Anton Paar单波微波反应器进行微波加热。
NMR：使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，在400MHzAvance或500MHz AvanceNeo光谱仪上进行1H-NMR测量。1H NMR数据是以δ值(以百万分率(ppm)给出)的形式，使用溶剂的残留峰(DMSO-d6为2.50ppm，CDCl3为7.26ppm)作为内标。分裂模式被指定为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(宽单峰)、dd(双二重峰)、td(三二重峰)、dt(双三重峰)、ddd(双双二重峰)。
IR：在配备有Golden装置的Tensor 27(SPECAC)上进行IR测量。
质谱：在LTQVelos Pro质谱仪(ThermoFisher Scientific)上进行高分辨率MS测量(HRMS)。将样品以大约0.01至0.05mg/mL的浓度范围溶解在CH3CN/H2O(2/1：v/v)中，并通过以0.1mL/min的流速注射2μL而引入源中。ESI电离参数如下：3.5kV和350℃转移离子毛细管。使用锁定质量以具有30000或60000分辨率的正离子模式获得所有谱。
一些高分辨率质谱是以正离子模式在配备的AJS电喷雾离子源的6545四极飞行时间质谱仪上采集的。使用1290Infinity II HPLC系统，将0.5μl的注射液以1.5ml/min的流速(5mM甲酸铵水溶液/乙腈梯度程序)引导至质谱仪。射流参数：干燥气体(N2)流量和温度：分别为10.0l/min和300℃；喷雾器气体(N2)压力：40psi；毛细管电压：2500V；鞘气流量和温度：300℃和10.0l/min；QTOFMS参数：碎裂电压：100V；撇渣器电位：65V；OCT 1RF Vpp：750V。在m/z范围105-1700上以995.6ms/谱的采集速率获得全扫描质谱，并通过Agilent MassHunter B.04.00软件处理。
使用具有以下参数(表8)的仪器采集数据：
表8.参数
制备型HPLC(Prep-HPLC)：
使用具有表9的参数的仪器或使用具有表10的参数的仪器采集制备型HPLC(“Prep-HPLC”)数据：
表9.Prep-HPLC参数(Interchim方法)
表10.Prep-HPLC参数(Teledyne方法)
使用三种Prep-HPLC方法：
1)TFA方法：溶剂：A＝水+0.05％TFA，B＝乙腈+0.05％TFA，梯度15至30CV中5至100％B
2)NH4HCO3方法：溶剂：A＝水+0.02M NH4HCO3，B＝乙腈/水80/20+0.02M NH4HCO3，15至30CV中梯度5至100％B
3)中性方法：溶剂：A＝水，B＝乙腈，15至30CV中梯度5至100％B
本公开的某些化合物在具有10μM C18,250mm×50mm i.d.柱的Teledyne EZ系统上，以118mL min-1的流速运行，用UV二极管阵列检测(210-400nm)，使用5-25mM NH4HCO3水溶液和MeCN或IPA，或使用0.1％ TFA水溶液和MeCN作为洗脱剂纯化。
将含有纯化合物的所有级分合并，并直接冷冻干燥以得到为无定形粉末的化合物。
化学命名：IUPAC优选的名称使用MarvinSketch或JChem for Excel(JChem版本16.6.13-18.22.3)中的ChemAxon的“结构命名”(s2n)功能，或使用Draw 4.2提供的化学命名功能产生。
缩写：在以下实施例中使用以下缩写。
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷
DEA N,N-二乙胺
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA或DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
EDC*HCl N-乙基,N'-二甲氨基-丙基碳二亚胺，盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
Fmoc 芴基甲氧基羰基
H 小时
HATU [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBTU [苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐
HFxPyr 氟化氢吡啶
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基-苯并三唑
IPA 异丙醇
La(OiPr)3 异丙醇镧(III)
min 分钟
MeCN 乙腈
MgSO4 硫酸镁
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(Ataphos)2Cl2 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
Pd/C 碳钯(0)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PTFE 聚四氟乙烯
RT 室温
SOCl2 亚硫酰氯
TBAF 四正丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
TEA N,N-二乙基乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THTPA 三(3-羟丙基三唑基-甲基)胺]
TSTU [二甲基氨基-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基-亚甲基]-二甲基-铵；四氟硼酸盐
VHL von Hippel-Lindau蛋白
XantPhos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
A.Bcl-xL有效负载化合物的合成和表征
使用本实施例中描述的示例性方法合成示例性Bcl-xL有效负载。
Mitsunobu一般程序
向1.0-1.5eq.脂族醇、1eq.氨基甲酸酯/苯酚和1-2eq.三苯基膦的混合物的THF或甲苯溶液(5mL/mmol)中一次性加入1-3eq.的偶氮二甲酸二叔丁酯/偶氮二甲酸二异丙酯。对于氨基甲酸酯将混合物在室温或50℃(如果需要)下和对于苯酚在室温下搅拌。在达到适当的转化率后，在减压下除去挥发物，通过快速柱色谱纯化粗中间产物。
用HFIP脱保护一般程序
将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(10mL/mmol)中的底物在压力瓶中保持在100-120℃下。在达到适当的转化率后，在减压下除去挥发物，通过快速柱色谱纯化粗中间产物。
Buchwald一般程序II
将1eq.噻唑胺、1.2-1.5eq.(Z)-N-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺、3eq.Cs2CO3、0.1eq.Pd2(dba)3和3eq.DIPEA的混合物在1,4-二噁烷(5mL/mmol)中保持回流。在达到适当的转化率后，在减压下除去挥发物，通过快速柱色谱纯化粗中间产物。
脱保护和水解一般程序
将1eq.底物和100eq.HFxPyr的混合物在MeCN(15mL/mmol)中在60℃下搅拌。在达到适当的转化率后，在减压下除去挥发物，并将残余物悬浮在1,4-二噁烷-水的1:1混合物(30mL/mmol)中，用150eq.LiOH×H2O处理，在60℃下搅拌。达到适当的转化率后，减压除去挥发物，粗产物用DCM和MeOH(含1.2％NH3)作为洗脱剂经快速柱色谱纯化。
制备1：3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙-1-醇
步骤A：[(戊-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
向烘干的烧瓶中加入4-戊炔-1-醇(11.1mL，119mmol，1eq)的THF(100mL)溶液并将溶液冷却至0℃。氢化钠(60％分散体；7.13g，1.5eq)分批加入，在逐滴添加苄基溴(15.6mL，131mmol，1.1eq)之前，使混合物在0℃下搅拌30min。使混合物升温至环境温度并搅拌16h，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取，并将合并的有机萃取物依次用稀氢氧化铵水溶液(150mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动化快速柱色谱(CombiFlash Rf,330gRediSepTM二氧化硅柱)纯化，用异庚烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱，得到所需产物(19.5g，94％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.32(m,4H),7.31–7.27(m,1H),4.52(s,2H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),2.32(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),1.95(t,J＝2.7Hz,1H),1.83(tt,J＝7.1,6.2Hz,2H)；LC/MS(C12H14O)175[M+H]+。
步骤B：[(己-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
向烘干的烧瓶中加入来自步骤A的产物(19.5g，112mmol，1eq)和四氢呋喃(200mL)并将溶液冷却至-78℃。经30分钟逐滴添加正丁基锂(己烷中的2M溶液，66.9mL，135mmol，1.2eq)并将反应搅拌1小时，接着逐滴添加碘甲烷(10.5mL，168mmol，1.5eq)并经1小时使混合物升温至0℃。通过添加饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并依次用2M硫代硫酸钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动化快速柱色谱(CombiFlash Rf,330gRediSepTM二氧化硅柱)纯化，用异庚烷中0-10％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到期望的产物(19.2g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.23(m,5H),4.46(s,2H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),2.23–2.14(m,2H),1.72(s,3H),1.70–1.65(m,2H)；LC/MS(C13H16O)189[M+H]+。
步骤C：4-[3-(苄氧基)丙基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
在密封烧瓶中将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(5g，33.1mmol，1eq)和来自步骤B的产物(7.48g，39.8mmol，1.2eq)在四氢呋喃(30mL)中的溶液在160℃下加热19h。使反应物冷却至环境温度，然后真空浓缩。通过自动化快速柱色谱(CombiFlash Rf,220g RediSepTM二氧化硅柱)纯化，用异庚烷中0-30％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到期望的产物(7.32g，71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.18(m,5H),4.48(s,2H),3.53(t,J＝5.9Hz,2H),2.96–2.83(m,2H),2.42(s,3H),1.88–1.69(m,2H)；LC/MS(C15H16Cl2N2O)311[M+H]+。
步骤D：3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙-1-醇
向来自步骤C的产物(7.32g，23.5mmol，1eq)在二氯甲烷(100mL)中的冷却溶液中逐滴添加三氯化硼溶液(在二氯甲烷中1M；58.8mL，58.8mmol，2.5eq)，并将混合物在环境温度下搅拌1h。通过加入甲醇淬灭反应并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配，并将有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动化快速柱色谱(CombiFlash Rf,80g RediSepTM二氧化硅柱)纯化，用异庚烷中0-80％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到期望的产物(4.19g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67(t,J＝5.1Hz,1H),3.49(td,J＝6.0,5.1Hz,2H),2.91–2.80(m,2H),2.43(s,3H),1.72–1.59(m,2H)；LC/MS(C8H10Cl2N2O)221[M+H]+。
制备2：3-溴-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
步骤A：6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(25.0g，108.2mmol)和DMAP(1.3g，0.1eq)的DCM(541mL)溶液中加入Boc2O(59.0g，2.5eq)并将反应混合物搅拌2.5小时。加入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取后，将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需产物(45.0g，72.3％)。LC/MS(C17H23BrN2O6Na)453[M+Na]+。
步骤B：3-溴-6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向来自步骤A的产物(42.7g，74.34mmol)的DCM(370mL)溶液中加入TFA(17.1mL，3eq)并将反应混合物搅拌18h。用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤后，将合并的有机相干燥、浓缩并通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(28.3g，115.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.29(s,1H),8.11(d,1H),7.88(d,1H),3.87(s,3H),1.46(s,9H)13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 165.6,153.1,151.8/148.3,143.5,116.3,109.2,53.2,28.4.LC/MS(C12H15BrN2O4Na)353[M+Na]+。
步骤C：3-溴-6-[叔丁氧基羰基-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
将步骤B的产物(748mg，2.2mmol)、制备1的产物(500mg，1eq)和PPh3(593mg，1eq)在甲苯(10mL)中混合后，加入DTAD(520mg，1eq)，并在50℃下搅拌30分钟。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(1.1g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.13(d,1H),7.78(d,1H),3.91(t,2H),3.89(s,3H),2.79(m,2H),2.38(s,3H),1.82(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 165.3,157.6,156.6,153.2,152.9,147.2,143.1,142.2,139.7,122.6,111.8,82.2,53.3,46.4,28.1,27.7,26.5,16.3；HRMS-ESI(m/z):C20H23BrCl2N4NaO4的[M+Na]+计算值：555.0177，实测值：555.0172。
步骤D：3-溴-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
将来自步骤C的产物(17.5g，32.7mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(330mL)中在110℃下搅拌18h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(9.9g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.63(d,1H),7.22(t,1H),6.57(d,1H),3.83(s,3H),3.30(m,2H),2.83(m,2H),2.37(s,3H),1.74(m,2H)13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 166.5,141.5,112.6,52.9,40.9,28.0,27.0,16.4。
制备3：叔丁基-二苯基-[2-[[3,5-二甲基-7-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
步骤A：3-溴-5,7-二甲基金刚烷-1-羧酸
在0℃下将铁(6.7g，120mmol)在溴(30.7mL，600mmol，5eq)中搅拌1h后，加入3,5-二甲基金刚烷-1-羧酸(25g，1eq)并将反应混合物在室温下搅拌2天。加入EtOAc后，将反应混合物在0℃下用饱和硫代硫酸钠溶液小心处理并搅拌15分钟。通过硅藻土垫过滤并用EtOAc冲洗后，分离有机相，用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤、干燥、浓缩，得到所需产物(34.28g，74.6％)，其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.33(br s,1H),2.21(s,2H),1.96/1.91(d+d,4H),1.50/1.43(d+d,4H),1.21/1.14(dm+dm,2H),0.86(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 176.8,66.8,54.0,48.7,48.5,45.7,43.3,35.5,29.4；HRMS-ESI(m/z)：C13H18BrO2的[M-H]-计算值：285.0496；实测值285.0498。
步骤B：3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基-甲醇
向步骤A的产物(34.3g，119mmol)的THF(77.6mL)溶液中缓慢加入1M BH3-THF的THF溶液(358mL，3eq)，并将反应混合物搅拌18小时。加入甲醇并搅拌30分钟后，通过柱色谱(硅胶，庚烷和MTBE作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(16.19g，49.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 4.51(t,1H),3.05(d,2H),1.91(s,2H),1.91(s,4H),1.19/1.09(d+d,2H),1.19/1.05(d+d,4H),0.85(s,6H)13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 70.4,68.9,54.9,49.8,49.3,43.8,41.4,35.7,29.7；HRMS-ESI(m/z)：C13H21O的[M-Br]-计算值：193.1598；实测值：193.1589。
步骤C：1-[(3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基)甲基]吡唑
向来自步骤B的产物(16.19g，59.26mmol)和1H-吡唑(4.841g，1.2eq)的甲苯(178mL)溶液中一次性加入氰基亚甲基三丁基正膦(18.64mL，1.2eq)并将反应混合物在90℃下搅拌2h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和MTBE作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(17.88g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.63(d,1H),7.43(d,1H),6.23(t,1H),3.90(s,2H),1.92-1.02(m,12H),0.83(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 139.0,131.8,105.2,67.7,61.4,54.4/48.8/44.6,50.4,35.7,29.6；HRMS-ESI(m/z)：C16H23BrN2的[M]+计算值：322.1045；实测值：322.1014。
步骤D：5-甲基-1-[(3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基)甲基]吡唑
在-78℃下向来自步骤C的产物(17.88g，55.3mmol)的THF(277mL)溶液中添加丁基锂(2.5M于THF中，66mL，3eq)，接着在1小时后，添加碘甲烷(17.2mL，5eq)。10分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需产物(18.7g，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.31(d,1H),6.00(d,1H),3.79(s,2H),2.23(s,3H),2.01(s,2H),1.89/1.85(d+d,4H),1.23/1.15(d+d,4H),1.16/1.05(d+d,2H),0.83(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 139.2,138.0,105.2,67.8,57.8,54.4,50.6,48.8,44.8,41.5,35.7,29.6,11.8；HRMS-ESI(m/z)：C17H26BrN2的[M+H]+计算值：337.1279；实测值：337.1289。
步骤E：2-[[3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙醇
将来自步骤D的产物(18.7g，55.3mmol)、乙二醇(123mL，40eq)和DIPEA(48.2mL，5eq)的混合物在120℃下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取后，将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需产物(18.5g，105％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.29(d,1H),5.99(d,1H),4.45(t,1H),3.78(s,2H),3.39(q,2H),3.32(t,2H),2.23(s,3H),1.34(s,2H),1.27/1.21(d+d,4H),1.13/1.07(d+d,4H),1.04/0.97(d+d,2H),0.84(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 139.0,137.8,105.1,74.0,62.1,61.5,58.5,50.1,47.0,46.1,43.3,39.7,33.5,30.2,11.9；HRMS-ESI(m/z)：C19H31N2O2的[M+H]+计算值：319.2386；实测值：319.2387。
步骤F：叔丁基-二苯基-[2-[[3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
向来自步骤E的产物(17.6g，55.3mmol)和咪唑(5.65g，1.5eq)的混合物的DCM(150ml)溶液中加入叔丁基-氯-二苯基-硅烷(18.6g，1.2eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱(硅胶，庚烷和MTBE作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(27.0g，87.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.72-7.34(m,10H),7.29(d,1H),5.99(br s,1H),3.78(s,2H),3.67(t,2H),3.44(t,2H),2.21(s,3H),1.33(s,2H),1.26/1.18(d+d,4H),1.12/1.06(d+d,4H),1.03/0.96(d+d,2H),0.98(s,9H),0.82(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 139.0,137.8,105.1,74.2,64.4,61.7,58.5,50.0,46.9,46.0,43.4,39.6,33.5,30.1,27.1,19.3,11.9；HRMS-ESI(m/z)：C35H49N2O2Si的[M+H]+计算值：557.3563；实测值：557.3564。
步骤G：叔丁基-二苯基-[2-[[3-[(4-碘-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
向来自步骤F的产物(27.0g，48.56mmol)的DMF(243mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(13.6g，1.25eq)并将反应混合物搅拌2h。用水稀释后，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所需产物(30.1g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.68-7.37(m,10H),7.45(s,1H),3.89(s,2H),3.67(t,2H),3.44(t,2H),2.23(s,3H),1.30(s,2H),1.26/1.17(d+d,4H),1.12/1.05(d+d,4H),1.00/0.96(d+d,2H),0.98(s,9H),0.82(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 142.5,140.8,133.7,64.4,61.7,60.3,59.9,49.9,46.8,45.9,43.2,39.7,33.5,30.1,27.1,19.3,12.2；HRMS-ESI(m/z)：C35H48IN2O2Si的[M+H]+计算值：683.2530；实测值：683.2533。
步骤H：叔丁基-二苯基-[2-[[3,5-二甲基-7-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
在0℃下向来自步骤G的产物(17.5g，25.6mmol)的THF(128mL)溶液中添加氯(异丙基)镁-LiCl(1.3M于THF中，24mL，1.2eq)，搅拌40分钟，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.7mL，3eq)处理，并将反应混合物搅拌10分钟。在用饱和NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取后，将合并的有机相浓缩并通过柱色谱(硅胶，庚烷和MTBE作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(15.2g，86.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.65(dm,4H),7.47(s,1H),7.45(tm,2H),7.40(tm,4H),3.80(s,2H),3.66(t,2H),3.44(t,2H),2.35(s,3H),1.35-0.94(m,12H),1.24(s,12H),0.97(s,9H),0.83(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm146.9,144.3,135.6,130.2,128.2,104.7,83.0,74.2,64.4,61.7,58.4,30.1,27.1,25.2,19.3,12.0；HRMS-ESI(m/z)：C41H60BN2O4Si的[M+H]+计算值：683.4415；实测值：683.4423。
制备4：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
步骤A：3-溴-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸
向制备2的产物(23.3g，53.7mmol)的1,4-二噁烷(215mL)和水(54mL)溶液中加入LiOH x H2O(13.5g，6eq)并将混合物在60℃下搅拌1h。通过加入1M HCl水溶液淬灭反应，滤出产物，得到所需产物(21.7g，96％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.30(s,1H),7.60(d,1H),7.14(t,1H),6.53(d,1H),3.32(m,2H),2.84(m,2H),2.77(s,3H),1.74(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 167.5,157.6,157.4,156.8,149.4,142.7,141.4,139.8,112.0,101.1,40.9,28.1,27.1,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C14H14BrCl2N4O2的[M+H]+计算值：418.9677，实测值：418.9681。
步骤B：3-溴-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤A的产物(11.2g，26.6mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(6.6mL，2eq)、三苯基膦(13.9g，2eq)的甲苯(266mL)和THF(20ml)溶液中逐滴加入DIAD(10.5mL，2eq)并将反应在50℃下保持1小时。粗产物通过硅胶快速色谱，使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到所需产物(10.4g，72.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.62(d,1H),7.37(dn,2H),7.21(t,1H),6.91(dm,2H),6.56(d,1H),5.25(s,2H),3.74(s,3H),3.30(q,2H),2.81(m,2H),2.33(s,3H),1.73(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 165.9,159.7,157.6,157.5,156.8,148.0,142.7,141.5,139.7,130.6,127.8,114.3,112.6,101.6,67.0,55.6,40.9,28.0,27.1,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C22H22BrCl2N4O3的[M+H]+计算值：539.0252，实测值：539.0246。
步骤C：3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤B的产物(27.0g，50.0mmol)、制备3(37.5g，1.1eq)、Cs2CO3(48.9g，3eq)、Pd(AtaPhos)2Cl2(2.21g，0.1eq)的混合物的1,4-二噁烷(300mL)和H2O(50mL)溶液在80℃下保持6小时。在冷却并通过加入饱和氯化钠水溶液淬灭后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需产物(54.0g，106％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.68-7.35(m,10H),7.31(d,1H),7.27(s,1H),7.11(dm,2H),6.98(t,1H),6.83(dm,2H),6.62(d,1H),4.99(s,2H),3.80(s,2H),3.70(s,3H),3.65(t,2H),3.44(t,2H),3.34(q,2H),2.84(m,2H),2.34(s,3H),2.01(s,3H),1.77(m,2H),1.38-0.89(m,12H),0.97(s,9H),0.82(s,6H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 140.4,137.6,130.1,114.2,110.3,66.3,64.4,61.7,59.0,55.5,40.9,30.1,28.1,27.3,27.1,16.4,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C57H69Cl2N6O5Si的[M+H]+计算值：1015.4476，实测值：1015.4474。
步骤D：3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤C的产物(26.0g，25.6mmol)、Cs2CO3(9.87g，2eq)、DIPEA(8.9mL，2eq)和Pd(Ataphos)2Cl2(1.1g，0.1eq)的混合物在1,4-二噁烷(128mL)中在200ml压力瓶中在110℃下搅拌18小时。用水稀释后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需产物(24.8g，98.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(d,1H),7.67(d,1H),7.65(d,4H),7.44(t,2H),7.41(s,1H),7.40(t,4H),7.15(d,2H),6.87(d,2H),5.07(s,2H),3.96(t,2H),3.83(s,2H),3.71(s,3H),3.66(t,2H),3.45(t,2H),2.86(t,2H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.97(qn,2H),1.38(s,2H),1.25/1.18(d+d,4H),1.18/1.12(d+d,4H),1.01/0.93(d+d,2H),0.97(s,9H),0.82(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 166.8,159.7,156.3,153.6,150.8,147.7,140.1,137.6,137.3,136.0,135.6,133.8,130.2,130.2,129.1,128.2,127.7,123.0,120.4,115.6,114.3,74.2,66.8,64.4,61.7,59.3,55.6,49.9,46.8,46.0,46.0,43.3,39.7,33.6,30.1,27.1,24.6,21.0,19.3,15.5,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C57H68ClN6O5Si的[M+H]+计算值：979.4709，实测值：979.4710。
步骤E：6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
在0℃下向步骤D的产物(3.40g，3.47mmol)的THF(34.7mL)溶液中添加1M TBAF的THF溶液(3.82mL，1.1eq)，并在室温下搅拌混合物90分钟。用饱和NH4Cl溶液淬灭后，通过硅胶柱快速色谱使用DCM和MeOH作为洗脱剂来纯化产物，得到所需产物(1.80g，70％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(d,1H),7.70(d,1H),7.39(s,1H),7.18(d,2H),6.9(d,2H),5.10(s,2H),4.45(t,1H),3.96(t,2H),3.84(s,2H),3.74(s,3H),3.40(q,2H),3.33(t,2H),2.86(t,2H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.98(qn,2H),1.39(s,2H),1.27/1.21(d+d,4H),1.18/1.12(d+d,4H),1.03/0.94(d+d,2H),0.84(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm166.8,159.7,156.3,153.6,150.8,147.8,140.2,137.6,137.3,136.0,130.2,129.1,127.7,123.0,120.4,115.6,114.3,74.0,66.8,62.2,61.5,59.0,55.6,50.0,46.9,46.0,46.0,43.3,39.7,33.5,30.1,24.6,21.0,15.5,10.9.HRMS-ESI(m/z)：C41H50ClN6O5的[M+H]+计算值：741.3531，实测值：741.3530。
步骤F：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤E的产物(4.70g，6.30mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(1.90g，2eq)、DIPEA(3.30mL，3eq)、Pd2(dba)3(580mg，0.1eq)和XantPhos(730mg，0.2eq)的混合物的环己醇(38mL)溶液在130℃下保持2小时。然后，通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc和MeOH作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物(3.83g，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(d,1H),7.81(br d,1H),7.69(d,1H),7.49(br s,1H),7.39(s,1H),7.35(m,1H),7.19(m,2H),7.16(m,1H),6.91(m,2H),5.10(s,2H),4.46(t,1H),3.99(m,2H),3.85(s,2H),3.75(s,3H),3.40(m,2H),3.34(t,2H),2.85(t,2H),2.32(s,3H),2.11(s,3H),1.99(m,2H),1.45-0.90(m,12H),0.84(s,6H)；HRMS-ESI(m/z)：C48H55N8O5S的[M+H]+计算值：855.4016，实测值：855.4011。
步骤G：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
在0℃下向步骤F的产物(3.83g，4.48mmol)和三乙胺(1.87mL，3eq)的DCM(45mL)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸(2.19g，1.5eq)并将混合物在室温下搅拌2h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需产物(2.50g，55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(d,1H),7.81(br s,1H),7.76(m,2H),7.45(br s,1H),7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.35(m,1H),7.18(m,2H),7.17(m,1H),6.97(d,1H),6.90(m,2H),5.10(s,2H),4.05(m,2H),4.00(m,2H),3.82(s,2H),3.74(s,3H),3.47(m,2H),2.85(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.10(s,3H),1.98(m,2H),1.87-1.34(m,12H),0.81(s,6H)；HRMS-ESI(m/z)：C55H61N8O7S2的[M+H]+计算值：1009.4105，实测值：1009.4102。
步骤H：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤G的产物(2.00g，1.98mmol)的MeCN(9.9mL)溶液中加入2M甲胺的THF溶液(9.9mL，10eq)，并将混合物在封闭瓶中在50℃下搅拌18小时。通过柱色谱(硅胶，使用庚烷、EtOAc和MeOH作为洗脱剂)和制备型HPLC(Interchim方法)(C18，5mM NH4HCO3水溶液，MeCN)纯化粗产物，得到所需产物(922mg，54％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(d,1H),7.81(dm,1H),7.68(d,1H),7.50(brd,1H),7.39(s,1H),7.35(m,1H),7.19(m,2H),7.16(m,1H),6.94(m,2H),5.10(s,2H),3.99(m,2H),3.85(s,2H),3.75(s,3H),3.37(t,2H),2.85(t,2H),2.51(t,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.11(s,3H),1.98(m,2H),1.44-0.90(m,12H),0.84(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 140.0,137.7,130.2,126.4,122.3,122.0,118.9,116.9,114.3,60.7,59.4,59.0,55.6,52.2,45.4,36.5,30.1,24.3,21.7,12.6,10.9；HRMS-ESI(m/z)：C49H58N9O4S的[M+H]+计算值：868.4332，实测值：868.4329。
制备5：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
在50℃下将制备4的步骤G的产物(570mg，0.61mmol)和哌嗪(440mg，8.4eq)在二氯甲烷(10.0mL)中搅拌18h后，加入10％KOH水溶液(2.0mL)并在50℃下搅拌4小时。通过柱色谱(硅胶，使用庚烷、EtOAc和MeOH作为洗脱剂)和制备型HPLC(Interchim方法)(C18，5mMNH4HCO3水溶液，MeCN)纯化粗产物，得到所需产物(247mg，51％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.80(brd,1H),7.61(d,1H),7.50(brs,1H),7.50(s,1H),7.46(d,1H),7.34(m,1H),7.16(m,1H),3.96(m,2H),3.85(s,2H),3.49(t,2H),2.95(m,4H),2.85(t,2H),2.73(m,4H),2.71(t,2H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.97(m,2H),1.41-1.03(m,12H),0.88(s,6H)；13CNMR(125MHz,dmso-d6)δppm 138.8,138.3,126.4,122.3,122.0,115.6,59.0,57.3,57.0,49.6,45.6,43.2,30.1,24.5,21.7,12.5,11.5；HRMS-ESI(m/z)：C44H55N10O3S的[M+H]+计算值：803.4179，实测值：803.4177。
制备6：(Z)-N-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
步骤A：N-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
将6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(34.0g，236mmol)、2-氯-1,3-苯并噻唑(44.1g，1.1eq)、二异丙基乙胺(123mL，3eq)、Cs2CO3(137g，3eq)、Pd2(dba)3(2.0g，0.025eq)和XantPhos(6.8g，0.05eq)在DMF(1L)中在75℃下搅拌4h后，将反应混合物用水稀释，并将粗产物滤出。在庚烷-Et2O(3：2)中研磨后得到所需产物(68.4g，104％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.96(br s,1H),7.86(d,1H),7.65(s,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.21(t,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 130.3,129.5,126.6,122.8,122.3,17.2；HRMS-ESI(m/z)：C12H10ClN4S的[M+H]+计算值：277.0315，实测值：277.0305。
步骤B：(Z)-N-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
在0℃下向步骤A的产物(68.4g，247mmol)和二异丙基乙胺(129mL，3eq)的DCM(1L)溶液中加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(48.1mL，1.1eq)并将混合物在室温下搅拌15min。加入水淬灭反应，通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物(42.1g，42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(dm,1H),7.72(q,1H),7.53(dm,1H),7.47(m,1H),7.29(m,1H),5.89(s,2H),3.70(m,2H),2.39(d,3H),0.90(m,2H),-0.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 159.5,158.5,150.0,138.1,137.4,129.5,127.4,125.5,123.8,123.2,112.4,73.0,66.8,17.7,17.1,-1.0；HRMS-ESI(m/z)：C18H24ClN4OSSi的[M+H]+计算值：407.1129，实测值：407.1120。
制备7：6-[5-叠氮戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
步骤A：3-溴-6-[叔丁氧基羰基(5-氯戊基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
在将制备2的步骤B的产物(4.48g，13.5mmol)、1-氯-5-碘-戊烷(1.89mL，1eq)和Cs2CO3(13.2g，3eq)在丙酮(68mL)中搅拌18小时后，通过加入水淬灭反应，并用EtOAc萃取。浓缩有机相后，通过柱色谱(硅胶，使用庚烷、EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物，得到4.89g所需产物(83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,1H),7.73(d,1H),3.89(s,3H),3.82(t,2H),3.61(t,2H),1.71(m,2H),1.57(m,2H),1.47(s,9H),1.36(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 143.1,123.1,53.4,46.3,45.7,31.8,28.2,27.6,23.8；C17H25BrClN2O4的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：435.0686，实测值＝435.0682。
步骤B：3-溴-6-(5-氯戊基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
向在DCM(46mL)中的步骤A的产物(4.0g，9.2mmol)中加入TFA(4.3mL，6eq)并将反应混合物在40℃下搅拌1h。在加入饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取后，将合并的有机相干燥并浓缩，得到所需产物(3.0g，97％)。LC/MS(C12H17BrClN2O2)335[M+H]+。
步骤C：3-溴-6-(5-氯戊基氨基)吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤B的产物(2.86g，8.5mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(1.27mL、1.2eq)、La(OiPr)3(270mg，0.1eq)、2-(2-羟基乙氧基)乙醇(0.080mL，0.1eq)和5A分子筛(2.86g)在己烷(17mL)中在65℃下搅拌48小时后，通过柱色谱(硅胶，使用庚烷、EtOAc作为洗脱剂)分离所需产物(2.23g，59％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.59(d,1H),7.39(dm,2H),7.07(t,1H),6.95(dm,2H),6.53(d,1H),5.25(s,2H),3.75(s,3H),3.61(t,2H),3.16(q,2H),1.71(m,2H),1.51(m,2H),1.41(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 166.0,159.8,157.6,148.1,141.3,130.6,127.9,114.3,112.4,101.2,67.0,55.6,45.8,40.9,32.2,28.3,24.3；C19H23BrClN2O3的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：441.0581，实测值＝441.0577。
步骤D：3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(5-氯戊基氨基)吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤C的产物(2.00g，4.53mmol)、制备3(4.02g，1.3eq)、Cs2CO3(4.43g，3eq)和Pd(AtaPhos)2Cl2(200mg，0.1eq)在1,4-二噁烷(27mL)和H2O(4.5mL)中的混合物在80℃下搅拌1.5h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(4.0g，96％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.69-7.35(m,10H),7.28(d,1H),7.25(s,1H),7.11(dm,2H),6.86(dm,2H),6.59(d,1H),4.99(s,2H),3.79(s,2H),3.71(s,3H),3.66(t,2H),3.62(t,2H),3.44(t,2H),3.21(q,2H),2.01(s,3H),1.74(m,2H),1.54(m,2H),1.45(m,2H),1.38-1.06(m,12H),0.97(s,9H),0.82(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 140.2,137.6,130.1,114.2,109.9,66.3,64.4,61.7,59.0,55.5,45.9,41.0,32.3,30.1,28.6,27.1,24.4,10.8；C54H70ClN4O5Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：917.4804，实测值917.4803。
步骤E：3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-氯戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤D的产物(3.23g，3.52mmol)、制备6的产物(2.15g，5.28mmol，1.5eq)、二异丙基乙胺(1.84mL，3eq)，Pd2(dba)3(322mg，0.1eq)和XantPhos(407mg，0.2eq)在1,4-二噁烷(17mL)中的混合物在120℃下搅拌3h。用盐水淬灭并用EtOAc萃取后，将有机相干燥，浓缩并通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到所需产物(3.81g，84％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.78(d,1H),7.68-7.35(m,10H),7.58(d,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H),7.45(t,1H),7.37(s,1H),7.25(t,1H),7.17(d,1H),7.15(dm,2H),6.85(dm,2H),5.87(s,2H),5.07(s,2H),4.18(t,2H),3.83(s,2H),3.72(t,2H),3.70(s,3H),3.66(t,2H),3.58(t,2H),3.45(t,2H),2.31(s,3H),2.08(s,3H),1.73(m,2H),1.70(m,2H),1.43(m,2H),1.39-0.91(m,12H),0.96(s,9H),0.91(t,2H),0.83(s,6H),-0.11(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 141.3,137.6,130.0,127.2,124.1,123.4,123.1,114.4,114.2,112.0,72.9,66.7,66.6,64.4,61.7,59.0,55.5,48.2,45.8,32.2,30.1,27.3,27.1,24.1,17.8,17.3,10.9,0.9；C72H92ClN8O6SSi2的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：1287.6088，测定值1287.6084。
步骤F：6-[5-叠氮戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤E的产物(3.80g，3mmol)和叠氮化钠(2.30g，12eq)在1-甲基吡咯烷-2-酮(30mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。用盐水淬灭并用EtOAc萃取后，将有机相干燥、浓缩并通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到所需产物(3.4g，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(dm,1H),7.68-7.36(m,10H),7.58(d,1H),7.54(s,1H),7.47(dm,1H),7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.25(m,1H),7.17(d,1H),7.15(m,2H),6.85(m,2H),5.87(s,2H),5.07(s,2H),4.18(t,2H),3.84(s,2H),3.72(t,2H),3.70(s,3H),3.66(t,2H),3.45(t,2H),3.27(t,2H),2.31(s,3H),2.08(s,3H),1.70(m,2H),1.54(m,2H),1.41-0.91(m,12H),1.37(m,2H),0.96(s,9H),0.91(t,2H),0.83(s,6H),-0.11(s,9H)。
步骤G：6-[5-叠氮戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
在0℃下向步骤F的产物(3.40g，2.62mmol)的THF(27mL)溶液中加入1M TBAF的THF溶液(2.89mL，1.1eq)并搅拌2h。用盐水淬灭并用EtOAc萃取后，通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化有机相，得到所需产物(2.34g，84％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.79(dm,1H),7.62(d,1H),7.55(s,1H),7.47(dm,1H),7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.25(m,1H),7.20(d,1H),7.18(m,2H),6.88(m,2H),5.87(s,2H),5.09(s,2H),4.45(t,1H),4.18(t,2H),3.84(s,2H),3.72(s,3H),3.72(t,2H),3.40(m,2H),3.34(t,2H),3.27(t,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.70(m,2H),1.55(m,2H),1.44-0.90(m,12H),1.37(m,2H),0.92(t,2H),0.84(s,6H),-0.11(s,9H)；C56H74N11O6SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：1056.5314，测定值1056.5322。
步骤H：6-[5-叠氮戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤G的产物(2.34g，2.2mmol)和三乙胺(1.24mL，4eq)的DCM(22mL)溶液中加入对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸(1.44g，2eq)。搅拌15min后，在减压下除去挥发物，将残余物用MeCN(11mL)和2M二甲胺的THF溶液(11mL，10eq)处理，并在40℃下搅拌5h。用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取后，将有机相干燥、浓缩并通过制备型HPLC(Interchim法)(C18，5mMNH4HCO3水溶液，IPA)纯化，得到所需产物(1.1g，45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H),7.43(td,1H),7.37(s,1H),7.25(td,1H),7.19(d,1H),7.18(dm,2H),6.88(dm,2H),5.87(s,2H),5.09(s,2H),4.16(t,2H),3.85(s,2H),3.72(s,3H),3.72(t,2H),3.39(t,2H),3.27(t,2H),2.32(s,3H),2.29(t,2H),2.11(s,6H),2.10(s,3H),1.70(m,2H),1.55(m,2H),1.42-0.91(m,12H),1.38(m,2H),0.92(t,2H),0.86(s,6H),-0.11(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 141.3,137.7,129.9,127.2,124.1,123.4,123.1,114.4,114.2,112.0,72.9,66.7,66.5,59.8,59.0,58.6,55.5,51.0,48.2,46.1,30.1,28.4,27.6,23.9,17.8,17.3,10.9,-0.9；C58H79N12O5SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：1083.5786，测定值1083.5784。
制备8：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-噻唑-4-甲酸甲酯
向50.00g 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(193.55mmol)在600mL无水二氯甲烷中的溶液中加入52.25g N-碘代琥珀酰亚胺(232.30mmol)并将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1M Na2S2O3溶液和盐水萃取、干燥、浓缩并通过快速色谱(硅胶，使用庚烷作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(60g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.03/11.06(br s,1H),3.78(s,3H),1.47(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 153.8,82.5,77.7,52.3,28.3；HRMS-ESI(m/z)：C10H14IN2O4S的[M+H]+计算值：384.9713；实测值384.9708。
步骤B：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-4-甲酸甲酯
将9.6g来自步骤A的产物(25mmol)、2.91mL丙-2-炔-1-醇(2eq)、50mL二异丙胺(14.27eq)、549mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq)和238mg CuI(0.05eq)在125mL THF中的混合物在60℃下搅拌直至观察不到进一步转化。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到7.30g所需产物(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.10(br s,1H),5.45(t,1H),4.36(d,2H),3.79(s,3H),1.48(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 12.1(br s,1H),5.45(t,1H),4.36(d,2H),3.79(s,3H),1.48(s,9H)；HRMS-ESI(m/z)：C13H17N2O5S的[M+H]+计算值：313.0852，实测值313.0866。
步骤C：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
将44.75g来自步骤B的产物(143.3mmol)和7.62g Pd/C(0.05eq)在340mL乙醇中的混合物在4bar的H2气下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤后，将混合物用7.62g Pd/C(0.05eq)处理并在4bar的H2气下搅拌18小时。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱柱纯化产物，得到31.9g所需产物(70.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.61(br s,1H),4.54(t,1H),3.76(s,3H),3.43(m,2H),3.09(t,2H),1.74(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.8,143.1,135.4,60.3,51.9,34.5,28.3,23.4；HRMS-ESI(m/z)：C13H21N2O5S的[M+H]+计算值：317.1165，实测值317.1164。
步骤D：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
向3.40g 2-氟-4-碘-苯酚(14mmol)、5.00g来自步骤C的产物(16mmol，1.1eq)和4.10g PPh3(1.1eq)在71mL甲苯中的混合物中加入3.10mL DIAD(3.20g，1.1eq)。在50℃下搅拌30分钟后，将反应混合物直接注射到预调理的硅胶柱上，然后使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化。将粗产物从MeOH结晶，得到4.64g所需产物(66％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H),7.59(dd,1H),7.45(dd,1H),6.98(t,1H),4.06(t,2H),3.73(s,3H),3.22(t,2H),2.06(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,68.2,51.9,30.5,28.3,23.2；HRMS-ESI(m/z)：C19H23N2O5FSI的[M+H]+计算值：537.0350；实测值537.0348。
步骤E：2-[叔丁氧基羰基(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基)氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将在甲苯(50mL)中步骤D的产物(5.36g，10mmol，1eq)和5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔-1-醇(3.12g，20mmol，2eq)与PPh3(5.24g，2eq)混合后，加入DIAD(3.9mL，2eq)，并在50℃下搅拌30分钟。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(6.0g，89％)。MS-ESI(m/z)：675[M+H]+。
步骤F：5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤E的产物(6.00g，8.9mmol)在六氟异丙醇(44mL)中在100℃下搅拌5小时后，在减压下除去挥发物并将粗产物通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到所需产物(4.46g，87％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(t,1H),7.59(dd,1H),7.45(dm,1H),6.97(t,1H),4.03(t,2H),3.69(s,3H),3.22(m,2H),3.11(t,2H),2.28(t,2H),1.99(m,2H),1.68(m,2H),0.11(s,9H)；13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,107.8,85.1,68.1,51.7,43.5,30.6,28.0,23.3,17.1,0.6；HRMS-ESI(m/z)：C22H29FIN2O3SSi的[M+H]+计算值：575.0697；实测值575.0695。
步骤G：5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
向步骤F的产物(4.46g，7.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(272mg，0.05eq)和CuI(74mg，0.05eq)在二异丙胺(15mL)和THF(30mL)中的混合物中加入N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.62g，2eq)并在60℃下搅拌1h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(4.44g，93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(t,1H),7.30(br d,1H),7.21(dm,1H),7.12(t,1H),4.23(br s,2H),4.07(t,2H),3.69(s,3H),3.22(m,2H),3.12(t,2H),2.87(br s,3H),2.28(t,2H),2(m,2H),1.68(m,2H),1.41(s,9H),0.11(s,9H)；HRMS-ESI(m/z)：C31H43FN3O5SSi的[M+H]+计算值：616.2677；实测值616.2659。
步骤H：5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤G的产物(4.44g，7.21mmol)、制备6的产物(3.52g，1.2eq)、二异丙基乙胺(3.77mL，3eq)、Pd2(dba)3(660mg，0.1eq)和XantPhos(834mg，0.2eq)在1,4-二噁烷(36mL)中的混合物在120℃下搅拌1h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(3.85g，54％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.83(d,1H),7.64(s,1H),7.45(dd,1H),7.42(td,1H),7.31(brd.,1H),7.24(td,1H),7.21(d,1H),7.15(t,1H),5.85(s,2H),4.37(t,2H),4.2(br.,2H),4.14(t,2H),3.77(s,3H),3.71(t,2H),3.25(t,2H),2.84(br.,3H),2.44(s,3H),2.37(t,2H),2.12(m,2H),1.91(m,2H),1.40(s,9H),0.91(t,2H),0.09(s,9H),-0.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 163.1,157.5,155.2,150.9,137.6,129.1,127.2,125.4,123.4,123.2,119.3,117.4,115.4,111.9,107.5,85.2,72.9,68.4,66.7,52.0,46.5,38.6,33.8,31,28.5,26.2,23.2,17.9,17.8,17.1,0.5,-1.0；HRMS-ESI(m/z)：C49H65FN7O6S2Si2的[M+H]+计算值：986.3960；实测值986.3932。
步骤I：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤H的产物(350mg，0.35mmol)的MeCN(3.5mL)溶液用70％HF的吡啶溶液(4.57mL，100eq)处理并在60℃下搅拌2h。用6M NH3的MeOH溶液淬灭反应后，通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物(160mg，66％)。MS-ESI(m/z):684[M+H]+。
步骤J：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
将步骤I的产物(160mg，0.23mmol)在THF(2.34mL)和水(0.47mL)中的悬浮液用LiOH x H2O(19mg，2eq)处理，在60℃下搅拌2h，并通过制备型HPLC(Interchim法)(C18，25mM NH4HCO3水溶液，MeCN)纯化，得到期望的产物(30mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.91(dm,1H),7.69(s,1H),7.53(dm,1H),7.39(m,1H),7.34(dd,1H),7.25(dm,1H),7.21(m,1H),7.19(t,1H),4.38(t,2H),4.16(t,2H),3.87(s,2H),3.27(t,2H),2.88(t,1H),2.51(s,3H),2.46(s,3H),2.31(m,2H),2.14(m,2H),1.91(m,2H)；HRMS-ESI(m/z)：C34H33FN7O3S2的[M+H]+计算值：670.2070；实测值670.2052。
制备9：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：2-{[(叔丁氧基)羰基][3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
将制备8中步骤D的产物(14.5g，27mmol，1eq)、制备1的产物(6.00g，1eq)和PPh3(7.11g，1eq)在甲苯(135mL)中混合后，加入DTAD(6.25g，1eq)并在50℃下搅拌30分钟。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(13.1g，65％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(dd,1H),7.44(dm,1H),7.08(m,2H),6.96(t,1H),4.05(t,2H),3.75(s,3H),3.21(t,2H),2.82(m,2H),2.4(s,3H),2.06(m,2H),1.88(m,2H),1.48(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.7,157.6,156.7,156.5/153.2,152.2,147,142.1,139.8,134,124.9,117.6,84,82.4,68.1,52.1,46.1,30.4,28.1,27.5,25.8,23.1,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C27H31Cl2FIN4O5S的[M+H]+计算值：739.0415，实测值739.0395。
步骤B：2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将来自步骤A的产物(15.0g，20mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(81mL)中在110℃下搅拌18h。在减压下除去挥发物后，通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(8.6g，66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(t,1H),7.59(dd,1H),7.44(dm,1H),6.96(t,1H),4.03(t,2H),3.7(s,3H),3.29(m,2H),3.11(t,2H),2.84(m,2H),2.39(s,3H),2(m,2H),1.76(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 164.6,163,152.3,147.1,134.1,124.8,117.6,82.4,68.1,51.9,44,30.7,28,26.9,23.3,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C22H23Cl2FIN4O3S的[M+H]+计算值：638.9891，实测值638.9888。
步骤C：2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将3.0g来自步骤B的产物(4.69mmol)和1.81g Cs2CO3(2eq)在25mL 1,4-二噁烷中的悬浮液在80℃下搅拌3h。通过使用DCM-MeOH作为洗脱剂的快速色谱纯化产物，得到2.67g(94％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(dd,1H),7.43(dm,1H),6.97(t,1H),4.23(t,2H),4.08(t,2H),3.77(s,3H),3.22(t,2H),2.86(t,2H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),2.03(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 163.1,155.4,152.2,151.6,151.2,147,142.5,136,134.8,134,128.9,124.9,117.6,82.3,68.4,51.9,46.3,30.7,24.2,23,19.7,15.7；HRMS-ESI(m/z)：C22H22ClFIN4O3S的[M+H]+计算值：603.0124，实测值603.0108。
步骤D：2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
向在40mL THF中的5.0g步骤C的产物(8.29mmol，1eq)、2.34mL乙炔基(三甲基)硅烷(2eq)和10mL DIPEA中加入182mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq)和79mg CuI(0.05eq)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。通过快速色谱使用庚烷-EtOAc作为洗脱剂纯化产物，得到4.26g(89％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.31(dd,1H),7.23(dn,1H),7.13(t,1H),4.25(t,2H),4.12(t,2H),3.77(s,3H),3.24(t,2H),2.87(t,2H),2.31(s,3H),2.10(m,2H),2.03(m,2H),0.21(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 163.0,155.3,151.7,151.3,136.1,129.4,129.0,119.4,115.3,104.6,93.7,68.2,51.9,46.3,30.7,24.1,23.0,19.7,15.7,0.4；HRMS-ESI(m/z)：C27H30ClFN4O3SSi的[M]+计算值：572.1481，实测值572.1480。
步骤E：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
向40mL环己醇中的4.25g步骤D的产物(7.4mmol，1.0eq)、2.23g1,3-苯并噻唑-2-胺(2eq)和3.87mL DIPEA(3eq)中加入679mg Pd2(dba)3(0.10eq)和858mg XantPhos(0.20eq)，并将所得混合物在140℃下搅拌30分钟。通过使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂的快速色谱纯化产物，得到3.90g(77％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.27/10.91(br s,1H),8.1-7.1(br m,4H),7.34(dd,1H),7.24(dm,1H),7.16(t,1H),4.25(t,2H),4.15(t,2H),3.78(s,3H),3.28(t,2H),2.87(t,2H),2.34(s,3H),2.13(m,2H),2.04(m,2H),0.19(s,9H)；HRMS-ESI(m/z)：C34H36FN6O3S2Si的[M+H]+计算值：687.2038，实测值687.2020。
步骤F：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基)丙基]噻唑-4-羧酸
将343mg来自步骤E的产物(0.5mmol)和105mg LiOH x H2O(5eq)在2.5mL THF/H2O(4：1)中的混合物在60℃下搅拌4h。产物使用DCM和MeOH(1.2％NH3)作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到200mg(66％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(d,1H),7.49(brs,1H),7.37(t,1H),7.36(dd,1H),7.25(dm,1H),7.19(t,1H),7.16(t,1H),4.27(t,2H),4.15(t,2H),4.11(s,1H),3.27(t,2H),2.87(t,2H),2.33(s,3H),2.14(m,2H),2.04(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 164.2,151.5,147.9,129.4,126.5,122.5,122.3,119.5,115.5,114.5,82.9,80.5,68.5,46.2,31.0,23.9,23.1,20.3,12.9；HRMS-ESI(m/z)：C30H26FN6O3S2的[M+H]+计算值：601.1486，实测值601.1498。
步骤G：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
将200mg步骤F的产物(0.33mmol)、多聚甲醛(100mg)、CuI(63mg)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，10eq)在EtOH(3.3mL)中的混合物在Anton-Paar微波反应器中在100℃下照射1小时。通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc、MeOH作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(212mg，77％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(d,1H),7.50(br d,1H),7.45(dd,1H),7.37(t,1H),7.32(d,1H),7.22(t,1H),7.19(t,1H),4.28(t,2H),4.17(t,2H),4.01(br,6H),3.28(t,2H),3.20(br,4H),2.88(t,2H),2.34(s,3H),2.15(qn,2H),2.04(qn,2H),1.41(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 129.6,126.5,122.5,122.3,119.7,115.8,115.6,68.6,46.3,31.0,28.4,23.9,23.1,20.3,12.9；HRMS-ESI(m/z)：C40H44FN8O5S2的[M+H]+计算值：799.2860，实测值799.2837。
步骤H：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
将步骤G的产物(207mg，0.25mmol)和HF x Pyr(10eq.)在乙腈(4.3mL)中的混合物在60℃下搅拌2.5h。通过硅胶柱快速色谱使用DCM和MeOH作为洗脱剂来纯化产物，得到143mg(79％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(d,1H),7.49(d,1H),7.37(td,1H),7.30(dd,1H),7.20(d,1H),7.19(td,1H),7.14(t,1H),4.27(t,2H),4.13(t,2H),3.44(s,2H),3.27(t,2H),2.87(t,2H),2.81(br.,4H),2.48(br.,4H),2.34(s,3H),2.13(m,2H),2.04(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 129.0,126.5,122.5,122.3,119.2,116.4,115.5,68.5,51.7,47.6,46.3,45.1,31.0,23.9,23.0,20.4,12.9；HRMS-ESI(m/z)：C35H36FN8O3S2的[M+H]+计算值：699.2330，实测值699.2322。
制备10：5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]噻唑-4-羧酸
将制备8的步骤H的产物(1.00g，1.0mmol)和LiOH x H2O(212mg，5eq)在THF(10mL)和水(2mL)中在40℃下搅拌16h。用HCl淬灭后，将混合物用DCM萃取，浓缩并从Et2O中结晶，得到所需产物(380mg，41％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.75(d,1H),7.42(br s,1H),7.40(m,1H),7.4(m,1H),7.22(t,1H),7.19(d,1H),7.14(d,1H),7.08(t,1H),5.79(s,2H),4.31(br.,2H),4.20(s,2H),4.08(brt.,2H),3.73(t,2H),3.21(brt.,2H),2.86(s,3H),2.68(brs.,1H),2.36(brs.,3H),2.26(br t,2H),2.05(br.,2H),1.88(m,2H),1.42(s,9H),0.90(t,2H),-0.10(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 128.9,127.0,123.3,123.0,119.2,118.2,116.0,111.7,73.1,71.6,69.2,66.8,48.1,38.7,33.8,31.1,28.5,26.7,23.1,18.0,18.0,15.8,-1.0。
制备11：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
步骤A：2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-羧酸
将制备9的步骤C的产物(10.0g，16mmol)和LiOH x H2O(6.80g，10eq)在THF(81mL)和水(81mL)中的混合物在50℃下搅拌6h。通过加入HCl将pH设定为6后，滤出所需产物(8.20g，86％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(dd,1H),7.43(br d,1H),6.96(t,1H),4.18(t,2H),4.05(t,2H),3.28(t,2H),2.84(t,2H),2.29(s,3H),2.07(m,2H),1.97(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 166.4,154.8,152.1,151.8,151.1,147.1,143.9,135.7,134.0,133.8,129.0,124.9,117.6,82.3,68.8,46.3,31.0,24.0,22.5,19.8,15.7；HRMS-ESI(m/z)：C21H20ClFIN4O3S的[M+H]+计算值：588.9973，实测值588.9969。
步骤B：2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤A的产物(8.20g，14mmol)、PPh3(7.30g，2eq)和(4-甲氧基苯基)甲醇(3.80g，2eq)在甲苯(70mL)中的混合物中加入DIAD(5.5mL，2eq)。将反应在50℃下搅拌30min。通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物(8.50g，86％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(dd,1H),7.43(dd,1H),7.38(d,2H),6.91(d,2H),6.90(t,1H),5.21(s,2H),4.24(t,2H),3.97(t,2H),3.73(s,3H),3.19(t,2H),2.87(t,2H),2.31(s,3H),2.04(qn,2H),2.02(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.4,159.7,155.4,152.2,151.7,151.3,147.0,142.4,136.2,135.2,134.0,130.8,129.0,128.5,124.9,117.5,114.3,82.4,68.3,66.1,55.6,46.3,30.8,24.2,23.1,19.7,15.7；HRMS-ESI(m/z)：C29H28ClFIN4O4S的[M+H]+计算值：709.0549，实测值709.0534。
步骤C：2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤B的产物(7.50g，10.6mmol)、1-丙-2-炔基哌嗪、氯化氢(1：2)(5.00g，2.4eq)、Pd(PPh3)2Cl2(371mg，0.05eq)和CuI(100mg，0.05eq)在THF(52mL)和DIPA(10mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc和MeOH作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物(6.10g，82％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(br s,2H),7.39(d,2H),7.33(dd,1H),7.21(d,1H),7.08(t,1H),6.92(d,2H),5.22(s,2H),4.24(t,2H),4.02(t,2H),3.73(s,3H),3.57(s,2H),3.21(t,2H),3.08(t,4H),2.88(t,2H),2.71(t,4H),2.31(s,3H),2.06(qn,2H),2.02(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.4,159.7,155.4,151.7,151.5,151.3,147.4,142.4,136.2,135.1,130.7,129.0,128.9,128.5,119.3,115.4,115.1,114.3,84.7,84.3,68.3,66.1,55.5,48.7,47.0,46.3,43.5,30.8,24.2,23.1,19.8,15.7；HRMS-ESI(m/z)：C36H39ClFN6O4S的[M+H]+计算值：705.2426，实测值705.2427。
步骤D：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤C的产物(5.30g，7.52mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(3.39g，3eq)、DIPEA(3.9mL，3eq)、Pd2(dba)3(344mg，0.05eq)和XantPhos(435mg，0.1eq)在环己醇(37mL)中的混合物在140℃下搅拌1h。通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc、MeOH)纯化产物，得到所需化合物(2.5g，41％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(d,1H),7.87(dd,1H),7.49(d,1H),7.39(d,2H),7.36(t,1H),7.19(dd,1H),7.18(t,1H),7.07(t,1H),6.93(d,2H),5.22(s,2H),4.24(t,2H),4.02(t,2H),3.73(s,3H),3.40(s,2H),3.23(t,2H),2.86(t,2H),2.71(t,4H),2.41(brt,4H),2.33(s,3H),2.08(qn,2H),2.03(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm130.8,128.9,126.5,122.5,122.3,119.2,116.4,115.4,114.3,68.4,66.0,55.5,52.8,47.8,46.3,45.8,31.1,23.9,23.2,20.4,12.8；HRMS-ESI(m/z)：C43H44FN8O4S2的[M+H]+计算值：819.2911，实测值819.2907。
制备13：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将制备4的步骤G的产物(100mg，0.1mmol)和哌嗪(85mg，10eq)在MeCN(2.0mL)中在40℃下搅拌8小时后，通过制备型HPLC(Interchim方法)(C18，5mM NH4HCO3水溶液，IPA)纯化粗产物，得到所需产物(45mg，49％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.95(d,1H),7.81(dm,1H),7.68(d,1H),7.50(brd,1H),7.39(s,1H),7.35(m,1H),7.19(m,2H),7.16(m,1H),6.91(m,2H),5.10(s,2H),3.99(m,2H),3.85(s,2H),3.75(s,3H),3.42(t,2H),2.85(t,2H),2.63(m,4H),2.32(s,3H),2.32(t,2H),2.28(m,4H),2.11(s,3H),1.98(m,2H),1.44-0.88(m,12H),0.84(s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 140.0,137.7,130.2,126.4,122.3,122.1,119.0,116.9,114.3,66.8,59.5,59.0,58.2,55.6,55.1,46.1,45.4,30.1,24.3,21.7,12.6,10.9；HRMS-ESI(m/z)：C52H64N10O4S的[M+2H]2+计算值：462.2416，实测值：462.2416。
制备14：3,6-二氯-4-(3-碘丙基)-5-甲基-哒嗪
将PPh3(59.3g，2eq)、咪唑(15.4g，2eq)和碘(57.4g，2eq)在560mL DCM中搅拌15分钟后，加入25.0g制备1(113mmol)并搅拌2小时。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到34.7g所需产物(92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.41(t,2H),2.89(m,2H),2.43(s,3H),1.97(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 157.7,156.8,141.5,140.2,31.4,31.1,16.7,7.8；C8H9Cl2IN2的HRMS(ESI)[M]+计算值：330.9266，测定值330.9255。
制备15：5-[3-(甲基氨基)丙基]-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
步骤A：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧丙基]噻唑-4-羧酸甲酯
向在970mL DMF中的77.0g制备8的步骤C的产物(243mmol)、咪唑(33.1g，2eq)和DMAP(1.49g，0.05eq)中加入叔丁基-氯-二苯基-硅烷(93mL，1.5eq)并搅拌16小时。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到135g所需产物(100％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H),7.60(d,4H),7.45(t,2H),7.42(t,4H),3.74(s,3H),3.67(t,2H),3.20(t,2H),1.87(qn,2H),1.47(s,9H),0.99(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.8,156.0,142.6,135.6,135.5,133.5,130.3,128.3,81.8,62.9,51.9,34.0,28.3,27.1,23.2,19.2；C29H39N2O5SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：555.2349，实测值555.2336。
步骤B：2-[叔丁氧基羰基-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]-5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤A的产物(35.0g，63mmol)、制备14(25.0g，1.2eq)和Cs2CO3(41.0g，2eq)在315mL丙酮中搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取后，将合并的有机层干燥、过滤并浓缩，得到所需产物(51.0g，106％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.63-7.37(m,10H),4.09(t,2H),3.75(s,3H),3.67(t,2H),3.20(t,2H),2.82(m,2H),2.40(s,3H),1.87(m,2H),1.87(m,2H),1.50(s,9H),0.97(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 62.9,52.0,46.1,33.9,28.1,27.5,27.1,25.9,23.8,16.4；C37H47Cl2N4O5SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：757.2413，实测值757.2395。
步骤C：5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙基]-2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤B的产物(51.7g，60mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(360mL)中在100℃下搅拌18h后，在减压下除去挥发物。粗产物使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化，得到36.3g所需产物(92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(t,1H),7.63-7.37(m,10H),3.69(s,3H),3.67(t,2H),3.30(m,2H),3.10(t,2H),2.85(m,2H),2.83(s,3H),1.79(m,2H),1.78(m,2H),0.98(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 62.9,51.7,44.1,34.2,28.0,27.1,27.0,23.4,16.4；C32H39Cl2N4O3SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：657.1889，测定值657.1875。
步骤D：5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤C的产物(36.0g，55mmol)与Cs2CO3(35.7g，2eq)在1,4-二噁烷(380mL)中混合后，将反应混合物在90℃下搅拌18h。用水稀释混合物后，通过过滤收集所需产物(34.0g，99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(d,4H),7.43(t,2H),7.42(t,4H),4.26(t,2H),3.77(s,3H),3.70(t,2H),3.23(t,2H),2.90(t,2H),2.33(s,3H),2.04(qn,2H),1.90(qn,2H),1.00(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 163.1,155.3,151.8,151.4,143.2,136.2,135.5,134.7,133.6,130.3,129.0,128.3,63.1,51.9,46.3,34.1,27.1,24.2,23.1,19.8,19.2,15.7；C32H38ClN4O3SSi的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：621.2122，测定值621.2097。
步骤E：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤D的产物(6.21g，10mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(3.0g，2eq)和DIPEA(8.7mL，2eq)在环己醇(50mL)中混合后，加入Pd2(dba)3(915mg，0.1eq)和XantPhos(1.16g，0.2eq)，并将反应混合物在140℃下搅拌1h。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱法纯化产物，得到5.74g所需产物(78％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(br.,1H),7.70-7.40(br.,1H),7.65(dm,4H),7.45-7.38(m,6H),7.36(brt.,1H),7.18(brt.,1H),4.26(m,2H),3.78(s,3H),3.71(t,2H),3.25(t,2H),2.88(t,2H),2.35(s,3H),2.05(m,2H),1.92(m,2H),1.04(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 155.7,151.5,129.2,127.7,126.5,122.6,122.1,63.0,51.9,46.3,34.2,27.3,23.9,22.9,20.3,12.9；C39H43N6O3S2Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：735.2607，实测值735.2604。
步骤F：5-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙基]-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤E的产物(1.64g，2.2mmol)、DIPEA(0.77mL，2eq)和DMAP(13mg，0.05eq)在DCM(12mL)中的混合物冷却至-20℃后，加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(0.61mL，1.55eq)，并将反应混合物搅拌18小时。使用DCM和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到1.56g所需产物(80％)。LC/MS(C45H57N6O4S2Si2)865.4[M+H]+。
步骤G：5-(3-羟基丙基)-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
将步骤F的产物(1.56g，1.8mmol)和1M TBAF的THF溶液(2.1mL，1.2eq)在THF(18mL)中搅拌4h。使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到950mg所需产物(83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.83(dm,1H),7.44(dm,1H),7.42(m,1H),7.23(m,1H),5.84(s,2H),4.57(brs,1H),4.26(t,2H),3.80(s,3H),3.72(m,2H),3.48(t,2H),3.14(m,2H),2.86(t,2H),2.36(s,3H),2.04(m,2H),1.81(m,2H),0.91(m,2H),-0.11(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm127.1,123.3,123.2,111.9,72.9,66.7,60.6,51.9,46.4,35.0,23.8,23.2,20.4,17.8,13.0,-1.0；C29H39N6O4S2Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：627.2243，测定值627.2236。
步骤H：5-(3-碘丙基)-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
将PPh3(594mg，1.1eq)、咪唑(154mg，1.1eq)和碘(574mg，1.1eq)在DCM(10mL)中搅拌30分钟后，在0℃下加入步骤G的产物(1.29g，2mmol)在1mL DCM中的溶液。在室温下搅拌18小时后，使用庚烷、EtOAc和MeOH(具有0.6M NH3)作为洗脱剂通过快速色谱纯化产物，得到850mg所需产物(56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84-7.19(m,4H),5.81(s,2H),4.24(t,2H),3.81(s,3H),3.71(m,2H),3.34(t,2H),3.18(t,2H),2.82(t,2H),2.32(s,3H),2.14(m,2H),2.03(m,2H),0.90(m,2H),-0.11(s,9H)；C29H38IN6O3S2Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：737.1261，测定值737.1272。
步骤I：5-[3-(甲基氨基)丙基]-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
向步骤H的产物(850mg，1.1mmol)的NMP(1.0mL)和MeCN(11mL)溶液中加入4.0mL2M甲胺的THF溶液(7eq)，并将反应混合物在50℃下搅拌3h。使用庚烷、EtOAc和MeOH(具有0.6M NH3)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化产物，得到500mg所需产物(67％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.82(d,1H),7.45(d,1H),7.42(td,1H),7.24(td,1H),5.84(s,2H),4.26(m,2H),3.81(s,3H),3.72(t,2H),3.15(t,2H),2.87(t,2H),2.58(t,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.04(m,2H),1.81(m,2H),0.91(t,2H),-0.11(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm127.1,123.3,123.1,111.8,72.9,66.7,51.9,50.8,46.4,36,31.1,24.2,23.8,20.3,17.8,13,-0.9；C30H42N7O3S2Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：640.2560，测定值640.2560。
制备16：6-[5-叠氮戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
向制备7(100mg，0.092mmol)的乙腈(1.9mL)溶液中加入吡啶、氟化氢(1:1)(25eq)，并将反应在60℃下搅拌4h。通过制备型反相色谱纯化产物，得到所需产物(40mg，52％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1H),7.57(brd,1H),7.49(d,1H),7.47(q,1H),7.37(m,1H),7.36(s,1H),7.20(m,1H),7.02(d,1H),4.19(m,2H),3.85(s,2H),3.58(t,2H),3.33(t,2H),2.78(t,2H),2.50(s,6H),2.34(d,3H),2.19(s,3H),1.75(m,2H),1.62(m,2H),1.45-1.04(m,12H),1.44(m,2H),0.89(s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 140.7,138.0,126.3,124.2,122.6,121.9,117.6,112.5,58.6,58.0,57.7,51.3,48.2,44.8,29.0,28.5,27.7,24.1,17.1,11.4；C44H57N12O3S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：833.4397，实测值833.4395。
制备17：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向在乙腈和N-甲基-2-吡咯烷酮的1：1混合物(10ml/mmol)中的来自制备4的步骤G的产物中加入吡咯烷(7eq)并将反应混合物在60℃下搅拌18h。通过制备型反相色谱纯化产物后，得到所需产物。HRMS-ESI(m/z):C52H62N9O4S的[M+2H]2+计算值:454.7356实测值454.7365。
制备18：2-[4-氨基丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-噻唑-4-甲酸甲酯
将50.00g的2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(193.55mmol，1eq)悬浮于600mL无水MeCN中。加入52.25g的N-碘代琥珀酰亚胺(232.30mmol，1.2eq)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和盐水稀释，然后将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用1MNa2S2O3萃取，然后再用盐水萃取。然后用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。使用庚烷作为洗脱剂通过快速柱色谱纯化粗产物，得到60g(156mmol，80％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.03/11.06(br s),3.78(s,3H),1.47(s,9H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 153.8,82.5,77.7,52.3,28.3；HRMS-ESI(m/z):C10H14IN2O4S的[M+H]+计算值：384.9713，实测值384.9708。
步骤B：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-4-甲酸甲酯
500mL烘干的单颈圆底烧瓶配备有PTFE涂覆的磁力搅拌棒并且配备有回流冷凝器。向其中加入9.6g来自步骤A的产物(25mmol，1eq)、2.80g丙-2-炔-1-醇(2.91mL，50mmol，2eq)和36.10g DIPA(50mL，356.8mmol，14.27eq)，然后加入125mL无水THF，并用氩气冲洗系统。在惰性气氛下搅拌5分钟后，加入549mg Pd(PPh3)2Cl2(1.25mmol，0.05eq)和238mg的CuI(1.25mmol，0.05eq)。然后将所得混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步转化。向反应混合物中加入硅藻土，在减压下除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化，得到7.30g(23mmol，93％)黄色固体的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.10(br s,1H),5.45(t,1H),4.36(d,2H),3.79(s,3H),1.48(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 161.3,142.4,118.1,101.4,73.9,52.4,50.2,28.3；HRMS-ESI(m/z)：C13H17N2O5S的[M+H]+计算值：313.0853，实测值313.0866。
步骤C：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
向配备有PTFE涂覆的磁力搅拌棒的1L烘干的压力瓶中装入在340mL乙醇中的44.75g来自步骤B的产物(143.3mmol，1eq)、7.62gPd/C(7.17mmol，0.05eq)，并且然后使用氢化系统置于氮气气氛下。之后，将其用4bar H2气体填充并在室温下搅拌过夜。观察到完全转化，但仅形成烯烃产物。通过硅藻土垫过滤催化剂后，用5mol％新催化剂重复整个过程。将所得混合物搅拌过夜以获得完全转化。向反应混合物中加入硅藻土，在减压下除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化，得到31.9g(101mmol，70％)浅黄色晶体的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(br s,1H),4.54(t,1H),3.76(s,3H),3.43(m,2H),3.09(t,2H),1.74(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.8,143.1,135.4,60.3,51.9,34.5,28.3,23.4；HRMS-ESI(m/z)：C13H21N2O5S的[M+H]+计算值：317.1166，实测值317.1164。
步骤D：2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
向配备有PTFE涂覆的磁力搅拌棒的250mL烘干的单颈圆底烧瓶中装入3.40g 2-氟-4-碘-苯酚(14mmol，1eq)、5.00g来自步骤C的产物(16mmol，1.1eq)和4.10g PPh3(16mmol，1.1eq)和71mL无水甲苯。在氮气气氛下搅拌5分钟后，一次性加入3.10mL DIAD(3.20g，16mmol，1.1eq.)，同时将反应混合物升温。然后将反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物直接注射到预调理的硅胶柱上，然后使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂通过快速柱色谱纯化。将粗产物从MeOH中结晶，得到4.64g(9.24mmol，66％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H),7.59(dd,1H),7.45(dd,1H),6.98(t,1H),4.06(t,2H),3.73(s,3H),3.22(t,2H),2.06(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,68.2,51.9,30.5,28.3,23.2；HRMS-ESI(m/z)：C19H23N2O5FSI的[M+H]+计算值：537.0351，实测值537.0348。
步骤E：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
250mL烘干的单颈圆底烧瓶配备有PTFE涂覆的磁力搅拌棒并且配备有回流冷凝器。向其中加入5.36g的步骤D(10mmol，1eq)、1.66g的N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(20mmol，2eq)和20mL的DIPA(142.7mmol，14.27eq)，然后加入50mL的无水THF，并用氩气冲洗该系统。在惰性气氛下搅拌5分钟后，加入220mg的Pd(PPh3)2Cl2(0.5mmol，0.05eq)和95mg的CuI(0.5mmol，0.05eq)。然后将所得混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步转化。向反应混合物中加入硅藻土，在减压下除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱使用DCM和MeOH(1.2％NH3)作为洗脱剂纯化，得到4.5g(7.8mmol，78％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H),7.29(dd,1H),7.19(m,1H),7.12(t,1H),4.09(t,2H),3.73(s,3H),3.44(s,2H),3.23(t,2H),2.24(s,6H),2.07(m,2H),1.45(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.8,147.3,129.0,119.2,115.4,84.3,68.0,51.9,48.1,44.2,30.6,28.3,23.2；HRMS-ESI(m/z)：C24H31FN3O5S的[M+H]+计算值：492.1963，实测值492.1956。
步骤F：2-[叔丁氧基羰基-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
使用Mitsunobu一般程序，从250mg的步骤E(0.51mmol，1eq)和193mg N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.02mmol，2eq)作为合适的醇开始，获得220mg(65％)所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.30(dd,1H),7.21(d,1H),7.13(t,1H),6.80(t,1H),4.10(t,2H),4.01-3.95(m,2H),3.75(s,3H),3.45(s,2H),3.22(t,2H),2.91(q,2H),2.25(s,6H),2.08(qv,2H),1.63-1.54(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.35(m,2H),1.35(s,9H)；LC-MS-ESI(m/z)：C33H48FN4O7S的[M+H]+计算值：663.3，实测值663.4。
步骤G：2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
使用HFIP脱保护的一般程序从215mg来自步骤F的产物(0.33mmol，1eq)作为合适的Boc保护的胺开始，获得137mg(75％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(t,1H),7.30(d,1H),7.21(d,1H),7.12(t,1H),6.81(t,1H),4.07(t,2H),3.69(s,3H),3.42(s,2H),3.17-3.09(m,4H),2.94-2.88(m,2H),2.23(s,6H),2.04-2.00(m,2H),1.53-1.37(m,4H),1.36(s,9H)；LC-MS-ESI(m/z)：C28H40FN4O5S的[M+H]+计算值：563.3，实测值563.2。
步骤H：2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
使用Buchwald一般程序II，从133mg来自步骤G的产物(0.24mmol，1eq)及120mg的制备6(0.29mmol，1.25eq)作为合适的卤化物开始，获得220mg(98％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(d,1H),7.69(s,1H),7.47(d,1H),7.44(td,1H),7.31(dd,1H),7.25(td,1H),7.21(dm,1H),7.16(t,1H),6.82(t,1H),5.86(s,2H),4.36(t,2H),4.15(t,2H),3.78(s,3H),3.72(t,2H),3.38(s,2H),3.27(t,2H),2.98(q,2H),2.46(s,3H),2.19(s,6H),2.13(m,2H),1.67(m,2H),1.46(m,2H),1.34(s,9H),0.92(t,2H),-0.11(s,9H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 156.1,128.9,127.2,123.5,123.2,119.2,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.7,52.0,48.1,46.7,44.2,39.8,31.0,28.7,27.2,24.7,23.1,17.9,17.8,-1.0；HRMS-ESI(m/z)：C46H62FN8O6S2Si的[M+H]+计算值：933.3982，实测值933.3995。
步骤I：2-[4-氨基丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用脱保护和水解一般程序，随后经由反相制备型色谱(C18，0.1％TFA，在水:MeCN中)再纯化从步骤H的产物开始，获得所需产物的TFA-盐。1H NMR(400/500MHz,dmso-d6)δppm 7.86(dm,1H),7.66(brs,1H),7.64(brs,3H),7.54(brd,1H),7.40(dd,1H),7.39(m,1H),7.31(dm,1H),7.22(m,1H),7.22(t,1H),4.41(t,2H),4.23(s,2H),4.21(t,2H),3.29(m,2H),2.92(brm,2H),2.84(s,6H),2.48(d,3H),2.16(m,2H),1.81(m,2H),1.67(m,2H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 129.4,126.5,122.6,122.1,119.6,118.7,116.1,69.1,47.3,46.6,42.4,39.1,31.0,24.5,24.4,23.2,17.6；HRMS-ESI(m/z)：C34H39FN8O3S2的计算值：345.1280，实测值345.1281。
制备19：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(甲基氨基)丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
步骤A：3-溴-6-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
向18.4g(6eq)N-(4-羟基丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯、5g(15.1mmol)制备2步骤B和24g(6eq)三苯基磷烷于75mL甲苯中的混合物中逐滴添加20.4mL(6eq)N-(4-羟基丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并将反应混合物在50℃下搅拌1小时，并通过柱色谱纯化，得到所需产物(100+％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 8.13(d,1H),7.72(d,1H),3.89(s,3H),3.82(t,2H),3.13(t,2H),2.71(s,3H),1.49-1.30(br.,18H),1.49(br.,2H),1.41(br.,2H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 165.4,155.2,153.4,153.1,147.4,143.0,123.1,111.8,53.3,48.1,46.4,34.1,25.9,25.3；HRMS-ESI(m/z)：C22H35BrN3O6的[M+H]+计算值：516.1704，实测值516.1705。
步骤B：6-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
将在90mL 1,4-二噁烷和15mL水的混合物中的7.7g(14.9mmol)步骤A的产物和10.2g(1eq)制备3的混合物用14.6(3eq)Cs2CO3和0.66g(0.1eq)Pd(AtaPhos)2Cl2处理。然后，将反应在80℃下搅拌0.5h。通过柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化产物，得到10.44g(70％)所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.75(d,1H),7.72(d,1H),7.69-7.35(m,10H),7.37(s,1H),3.86(m,2H),3.86(s,2H),3.67(t,2H),3.65(s,3H),3.46(t,2H),3.13(t,2H),2.71(s,3H),2.11(s,3H),1.52(br.,2H),1.47/1.33(s+brs.,18H),1.43(br.,2H),1.4-0.95(m,12H),0.97(s,9H),0.84(s,6H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm167.1,155.2,153.7,152.3,147.2,140.7,137.4,121.5,115.2,64.4,61.7,59.0,52.6,48.1,46.4,34.1,30.1,28.5/28.3,27.1,26.0,25.1,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C22H35BrN3O6的[M+H]+计算值：992.5927，实测值992.5922。
步骤C：6-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯
将5g(5.04mmol)步骤B的产物和6.05mL(1.2eq)1M TBAF的THF溶液在50mL THF中的混合物搅拌0.5小时。然后，将反应用NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并通过柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化以得到3.63g(95％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(d,1H),7.74(d,1H),7.38(s,1H),4.45(t,1H),3.87(s,2H),3.86(t,2H),3.69(s,3H),3.40(q,2H),3.34(t,2H),3.14(t,2H),2.71(s,3H),2.12(s,3H),1.52(brm,2H),1.47(s,9H),1.45(brm,2H),1.38(s,2H),1.34(s,9H),1.30/1.24(d+d,4H),1.17/1.11(d+d,4H),1.07/0.99(d+d,2H),0.86(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm140.8,137.5,121.6,62.1,61.5,58.9,52.7,50.1,48.1,47.0,46.4,46.0,43.3,34.1,30.1,28.5,28.3,25.9,25.3,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C41H64N5O8的[M+H]+计算值：754.4749；实测值754.4751。
步骤D：6-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
将3.6g(4.78mmol)步骤C的产物和2mL(3eq)三乙胺在62mL DCM中的混合物在0℃下用2.34g(1.5eq)对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯处理。然后，将反应在室温下搅拌0.5h，用饱和NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并通过柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化以得到3.82g(88％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79(d,1H),7.77(d,2H),7.75(d,1H),7.46(d,2H),7.39(s,1H),4.06(t,2H),3.87(t,2H),3.85(s,2H),3.68(s,3H),3.49(t,2H),3.15(t,2H),2.72(s,3H),2.41(s,3H),2.12(s,3H),1.53(brm,2H),1.48(s,9H),1.44(brm,2H),1.35(s,9H),1.28(s,2H),1.17/1.09(d+d,4H),1.13/1.1(d+d,4H),1.03/0.96(d+d,2H),0.84(,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm140.8,137.5,130.6,128.1,121.6,71.5,58.8,58.4,52.8,49.9,48.1,46.6,46.5,45.9,42.9,34.1,30.1,28.5,28.2,26.0,25.2,21.6,10.9；HRMS-ESI(m/z)：C48H70N5O10S的[M+H]+计算值：908.4838；实测值908.4842。
步骤E：6-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯
在50℃下用20.37mL(10eq)二甲胺在甲醇中的2M溶液处理3.7g(4.07mmol)步骤D的产物2小时后，将混合物用10％K2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到3.17g(99％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(d,1H),7.75(d,1H),7.38(s,1H),3.87(s,2H),3.87(t,2H),3.72(t,2H),3.70(s,3H),3.15(t,2H),2.72(s,3H),2.35(t,2H),2.16(s,6H),2.13(s,3H),1.52(brm,2H),1.48(s,9H),1.44(brm,2H),1.38(s,2H),1.35(s,9H),1.31/1.25(d+d,4H),1.18/1.12(d+d,4H),1.08/1.00(d+d,2H),0.87(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 140.8,137.5,121.6,59.7,58.9,58.4,52.8,50.0,48.2,46.9,46.4,46.0,46.0,43.2,34.1,30.2,28.5,28.3,26.0,25.2,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C43H69N6O7的[M+H]+计算值：781.5222；实测值781.5219。
步骤F：6-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
将来自步骤E的产物(3.17g，4.06mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(24mL)中在110℃下搅拌18h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到所需产物(1.03g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.31(d,1H),7.22(s,1H),6.81(t,1H),6.61(d,1H),3.82(s,2H),3.60(s,3H),3.46(t,2H),3.23(q,2H),3.17(t,2H),2.75(brs,3H),2.53(t,2H),2.28(s,6H),2.06(s,3H),1.52(qn,2H),1.48(qn,2H),1.37(s,2H),1.37(s,9H),1.31/1.25(d+d,4H),1.15/1.1(d+d,4H),1.07/0.99(d+d,2H),0.86(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 140.1,137.5,110.0,59.0,58.9,57.7,52.2,50.0,48.0,46.8,46.0,45.4,43.2,40.9,34.1,30.2,28.6,26.5,25.3,10.8；HRMS-ESI(m/z)：C38H61N6O5的[M+H]+计算值：681.4698；实测值681.4702。
步骤G：6-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丁基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯
将步骤F的产物(700mg，1.03mmol)、制备6的产物(711.3mg，1.7eq)、二异丙基乙胺(0.54mL，3eq)、Cs2CO3(1.0g，3eq)、Pd2(dba)3(94mg，0.1eq)和XantPhos(119mg，0.2eq)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在120℃下搅拌1h。用盐水淬灭并用EtOAc萃取后，将有机相干燥、浓缩并通过柱色谱纯化，得到所需产物(1.17g)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.55(s,1H),7.47(d,1H),7.43(t,1H),7.35(s,1H),7.25(t,1H),7.19(d,1H),5.87(s,2H),4.21(br,2H),3.86(s,2H),3.72(t,2H),3.67(s,3H),3.43(t,2H),3.18(t,2H),2.72(s,3H),2.39(t,2H),2.36(s,3H),2.18(s,6H),2.13(s,3H),1.63(qn,2H),1.52(qn,2H),1.37(s,2H),1.30/1.24(d+d,4H),1.30(s,9H),1.16/1.11(d+d,4H),1.07/0.99(d+d,2H),0.92(t,2H),0.86(s,6H),-0.10(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 141.2,137.5,127.2,124.1,123.5,123.1,114.6,112,72.9,66.7,59.6,58.9,58.3,52.6,50.1,48.1,48.0,46.9,46.0,45.9,43.3,34.2,30.2,28.5,25.3,25.3,17.9,17.3,10.8,-0.9；HRMS-ESI(m/z)：C56H84N10O6SSi的计算值：526.3027；实测值526.3026。
步骤H：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(甲基氨基)丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
将在1,4-二噁烷(4mL)中的步骤G的产物(1100mg，0.84mmol)用氯化氢在1,4-二噁烷(40eq)中的1M溶液处理1h。反应浓缩后，残余物用cc NaHCO3溶液处理并用DCM萃取。将有机相浓缩并通过柱色谱使用DCM和MeOH(1,2％NH3)作为洗脱剂在硅胶上纯化，得到所需产物(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,1H),7.53(s,1H),7.37(t,1H),7.34(s,1H),7.19(t,1H),7.16(t,1H),4.16(t,2H),4.09(br.,2H),3.86(s,2H),3.67(s,3H),3.41(t,2H),2.51(m,2H),2.36(s,3H),2.3(t,2H),2.26(s,3H),2.13(s,3H),2.12(s,6H),1.7(m,2H),1.47(m,2H),1.41-0.94(m,12H),0.86(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 141.2,137.5,126.4,125.0,122.4,122.0,117.5,114.2,59.9,58.9,58.6,52.6,51.5,48.3,46.2,36.3,30.2,26.7,25.9,17.3,10.9；C45H61N10O3S的HRMS-ESI[M+H]+计算值：821.4643；实测值821.4641。
步骤I：6-[[6-[(Z)-3H-1,3-苯并噻唑-2-亚基氨基]-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(甲基氨基)丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将步骤H的产物(590mg，0.72mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(267uL，3.0eq)悬浮在无水甲苯(15mL)中，然后加入四乙氧基钛(30uL，0.2eq)。然后将反应混合物回流2小时。使用DCM和MeOH(1.2％NH3)作为洗脱剂通过柱色谱纯化产物，得到所需产物(82％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,1H),7.52(s,1H),7.37(t,1H),7.37(s,1H),7.19(t,1H),7.17(dm,2H),7.16(t,1H),6.88(dm,2H),5.09(s,2H),4.16(t,2H),3.86(s,2H),3.72(s,3H),3.41(t,2H),2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.30(t,2H),2.26(s,3H),2.11(s,6H),2.09(s,3H),1.70(m,2H),1.47(m,2H),1.41-0.94(m,12H),0.86(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 141.2,137.6,130.0,126.4,125.1,122.4,122.0,117.5,114.2,114.2,66.6,59.9,58.9,58.6,55.5,51.5,48.3,46.2,36.3,30.2,26.7,25.9,17.3,10.9；C52H67N10O4S的HRMS-ESI[M+H]+计算值：927.5062；实测值927.5054(M+H)。
制备20：(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[14-(甲基氨基)十四烷酰基氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例4步骤B的产物(165mg，0.20mmol)和甲胺(1.0mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在70℃下搅拌18h，并通过柱色谱使用DCM和MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化，得到所需产物(62％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.10(brs,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.28(brm,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.40(t,2H),2.24/2.09(m+m,2H),2.24(s,3H),2.00/1.79(m+m,2H),1.49-1.44(m+m,2H),1.37(d,3H),1.36(qn,2H),1.27-1.19(m,18H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.8,129.3,126.8,69.2,58.9,56.7,56.7,52.0,48.1,38.2,36.7,35.3,29.7,26.9,25.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C38H62N5O4S的[M+H]+计算值：684.4517，实测值684.4525。
制备21：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
向制备4步骤G的产物(500mg)在乙腈(5mL)中的溶液中加入吡咯烷(6.5eq)并将反应混合物在50℃下搅拌18h。在用KOH(3.6eq)处理反应物后，将混合物在50℃下搅拌2小时。通过制备型HPLC(使用乙腈和5mM NH4HCO3水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C44H54N9O3S的[M+H]+计算值：788.4064，实测值：788.4068。
制备22：N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
步骤A：4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；盐酸(1:1)(1.04mmol)和1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸作为合适的酸开始，得到678mg所需产物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm8.98(s,1H),8.39(d,1H),7.83(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.11(d,1H),4.91(qn,1H),4.48(d,1H),4.42(t,1H),4.28(brm,1H),3.93/2.69(brd+br,4H),3.61/3.56(dd+d,2H),2.54(m,1H),2.45(s,3H),2.01/1.78(m+m,2H),1.68/1.56/1.39/1.35(d+dd/d+dd,4H),1.39(s,9H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.3,59.1,56.8,56.7,48.2,43.4,41.4,38.2,29.5/28.3,28.6,26.9,23.0,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C34H50N5O6S的[M+H]+计算值：656.3476，实测值：656.3479。
步骤B：N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
将步骤A的产物(0.099mmol)和4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(10eq)的混合物在5mL的1,4-二噁烷中搅拌18h。在减压下除去挥发物，得到67mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C29H42N5O4S的[M+H]+计算值：556.2952，实测值：556.2952。
B.降解剂化合物和双功能Bcl-xL降解剂化合物前体的合成和表征
使用本实施例中描述的示例性方法合成示例性降解剂化合物(DSM)和双功能降解剂化合物的前体。
VHL配体酰化的一般程序
其中X表示羟基或溴原子。
向适当的羧酸(1eq)、三乙胺(5eq)和HATU(1.1eq)在DCM(5mL/mmol)中的混合物中加入(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)或(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1eq)，并搅拌混合物直至实现适当的转化。通过柱色谱(硅胶，庚烷、EtOAc和MeOH作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
VHL配体酰化和脱保护的一般程序
向适当保护的羧酸(1.3eq)、三乙胺(5eq)和HATU(1.1eq)在DCM(5mL/mmol)中的混合物中加入(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)或(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1eq)，并将混合物搅拌30分钟。浓缩后，将残余物溶于DCM(5mL/mmol)和TFA(10mL/mmol)中，并搅拌30分钟。通过制备型HPLC(Interchim方法)(C18，使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序
向在DCM(10mL/mmol)中的羟烷基VHL配体-衍生物中加入TEA(4eq)和对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(2eq)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用DCM萃取后，通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
氟-沙利度胺亲核取代的一般程序
将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(1eq)、DIPEA(2eq)和适当的胺(2eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL/mmol)中的混合物在90℃下搅拌直至实现适当的转化。通过制备型HPLC(Interchim方法)(C18，使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需产物。
沙利度胺的羟烷基衍生物碘化的一般程序
向碘(2eq)、PPh3(2eq)和咪唑(2eq)的DCM溶液(6mL/mmol)中加入适当的沙利度胺羟烷基衍生物(1eq)，并将混合物搅拌1小时。通过柱色谱(硅胶，DCM和乙腈作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需产物。
羟基沙利度胺烷基化的一般程序
将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(1eq)、DIPEA(2eq)和适当的-二溴烷(3eq)在DMF(10mL/mmol)中的混合物在90℃下搅拌18h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需产物。
通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成
向二氯甲烷(5mL/mmol)中的制备21的产物(1.5eq)中加入N,N-二乙基乙胺(15eq)和[苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵，四氟硼酸盐(1:1)(1.1eq)。然后，将反应混合物搅拌0.5h。用适当的胺(1eq)处理混合物后，搅拌反应以达到适当的转化。通过制备型HPLC(使用乙腈和25mM TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成
向在二氯甲烷(10mL/mmol)中的适当的酸(2eq)中加入N,N-二乙基乙胺(7.5eq)和[苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵，四氟硼酸盐(1:1)(1.1eq)。然后，将反应混合物搅拌0.5h。用适当的胺(1eq)处理混合物后，搅拌反应以达到适当的转化率。在用二氯甲烷(10mL/mmol)中的2,2,2-三氟乙酸(125eq)处理混合物后，搅拌反应以达到适当的转化率。通过制备型HPLC(使用乙腈和25mM TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序
将适当的酸衍生物(1.5eq)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵，六氟磷酸盐(1:1)(1.1eq)和N,N-二乙基乙胺(5eq)在二氯甲烷(5mL/mmol)中搅拌20分钟后，将混合物用3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；盐酸(1eq)处理；进一步搅拌直至达到适当的转化率，浓缩，并通过柱色谱纯化，得到所需产物。
哌啶基-VHL配体酰化的一般程序
适当的酸(1.5eq)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵，六氟磷酸盐(1:1)(1.1eq)和N,N-二乙基乙胺(5eq)在二氯甲烷(5mL/mmol)中搅拌20分钟后，将混合物用制备22(1eq)处理，搅拌直至达到适当的转化率，浓缩，并通过柱色谱法纯化以得到期望的产物。
IAP配体烷基化的一般程序
将N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1eq)、K2CO3(3eq)和适当的α,ω-二溴烷(1.1eq)在MeCN(20mL/mmol)中的混合物在75℃下搅拌6h。通过柱色谱(硅胶，庚烷和EtOAc作为洗脱剂)或制备型色谱(使用乙腈和25mM TFA水溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需产物。
VHL配体在羟基上烷基化的一般程序
将(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1eq)、Cs2CO3(1.1eq)和适当的α,ω-二溴烷烃(2eq)在DMF(5mL/mmol)中的混合物在60℃下搅拌。在达到适当的转化率后，通过柱色谱纯化产物，得到所需产物。
VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序
将在DMF(5mL/mmol)中的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1eq)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(3eq)和适当的α,ω-二溴烷(3eq)在60℃下搅拌。在达到适当的转化率后，通过柱色谱纯化产物，得到所需产物。
通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成
向在MeCN(10mL/mmol)中的制备4的产物和DIPEA(2.0eq)中加入适当的烷基化剂(1.5eq)并将混合物在70℃下搅拌24小时。冷却至室温后，在减压下除去挥发物。用DCM(15mL/mmol)和TFA(125eq)处理残余物1小时后，通过制备型HPLC(使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
制备12：N-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(丙-2-炔基)氨基]乙酰胺
将N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺(455mg，1mmol)、2-[甲基(丙-2-炔基)氨基]乙酸(255mg，2eq)和EDC*HCl(1.15g，6eq)在吡啶(20mL)中搅拌24小时后，将混合物浓缩并将产物通过制备型HPLC(Teledyne方法)(C18，0.2％HCOOH水溶液，MeCN)纯化，得到所需产物(245mg，46％)。
一般程序1：12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸的合成
向在DMF(1.8mL)中的(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(120mg，0.270mmol)和十二烷二酸(311mg，1.35mmol)中加入HATU(113mg，0.297mmol)和DIPEA(188uL，1.08mmol)。搅拌60分钟后，真空除去挥发物，将残余物溶于DMSO(3mL)中并通过RP-HPLC(Teledyne方法)ISCO金色谱(10-100％MeCN/H2O，0.1％NH4OH调节剂)纯化。冻干后，得到12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸(45mg，0.069mmol)。LCMS：MH+＝657.6；Rt＝2.35分钟(5分钟酸性方法)。
12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.311mmol)和十二烷二酸(358mg，1.55mmol)，得到12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸。LCMS：MH+＝659.6；Rt＝1.78分钟(5分钟酸性方法)。
6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.19mmol)和螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸(165mg，0.89mmol)，得到6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸。LCMS：MH+＝611.7；Rt＝1.21分钟(5分钟酸性方法)。
2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊基)乙酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.18mmol)和2,2'-(环戊烷-1,1-二基)二乙酸(167mg，0.895mmol)，得到2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊基)乙酸。LCMS：MH+＝613.5；Rt＝2.01分钟(5分钟酸性方法)。
9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg，0.18mmol)和壬二酸(169mg，0.90mmol)，得到9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸。LCMS：MH+＝615.5；Rt＝1.96分钟(5分钟酸性方法)。
2-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)乙酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.225mmol)和2,2'-硫代二乙酸(169mg，1.125mmol)，得到2-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)乙酸。LCMS：MH+＝577.4；Rt＝1.10分钟(5分钟酸性方法)。
N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(94mg，0.21mmol)和2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸(143mg，0.97mmol)，得到N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酸。LCMS：MH+＝574.5；Rt＝1.06分钟(5分钟酸性方法)。
5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(108mg，0.243mmol)和戊二酸(160mg，1.215mmol)，得到5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸。LCMS：MH+＝559.4；Rt＝1.62分钟(5分钟酸性方法)。
2-((3S,5R)-3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)金刚烷-1-基)乙酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.18mmol)和2,2'-((1s,3s,5r,7r)-金刚烷-1,3-二基)二乙酸(226mg，0.90mmol)，得到2-((3S,5R)-3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)金刚烷-1-基)乙酸。LCMS：MH+＝679.9；Rt＝2.24分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(12-羟基十二烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序1，用12-羟基十二烷酸(63.9mg，0.295mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.269mmol)，得到(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(12-羟基十二烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝643.8；Rt＝2.43分钟(5分钟酸性方法)。
一般程序2：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(12-氧代十二烷酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向CH2Cl2(1.5mL)中的(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(12-羟基十二烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(135mg，0.21mmol)中加入戴斯马丁过碘烷(98mg，0.23mmol)。搅拌15小时后，真空除去挥发物，将残余物溶于DMSO(4mL)中，通过RP-HPLC(Teledyne法)ISCO金色谱(10-100％MeCN/H2O，0.1％NH4OH调节剂)纯化。冻干后，得到(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(12-氧代十二烷酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(75mg，0.116mmol)。LCMS：MH+＝641.6；Rt＝2.45分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-氧代壬酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(155mg，0.277mmol)和9-羟基壬酸(53.2mg，0.305mmol)，然后按照一般程序2，得到(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-氧代壬酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝599.7；Rt＝2.17分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代-2-((5-氧代戊基)氨基)乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序1，用2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸(200mg，0.34mmol)和5-氨基戊-1-醇(34.9mg，0.34mmol)，然后按照一般程序2，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代-2-((5-氧代戊基)氨基)乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：M+Na+＝696.7；Rt＝1.83分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-(2-(甲基(5-氧代戊基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序1，用2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸(126mg，0.213mmol)和5-(甲基氨基)戊-1-醇(25mg，0.231mmol)，然后按照一般程序1，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-(2-(甲基(5-氧代戊基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝688.8；Rt＝1.88分钟(5分钟酸性方法)。
一般程序3：(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-((9-羟基壬基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.563mmol)和碳酸钾(78mg，0.563mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入9-溴壬-1-醇(251mg，1.13mmol)和少量KI。在90℃下搅拌5小时后，冷却至室温并通过加入1N HCl中和，真空除去挥发物。将残余物通过SiO2色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-((9-羟基壬基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.44mmol)。LCMS：MH+＝675.8；Rt＝2.50分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((9-氧代壬基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序2，用(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-((9-羟基壬基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.445mmol)，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((9-氧代壬基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝673.7；Rt＝2.57分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((8-氧代辛基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序3，用(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(400mg，0.75mmol)和8-溴辛-1-醇(314mg，1.50mmol)，然后按照一般程序2，获得(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((8-氧代辛基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝659.8；Rt＝2.49分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((12-氧代十二烷基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序3，用(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.563mmol)和12-溴十二烷-1-醇(299mg，1.126mmol)，然后按照一般程序2，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((12-氧代十二烷基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝715.9；Rt＝3.09分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-((4-甲酰基苄基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺的合成
按照一般程序3，用(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(225mg，0.422mmol)和4-(氯甲基)苯甲醛(131mg，0.845mmol)，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-((4-甲酰基苄基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺。LCMS：MH+＝651.6；Rt＝2.14分钟(5分钟酸性方法)。
12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(140mg，0.30mmol)和十二烷二酸(276mg，1.2mmol)，得到12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸。LCMS：MH+＝643.7；Rt＝2.20分钟(5分钟酸性方法)。
3-氟-4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成
按照一般程序1，用(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.269mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(58.5mg，295mmol)得到相应的酰胺。将该酰胺溶解在1：1THF/H2O(2mg)中并加入LiOH(36.9mg，1.537mmol)。搅拌5小时后，通过加入1N HCl中和溶液，真空除去挥发物，残余物通过RP-HPLC(Teledyne方法)(10-100％MeCN/H2O，0.1％TFA调节剂)纯化。冻干后，得到3-氟-4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸。LCMS：MH+＝611.7；Rt＝1.96分钟(5分钟酸性方法)。
5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊酸的合成
按照一般程序1，用2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸(76mg，0.129mmol)和5-氨基-戊酸乙酯盐酸盐(25.6mg，142mmol)，得到相应的酰胺。将该酰胺溶于1：1THF/H2O(2mg)中，加入LiOH(26.7mg，1.114mmol)。搅拌5小时后，通过加入1N HCl中和溶液，真空除去挥发物，残余物通过RP-HPLC(Teledyne方法)(10-100％MeCN/H2O，0.1％TFA调节剂)纯化。冻干后，得到5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊酸。LCMS：MH+＝690.7；Rt＝1.75分钟(5分钟酸性方法)。
4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸的合成
向(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(4.21克，9.48毫摩尔)在THF(50mL)中的溶液中加入DIPEA(3.64mL，20.85毫摩尔)，然后加入琥珀酸酐(949mg，9.48毫摩尔)。搅拌过夜后，真空除去挥发物，将残余物溶于DMSO中，通过RP-ISCO(10-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸调节剂)纯化，冻干后得到4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸。LCMS：MH+＝545.5；Rt＝1.56分钟(5分钟酸性方法)。
2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯的合成
向(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(5.48克，10.29毫摩尔)在丙酮中的溶液中加入碳酸钾(3.41克，24.7毫摩尔)，然后加入2-溴乙酸甲酯(1.32mL，13.89毫摩尔)。搅拌20小时后，真空除去挥发物并将残余物在EtOAc和H2O之间分配，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过SiO2色谱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯(4.80克，7.86毫摩尔)。LCMS：MH+＝605.9；Rt＝1.76分钟(5分钟酸性方法)。
2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸的合成
向2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯(4.80克，7.94毫摩尔)在2：1THF/MeOH(60mL)中的溶液中加入1N LiOH(8.73mL，8.73毫摩尔)。搅拌20小时后，溶液通过加入1N HCl中和，真空除去挥发物，加入DMSO(20mL)，通过RP-HPLC(Teledyne方法)(10-100％MeCN/H2O，含有0.1％TFA调节剂)纯化溶液。冻干后，得到2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸。LCMS：MH+＝591.5；Rt＝1.63分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-N-(2-(烯丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(2.67克，5.01毫摩尔)在丙酮中的溶液中加入和碳酸钾(3.41克，24.7毫摩尔)，然后加入烯丙基溴(0.67mL，7.74毫摩尔)。搅拌20小时后，真空除去挥发物并将残余物在EtOAc和H2O之间分配，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过SiO2色谱(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(2S,4R)-N-(2-(烯丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(2.21克，3.86毫摩尔)。LCMS：MH+＝573.6；Rt＝2.07分钟(5分钟酸性方法)。
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向(2S,4R)-N-(2-(烯丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(2.21克，3.86毫摩尔)在3：1丙酮/H2O(50mL)中的冰冷溶液中加入高锰酸钾(0.671克，4.24毫摩尔)在3：1丙酮/H2O(50mL)中的溶液。除去冰浴并将溶液搅拌3小时，此时将混合物通过硅藻土垫过滤并真空除去丙酮。将THF(50mL)加入到水溶液中，然后加入高碘酸钠(1.65克，7.72毫摩尔)。搅拌22小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤，真空除去挥发物。将DMSO加入到水溶液中，并将该材料通过ISCORP-HPLC(20-60％MeCN/H2O，含有0.1％TFA调节剂)纯化，冻干后得到(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.58克，2.73毫摩尔)。LCMS：MH+＝575.5；Rt＝1.53分钟(5分钟酸性方法)。
C.双功能Bcl-xL降解剂化合物的合成和表征
包含与降解化合物(DSM)共价连接的Bcl-xL有效负载的示例性双功能Bcl-xL降解剂化合物使用本实施例中所述的示例性方法合成。
一般程序
通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序
向制备4的产物和DIPEA(1.0mL/mmol)在MeCN(10mL/mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL/mmol)的混合物中加入适当的烷基化剂(1.5eq)，并将混合物在70℃下搅拌直至实现适当的转化。冷却至室温后，将反应物用10％KOH水溶液(6eq)处理并将混合物在40℃下搅拌直至实现适当转化。通过制备型HPLC(使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
通过酰化制备降解剂的一般程序
其中X表示氧原子或-NH-基团。
在50℃下搅拌DMF(10mL/mmol)中的适当羧酸(1.5eq)、TEA(10eq)和HATU(1.7eq)20分钟后，添加制备5或制备9，并在50℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC(Teledyne EZ)(C18，使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序
向制备4的产物和DIPEA(1.0mL/mmol)的MeCN(20mL/mmol)溶液中加入适当的烷基化剂(1.6eq)，并将混合物在70℃下搅拌直至实现适当的转化。浓缩后，在0℃下向残余物中加入DCM(45mL/mmol)和TFA(45mL/mmol)。将反应在40℃下搅拌直至实现适当的转化。通过制备型HPLC(Teledyne EZ)(C18，使用乙腈和0.1％TFA水溶液作为洗脱剂)纯化产物，得到所需产物。
实施例1：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[16-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-16-氧代-十六烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(16-羟基十六酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和16-羟基十六烷酸作为适当的酸开始，获得93mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.32(t,1H),4.27(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.36(q,2H),2.45(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.38(q,2H),1.37(d,3H),1.29-1.19(m,22H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm172.5,171.1,170.1,152.0,129.3,126.8,69.2,61.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,33,26.9,26.0,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C39H63N4O5S的[M+H]+计算值：699.4519，实测值：699.4514。
步骤B：[16-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-16-氧代-十六烷基]4-甲基苯磺酸酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(90mg)开始，获得49mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.99(t,2H),3.64-3.55(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.53(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.37(d,3H),1.3-1.1(br.,22H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.1,152,130.6,129.3,128.0,126.8,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,28.6,26.9,26.0,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C46H69N4O7S2的[M+H]+计算值：853.4608，实测值：853.4602。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[16-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-16-氧代-十六烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得14mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H111N13O7S2的[M+2H]2+计算值：714.9086，实测值：714.9078。
实施例2：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(12-羟基十二烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和12-羟基十二烷酸作为适当的酸开始，获得115mg的所需产物。MS-ESI(m/z)：644[M+H]+。
步骤B：[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]4-甲基苯磺酸酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(110mg)开始，获得100mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(br.,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(br.,1H),4.00(t,2H),3.64-3.55(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.53(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.37(d,3H),1.3-1.05(br.,14H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.1,152.0,130.6,129.3,128.0,126.8,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,28.6,26.9,26.0,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C42H61N4O7S2的[M+H]+计算值：797.3982，实测值：797.3977。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C76H103N13O7S2的计算值：686.8772，实测值：686.8766。
实施例3：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(7-溴庚酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和7-溴庚酸作为适当酸的开始，获得181mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.81(d,1H),7.43(m,2H),7.37(m,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.25(m,1H),3.62/3.58(m+m,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.24/2.11(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.77(m,2H),1.56-1.19(m,6H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.6,35.2,32.6,26.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C30H44BrN4O4S的[M+H]+计算值：635.2267，实测值：635.2261。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得10mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C71H93N13O7S2的[M+2H]2+计算值：651.8381，实测值：651.8376。
实施例4：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(14-羟基十四烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和14-羟基十四烷酸作为适当的酸开始，获得205mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C37H59N4O5S的[M+H]+计算值：671.4206，实测值：671.4201。
步骤B：[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物的甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(100mg)开始，获得105mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.99(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.08(brs,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.99(t,2H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.48/1.44(m+m,2H),1.37(d,3H),1.27-1.09(m,18H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,130.6,129.3,128.1,126.8,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,28.6,26.9,25.6,22.9,21.6,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C44H65N4O7S2的[M+H]+计算值：825.4295实测值：825.4285。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得8mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H107N13O7S2的计算值：700.8929，实测值：700.8928。
实施例5：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(9-溴壬酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和作为适当酸的9-溴壬酸开始，获得187mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.99(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),3.52(t,2H),2.45(s,3H),2.24/2.11(m+m,2H),2/1.78(m+m,2H),1.78(m,2H),1.49/1.43(m+m,2H),1.40-1.19(m,8H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.7,48.1,38.2,35.7,35.3,32.7,26.9,25.8,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C32H48BrN4O4S的[M+H]+计算值：663.2580实测值：663.2571。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C73H97N13O7S2的[M+2H]2+计算值：655.8538，实测值：665.8533。
实施例6：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(8-溴辛酰胺基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和8-溴辛酸作为适当的酸开始，获得194mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.38(d,1H),7.80(d,1H),7.43(m,2H),7.38(m,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.28(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),3.52(t,2H),2.45(s,3H),2.25/2.10(m+m,2H),2.01/1.78(m+m,2H),1.78(m,2H),1.58-1.17(m,8H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.7,35.3,32.7,26.9,22.9,16.5。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得20mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C72H95N13O7S2的[M+2H]2+计算值：658.8460，实测值：658.8460。
实施例7：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[15-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-15-氧代-十五烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(15-羟基十五烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和15-羟基十五烷酸作为适当的酸开始，获得154mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.32(t,1H),4.27(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.36(q,2H),2.45(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2/1.78(m+m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.38(q,2H),1.37(d,3H),1.29-1.19(m,20H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.1,152.0,129.3,126.8,69.2,61.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,33.0,26.9,26.0,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C38H61N4O5S的[M+H]+计算值：685.4363实测值：685.4352。
步骤B：[15-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-15-氧代-十五烷基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(150mg)开始，获得53mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.99(t,2H),3.64-3.55(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.53(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.37(d,3H),1.30-1.10(br.,20H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.1,152.0,130.6,129.3,128.0,126.8,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,28.6,26.9,26.0,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C45H67N4O7S2的[M+H]+计算值：839.4451，实测值：839.4447。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[15-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-15-氧代-十五烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H109N13O7S2的[M+2H]2+计算值：707.9007，实测值：707.9002。
实施例8：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧-己基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-溴己酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和6-溴己酸作为适当的酸开始，获得156mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.84(d,1H),7.44(dm,2H),7.38(dm,2H),5.10(br.,1H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.27(br.,1H),3.64-3.55(m,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.26/2.13(t,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.79(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.41-1.29(m,2H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,171.0,170.1,152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.6,35.1,32.4,27.7,26.9,25.0,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C29H42BrN4O4S的[M+H]+计算值：621.2110，实测值：621.2099。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧代己基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C70H91N13O7S2的[M+2H]2+计算值：644.8329，实测值：644.8297。
实施例9：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.72mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇作为适当胺开始，获得62mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.1(s,1H),7.59(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.61(t,1H),5.06(dd,1H),4.58(br.,1H),3.62(t,2H),3.51(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.49-3.44(m,2H),2.88/2.59(ddd+dm,2H),2.50/2.02(m+m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.6,169.4/167.8,136.7,117.9,111.1,72.7,69.3,60.7,49.0,42.2,31.4,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C17H20N3O6的[M+H]+计算值：362.1352，实测值：362.1350。
步骤B：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-碘乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用沙利度胺羟烷基衍生物碘化的一般程序从步骤A的产物(60mg)开始，获得55mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.1(s,1H),7.59(dd,1H),7.17(d,1H),7.04(d,1H),6.62(t,1H),5.06(dd,1H),3.70(t,2H),3.65(t,2H),3.49(q,2H),3.33(t,2H),2.88/2.59(ddd+dm,2H),2.50/2.02(m+m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm173.3/170.6,169.4/167.8,136.7,118.0,111.2,71.2,68.8,49.0,42.2,31.4,22.6,5.7；HRMS-ESI(m/z)：C17H19IN3O5的[M+H]+计算值：472.0369，实测值：472.0360。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得27mg的产物。HRMS-ESI(m/z)：C58H68N12O8S的[M+2H]2+计算值：546.2502，实测值：546.2506。
实施例10：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(8-溴辛氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用羟基-沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和1,8-二溴辛烷作为适当烷基化剂开始，获得85mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(s,1H),7.82(d,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),5.12(dd,1H),4.18(t,2H),3.53(t,2H),2.89/2.59(m+brd.,2H),2.53/2.04(m+m,2H),1.84-1.70(m,4H),1.48-1.26(m,8H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.4,167.4/167.3,125.8,121.2,109.3,69.2,49.4,35.7,31.4,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C21H26BrN2O5的[M+H]+计算值：465.1025，实测值：465.1017。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(20mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得17mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C62H74N11O8S的[M+H]+计算值：1132.5443，实测值：1132.5432。
实施例11：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.72mmol)和2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇作为适当的胺开始，获得169mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(s,1H),7.58(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.61(t,1H),6.46(t,2H),5.05(dd,1H),4.54(brs,1H),3.62(t,2H),3.6-3.4(m,8H),3.47(m,2H),3.39(t,2H),2.88/2.58(m+m,2H),2.53/2.02(m+m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 136.7,117.9,111.1,72.8,69.3,60.7,49.0,42.1,31.4,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C21H28N3O8的[M+H]+计算值：450.1876，实测值：450.1871。
步骤B：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用沙利度胺的羟烷基衍生物碘化的一般程序从步骤A的产物(117mg)开始，得到90mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C21H27IN3O7的[M+H]+计算值：560.0894，实测值：560.0895。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(40mg)和步骤B的产物作为适当的烷基化剂开始，获得7mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C62H76N12O10S的[M+2H]2+计算值：590.2764，实测值：590.2758。
实施例12：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.72mmol)和2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇作为适当的胺开始，获得40mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.1(s,1H),7.58(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.61(t,1H),5.05(dd,1H),3.65-3.38(m,10H),3.47(m,2H),2.88/2.58(ddd+dm,2H),2.52/2.02(m+m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.6,169.4/167.8,136.7,117.9,111.1,49.0,42.2,31.4,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C19H24N3O7的[M+H]+计算值：406.1614，实测值：406.1608。
步骤B：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用沙利度胺羟烷基衍生物碘化的一般程序从步骤A的产物(40mg)开始，得到34mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(s,1H),7.58(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.61(t,1H),5.05(dd,1H),3.68-3.55(m,8H),3.47(q,2H),3.29(t,2H),2.88/2.58(ddd+dm,2H),2.5/2.02(m+m,2H),13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 136.5,117.9,111.1,49.0,42.1,31.3,22.6,5.7；HRMS-ESI(m/z)：C19H23IN3O6的[M+H]+计算值：516.0632，实测值：516.0626.0。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(50mg)和步骤B的产物作为适当的烷基化剂开始，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C60H72N12O9S的[M+2H]2+计算值：568.2633，实测值：568.2628。
实施例13：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(1.45mmol)和2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇作为适当的胺开始，获得500mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C25H36N3O10的[M+H]+计算值：538.2401，实测值：538.2396。
步骤B：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用沙利度胺羟烷基衍生物碘化的一般程序从步骤A的产物(500mg)开始，得到272mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(s,1H),7.59(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.61(t,1H),5.06(dd,1H),3.65(t,2H),3.62(t,2H),3.58-3.48(m,16H),3.47(q,2H),3.31(t,2H),2.88/2.58(td+dd,2H),2.50/2.02(dd+dt,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3,170.6,169.4,167.8,146.9,136.7,132.6,118.0,111.1,109.7,71.4,69.3,49.0,42.2,31.4,22.6,6.0；HRMS-ESI(m/z)：C25H35IN3O9的[M+H]+计算值：648.1418，实测值：648.1411。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当的烷基化剂开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C66H84N12O12S的[M+2H]2+计算值：634.3026，实测值：634.3019。
实施例14：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(6-溴己氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用羟基-沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和1,6-二溴己烷作为适当的烷基化剂开始，获得108mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,1H),5.12(dd,1H),4.17(t,2H),3.54(t,2H),2.89/2.59(td+dd,2H),2.52/2.05(dd+dt,2H),1.83(qn,2H),1.76(qn,2H),1.46(qn,2H),1.45(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm173.3,170.4,167.4,167.3,164.6,134.4,125.8,123.4,121.2,109.3,69.1,49.4,35.6,32.6,31.4,28.7,27.7,25,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C19H22BrN2O5的[M+H]+计算值：437.0712，实测值：437.0714。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(15mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C60H70N11O8S的[M+H]+计算值1104.5130，实测值：1104.5125。
实施例15：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(200mg)开始，并且使用7-叔丁氧基-7-氧代-庚酸作为适当的羧酸，获得55mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.87(d,1H),7.42(d,2H),7.38(d,2H),4.53(d,1H),4.43/4.21(dd+dd,2H),4.42(m,1H),4.34(m,1H),3.67/3.63(dd+brd,2H),2.44(s,3H),2.24/2.11(dd+dd,2H),2.17(m,2H),2.04/2.02/1.91/1.88(d/d+dd/dd,2H),1.55-1.19(m,6H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 174.9,172.5,172.4,170.2,152.0,129.1,127.9,69.3,59.1,56.8,56.7,42.1,38.4,35.2,34.0,28.7/25.6/24.7,26.8,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C29H41N4O6S的[M+H]+计算值：573.2747，实测值：573.2745。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(20mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(20mg)。HRMS-ESI(m/z)：C64H75FN12O8S3的[M+2H]2+计算值：627.2489，实测值：627.2488。
实施例16：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(500mg)和8-叔丁氧基-8-氧代-辛酸作为适当的羧酸开始，获得640mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.04(brs,1H),8.99(s,1H),8.38(d,1H),7.8(d,1H),7.43(m,2H),7.38(m,2H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.45(s,3H),2.23/2.1(m,2H),2.18(t,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.56-1.40(m,4H),1.37(d,3H),1.31-1.19(m,4H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.8,48.2,38.2,34.1,26.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C31H45N4O6S的[M+H]+计算值：601.3060，实测值：601.3051。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(80mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(30mg)。HRMS-ESI(m/z)：C66H79FN12O8S3的[M+2H]2+计算值：641.2645，实测值：641.2639。
实施例17：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(500mg)和7-叔丁氧基-7-氧代-庚酸作为适当的羧酸开始，获得590mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(vbrs,1H),9.00(s,1H),8.38(d,1H),7.81(d,1H),7.43(m,2H),7.38(m,2H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.45(s,3H),2.23/2.11(m+m,2H),2.18(t,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.55-1.41(m,4H),1.37(d,3H),1.24(m,2H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.2,34.0,28.7,26.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C30H43N4O6S的[M+H]+计算值：587.2903，实测值：587.2899。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(80mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(10mg)。HRMS-ESI(m/z)：C65H77FN12O8S3的[M+2H]2+计算值：634.2567，实测值：634.2559。
实施例18：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(100mg)和5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸作为适当的羧酸开始，获得39mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.04(brs,1H),8.99(s,1H),8.58(t,1H),7.91(d,1H),7.42(d,2H),7.38(d,2H),4.65(brs,1H),4.54(d,1H),4.43/4.22(dd+dd,2H),4.42(t,1H),4.35(m,1H),3.67/3.64(dd+dd,2H),2.44(s,3H),2.28/2.24(t/t,2H),2.19/2.16(t/t,2H),2.03/1.90(m+m,2H),1.70(qn,2H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.1,127.9,69.4,59.1,56.9,56.8,42.1,38.4,35.7/33.2,34.5/33.6,26.8,21.3,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C27H37N4O6S的[M+H]+计算值：545.2434，实测值：545.2435。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(37mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(10mg)。HRMS-ESI(m/z)：C62H70FN12O8S3的[M+H]+计算值：1225.4586，实测值：1225.4578。
实施例19：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧代-己酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(200mg)和6-叔丁氧基-6-氧代-己酸作为适当的羧酸开始，获得232mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.99(s,1H),8.61(t,1H),7.89(d,1H),7.42(d,2H),7.38(d,2H),4.53(d,1H),4.43/4.21(dd+dd,2H),4.42(m,1H),4.34(m,1H),3.67/3.62(dd+d,2H),2.44(s,3H),2.26/2.13(dd+dd,2H),2.20(m,2H),2.04/2.02/1.9/1.88(d/d+dd/dd,2H),1.54-1.41(m,4H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm174.9,172.4,172.3,170.1,152.0,129.1,127.9,69.3,59.2,56.8,56.8,42.1,38.4,35.0,33.9,26.9,25.5/24.6,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C28H39N4O6S的[M+H]+计算值：559.2590，实测值：559.2587。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(50mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(45mg)。HRMS-ESI(m/z)：C63H72FN12O8S3的[M+H]+计算值：1239.4742，实测值：1239.4743。
实施例20：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(200mg)和8-叔丁氧基-8-氧代-辛酸作为适当的羧酸开始，获得33mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.99(s,1H),8.57(t,1H),7.86(d,1H),7.42(d,2H),7.38(d,2H),4.54(d,1H),4.43/4.21(dd+dd,2H),4.42(m,1H),4.34(br.,1H),3.67/3.63(dd+brd,2H),2.44(s,3H),2.24/2.10(m+m,2H),2.18(t,2H),2.04/2.02/1.91/1.88(d/d+dd/dd,2H),1.54-1.38/1.30-1.18(m+m,8H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 175.0,172.5,172.4,170.2,152.0,129.1,127.9,69.3,59.1,56.8,56.7,42.1,38.4,35.3,34.1,28.9/28.8/25.8/24.9,26.8,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C30H43N4O6S的[M+H]+计算值：587.2903，实测值：587.2899。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(25mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(15mg)。HRMS-ESI(m/z)：C65H76FN12O8S3的[M+H]+计算值：1267.5055，实测值：1267.5037。
实施例21：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-4-氧代-丁酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-4-氧代-丁酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(100mg)和4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸作为适当的羧酸开始，获得52mg的所需产物。MS-ESI(m/z)：531[M+H]+。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-4-氧代-丁酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(40mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(25mg)。HRMS-ESI(m/z)：C61H68FN12O8S3的[M+H]+计算值：1211.4429，实测值：1211.4427。
实施例22：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酰基]哌嗪-1-基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-
甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备5(40mg)和实施例15的步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(18mg)。HRMS-ESI(m/z)：C73H93N14O8S2的[M+H]+计算值：1357.6742，实测值：1357.6740。
实施例23：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-[6-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备5(40mg)和实施例19的步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(55mg)。HRMS-ESI(m/z)：C72H91N14O8S2的[M+H]+计算值：1343.6586，实测值：1343.6582。
实施例24：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备5(40mg)和实施例20的步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(20mg)。HRMS-ESI(m/z)：C74H95N14O8S2的[M+H]+计算值：1371.6899，实测值：1371.6894。
实施例25：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[8-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：8-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-8-氧代-辛酸
将8-叔丁氧基-8-氧代-辛酸(143mg，0.62mmol，1.3eq)、HATU(200mg，0.53mmol，1.1eq)、三乙胺(0.33mL，2.39mmol，5eq)在DCM(2.4mL)中的混合物搅拌20min后，加入N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺(200mg，0.48mmol)，并将所得混合物搅拌1h。在制备型HPLC(TeledyneEZ)(C18，0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱剂)上纯化后，将中间体溶解于DCM(2.4mL)和TFA(2.4mL)中并搅拌1小时。在减压下除去挥发物，得到所需产物(208mg，75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.96(br s,1H),11.12(s,1H),8.02(t,1H),7.82(dd,1H),7.78(t,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),5.13(dd,1H),4.79(s,2H),3.45(t,2H),3.40(t,2H),3.31(m,2H),3.20(m,2H),2.90/2.59(m+m,2H),2.54/2.04(m+m,2H),2.17(t,2H),2.03(t,2H),1.52-1.38(m,4H),1.29-1.15(m,4H)；HRMS-ESI(m/z)：C27H35N4O10的[M+H]+计算值：575.2353，实测值：575.2351。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[8-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧代乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-8-氧代-辛酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(50mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(16mg)。HRMS-ESI(m/z)：C62H68FN12O12S2的[M+H]+计算值：1255.4505，实测值：1255.4509。
实施例26：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酸
向N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺(200mg，0.48mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol，3eq)在DCM(2.4mL)中的混合物中加入四氢吡喃-2,6-二酮(65mg，0.57mmol，1.2eq)。将反应搅拌18h。通过制备型HPLC(Teledyne EZ)(C18，0.1％TFA水溶液，MeCN)纯化粗产物，得到所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(br.,1H),11.12(s,1H),8.02(t,1H),7.83(t,1H),7.81(dd,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),5.12(dd,1H),4.79(s,2H),3.45(t,2H),3.40(t,2H),3.31(q,2H),3.20(q,2H),2.90/2.59(ddd+dm,2H),2.53/2.04(m+m,2H),2.18(t,2H),2.08(t,2H),1.68(quint.,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 174.7,173.3/170.4,172.2,167.4,167.2/165.9,137.4,120.8,116.5,69.4,69.0,67.9,49.3,38.8,38.8,34.8,33.4,31.4,22.5,21.1；HRMS-ESI(m/z)：C24H29N4O10的[M+H]+计算值：533.1884，实测值：533.1881。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过酰化制备降解剂的一般程序，从制备9(50mg)和步骤A的产物作为适当的酸开始，获得所需产物(18mg)。HRMS-ESI(m/z)：C59H62FN12O12S2的[M+H]+计算值：1213.4036，实测值：1213.4031。
实施例27：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
步骤A：N-[2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺
向2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(247mg，0.743mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙胺(136mg，0.780mmol)在DCM(1mL)中的溶液，然后加入EDC(149mg，0.780mmol)、HOBt(105mg，0.780mmol)和DIEA(431μL，2.602mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。加入0.1N HCl后，反应物用DCM萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发至干。使用[A：AcOEt]在[B：AcOEt/EtOH 8/2]中的梯度，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到236mg(0.443mmol)的预期产物，产率：59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(sl,1H),8.00(tl,1H),7.82(t,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),5.12(dd,1H),4.79(s,2H),3.61-3.35(m,14H),3.32(quad,2H),2.89/2.56(m,2H),2.56/2.04(m,2H)；IR:3700-2800,2104,1773/1709/1668,1115。
步骤B：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[2-[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
向CuSO4 x 5H2O(9.87mg，0.056mmol)在水(1.2mL)中的溶液中加入THTPA(24.13mg，0.056mmol)。将该溶液加入到含有步骤A的产物(32.53mg，1.1eq)、制备10的产物(50mg，0.05554mmol)和Na-L-抗坏血酸(11.00mg，0.056mmol)的DMSO(3mL)悬浮液中。将反应在85℃下加热3h。加入4N HCl的二噁烷溶液(694μL，2.77mmol)后，将混合物在80℃下搅拌6h，然后在RT下过夜。将反应物过滤，并将滤液直接注射到Xbridge柱上用于根据TFA方法纯化。冻干后得到预期产物(43mg，66％)。HRMS-ESI(m/z)：C57H61FN13O12S2的[M+H]+计算值：1202.3988；实测值1202.3952。
实施例28：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯
在0℃下向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(1g，6.94mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠(282mg，7.08mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。加入2-溴乙酸叔丁酯(1.54mL，10.4mmol)在THF(5ml)中的溶液并将反应在RT下搅拌2h。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱用[A：石油醚]在[B：乙酸乙酯]中的梯度洗脱来纯化，得到所需产物(785mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.18(s,2H),4.00(s,2H),3.55(m,8H),3.40(t,1H),1.40(s,9H)；IR:2200,1745。
步骤B：2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙酸
将步骤A的产物(785mg，3.04mmol)的DCM溶液用4N HCl的二噁烷溶液(3.79mL，15.2mmol)处理。将反应搅拌4小时，并加入额外的HCl(3.79mL，15.2mmol)。搅拌16小时后，浓缩反应物，得到所需产物(470mg)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 12.52(sl,1H),4.13(d,2H),4.01(s,2H),3.55(m,8H),3.40(t,1H)；IR:3700-2500,3265,2116,1736,1086。
步骤C：N-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]-2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙酰胺
向3-(4-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.137mL，0.77mmol)和步骤B的产物(155.98mg，0.771mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中依次加入HATU(293.3mg，0.77mmol)、HOAt(105.0mg，0.77mmol)和DIEA(0.686mL，3.85mmol)，并将混合物搅拌1小时。过滤后，将滤液注入Xbridge中以根据TFA方法纯化。冻干后得到所需产物(215mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(m,1H),9.66(m,1H),7.73(d,1H),7.51(m,2H),5.13(dd,1H),4.36(dd,2H),4.13(s,2H),4.07(d,2H),3.63(m,8H),3.40(m,1H),2.90(m,1H),2.63(m,1H),2.36(m,1H),2.01(m,1H)。
步骤D：3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向水(0.7mL)中的CuSO4 5H2O(8.19mg，46.1μmol)加入Na-L-抗坏血酸(9.14mg，46.1μmol)。在室温下搅拌后，将混合物用步骤C的产物(18.42mg，41.5μmol)和制备7的产物(25mg，23.07μmol)在2-甲基丙-2-醇(1.6mL)中处理，并将反应在55℃下加热3h。将反应用盐水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱用[A:DCM]在[B:DCM/MeOH/NH3 90/10/1％]中的梯度洗脱来纯化，得到所需产物(31mg，88％)。
步骤E：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
向乙腈(0.1mL)中的步骤D的产物(30mg，19.6μmol)加入吡啶、氟化氢(1:1)(89μL，982μmol)并将混合物在封闭瓶中在60℃下搅拌3h。将混合物直接注入CSH柱中用于根据TFA 方法纯化以得到所需产物(15.3mg，56％)。C66H82N15O10S的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+计算值：1276.6090，实测值1276.6020。
实施例29：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
向(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)3-[2-[2-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸酯(203.7mg，0.47mmol)的THF(2mL)溶液中加入(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；二盐酸盐(200mg，0.428mmol)和DIEA(0.224μL，1.29mmol)，并将溶液搅拌18h。在用AcOEt稀释后，将有机介质用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶快速色谱用[A:乙酸乙酯]在[B:乙酸乙酯/乙醇/NH380/20/2％]中的梯度洗脱来纯化，得到所需产物(177mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.55/7.9(t+d,2H),7.40(2d,4H),5.11(d,1H),4.58(d,1H),4.42(m,2H),4.35(m,1H),4.20(dd,1H),3.65(m,2H),3.65-3.45(m,20H),3.40(t,2H),2.55/2.38(m,2H),2.45(s,3H),2.05/1.90(m,2H),0.95(s,9H)；IR:3326,2100,1667-1629,1533。
步骤B：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
向水(1.2mL)中的CuSO4 x 5H2O(9.86mg，55.54μmol)中加入THTPA(24.13mg，55.54μmol)。将该溶液加入到步骤A的产物(45.69mg，61.10μmol)、制备10的产物(50mg，55.54μmol)和Na-L-抗坏血酸(11.00mg，55.54μmol)在DMSO(3mL)中的悬浮液中。在85℃下搅拌3小时后，将反应用4N HCl的二噁烷溶液(694μL，2.77mmol)处理并在80℃下搅拌5小时和在RT下搅拌18小时。将反应物过滤并通过Xbridge(TFA方法)纯化以得到所需产物(21mg，18％)。HRMS-ESI(m/z)：C69H86FN14O12S3的[M+H]+计算值：1417.5696，实测值：1417.5656。
实施例30：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[8-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]辛基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
步骤A：N-(8-叠氮基辛基)-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-乙酰胺
向2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(195mg，0.139mL，0.59mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入DIEA(102μL，0.587mmol)和TSTU(132.6mg，0.441mmol)，并将溶液搅拌2小时。将混合物用8-叠氮基辛-1-胺[Leenders,ChristianusM.A.；et al Chemistry-A European Journal(2016),22(13),4608-4615](100mg，0.29mmol)处理后，将反应在80℃下搅拌5h。浓缩后，通过硅胶色谱用[A:DCM]在[B:DCM/MeOH]中的梯度洗脱来纯化粗产物，得到所需产物(100mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(m,1H),7.91(t,1H),7.81(dd,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),5.11(dd,1H),4.76(s,2H),3.31(t,2H),3.14(q,2H),2.89/2.57(m,2H),2.53/2.04(m,2H),1.57-1.20(m,12H)；IR:3430-302,2092,1770；1707；1678。
步骤B：2-[[6-[(Z)-3H-1,3-苯并噻唑-2-亚基氨基]-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-[1-[8-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧代乙酰基]氨基]辛基]三唑-4-基]丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
向CuSO4 x 5H2O(4.8mg，0.027mmol)在水(1.5mL)中的溶液加入THTPA(13.25mg，0.030mmol)。将该溶液加入到含有步骤A的产物(25mg，0.052mmol)、制备8的产物(38mg，0.057mmol)和Na-L-抗坏血酸(1mL，0.5mmol/L水溶液，10eq)的DMSO(2mL)悬浮液中。将反应在85℃下加热1h。通过制备型HPLC(Interchim方法)(Xbridge柱，TFA法)纯化产物，得到所需产物(11.8mg，18％)。HRMS-ESI(m/z)：C57H61FN13O9S2的[M+H]+计算值：1154.4141，实测值：1154.4156。
实施例31：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
在70℃下将制备11的产物(15mg，0.018mmol)、实施例2的步骤B的产物(23mg，1.6eq)和DIPEA(0.183mL，1.7eq)在MeCN(0.18mL)和NMP(0.18mL)中搅拌18小时后，加入10％KOH水溶液(0.051ml，5eq)。将反应在40℃下搅拌4h。通过制备型HPLC(Teledyne EZ)(C18，0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱剂)纯化产物，得到所需化合物(10mg，41％)。HRMS-ESI(m/z)：C70H89FN12O7S3的[M+2H]2+计算值：662.3062，实测值：662.3054。
实施例32：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：5-(3-氯丙基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，向2.25g甲基硫脲(25.0mmol，1eq)在100mL乙醇中的悬浮液中逐滴添加7.46g的3-溴-6-氯-2-氧代-己酸乙酯(1.1eq)。在0℃下搅拌15分钟后，添加7mL TEA(5.06g，2eq)。在RT下搅拌18小时并浓缩后，将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化，得到5.0g(76％)所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(q,1H),4.21(q,2H),3.65(t,2H),3.09(m,2H),2.78(d,3H),1.98(m,2H),1.26(t,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm165.6,162.5,137.4,135.5,60.5,45.0,34.1,31.2,24.4,14.7；HRMS-ESI(m/z)：C10H16ClN2O2S的[M+H]+计算值：263.0616，实测值263.0615。
步骤B：5-(3-氯丙基)-2-[甲基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-羧酸乙酯
将制备6的产物(10.2g，25mmol)、步骤A的产物(1.2eq)、Pd2(dba)3(851mg，0.1eq)、XantPhos(2.9g，0.2eq)、Cs2CO3(14.4g，3eq)和DIPEA(9.7g，3eq)在1,4-二噁烷中的混合物在110℃下搅拌2小时。浓缩后，通过快速柱色谱柱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化粗产物，得到8.81g(55％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(d,1H),7.65(s,1H),7.45(d,1H),7.43(tm,1H),7.25(tm,1H),5.85(s,2H),4.30(q,2H),3.77(s,3H),3.71(t,2H),3.71(t,2H),3.22(t,2H),2.48(s,3H),2.10(quin,2H),1.31(t,3H),0.92(t,2H),-0.11(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.6,157.4,156.8,155.1,151.7,140.5,137.6,137.1,135.3,125.6,123.5,123.2,123.1,117.6,111.9,72.9,66.7,60.7,45.3,35.4,34.4,24.3,18.0,17.8,14.7,-1.0；HRMS-ESI(m/z)：C28H38ClN6O3S2Si的[M+H]+计算值：633.1899，实测值633.1891。
步骤C：5-(3-碘丙基)-2-[甲基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-羧酸乙酯
将2.6g来自步骤B的产物(4.1mmol，1eq.)、1.23g NaI(2eq.)在20mL丙酮中的混合物在60℃下搅拌3天。用水稀释反应混合物，滤出沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到2.5g(84％)所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,1H),7.61(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.23(t,1H),5.83(s,2H),4.29(q,2H),3.75(s,3H),3.71(t,2H),3.33(t,2H),3.16(t,2H),2.42(s,3H),2.13(quint.,2H),1.33(t,3H),0.91(t,2H),-0.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 162.6,157.3,156.7,155.1,151.6,140.2,137.6,137.1,135.2,127.1,125.4,123.4,123.2,117.5,111.9,72.8,66.7,60.7,35.2,35.2,27.6,17.8,17.8,14.8,7.8,-1.0；HRMS-ESI(m/z)：C28H38I N6O3S2Si的[M+H]+计算值：725.1255，实测值725.1248。
步骤D：5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-羧酸乙酯
向步骤C的产物(3.62g，5.0mmol)和Cs2CO3(3.25g，2eq)在丙酮(25mL)中的混合物中加入2-氟-4-碘-苯酚(1.20g，1eq)。将反应搅拌3小时。浓缩后，通过快速柱色谱柱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化产物，得到3.0g(72％)所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm7.81(dm,1H),7.58(s,1H),7.58(dd,1H),7.43(m,1H),7.42(m,1H),7.41(m,1H),7.23(m,1H),6.97(t,1H),5.81(s,2H),4.24(q,2H),4.08(t,2H),3.74(s,3H),3.70(m,2H),3.22(t,2H),2.41(s,3H),2.09(m,2H),1.28(t,3H),0.9(m,2H),-0.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 134.0,127.1,124.8,123.4,123.1,117.7,117.5,111.8,72.9,68.5,66.7,60.7,35.2,31.0,23.3,17.8,17.7,14.7,-1.0。
步骤E：5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-羧酸
在80℃下，将步骤D的产物(2.0g，2.4mmol)和LiOH*H2O(1.0g，10eq)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)、EtOH(75mL)和水(22mL)的混合物中搅拌30分钟。使用1M HCl溶液将pH设定为4后，滤出所需产物(1.49g，77％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1H),7.64(s,1H),7.58(dd,1H),7.44(d,1H),7.44(t,1H),7.44(dd,1H),7.25(t,1H),6.99(t,1H),5.84(s,2H),4.08(t,2H),3.71(t,2H),3.67(s,3H),3.30(t,2H),2.43(s,3H),2.09(qn,2H),0.91(t,2H),-0.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 134.1,127.1,124.9,123.4,123.2,118.0,117.7,111.9,72.8,69.0,66.7,35.8,31.3,22.7,17.8,17.8,-0.9。
步骤F：5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤E的产物(1.49g，1.84mmol)和Cs2CO3(1.20g，2eq)在DMF(10ml)中的混合物加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(0.28mL，1.1eq)。将反应在70℃下搅拌18h。用水稀释后，将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱柱使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂纯化，得到612mg所需产物。
步骤G：5-[3-[4-[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(E)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向步骤F的产物(215mg，0.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(33mg，0.2eq)和CuI(9mg，0.2eq)在DIPA(9mL)中的混合物加入制备12的产物(245mg，2eq)在MeCN(3mL)中的溶液。将反应在70℃下搅拌2.5h。通过快速柱色谱柱使用DCM和MeOH作为洗脱剂纯化产物，得到187mg(60％)所需产物。
步骤H：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
将步骤G的产物(187mg，0.14mmol)在MeCN(5mL)和TFA(5ml)中搅拌36小时后，将产物通过制备型HPLC(Teledyne EZ)(C18，0.2％HCOOH水溶液，MeCN)纯化，得到所需产物(59mg，40％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 11.12(s,1H),8.00(t,1H),7.90(br.,1H),7.80(dd,1H),7.67(brs.,1H),7.53(br.,1H),7.49(d,1H),7.38(m,1H),7.38(t,1H),7.38(d,1H),7.26(brd.,1H),7.21(t,1H),7.18(br.,1H),5.12(dd,1H),4.78(s,2H),4.15(t,2H),3.94/3.40(br+br.,4H),3.77(s,3H),3.46(t,2H),3.45(t,2H),3.32(q,2H),3.30(q,2H),3.28(t,2H),2.89/2.59(m+m,2H),2.56(br.,3H),2.56/2.09(m+m,2H),2.46(s,3H),2.14(m,2H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 173.3,170.4,167.4,167.2,166.0,164.1,156.6,155.4,151.9,137.4,129.3,126.6,122.6,122.3,120.8,119.5,118.4,116.5,115.5,69.0,69.0,68.6,67.9,49.3,38.9,38.7,35.3,31.4,30.9,23.1,22.5,17.8；IR:2946,1709,1668,1614；HRMS-ESI(m/z)：C51H50FN11NaO11S2的[M+Na]+计算值：1098.3014，实测值1098.3006。
实施例33：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
一般程序4：
向DMF(0.75mL)中的8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(27.3mg，0.047mmol)加入HATU(17.7mg，0.047mmol)和DIPEA(24.9uL，0.143mmol)。搅拌15分钟后，向活化的酸溶液中加入2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(25mg，0.036mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时。加入DMSO(2.5mL)并将溶液通过RP-HPLCISCO金色谱(10-100％MeCN/H2O，0.1％NH4OH调节剂)纯化。冻干后，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(13.0mg，0.0097mmol)。HRMS：MH+＝1267.4900；Rt＝2.20分钟(5分钟酸性方法)。
注意，在BCLxL胺起始材料含有PMB酯或NHBoc部分的情况下，酰胺偶联后的产物(通过RP色谱和冻干或通过从H2O中沉淀，溶解于MeCN/H2O中并冻干而分离)可通过用二氯甲烷中的25％三氟乙酸处理1小时来脱保护，随后去除挥发物并通过RP-HPLC ISCO金色谱(10-100％MeCN/H2O，0.1％NH4OH调节剂)纯化。
实施例34：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸(25.2mg，0.043mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(25mg,0.036mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1267.4900；Rt＝2.23分钟(5分钟酸性方法)。
实施例35：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(12.0mg，0.021mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1239.4100；Rt＝2.18分钟(5分钟酸性方法)。
实施例36：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酸(22mg，0.032mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(20mg,0.029mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1254.4700；Rt＝2.01分钟(5分钟酸性方法)。
实施例37：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用2-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)乙酸(16.3mg，0.024mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝xx；Rt＝xx min(5min酸性方法)。
实施例38：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(15.8mg，0.026mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1295.5300；Rt＝2.32分钟(5分钟酸性方法)。
实施例39：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊基)乙酸(15.2mg，0.025mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(14.5mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1293.5100；Rt＝2.38分钟(5分钟酸性方法)。
实施例40：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-((S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用(S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸(16.4mg，0.026mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-((S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1315.4800；Rt＝2.17分钟(5分钟酸性方法)。
实施例41：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(15.7mg，0.026mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1291.4900；Rt＝2.28分钟(5分钟酸性方法)。
实施例42：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-((3S，5R)-3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)金刚烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用2-((3S，5R)-3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)金刚烷-1-基)乙酸(14.57mg，0.021mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(2-((3S，5R)-3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)金刚烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1359.5600；Rt＝2.45分钟(5分钟酸性方法)。
实施例43：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(3-氟-4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-甲酸的合成
按照一般程序4，使用3-氟-4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(15.7mg，0.026mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(3-氟-4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-甲酸。HRMS：MH+＝1291.4399；Rt＝2.34分钟(5分钟酸性方法)。
实施例44：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊酸(11.9mg，0.017mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(11.0mg,0.016mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1370.5000；Rt＝2.26分钟(5分钟酸性方法)。
实施例45：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸(15.6mg，0.024mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(15.0mg,0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1339.5699；Rt＝2.31分钟(5分钟酸性方法)。
实施例46：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸(21.4mg，0.033mmol)和2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(19.0mg,0.027mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1337.5900；Rt＝2.39分钟(5分钟酸性方法)。
实施例47：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸的合成
按照一般程序4，使用12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸(6.9mg，0.0106mmol)和6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(7.7mg,0.0096mmol)，获得铵盐形式的6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸。HRMS：MH+＝1441.7700；Rt＝2.30分钟(5分钟酸性方法)。
实施例48：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序4，使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(12mg，0.17mmol)和12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酸(13.25mg，0.021mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1323.5400；Rt＝2.33分钟(5分钟酸性方法)。
实施例49：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸的合成
按照增加PMB/Boc脱保护方案的通用程序4，使用4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(9.3mg，0.017mmol)和4-甲氧基苄基6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸酯(15mg，0.016mmol)，获得铵盐形式的6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸。HRMS：MH+＝1329.6400；Rt＝2.09分钟(5分钟酸性方法)。
实施例50：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸的合成
按照增加PMB/Boc脱保护方案的一般程序4，使用2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酸(9.6mg，0.016mmol)和4-甲氧基苄基6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸酯(15mg，0.016mmol)，得到铵盐形式的6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3s,5R,7S)-3-(2-(4-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸。HRMS：MH+＝1 375.6300；Rt＝2.14分钟(5分钟酸性方法)。
实施例51：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
一般程序5：
向在DMF(0.66mL)中的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(18mg，0.026mmol)和(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(12-氧代十二烷酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(18.2mg，0.028mmol)中加入乙酸(9.3uL，0.155mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.2mg，0.039mmol)。搅拌过夜后，将溶液用DMSO(2.3mL)稀释并通过RP-HPLC ISCO金色谱(10-100％MeCN/H2O，0.1％NH4OH调节剂)纯化。冻干后，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(21.0mg，0.016mmol)。HRMS：MH+＝1324.5900；Rt＝2.66分钟(5分钟酸性方法)。
实施例52：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(16mg，0.023mmol)和(2S,4R)-1-((S)-3-二甲基-2-(9-氧代壬酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(15.1mg，0.025mmol)，获得作为铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1281.5500；Rt＝2.41分钟(5分钟酸性方法)。
实施例53：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(14.5mg，0.021mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代戊基)氨基)乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(18.1mg，0.023mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙酰胺基)戊基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1356.5200；Rt＝2.32分钟(5分钟酸性方法)。
实施例54：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺基)戊基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(30mg，0.043mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-(2-(甲基(5-氧代戊基)氨基)-2-氧代乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(32.5mg,0.047mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(5-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺基)戊基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1370.5601；Rt＝2.22分钟(5分钟酸性方法)。
实施例55：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)十二烷基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(20mg，0.029mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((12-氧代十二烷基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(25mg，0.031mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(12-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)十二烷基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1397.6200；Rt＝2.60分钟(5分钟酸性方法)。
实施例56：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(8-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)辛基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(13.0mg，0.019mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((8-氧代辛基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(13.2mg，0.020mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(8-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)辛基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1341.5500；Rt＝2.38分钟(5分钟酸性方法)。
实施例57：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)壬基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(20mg，0.029mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-((9-氧代壬基)氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(21.8mg，0.031mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(9-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)壬基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1355.5800；Rt＝2.43分钟(5分钟酸性方法)。
实施例58：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(4-((2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5并使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(17mg，0.024mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-((4-甲酰基苄基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(17.4mg，0.027mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(4-((2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1334.5000；Rt＝2.28分钟(5分钟酸性方法)。
2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照增加PMB/Boc脱保护方案的一般程序4，使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(50mg，0.072mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(13.54mg，0.072mmol)，得到铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。LC/MS(M+2H+)/2＝770.6；Rt＝1.54分钟(5分钟酸性方法)。
实施例59：2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(N-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙基)-N-甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸的合成
按照一般程序5，使用2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸(8.0mg，0.01mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(2-氧代乙氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(6.0mg，0.01mmol)，获得铵盐形式的2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-5-(3-(2-氟-4-(3-(4-(N-(2-(2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)乙基)-N-甲基甘氨酰)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯氧基)丙基)噻唑-4-羧酸。HRMS：MH+＝1328.4900；Rt＝2.24分钟(5分钟酸性方法)。
实施例60：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(10-溴癸氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用羟基-沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和1,10-二溴癸烷作为适当的烷基化剂开始，获得163mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),5.12(dd,1H),4.16(t,2H),3.52(t,2H),2.89/2.59(td+dd,2H),2.52/2.04(dd+dt,2H),1.78(qn,2H),1.75(qn,2H),1.42(qn,2H),1.37(qn,2H),1.35-1.22(m,8H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3,170.4,167.4,167.3,164.6,134.4,125.8,123.3,121.1,109.3,69.3,49.4,35.7,32.7,31.4,28.8,28.0,25.8,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C23H30BrN2O5的[M+H]+计算值：493.1338，实测值：493.1333。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于沙利度胺的降解剂的一般程序，从制备4的产物(35mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得9mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C64H78N11O8S的[M+H]+计算值：1160.5756，实测值：1160.5749。
实施例61：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
向CuSO4 5H2O(3.20mg，0.018mmol)在水(0.6mL)中的溶液中加入THTPA(7.82mg，1eq)。将该溶液加入到制备16(15.0mg，1eq)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮(在WO2020081880A中描述，12.94mg，1.8eq)和Na-L-抗坏血酸(3.57mg，1eq)在DMSO(1.5mL)中的悬浮液中。搅拌3小时后，过滤反应物并通过制备型HPLC(CHS柱，TFA方法)纯化，得到所需产物(1.7mg，7％)。HRMS(ESI)[M+H]+实测值＝1232.5765。
实施例62：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
根据实施例61所述的程序，使用2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮作为适当的乙炔合成产物(84％)。HRMS(ESI)[M+H]+实测值＝1276.6040。
实施例63：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]乙酰胺
将2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酸(200mg，0.60mmol)、2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙胺(0.13mL，0.60mmol)、HATU(228.8mg，0.60mmol)、HOAt(81.9mg，0.60mmol)和DIEA(0.54mL，3.00mmol)在DMSO(6mL)中的溶液搅拌2h。通过制备型HPLC(Xbridge柱，TFA方法)纯化反应物，得到218mg(72％)所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.11(s,1H),7.99(t,1H),7.81(dd,1H),7.50/7.40(2d,2H),5.11(dd,1H),4.79(s,2H),4.12(d,2H),3.52(m,8H),3.47(t,2H),3.40(t,1H),3.32(quad,2H),2.90/2.57(ddd+m,2H),2.57/2.04(2m,2H)；IR:3700-2700,1776/1703/1653,746。
步骤B：3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
根据实施例28的步骤D所述的程序，使用步骤A作为适当的乙炔合成产物(52％)。
步骤C：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
根据实施例28的步骤E所述的程序，使用步骤B作为起始材料合成产物(56％)。HRMS(ESI)[M+H]+实测值＝1334.6067。
实施例64：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[7-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]庚基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
步骤A：2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-N-壬-8-炔基-乙酰胺
根据实施例27步骤A所述的程序，使用壬-8-炔-1-胺作为适当的胺合成产物(82％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.10(s,1H),7.93(m,1H),7.81(dd,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),5.10(s,1H),4.76(s,2H),3.14(m,2H),2.89(m,1H),2.71(s,1H),2.60(m,1H),2.53(m,1H),2.13(m,2H),2.03(m,1H),1.35(m,10H)；IR:3390-3100,1776/1728/1708/1660,747。
步骤B：3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[4-[7-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]庚基]三唑-1-基]戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
根据实施例28的步骤D所述的程序，使用步骤A作为适当的乙炔合成产物(62％)。
步骤C：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[7-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]庚基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
根据实施例28的步骤E所述的程序，使用步骤B作为起始材料合成产物(51％)。HRMS(ESI)[M+H]+实测值＝1286.6223。
实施例65：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
步骤A：2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]乙酰胺
根据实施例27的步骤A所述的程序，使用2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙胺作为适当的胺合成产物(84％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.05/8.05(m+t,2H),7.81(t,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),5.10(dd,1H),4.79(s,2H),4.12(s,2H),3.55(m,4H),3.45(t,2H),3.40(tf,1H),3.3(quad,2H),2.90/2.60(20m,2H),2.55/2.02(2m,2H)；IR:3387+3094,3245,2127,1774+1706+1656,1619,1547。
步骤B：3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[4-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基-[5-甲基-6-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
根据实施例28的步骤D所述的程序，使用步骤A作为适当的乙炔合成产物(53％)。
步骤C：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
根据实施例28的步骤E所述的程序，使用步骤B作为起始材料合成产物(56％)。HRMS(ESI)[M+H]+实测值＝1290.5815。
实施例66：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-溴戊酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和5-溴戊酸作为适当的酸开始，获得138mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.39(d,1H),7.86(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.22(brs,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.42(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),3.53(t,2H),2.45(s,3H),2.29/2.17(m+m,2H),2.01/1.78(m+m,2H),1.77(qn,2H),1.60(qn,2H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.3,59.0,56.9,56.8,48.2,38.2,35.3,34.2,32.2,26.9,24.5,22.9,16.5；C28H40BrN4O4S的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：607.1954，测定值607.1950。
步骤B：5-[3-[[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(Z)-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
将75mg制备15(0.11mmol)、步骤A的产物(85mg，1.2eq)、DIPEA(0.11mL)在MeCN(1.3mL)和NMP(0.58mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。通过快速色谱使用DCM、EtOAc和MeOH作为洗脱剂纯化产物，得到40mg所需产物(30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.37(d,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.43(m,1H),7.43(m,1H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),7.23(td,1H),5.84(s,2H),5.09(br.,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.40(t,1H),4.26(br.,2H),4.26(br.,1H),3.83(s,3H),3.72(t,2H),3.60/3.56(dd+dd,2H),3.24-2.97(m,2H),3.24-2.97(m,2H),3.18(t,2H),2.87(t,2H),2.76(s,3H),2.45(s,3H),2.35(s,3H),2.30/2.18(m+m,2H),2.04(m,2H),2.04(br.,2H),2.01/1.80(m+m,2H),1.60(m,2H),1.53(m,2H),1.36(d,3H),0.91(s,9H),0.91(t,2H),-0.11(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.0,152.0,129.3,127.1,126.9,123.3,123.1,111.8,73.0,69.2,66.7,59.0,56.9,56.7,55.3,55.1,52.1,48.1,46.4,39.7,38.2,34.6,26.9,26.0,23.8,23.6,23.4,22.9,22.8,20.4,17.8,16.5,12.9,0.9；C58H80N11O7S3Si的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：1166.5174，测定值1166.5165。
步骤C：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊基]-甲基-氨基]丙基]噻唑-4-羧酸
将步骤B的产物(40mg，0.034mmol)与LiOH x H2O(14mg，10eq)在THF(0.17ml)和水(0.17ml)中在50℃下搅拌5小时后，加入浓HCl(0.7mL，250eq)并将混合物在50℃下搅拌30分钟。产物通过制备型反相色谱纯化，得到所需产物(22mg，42％)。C51H64N11O6S3的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：1022.4203，测定值1022.4192。
实施例67：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-6-氧代-己基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(6-溴己酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和6-溴己酸作为适当的酸开始，获得165mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.98(s,1H),7.65(d,1H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),5.10(dd,1H),4.57/4.00/3.12/2.60(d+t/d+t,4H),4.42/4.28(d+d,2H),3.54(t,2H),2.91(m,1H),2.91/2.59(td+dd,2H),2.39/1.98(dd+dt,2H),2.35(t,2H),1.83/1.80/1.61/1.48(dd+t/dd+t,4H),1.82(qn,2H),1.54(qn,2H),1.41(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.4,171.5,170.6,168.4,150.5,143.0,130.3,127.5,123.5,122.3,52.0,47.6,45.9/42.0,42.6,35.7,33.9/33.2,32.7,32.6,31.7,27.9,24.5,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C24H31BrN3O4的[M+H]+计算值：504.1492，实测值：504.1492。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-6-氧代己基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得9mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C65H79N12O7S的[M+H]+计算值：1171.5910，实测值：1171.5906。
实施例68：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(8-溴辛酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和8-溴辛酸作为适当的酸开始，获得220mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.99(s,1H),7.65(d,1H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),5.10(dd,1H),4.56/3.99/3.11/2.59(m+m,4H),4.42/4.29(d+d,2H),3.53(t,2H),2.91(m,1H),2.91/2.60(m+m,2H),2.39/1.98(m+m,2H),2.33(t,2H),1.83/1.79/1.60/1.47(m+m,4H),1.79(m,2H),1.5(m,2H),1.44-1.25(m,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,45.9/41.9,42.6,35.7,33.9/33.1,32.8,32.7,31.7,25.3,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C26H35BrN3O4的[M+H]+计算值：532.1805，实测值：532.1806。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得13mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C67H83N12O7S的[M+2H]2+计算值：600.3148，实测值：600.3153。
实施例69：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(12-溴十二烷酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和12-溴十二烷酸作为适当的酸开始，获得199mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.99(s,1H),7.65(d,1H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),5.10(dd,1H),4.56/3.99/3.10/2.58(m+m,4H),4.41/4.28(d+d,2H),3.51(t,2H),2.91(m,1H),2.91/2.59(m+m,2H),2.39/1.99(m+m,2H),2.32(t,2H),1.82/1.78/1.59/1.47(m+m,4H),1.78(m,2H),1.50(m,2H),1.41-1.20(m,14H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,45.9/41.9,42.6,35.7,33.9/33.2,32.9,32.7,31.7,25.4,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C30H43BrN3O4的[M+H]+计算值：588.2431，实测值：588.2432。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得17mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C71H92N12O7S的[M+2H]2+计算值：628.3466，实测值：628.3463。
实施例70：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(10-溴癸酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和10-溴癸酸作为适当的酸开始，获得71mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.99(s,1H),7.65(brd,1H),7.49(d,1H),7.39(dd,1H),5.10(dd,1H),4.56/3.99/3.11/2.91(t+t/t+t,4H),4.42/4.28(d+d,2H),3.52(t,2H),2.91/2.59(td+dd,2H),2.91(t,1H),2.40/1.99(dd+dt,2H),2.32(t,2H),1.78(qn,2H),1.50(qn,2H),1.40-1.25(m,10H),1.28(qn,2H),1.27(qn,2H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,46.0/42.0,42.7,35.7,33.1,32.7,31.7,29.3,28.0,25.4,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C28H39BrN3O4的[M+H]+计算值：560.2118，实测值：560.2121。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得14mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C69H87N12O7S的[M+H]+计算值：1227.6536，实测值：1227.6538。
实施例71：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[9-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-9-氧代-壬基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(9-溴壬酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和9-溴壬酸作为适当的酸开始，获得121mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.99(s,1H),7.65(d,1H),7.49(d,1H),7.40(dd,1H),5.10(dd,1H),4.56/3.99/3.10/2.59(d+dd/d+dd,4H),4.42/4.28(d+d,2H),3.52(t,2H),2.91/2.60(td+dd,2H),2.91(t,1H),2.39/1.99(dd+dt,2H),2.33(t,2H),1.83/1.79/1.59/1.49(d+dd/d+dd,4H),1.79(qn,2H),1.50(qn,2H),1.38(qn,2H),1.32-1.26(m,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.4,171.6,170.9,168.4,150.5,143.0,130.4,127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,45.9/41.9,42.6,35.7,33.9/33.1,32.9,32.7,31.7,28.0,25.4,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C27H37BrN3O4的[M+H]+计算值：546.1962，实测值：546.1960。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[9-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-9-氧代-壬基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C68H85N12O7S的[M+H]+计算值：1213.6379，实测值：1213.6374。
实施例72：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷c基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(9-溴壬氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上的烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.38mmol)和1,9-二溴壬烷作为适当的反应物开始，获得147mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.17(br.,1H),4.60(d,1H),4.51(t,1H),4.35(br.,1H),4.28/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.60(dd+d,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.84-1.19(m,18H),1.37/1.22(m+m,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,169.4,168.5,151.9,128.1,121.1,112,78.6,69.4,68.1,59.3,57.2,57.0,38.4,37.7,36.5,35.7,26.6,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C35H51BrFN4O5S的[M+H]+计算值：737.2742，实测值：737.2743。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得21mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C76H100FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：702.8616，实测值：702.8611。
实施例73：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(10-溴癸氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.38mmol)和1,10-二溴癸烷作为适当的反应物开始，获得134mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.18(d,1H),4.60(d,1H),4.51(t,1H),4.35(br.,1H),4.29/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.59(dd+d,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.09/1.92(m+m,2H),1.78-1.20(m,16H),1.36/1.23(m+m,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,169.4,168.5,151.9,128.1,121.1,112.0,78.6,69.4,68.1,59.3,57.2,57.0,38.4,37.7,36.5,35.7,26.6,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C36H53BrFN4O5S的[M+H]+计算值：751.2898，实测值：751.2897。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得25mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H102FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：709.8695，实测值：709.8696。
实施例74：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[16-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-16-氧代-十六烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(16-溴十六烷酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和16-溴十六烷酸作为适当的酸开始，获得244mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.98(s,1H),7.65(d,1H),7.49(brs.,1H),7.39(d,1H),5.10(dd,1H),4.56/3.99/3.10/2.59(d+m/d+m,4H),4.42/4.28(d+d,2H),2.91(m,1H),2.91/2.59(m+m,2H),2.39/1.98(m+m,2H),2.32(t,2H),1.90-1.30(m,32H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.4/171.6,170.9,168.5,127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,45.9/41.9,42.6,32.9,31.7,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C34H51BrN3O4的[M+H]+计算值：644.3057，实测值：644.3058。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[16-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-16-氧代-十六烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得8mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H100N12O7S的[M+2H]2+计算值：656.3774，实测值：656.3774。
实施例75：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(11-溴十一烷酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.42mmol)和11-溴十一烷酸作为适当的酸开始，获得176mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C29H41BrN3O4的[M+H]+计算值：574.2275，实测值：574.2273。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得10mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C70H90N12O7S的[M+2H]2+计算值：621.3383，实测值：621.3386。
实施例76：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(11-溴十一烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.28mmol)和1,11-二溴十一烷作为适当的反应物开始，获得45mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.17(d,1H),4.60(d,1H),4.51(t,1H),4.35(br.,1H),4.28/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.6(dd+d,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.82-1.21(m,18H),1.37/1.22(m+m,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,169.4,168.5,151.9,128.1,121.1,112.0,78.6,69.4,68.1,59.3,57.2,57.0,38.4,37.7,36.5,35.7,26.6,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C37H55BrFN4O5S的[M+H]+计算值：765.3055，实测值：765.3059。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得19mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H104FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：716.8773，实测值：716.8770。
实施例77：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[16-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十六烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(16-溴十六烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.28mmol)和1,16-二溴十六烷作为适当的反应物开始，获得40mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C42H65BrFN4O5S的[M+H]+计算值：835.3838，实测值：835.3835。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[16-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十六烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(20mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得10mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C83H114FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：751.9164，实测值：751.9165。
实施例78：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[13-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-13-氧代-十三烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[5-[1-(13-羟基十三烷酰基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用哌啶基-异吲哚啉酮酰化的一般程序，从3-[1-氧代-5-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮，盐酸(1:1)(0.63mmol)和13-羟基十三烷酸作为适当的酸开始，获得265mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.98(s,1H),7.65(d,1H),7.49(brs.,1H),7.40(d,1H),5.10(dd,1H),4.57/3.99/3.10/2.59(d+m/br+br.,4H),4.42/4.28(d+d,2H),3.36(m,2H),2.91(m,1H),2.91/2.59(m+m,2H),2.39/1.99(m+m,2H),2.32(t,2H),1.88-1.44(m,4H),1.55-1.20(m,20H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.4,171.6,170.9,168.5,127.4,123.5,122.3,61.2,52.0,47.6,45.9/41.9,42.6,33.9/33.2,32.9,31.7,23.0；HRMS-ESI(m/z)：C31H46N3O5的[M+H]+计算值：540.3432，实测值：540.3438。
步骤B：[13-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-13-氧代-十三烷基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(0.32mmol)开始，获得56mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 10.98(s,1H),7.78(dm,2H),7.65(d,1H),7.48(brs.,1H),7.47(dm,2H),7.39(d,1H),5.10(dd,1H),4.61-1.03(m,32H),4.41/4.28(d+d,2H),2.91(tm,1H),2.91/2.59(m+m,2H),2.42(s,3H),2.39/1.98(m+m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.4/171.6,170.9,168.5,130.6,128.0,127.4,123.5,122.2,52.0,47.6,42.6,31.7,23.0,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C38H52N3O7S的[M+H]+计算值：694.3520，实测值：694.3522。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[13-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]-13-氧代-十三烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(25mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得4mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C72H94N12O7S的[M+2H]2+计算值：635.3539，实测值：635.3533。
实施例79：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2R)-3-(12-溴十二烷基硫烷基)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.09mmol)和1,12-二溴十二烷作为合适的反应物开始，获得53mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(dd,1H),7.42(dm,2H),7.39(dm,2H),5.19(d,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.23(dd+dd,2H),4.36(br.,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.51(t,2H),2.51(m,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.77(m,2H),1.42-1.13(m,18H),1.38/1.35(s+s,6H),1.38/1.21(m+m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.0,168.6,168.3,151.9,129.2,127.9,78.5,69.3,59.5,57.0,55.3,49.5,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.4,13.4；HRMS-ESI(m/z)：C37H55BrFN4O4S2的[M+H]+计算值：781.2827，实测值：781.2824。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H104FN13O7S3的[M+2H]2+计算值：724.8659，实测值：724.8661。
实施例80：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2R)-3-(14-溴十四烷基硫烷基)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和1,14-二溴十四烷作为合适的反应物开始，获得67mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(dd,1H),7.42(dm,2H),7.39(dm,2H),5.19(d,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.23(dd+dd,2H),4.36(br.,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.51(t,2H),2.51(m,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.77(m,2H),1.42-1.13(m,22H),1.38/1.35(s+s,6H),1.38/1.21(m+m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.0,168.6,168.3,151.9,129.2,127.9,78.5,69.3,59.5,57.0,55.3,49.5,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.4,13.4；HRMS-ESI(m/z)：C39H59BrFN4O4S2的[M+H]+计算值：809.3140，实测值：809.3140。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(40mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得20mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H108FN13O7S3的[M+2H]2+计算值：738.8815，实测值：738.8820。
实施例81：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：1-(8-溴辛酰基)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
使用哌啶基-VHL配体酰化的一般程序，从作为适当酸的8-溴辛酸开始，获得50mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.99(s,1H),8.40(d,1H),7.84(d,1H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),5.12(brs,1H),4.92(qn,1H),4.50(d,1H),4.43(t,1H),4.37/3.87/2.97/2.50(d+t/d+t,4H),4.28(brm,1H),3.62/3.57(dd+dd,2H),3.53(t,2H),2.62(t,1H),2.46(s,3H),2.28(t,2H),2.02/1.78(n+n,2H),1.79(qn,2H),1.74/1.62/1.47/1.42(t+d/t+d,4H),1.47(qn,2H),1.41-1.23(m,6H),1.38(d,3H),0.94(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 151.9,129.3,126.8,69.3,59.0,56.8,56.7,48.2,45.0/41.1,41.5,38.2,35.6,32.7,32.7,30.3/29.1,26.9,25.3,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C37H55BrN5O5S的[M+H]+计算值：760.3102，实测值：760.3103。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[8-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(33mg)和作步骤A的产物为适当烷基化剂开始，获得18mg所要需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H104N14O8S2的[M+2H]2+计算值：714.3796，实测值：714.3797。
实施例82：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：1-(11-溴十一烷酰基)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
使用哌啶基-VHL配体酰化的一般程序，从作为适当酸的11-溴十一烷酸开始，获得46mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C40H61BrN5O5S的[M+H]+计算值：802.3571，实测值：802.3569。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(25mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C81H110N14O8S2的[M+2H]2+计算值：735.4031，实测值：735.4031。
实施例83：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[15-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十五烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(15-溴十五烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.38mmol)和1,15-二溴十五烷作为适当的反应物开始，获得34mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C41H63BrFN4O5S的[M+H]+计算值：821.3681，实测值：821.3678。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[15-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十五烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(20mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得7mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C82H112FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：744.9086，实测值：744.9089。
实施例84：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：1-(10-溴癸酰基)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
使用哌啶基-VHL配体酰化的一般程序，从作为适当酸的10-溴癸酸开始，获得81mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C39H59BrN5O5S的[M+H]+计算值：788.3415，实测值：788.3415。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(40mg)和作为适当烷基化剂的步骤A的产物开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H108N14O8S2的[M+2H]2+计算值：728.3953，实测值：728.3953。
实施例85：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(13-溴十三烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.38mmol)和1,13-二溴十三烷作为适当的反应物开始，获得109mg的所需产物。
LC-MS-ESI(m/z)：C39H59BrFN4O5S的[M+H]+计算值：795，实测值：795。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(40mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得35mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H108FN13O8S2的[M+2H]2+计算值：730.8929，实测值：730.8931。
实施例86：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：1-(12-溴十二烷酰基)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲酰胺
使用哌啶基-VHL配体酰化的一般程序，从作为适当酸的12-溴十二烷酸开始，获得49mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C41H63BrN5O5S的[M+H]+计算值：816.3728，实测值：816.3728。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[12-[4-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-12-氧代-十二烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(32mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C82H112N14O8S2的[M+2H]2+计算值：742.4109，实测值：742.4110。
实施例87：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-[2-[2-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从1.5g(4.86mmol)的2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯开始，获得1.6g所需产物。HPLC-MS-ESI(TFA)m/z＝462。
步骤B：2-[2-[2-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
将1.60g步骤A的产物、DCM(6.0mL)和TFA(2.4mL，9eq)的混合物在RT下搅拌18h。在除去挥发物后，得到1.25g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.5(brs,1H),7.79(m,2H),7.48(m,2H),4.11(m,2H),4.01(s,2H),3.61-3.42(m,12H),3.57(m,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 172.1,145.4,132.8,130.6,128.1,70.5,68.3,68.0,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C17H26O9S的[M+H]+计算值：407.1370，实测值407.1369。
步骤C：2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化的一般程序，从300mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.62mmol)和步骤B的产物作为适当的酸开始，获得439mg的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.99(s,1H),8.45(d,1H),7.79(d,2H),7.49(d,2H),7.45(d,2H),7.39(d,1H),7.37(d,2H),4.90(qn,1H),4.55(d,1H),4.45(t,1H),4.29(brm,1H),4.12(t,2H),3.96(s,2H),3.64-3.48(m,14H),3.60/3.57(dd+dd,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.05/1.77(m+m,2H),1.37(d,3H),0.94(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 151.9,130.6,129.3,128.1,126.8,70.5,70.0,69.3,59.0,57.0,56.1,48.2,38.2,26.7,23.0,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C40H56N4O11S2的[M+H]+计算值：833.3460，实测值：833.3461。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当的烷基化剂的步骤C的产物和30mg(0.03mmol)作为适当的胺的制备4开始，获得28mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C74H99N13O11S2的[M+2H]2+计算值：704.8509，实测值：704.8510。
实施例88：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2R,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从300mg(0.62mmol)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)和3-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸作为适当的酸开始，获得400mg的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.39(d,1H),7.87(d,1H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),5.11(d,1H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.42(t,1H),4.28(m,1H),3.73(t,2H),3.65-3.44(m,10H),3.64-3.53(m,2H),3.58(t,2H),2.53/2.35(m+m,2H),2.45(s,3H),2.01/1.78(m+m,2H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm152.0,129.3,126.8,70.8,69.2,59.0,56.8,56.8,48.2,38.2,36.1,32.8,26.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C32H48BrN4O7S的[M+H]+计算值：711.2422，实测值：711.2434。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2R,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当的烷基化剂的步骤A的产物和50mg(0.03mmol)作为适当的胺的制备4开始，获得72mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C74H97N13O11S2的[M+2H]2+计算值：689.8456，实测值：689.8457。
实施例89：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-甲氧基丙酸叔丁酯；2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从1.5g(4.65mmol)的3-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯开始，获得0.9g产物。HPLC-MS-ESI(TFA)m/z＝427。
步骤B：2-[2-[2-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
将1.30g步骤A的产物、DCM(6.0mL)和TFA(1.8mL，9eq)的混合物在RT下搅拌18h。在除去挥发物后，得到1.00g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.00(brs,1H),7.79(m,2H),7.49(m,2H),4.11(m,2H),3.59(t,2H),3.57(m,2H),3.53-3.40(m,12H),2.44(t,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 130.6,128.2,70.5,68.3,66.7,35.2,21.7；HRMS-ESI(m/z)：C18H32NO9S的[M+NH4]+计算值：438.1792实测值438.1794。
步骤C：2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化的一般程序，从300mg(0.62mmol)的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)和步骤B的产物作为适当的酸，获得518mg的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.40(d,1H),7.88(d,1H),7.79(d,2H),7.49(d,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),5.13(d,1H),4.92(qn,1H),4.54(d,1H),4.43(t,1H),4.28(brm,1H),4.12(t,2H),3.60/3.57(dd+dd,2H),3.60(t,2H),3.57(t,2H),3.52-3.44(m,12H),2.52/2.33(m+m,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.02/1.78(m+m,2H),1.38(d,3H),0.94(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,130.6,129.3,128.1,126.8,70.5,69.2,68.4,67.4,59.0,56.8,56.8,48.2,38.2,36.1,26.9,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C41H59N4O11S2的[M+H]+计算值：847.3616，实测值：847.3612。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当烷基化剂的步骤C的产物和70mg(0.03mmol)作为适当胺的制备4开始，获得44mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H101N13O11S2的[M+2H]2+计算值：711.8587，实测值：711.8587。
实施例90：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[11-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十一烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：11-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十一烷酸
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从276mg(1.00mmol)2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮和11-氨基十一烷酸作为适当的胺开始，获得72mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(brs,1H),11.10(s,1H),7.58(dd,1H),7.09(d,1H),7.01(d,1H),6.53(t,1H),5.05(dd,1H),3.28(m,2H),2.88/2.59(m+m,2H),2.54/2.03(m+m,2H),2.17(t,2H),1.58(m,2H),1.47(m,2H),1.40-1.18(m,12H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 136.7,117.7,110.8,49.0,42.3,34.1,31.5,29.1,25.0,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C24H32N3O6的[M+H]+计算值：458.2286，实测值：458.2293。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[11-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十一烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得20mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C68H88N13O8S的[M+H]+计算值：1246.6594实测值1246.6590。
实施例91：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[9-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]壬酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：9-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]壬酸
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从276mg(1.00mmol)2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮和9-氨基壬酸作为适当的胺开始，获得98mg所需产物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.96(s,1H),11.10(s,1H),7.58(t,1H),7.09(dd,1H),7.02(d,1H),6.53(t,1H),5.05(dd,1H),3.29(q,2H),2.88/2.59(td+dd,2H),2.52/2.02(dd+dq,2H),2.18(t,2H),1.57(qn,2H),1.48(qn,2H),1.35-1.24(m,6H),1.33(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 175.0,173.3,170.6,169.4,167.8,146.9,136.8,132.6,117.7,110.8,109.5,49.0,42.3,34.1,31.4,29.1,26.8,24.9,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C22H28N3O6的[M+H]+计算值：430.1973，实测值：430.1975。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[9-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]壬酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联一般程序和水解一般程序的降解剂合成，从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得31mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C66H84N13O8S的[M+H]+计算值：1218.6281实测值：1218.6286。
实施例92：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：10-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]癸酸
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从276mg(1.00mmol)2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮和10-氨基癸酸作为适当的胺开始，获得76mg所需产物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.96(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,1H),7.09(d,1H),7.01(d,1H),6.53(t,1H),5.05(dd,1H),3.29(m,2H),2.88/2.58(m+m,2H),2.51/2.02(m+m,2H),2.18(t,2H),1.57(m,2H),1.47(m,2H),1.39-1.19(m,10H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm136.8,117.7,110.8,49.0,42.3,34.1,31.4,29.1,25.0,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C23H30N3O6的[M+H]+计算值：444.2129，实测值：444.2132。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成，从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得49mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C67H86N13O8S的[M+H]+计算值：1232.6438实测值1232.6442。
实施例93：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[12-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十二烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：12-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十二烷酸
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从276mg(1.00mmol)2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮和12-氨基十二烷酸作为适当的胺开始，获得87mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.96(brs,1H),11.09(s,1H),7.57(dd,1H),7.08(d,1H),7.01(d,1H),6.52(t,1H),5.05(dd,1H),3.28(q,2H),2.88/2.59(td+dd,2H),2.51/2.02(dd+dq,2H),2.17(t,2H),1.56(qn,2H),1.47(qn,2H),1.32-1.22(m,12H),1.32(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 175.0,173.3,170.6,169.4,167.8,146.9,136.8,132.7,117.7,110.8,109.4,49.0,42.3,34.1,31.5,29.1,26.8,24.9,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C25H34N3O6的[M+H]+计算值：472.2442，实测值：472.2444。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[12-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]十二烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得20mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C69H90N13O8S的[M+H]+计算值：1260.6750实测值1260.6754。
实施例94：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2R)-3-(10-溴癸基硫烷基)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从0.09mmol的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺和1,10-二溴癸烷作为适当反应物开始，获得36mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(dd,1H),7.42(dm,2H),7.39(dm,2H),5.19(d,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.23(dd+dd,2H),4.36(br.,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.50(t,2H),2.52(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.76(m,2H),1.44-1.13(m,18H),1.38/1.35(s+s,6H),1.37/1.21(m+m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.0,168.6,168.3,151.9,129.2,127.9,78.5,69.3,59.5,57.0,55.3,49.5,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.4,13.4；HRMS-ESI(m/z)：C35H51BrFN4O4S2的[M+H]+计算值：753.2514，实测值：753.2516。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(28mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C76H100FN13O7S3的[M+2H]2+计算值：710.8502，实测值：710.8504。
实施例95：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基癸酸
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从276mg(1.00mmol)的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮和10-溴癸酸作为适当溴化物开始，得到87mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(br.,1H),11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,1H),5.12(dd,1H),4.17(t,2H),2.89/2.60(ddd+br.,2H),2.54/2.05(m+m,2H),2.19(t,2H),1.82-1.20(m,14H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 175.0,173.3/170.4,167.4/167.3,164.6,125.8,121.2,109.3,69.3,49.4,34.1,31.4,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C23H32N3O7的[M+NH4]+计算值：462.2235，实测值：462.2235。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成，从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得44mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C67H85N12O9S的[M+H]+计算值：1233.6278，实测值1233.6272。
实施例96：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(12-溴十二烷氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和60.3mg(0.18mmol)的1,12-二溴十二烷作为适当的二溴烷烃开始，得到67mg所需产物。1HNMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.49/8.46(s/s,1H),7.83(br.,1H),7.66(m,1H),7.65(d,1H),7.45(t,1H),7.23(dd,1H),5.59/5.39(dd/d,1H),4.57/4.48(br/br.,1H),4.03(t,2H),3.84-3.73(m,2H),3.51(t,2H),2.75/2.57(brs/s,3H),2.31-2.14(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.38(brs.,9H),1.22(br.,3H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm186.3,173.2,130.4,130.0,122.7,119.9,116.1,68.1,59.5/58.6,53.7/53.2,47.5,35.7,31.9,30.5/30.0,28.5,24.6,16.1/14.9；HRMS-ESI(m/z)：C43H65BrN4O6S的[M+H]+计算值：845.3881，实测值845.3880。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始，获得51mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H105N13O7S2的[M+2H]2+计算值：706.8924，实测值：706.8922。
实施例97：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(8-溴辛氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和39.99mg(0.15mmol)的1,8-二溴辛烷作为适当二溴烷烃开始，获得53mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.49(s,1H),7.84(br,1H),7.66(t,1H),7.65(dd,1H),7.45(t,1H),7.23(dd,1H),5.39(dd,1H),4.57/4.48(br/br,1H),4.42(t,1H),4.03(t,2H),3.79(t,2H),3.52(t,2H),2.75(s,3H),2.25/2.19(m+m,2H),2.04(qn,2H),1.79(qn,2H),1.74(qn,2H),1.70-0.85(m,18H),1.68(m,1H),1.38(s,9H),1.22/1.21(br/br,3H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm130.4,130.0,122.7,120.0,116.0,66.1,58.6,55.2,54.2/53.2,47.5,40.0,35.7,32.7,32.0,30.5,29.0,28.5,24.6,16.1/14.9；HRMS-ESI(m/z)：C39H57BrN4O6S的[M+H]+计算值：789.3255，实测值789.3259。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H97N13O7S2的[M+H]+计算值：1356.7148，实测值1356.7140。
实施例98：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(10-溴癸氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和44.1mg(0.15mmol)的1,10-二溴癸烷作为适当的二溴烷烃开始，获得36mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 8.43(s,1H),7.67(m,1H),7.66(dm,1H),7.44(t,1H),7.40(br.,1H),7.22(dm,1H),5.41(dd,1H),4.54(q,1H),4.47(m,1H),4.05(t,2H),3.83/3.76(m+m,2H),3.50(t,2H),2.76(s,3H),2.29/2.22(m+m,2H),2.14-1.99(m,2H),1.85-0.87(m,10H),1.85-0.87(m,16H),1.70(m,1H),1.41(s,9H),1.24(d,3H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 186.3,171.9,170.9,155.6,129.9,129.8,122.7,120.0,116.3,68.4,58.6,55.2,54.0,47.5,40.3,35.4,31.9,30.5,28.6,24.6,15.2；HRMS-ESI(m/z)：C41H61BrN4O6S的[M+H]+计算值：817.3568，实测值817.3568。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和30mg(0.04mmol)作为适当胺的制备4开始，获得21mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H101N13O7S2的[M+2H]2+计算值：692.8767实测值：692.8769。
实施例99：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]丁基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(4-溴丁氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和59.5mg(0.28mmol)的1,4-二溴丁烷作为适当二溴烷烃开始，获得168mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.49(s,1H),7.66(t,1H),7.65(dd,1H),7.46(t,1H),7.24(dd,1H),5.39(dd,1H),4.57/4.48(br/br,1H),4.43(t,1H),4.08(t,2H),3.79(t,2H),3.62(t,2H),2.75(s,3H),2.26/2.19(m+m,2H),2.04(m,2H),1.99(qn,2H),1.87(qn,2H),1.67(m,1H),1.63-1.08(m,10H),1.39(s,9H),1.22(br,3H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 130.4,130.0,122.9,119.9,116.0,67.4,58.6,55.2,54.1/53.3,47.5,39.9,35.3,31.9,30.5,29.6,28.5,27.8,24.6,16.1/14.9；HRMS-ESI(m/z)：C35H49BrN4O6S的[M+H]+计算值：733.2629，实测值733.2621。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]丁基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得43mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C71H89N13O7S2的[M+2H]2+计算值：650.8300，实测值：650.8304。
实施例100：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(14-溴十四烷氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和98.2mg(0.28mmol)的1,14-二溴十四烷作为适当二溴烷烃开始，获得127mg所需产物。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得48mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C81H109N13O7S2的[M+2H]2+计算值：720.9080，实测值：720.9083。
实施例101：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(2-溴乙氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和784.3mg(0.50mmol)的1,2-二溴乙烷作为适当二溴烷烃开始，获得72mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C33H45BrN4O6S的[M+H]+计算值：705.2316，实测值705.2314。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得34mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C69H85N13O7S2的[M+2H]2+计算值：636.8141，实测值636.8144。
实施例102：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[3-(6-溴己氧基)苯甲酰基]噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用IAP配体烷基化的一般程序，从N-[(1S)-2-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和44.8mg(0.88mmol)的1,6-二溴己烷作为适当的二溴烷烃开始，获得65mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.43(s,1H),7.67(m,1H),7.66(dm,1H),7.45(t,1H),7.22(dm,1H),5.41(dd,1H),4.54(q,1H),4.47(t,1H),4.06(t,2H),3.82/3.76(m+m,2H),3.53(t,2H),2.76(s,3H),2.34-0.78(m,22H),1.70(m,1H),1.41(s,9H),1.24(d,3H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 129.9,129.8,122.8,120.0,116.2,68.3,58.6,55.2,54.1,47.5,40.3,35.1,30.5,28.6,15.2；HRMS-ESI(m/z)：C37H53BrN4O6S的[M+H]+计算值：761.2942，实测值761.2946。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-基]噻唑-4-羰基]苯氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得47mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C73H93N13O7S2的[M+2H]2+计算值：664.8454，实测值664.8458。
实施例103：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]丙酸叔丁酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从1.5g的3-(2-羟基乙氧基)丙酸叔丁酯(7.88mmol)开始，获得2.3g所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.10(t,2H),3.55(t,2H),3.52(t,2H),2.43(s,3H),2.36(t,2H),1.38(s,9H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 170.7,145.4,132.8,130.6,128.1,80.3,70.3,68.1,66.6,36.1,28.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C16H24O6S.H4N的[M+NH4]+计算值：362.1632，实测值362.1633。
步骤B：3-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]丙酸
在0℃下用TFA(7.5eq)处理在DCM(14.5mL)中的步骤A的产物(1g，2.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化。将产物浓缩并且不经进一步纯化而使用(802mg，95％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 12.07(brs,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.09(t,2H),3.54(t,2H),3.52(t,2H),2.42(s,3H),2.37(t,2H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 172.9,145.4,132.9,130.6,128.1,70.4,68.2,66.6,35.0,21.6；C12H16O6S的HRMS-ESI(m/z)[M+H]+计算值：289.0740，测定值289.0740。
步骤C：2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从300mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.62mmol)和步骤B的产物作为适当的酸开始，获得361mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.44(dm,2H),7.38(dm,2H),5.11(br.,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.42(t,1H),4.27(br.,1H),4.08(t,2H),3.65-3.47(m,6H),2.49/2.30(m+m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.01/1.78(m+m,2H),1.37(d,3H),0.91(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 171.1,170.2,169.9,150.6,130.6,129.3,128.1,126.9,70.3,69.2,59.0,56.8,48.2,38.2,35.9,26.9,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C35H46N4O8S2的[M+H]+计算值：715.2830，实测值：715.2830。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤C的产物和50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始及通过用DCM(2mL)中的TFA(125eq)处理水解，获得20mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C69H89N13O8S2的[M+2H]2+计算值：645.8193，实测值：645.8197。
实施例104：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(9-溴壬氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从150mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.54mmol)和1,9-二溴壬烷作为适当二溴化物开始，得到140mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.12(s,1H),7.84(d,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,1H),5.13(dd,1H),4.17(t,2H),3.53(t,2H),2.90/2.60(td+dd,2H),2.53/2.05(dd+dt,2H),1.79(qn,2H),1.76(qn,2H),1.43(qn,2H),1.39(qn,2H),1.36-1.27(m,6H)；13CNMR(100MHz,dmso-d6)δppm 173.3,170.4,167.4,167.3,164.6,134.5,125.8,123.4,121.2,109.3,69.3,49.4,35.7,32.7,31.4,28.8,28.0,25.8,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C22H27BrN2O5的[M+H]+计算值：479.1176，实测值479.1177。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始，获得44mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C63H75N11O8S的[M+H]+计算值：1146.5593，实测值：1146.5594。
实施例105：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(11-溴十一烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从150mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.54mmol)和1,11-二溴十一烷作为适当的二溴化物开始，得到130mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),5.12(dd,1H),4.16(t,2H),3.52(t,2H),2.89/2.60(m+m,2H),2.54/2.04(m+m,2H),1.78(m,2H),1.74(m,2H),1.48-1.20(m,14H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm125.8,121.2,109.3,69.3,49.4,35.7,32.7,31.4,28.8,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C24H31BrN2O5的[M+H]+计算值：507.1489，实测值507.1488。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始，获得49mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C65H79N11O8S的[M+H]+计算值：1174.5906，实测值：1173.5902。
实施例106：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基庚基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(7-溴庚氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从150mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.54mmol)和1,7-二溴庚烷作为适当的二溴化物开始，得到143mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.12(s,1H),7.84(d,1H),7.43(d,1H),7.36(dd,1H),5.12(dd,1H),4.18(t,2H),3.54(t,2H),2.90/2.60(td+dd,2H),2.54/2.05(dd+dt,2H),1.81(qn,2H),1.76(qn,2H),1.44(qn,2H),1.41(qn,2H),1.38(qn,2H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 125.8,121.3,109.3,69.2,49.4,35.7,32.6,31.5,28.7,28.2,28.0,25.7,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C20H23BrN2O5的[M+H]+计算值：451.0863，实测值451.0867。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基庚基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始，获得45mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C61H71N11O8S的[M+H]+计算值：1118.5280，实测值1118.5288。
实施例107：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[5-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基戊基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(5-溴戊氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从150mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.54mmol)和1,5-二溴戊烷作为适当的二溴化物开始，得到141mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.13(s,1H),7.84(d,1H),7.44(d,1H),7.36(dd,1H),5.13(dd,1H),4.19(t,2H),3.58(t,2H),2.90/2.60(td+dd,2H),2.54/2.05(dd+dt,2H),1.89(qn,2H),1.80(qn,2H),1.56(qn,2H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm125.8,121.3,109.3,69.1,49.4,35.6,32.3,31.4,24.6,22.5,18.0；HRMS-ESI(m/z)：C18H19BrN2O5的[M+H]+计算值：423.0550，实测值423.0553。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[5-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基戊基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及75mg(0.09mmol)作为适当胺的制备4开始，获得42mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C59H67N11O8S的[M+H]+计算值1090.4967，实测值1090.4970。
实施例108：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-(6-羟基己氧基)丙酸叔丁酯
将1.0g己烷-1,6-二醇(8.46mmol)、苄基(三甲基)铵，氢氧化物(1:1)(0.77mL，1.69mmol)和丙-2-烯酸叔丁酯(1.5mL，10.15mmol)在10mL乙腈中的混合物搅拌3天。将反应用盐水淬灭并用DCM萃取，得到100mg所需产物。C13H26NaO4的HPLC-MS[M+Na]+计算值269，实测值：269。
步骤B：3-[6-(对甲苯磺酰氧基)己氧基]丙酸叔丁酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从285mg步骤A的产物开始，获得333mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),3.99(t,2H),3.61(t,2H),3.28(t,2H),2.42(s,3H),2.38(t,2H),1.60-1.10(m,8H),1.38(s,9H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 170.9,145.3,133.0,130.6,128.0,71.3,70.3,66.3,36.4,28.2,21.6；C20H36NO6S的HRMS(ESI)[M+NH4]+计算值：418.2258测定值418.2258。
步骤C：3-[6-(对甲苯基磺酰氧基)己氧基]丙酸
在0℃下用TFA(7.5eq)处理DCM(4mL)中的步骤B的产物(333mg)，并将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化。将产物浓缩并不经进一步纯化而使用(280mg，97％)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm 12.14(br.,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),3.99(t,2H),3.53(t,2H),3.28(t,2H),2.42(s,3H),2.41(t,2H),1.60-1.10(m,8H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 173.2,145.3,133.0,130.6,128.0,71.3,70.3,66.3,35.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C16H24O6S的[M+H]+计算值：345.1366，实测值345.1367。
步骤D：6-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]己基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从250mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.52mmol)和步骤C的产物作为适当的酸开始，获得130mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C39H54N4O8S2的[M+H]+计算值：771.3456，实测值771.3459。
步骤E：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤D的产物和60mg(0.07mmol)作为适当胺的制备4开始及通过DCM(2mL)中TFA(125eq)处理的水解，获得36mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C73H95N13O8S2的[M+H]+计算值：1346.6940，实测值：1346.6940。
实施例109：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：9-羟基壬基4-甲基苯磺酸酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从1.9g(12mmol)壬烷-1,9-二醇开始，获得860mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.31(br.,1H),4.00(t,2H),3.37(br.,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.39(m,2H),1.31-1.09(m,10H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 145.3,133.0,130.6,128,71.4,61.2,33.0,28.6,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C16H26O4S的[M+H]+计算值315.1624，实测值：315.1624。
步骤B：2-[9-(对甲苯磺酰氧基)壬氧基]乙酸叔丁酯
向257mg(0.82mmol)在2ml的DCM中的步骤A的产物中加入2.71mg(0.01mmol)二乙酰氧基铑和1.16mg(1.23mmol)2-重氮基乙酸叔丁酯，并将混合物搅拌18小时。通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱纯化产物，得到167mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),4.00(t,2H),3.92(s,2H),3.40(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.47(m,2H),1.41(s,9H),1.30-1.08(m,10H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm170.0,145.3,133.0,130.6,128.0,81.0,71.4,71.0,68.4,29.6,28.6,28.2,21.6；HRMS-ESI：C22H40NO6S的[M+NH4]+计算值：446.2571，实测值446.2572。
步骤C：2-[9-(对甲苯基磺酰氧基)壬氧基]乙酸
在0℃下用TFA(7.5eq)处理DCM(2mL)中的步骤B的产物(167mg)，并将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化。将产物浓缩并且不经进一步纯化而使用(142mg，97％)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm 12.52(brs,1H),7.78(m,2H),7.48(m,2H),4.00(t,2H),3.95(s,2H),3.41(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.47(m,2H),1.33-1.05(m,10H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 130.6,128.1,71.4,70.9,67.8,29.6,28.5,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C18H32NO6S的[M+NH4]+计算值：390.1945，实测值390.1940。
步骤D：9-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]壬基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从125mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和步骤C的产物作为适当的酸开始，获得134mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.45(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(dm,2H),7.36(dm,2H),7.29(d,1H),5.14(d,1H),4.90(m,1H),4.53(d,1H),4.44(t,1H),4.28(br.,1H),4.00(t,2H),3.90(s,2H),3.60/3.55(dd+d,2H),3.46(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.06/1.76(m+m,2H),1.60-1.07(m,14H),1.36(d,3H),0.91(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 171.1,168.9,152.0,130.7,129.3,128.1,126.8,71.4,71.4,69.9,69.3,59.0,57.0,56.0.1,48.2,38.2,26.9,23.0,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C41H58N4O8S2的[M+H]+计算值：799.3769，实测值：799.3774。
步骤E：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[9-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]壬基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤D的产物和50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始及通过用DCM(2mL)中的TFA(125eq)处理来水解，获得29mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H99N13O8S2的[M+2H]2+计算值：687.8663，实测值：687.8664。
实施例110：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：4-甲基苯磺酸11-羟基十一烷基酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从2.3g(12mmol)的十一烷-1,11-二醇开始，获得860mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.31(t,1H),4.00(t,2H),3.37(q,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.39(m,2H),1.30-1.08(m,14H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 145.3,133.0,130.6,128.0,71.4,61.2,33.0,28.6,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C13H26O4的[M+H]+计算值343.1938，实测值：343.1938。
步骤B：2-[11-(对甲苯磺酰氧基)十一烷氧基]乙酸叔丁酯
向2mL二氯甲烷中的步骤A的产物(274mg，0.80mmol)中加入二乙酰氧基铑(2.65mg，0.015eq)和2-重氮基乙酸叔丁酯(1.14g，1.2mmol)。然后，将反应混合物搅拌18h。通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱纯化产物，得到261mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),4.00(t,2H),3.92(s,2H),3.40(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.33-1.08(m,14H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 170.0,145.3,133.0,130.6,128.0,81.0,71.4,71.0,68.5,29.6,28.6,28.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C24H44NO6S的[M+NH4]+计算值：474.2886，实测值474.2886。
步骤C：2-[11-(对甲苯基磺酰氧基)十一烷氧基]乙酸
在0℃下用TFA(7.5eq)处理DCM(2mL)中的步骤B的产物(261mg)，并将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化。将产物浓缩并且不经进一步纯化而使用(225mg)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 12.58(brs,1H),7.78(m,2H),7.48(m,2H),4.00(t,2H),3.96(s,2H),3.41(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.34-1.08(m,14H)；13C NMR(100MHz,dmso-d6)δppm 130.6,128.0,71.4,70.9,67.8,29.5,28.6,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C20H36NO6S的[M+NH4]+计算值：418.2258，实测值418.2256。
步骤D：11-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十一烷基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从200mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和步骤C的产物作为适当的酸开始，获得341mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.45(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(dm,2H),7.36(dm,2H),7.29(d,1H),5.14(d,1H),4.90(m,1H),4.53(d,1H),4.44(t,1H),4.28(br.,1H),4.00(t,2H),3.90(s,2H),3.60/3.55(dd+d,2H),3.46(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.06/1.76(m+m,2H),1.59-1.07(m,18H),1.37(d,3H),0.91(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 171.1,168.9,152.0,130.7,129.3,128.1,126.8,71.4,71.4,69.9,69.3,59.0,57.0,56.1,48.2,38.2,26.9,23,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C43H62N4O8S2的[M+H]+计算值：827.4082，实测值827.4083。
步骤E：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤D的产物和40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始及通过用DCM(2mL)中的TFA(125eq)处理来水解，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H103N13O8S2的[M+2H]2+计算值：701.8819，实测值：701.8818。
实施例111：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：4-甲基苯磺酸13-羟基十三烷基酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从2.3g(12.0mmol)的十三烷-1,13-二醇开始，获得870mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(m,2H),7.48(m,2H),4.31(t,1H),4.00(t,2H),3.36(m,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.39(m,2H),1.32-1.09(m,18H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 130.6,128.0,71.4,61.2,33.0,28.6,21.6；HRMS-ESI C20H34O4S的[M+H]+计算值：371.2250，实测值：371.2250。
步骤B：2-[13-(对甲苯磺酰氧基)十三烷氧基]乙酸叔丁酯
向步骤A的产物(223mg，0.62mmol)在2.5mL二氯甲烷中的溶液加入二乙酰氧基铑(2.0mg，0.015mmol)和2-重氮基乙酸叔丁酯(128mg，0.90mmol)。然后，将反应混合物搅拌18h。通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱纯化产物，得到145mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),4.00(t,2H),3.91(s,2H),3.40(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.33-1.08(m,18H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 170.0,145.3,133.0,130.6,128,81.0,71.4,71.0,68.5,29.6,28.6,28.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C26H48NO6S的[M+NH4]+计算值：502.3197，实测值502.3198。
步骤C：2-[13-(对甲苯基磺酰氧基)十三烷氧基]乙酸
在0℃下用TFA(7.5eq)处理DCM(2mL)中的步骤B的产物(145mg)，并将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化。将产物浓缩并且不经进一步纯化而使用(126mg)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.54(br.,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),4.00(t,2H),3.95(s,2H),3.41(t,2H),2.42(s,3H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.35-1.06(m,18H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 172.2,145.3,133.0,130.6,128.0,71.4,70.9,67.8,29.6,28.6,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C22H36O6S的[M+NH4]+计算值：446.2571，实测值446.2570。
步骤D：13-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十三烷基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从125mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和步骤C的产物作为适当的酸开始，获得201mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.45(d,1H),7.78(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(dm,2H),7.36(dm,2H),7.29(d,1H),5.14(d,1H),4.90(m,1H),4.53(d,1H),4.44(t,1H),4.28(br.,1H),4.00(t,2H),3.90(s,2H),3.60/3.55(dd+d,2H),3.46(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.06/1.76(m+m,2H),1.60-1.07(m,22H),1.37(d,3H),0.91(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 171.1,168.9,152.0,130.7,129.3,128.1,126.8,71.4,71.4,69.9,69.3,59.0,57.0,56.1,48.2,38.2,26.9,23.0,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C45H66N4O8S2的[M+H]+计算值：855.4395，实测值：855.4396。
步骤E：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤D的产物和50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始及通过用DCM(2mL)中的TFA(125eq)处理来水解，获得36mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H107N13O8S2的[M+2H]2+计算值：715.8976，实测值：715.8976。
实施例112：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和12-叔丁氧基-12-氧代-十二烷酸作为适当的酸开始，获得134mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.08(brs,1H),8.99(s,1H),8.37(d,1H),7.78(d,1H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),4.92(m,1H),4.51(d,1H),4.42(t,1H),4.28(m,1H),3.61/3.59(dd+dd,2H),2.46(s,3H),2.24/2.11(m+m,2H),2.18(t,2H),2.01/1.79(m+m,2H),1.51/1.46(m+m,2H),1.47(m,2H),1.38(d,3H),1.32-1.17(m,12H),0.93(s,9H)；HRMS-ESI(m/z)：C35H52N4O6S的[M+H]+计算值：657.3680，实测值：657.3676。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤A的产物和40mg(0.04mmol)作为适当胺的制备19开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H108N14O8S2的[M+2H]2+计算值：723.4030，实测值723.4030。
实施例113：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-[2-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从1.5g(5.67mmol)的2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯开始，获得1.975g所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.11(t,2H),3.97(s,2H),3.57(t,2H),3.54(m,2H),3.49(m,2H),3.45(m,2H),3.45(m,2H),2.42(s,3H),1.41(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 169.8,145.4,132.9,130.6,128.1,81.1,70.4,70.3,70.2,70.1,70.1,68.5,68.3,28.2,21.6；C19H30O8S的HRMS-ESI[M+H]+计算值436.2000，实测值：436.2002。
步骤B：2-[2-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向6mL二氯甲烷中步骤A的产物(500mg，1.12mmol)加入TFA(0.68mL，7.5eq)。然后，将反应混合物搅拌18h。在减压下除去挥发物后分离出430mg产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 10.55(brs,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.11(t,2H),4.00(s,2H),3.57(t,2H),3.56(t,2H),3.49(t,2H),3.45(m,4H),2.42(s,3H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 172.1,145.4,132.9,130.6,128.1,70.4,70.3,70.2/70.1,70.2,68.3,68.0,21.5；HRMS-ESI(m/z)：C15H22O8S的[M+H]+计算值：363.1109，实测值：363.1109。
步骤C：2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而没有水解步骤，从250mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.52mmol)和步骤B的产物作为适当的酸开始，获得134mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.44(d,1H),7.79(dm,2H),7.48(dm,2H),7.43(dm,2H),7.38(d,1H),7.37(dm,2H),4.90(m,1H),4.54(d,1H),4.44(t,1H),4.28(br.,1H),4.11(m,2H),3.95(s,2H),3.63-3.45(m,10H),3.58(m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.05/1.77(m+m,2H),1.36(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.0,130.6,129.3,128.1,126.8,70.5,70.1,69.2,59.0,57.0,56.2,48.2,38.2,26.9,23.0,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C38H52N4O10S2的[M+H]+计算值：789.3198，实测值：789.3199。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化制备基于VHL配体的降解剂的一般程序，从作为适当烷基化剂的步骤C的产物和50mg(0.06mmol)作为适当胺的制备4开始及通过用DCM(2mL)中的TFA(125eq)处理来水解，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C72H93N13O10S2的[M+H]+计算值：1364.6682，实测值：1364.6682。
实施例114：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.62mmol)和11-叔丁氧基-11-氧代-十一烷酸作为适当的酸开始，获得152mg的所需产物。HPLC-MS(m/z)：C34H51N4O6S的[M+H]+计算值：643，实测值：643。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤A的产物和75mg(0.08mmol)作为适当胺的制备19开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H106N14O8S2的[M+2H]2+计算值：716.3952，实测值716.3955。
实施例115：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(13-溴十三烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从150mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.54mmol)和1,13-二溴十三烷作为适当二溴化物开始，得到82mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.36(d,1H),7.78(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.09(brs,1H),4.92(qn,1H),4.52(d,1H),4.42(t,1H),4.28(brm,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.25/2.09(m+m,2H),2.16(t,2H),2.00/1.79(m+m,2H),1.51-1.21(m,14H),1.39(s,9H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.3,126.8,69.3,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,35.2,28.3,26.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C26H35BrN2O5的[M+H]+计算值：535.1802，实测值535.1804。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及35mg(0.04mmol)作为适当胺的制备4开始，获得11mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C67H83N11O8S的[M+H]+计算值：1202.6220，实测值：1202.6221。
实施例116：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷酸
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从300mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.62mmol)和14-叔丁氧基-14-氧代-十四烷酸作为适当的酸开始，获得455mg所需产物。HPLC-MS(m/z)：C37H56N4O6S的[M+H]+计算值：685，实测值：685。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤A的产物和50mg(0.05mmol)作为适当胺的制备19开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C81H112N14O8S2的[M+2H]2+计算值：737.4187，实测值737.4186。
实施例117：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2R)-3-(11-溴十一烷基硫烷基)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从75mg的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.14mmol)和作为适当的二溴化物的1,11-二溴十一烷开始，获得97.4mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(d,1H),7.42(d,2H),7.39(d,2H),5.19(brd,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.24(dd+dd,2H),4.36(brm,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.50(t,2H),2.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.76(qn,2H),1.39-1.15(m,20H),1.38/1.35(s+s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.2,127.9,69.3,59.5,57.1,55.3,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C36H52BrFN4O4S2的[M+H]+计算值：767.2670，实测值767.2675。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[11-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十一烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得16mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H100FN13O7S3的[M+2H]2+计算值：717.8580，实测值717.8581。
实施例118：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2R)-3-(13-溴十三烷基硫烷基)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从75mg的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.14mmol)和作为适当的二溴化物的1,13-二溴十三烷开始，获得88mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(d,1H),7.42(d,2H),7.39(d,2H),5.19(brd,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.24(dd+dd,2H),4.36(brm,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.51(t,2H),2.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.77(qn,2H),1.38/1.35(s+s,6H),1.38-1.15(m,24H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm151.9,129.2,127.9,69.3,59.5,57.1,55.3,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C38H56BrFN4O4S22的[M+H]+计算值：795.2983，实测值795.2987。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H104FN13O7S3的[M+2H]2+计算值：731.8739，实测值731.8739。
实施例119：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[15-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十五烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(15-溴十五烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从200mg的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.7mmol)和作为适当二溴化物的1,15-二溴十五烷开始，得到350mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.58(t,1H),7.48(d,1H),7.42(d,2H),7.39(d,2H),5.19(brd,1H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.43/4.24(dd+dd,2H),4.36(brm,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.51(t,2H),2.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.91(m+m,2H),1.77(qn,2H),1.38/1.35(s+s,6H),1.38-1.15(m,24H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.2,127.9,69.3,59.5,57.1,55.3,42.1,38.4,35.7,32.7,28.2,27.2/24.7,16.5.；HRMS-ESI(m/z)：C28H39BrN2O5的[M+H]+计算值：563.2115，实测值563.2118。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[15-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十五烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当溴化物的步骤A的产物及40mg(0.05mmol)作为适当胺的制备4开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C69H87N11O8S的[M+H]+计算值：1230.6532，实测值：1230.6531。
实施例120：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(7-氨基庚酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从100mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.21mmol)和7-(叔丁氧基羰基氨基)庚酸作为适当的酸开始，获得92mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.99(s,1H),8.37(d,1H),7.80(d,1H),7.60(br.,3H),7.44(dm,2H),7.38(dm,2H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.28(br.,1H),3.62/3.58(dd+d,2H),2.76(m,2H),2.45(s,3H),2.26/2.11(m+m,2H),2.01/1.79(m+m,2H),1.57-1.19(m,8H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,39.3,38.2,35.2,26.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C30H45N5O4S的[M+H]+计算值：572.3265，实测值572.3265。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和30mg(0.03mmol)作为适当酸的制备21开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C74H96N14O6S2的[M+H]+计算值：1341.7151，实测值1341.7148。
实施例121：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷酸苄基酯
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序而无水解步骤，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和13-苄氧基-13-氧代-十三烷酸作为适当的酸开始，获得282mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.99(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(m,2H),7.40-7.29(m,5H),7.37(m,2H),5.10(d,1H),5.08(s,2H),4.92(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.45(s,3H),2.34(t,2H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.79(m+m,2H),1.52(m,2H),1.5/1.43(m+m,2H),1.37(d,3H),1.28-1.18(m,14H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.2,65.7,59.0,56.8,56.7,48.1,38.2,35.3,33.9,26.9,25.9,25.3,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C43H60N4O6S的[M+H]+计算值：761.4306，实测值：761.4308。
步骤B：13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷酸
将89mg(0.12mmol)步骤A的产物在0.6mL的THF和0.1mL的水中的混合物用10eq氢氧化锂在50℃下处理5h。使用MeCN和25mM TFA水溶液作为洗脱剂通过制备型反相色谱纯化产物，得到110mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.49(d,1H),7.82(d,1H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),4.90(qn,1H),4.51(d,1H),4.42(t,1H),4.27(brm,1H),3.60/3.57(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.24/2.10(m+m,2H),2.01/1.77(m+m,2H),1.91(t,2H),1.52-1.19(m,18H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.3,126.9,69.2,59.0,56.9,56.8,48.2,38.4,38.2,35.3,26.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C36H54N4O6S的[M+H]+计算值：671.3837，实测值：671.3836。
步骤C：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[[13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷酰基]-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成从作为适当酸的步骤B的产物和50mg(0.05mmol)作为适当胺的制备19开始，获得28mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H110N14O8S2的[M+2H]2+计算值：730.4109，实测值：730.4109。
实施例122：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-氨基戊酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从150mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.31mmol)和5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸作为适当的酸开始，获得180mg的所需产物。HPLC-MS(m/z)：C28H41N5O4S的[M+H]+计算值：544，实测值544。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[5-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-5-氧代-戊基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物及73mg(0.07mmol)作为适当酸的制备21开始，获得15mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C72H92N14O6S2的[M+H]+计算值：1313.6838，实测值：1313.6837。
实施例123：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-氨基丙酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从150mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.31mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸作为适当的酸开始，获得146mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.02(s,1H),8.42(d,1H),8.23(d,1H),7.85(br.,3H),7.44(dm,2H),7.38(dm,2H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.42(t,1H),4.29(br.,1H),3.63/3.56(dd+d,2H),2.96(m,2H),2.59(m,2H),2.46(s,3H),2.02/1.79(m+m,2H),1.37(d,3H),0.95(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.1,129.3,126.9,69.2,59.0,57.1,56.8,48.2,38.3,35.7,32.2,26.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C26H37N5O4S的[M+H]+计算值：516.2639，实测值516.2643。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和43mg(0.04mmol)作为适当酸的制备21开始，获得26mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C70H88N14O6S2的[M+H]+计算值：1285.6525，实测值：1285.6533。
实施例124：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(9-氨基壬酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从150mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.31mmol)和9-(叔丁氧基羰基氨基)壬酸作为适当的酸开始，获得180mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.02(s,1H),8.40(d,1H),7.84(brs,3H),7.79(d,1H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),4.91(qn,1H),4.52(d,1H),4.42(t,1H),4.28(brm,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.74(m,2H),2.46(s,3H),2.25/2.11(m+m,2H),2.01/1.78(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.49/1.45(m+m,2H),1.37(d,3H),1.32-1.21(m,8H),0.93(s,9H)；13CNMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.1,129.3,126.9,69.3,59.0,56.8,56.8,48.2,39.2,38.2,35.3,27.4,26.9,25.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C32H49N5O4S的[M+H]+计算值：600.3578，实测值600.3580。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和45mg(0.05mmol)作为适当酸的制备21开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C76H100N14O6S2的[M+H]+计算值：1369.7464，实测值1369.7472。
实施例125：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(11-氨基十一酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从150mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.31mmol)和11-(叔丁氧基羰基氨基)十一烷酸作为适当的酸开始，获得117mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.09(s,1H),8.41(d,1H),7.96(brs,3H),7.79(d,1H),7.44(d,2H),7.39(d,2H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.42(t,1H),4.27(brm,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.73(m,2H),2.46(s,3H),2.24/2.10(m+m,2H),2.02/1.78(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.49/1.45(m+m,2H),1.37(d,3H),1.31-1.19(m,12H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.4,129.3,126.9,69.2,59.0,56.8,56.8,48.2,39.2,38.2,35.3,27.4,26.9,25.9,22.9,16.2HRMS-ESI(m/z)：C34H53N5O4S的[M+H]+计算值：628.3891，实测值628.3894。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和作为适当酸的43mg(0.04mmol)的制备21开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C78H104N14O6S2的[M+H]+计算值：1397.7777，实测值1397.7783。
实施例126：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：10-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基癸酸
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序从75mg的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.14mmol)和作为适当溴化物的10-溴癸酸叔丁酯开始，随后VHL配 体酰化和脱保护的一般程序的TFA脱保护方法，得到77mg产物。HPLC-MS(m/z)：C35H50FN4O6S2的[M+H]+计算值：705，实测值705。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[10-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基癸酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成，从作为适当酸的步骤A的产物和60mg(0.05mmol)作为适当胺的制备19开始，获得15mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H105FN14O8S3的[M+2H]2+计算值：747.3765，实测值：747.3768。
实施例127：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷酸
使用VHL配体在硫醇基上烷基化的一般程序，从100mg的(2S,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-甲基-3-硫烷基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和13-溴十三烷酸甲酯开始，得到97mg产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.99(s,1H),8.58(t,1H),7.47(d,1H),7.41(d,2H),7.38(d,2H),4.78(d,1H),4.46(t,1H),4.42/4.23(dd+dd,2H),4.36(brm,1H),3.72/3.64(dd+dd,2H),3.57(s,3H),2.51(t,2H),2.45(s,3H),2.27(t,2H),2.08/1.91(m+m,2H),1.52-1.15(m,24H),1.38/1.34(s/s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.2,127.3,69.4,59.5,57.0,55.3,51.6,42.1,38.4,33.8,28.2,27.2/24.7,16.5；C39H58FN4O6S2的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：761.3776测定值761.3777。
步骤B：13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷酸
将84mg(0.11mmol)步骤A的产物在0.6mL THF和0.1mL水中的混合物用10eq氢氧化锂在50℃下处理5h。使用MeCN和25mM TFA水溶液作为洗脱剂，通过制备型反相色谱纯化产物，得到68mg所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.94(s,1H),7.44-7.34(m,4H),4.68(brs,1H),4.50(t,1H),4.38/4.27(d+d,2H),4.30(brs,1H),3.84-3.46(brs,2H),2.52(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.94(m+m,2H),1.86(t,2H),1.50-1.04(m,24H),1.36/1.32(s,6H)；C38H56FN4O6S2的HRMS(ESI)[M+H]+计算值：747.3620，测定值747.3614。
步骤C：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[13-[(2R)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]硫烷基十三烷酰基-甲基-氨基]丁基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过酰胺偶联和水解一般程序的降解剂合成，从作为适当酸的步骤B的产物和作为适当的胺40mg(0.04mmol)的制备19开始，获得15mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C82H111FN14O8S3的[M+2H]2+计算值：768.4000，实测值：768.4005。
实施例128：N'-[4-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]氨基]丁基]-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-N'-甲基-十二烷二酰胺
向22mg(0.01mmol)的实施例112的产物和0.008mL(3eq)的N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺在1ml的DMF中的混合物中加入7.3mg(1.5eq)的TBTU。20分钟后，还加入0.015mL(2eq)二甲胺。然后，将反应物搅拌2h。使用MeCN和25mM TFA水溶液作为洗脱剂，通过制备型反相色谱纯化产物，得到17mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C81H113N15O7S2的[M+2H]2+计算值：736.9267，实测值736.9266。
实施例129：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(8-氨基辛酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从125mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和8-(叔丁氧基羰基氨基)辛酸作为适当的酸开始，获得92mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.03(s,1H),8.41(d,1H),7.85(brs,3H),7.79(d,1H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.28(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.75(m,2H),2.46(s,3H),2.25/2.11(m+m,2H),2.01/1.78(m+m,2H),1.52(m,2H),1.50/1.46(m+m,2H),1.37(d,3H),1.33-1.18(m,6H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.2,58.9,56.7,56.7,48.1,39.2,38.2,35.2,27.4,26.9,25.7,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C31H48N5O4S的[M+H]+计算值：586.3422，实测值586.3425。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[8-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和48mg(0.06mmol)作为适当酸的制备21开始，获得28mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H98N14O6S2的[M+2H]2+计算值：678.3690，实测值678.3698。
实施例130：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(10-氨基癸酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从125mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和10-(叔丁氧基羰基氨基)癸酸作为适当的酸开始，获得155mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.02(s,1H),8.66/8.39(d,1H),7.81(brs,3H),7.79(d,1H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.28(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.74(m,2H),2.45(s,3H),2.25/2.10(m+m,2H),2.01/1.79(m+m,2H),1.52(m,2H),1.50/1.44(m+m,2H),1.37(d,3H),1.33-1.17(m,10H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.1,58.9,56.6,56.6,48.1,39.2,38.1,35.3,27.4,26.9,25.8,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C33H51N5O4S的[M+H]+计算值：614.3737，实测值614.3734。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物及46mg(0.06mmol)作为适当酸的制备21开始，获得29mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H102N14O6S2的[M+2H]2+计算值：692.3846，实测值692.3850。
实施例131：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(12-氨基十二烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化和脱保护的一般程序，从125mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.26mmol)和12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷酸作为适当的酸开始，获得165mg的所需产物。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.01(s,1H),8.66/8.39(d,1H),7.86/7.79(d,1H),7.80(brs,3H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(m+m,2H),2.74(m,2H),2.46(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.01/1.79(m+m,2H),1.52(m,2H),1.49/1.43(m+m,2H),1.37(d,3H),1.33-1.17(m,14H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 151.9,129.3,126.8,69.1,58.9,56.7,56.7,48.1,39.2,38.2,35.3,27.4,27.0,25.9,22.9,16.4；HRMS-ESI(m/z)：C35H55N5O4S的[M+H]+计算值：642.4048，实测值642.4046。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二烷基]吡啶-2-甲酰胺
使用通过酰胺偶联一般程序的降解剂合成从作为适当胺的步骤A的产物和44mg(0.05mmol)作为适当酸的制备21开始，获得21mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H106N14O6S2的[M+2H]2+计算值：706.4003，实测值：706.4005。
实施例132：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.72mmol，200mg)和2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇作为适当胺开始，获得35mg的所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C23H32N3O9的[M+H]+计算值：494.2133，实测值：494.2135。
步骤B：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用沙利度胺的羟烷基衍生物碘化的一般程序从步骤A的产物(35mg)开始，获得18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C23H31IN3O8的[M+H]+计算值：604.1150，实测值：604.1150。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(22mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得16mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C64H79N12O11S的[M+H]+计算值：1223.5706，实测值：1223.5720。
实施例133：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(10-羟基癸酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和10-羟基癸酸作为适当的酸开始，获得123mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),5.10(d,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.33(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),3.36(q,2H),2.45(s,3H),2.24/2.10(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.49/1.45(m+m,2H),1.39(qn,2H),1.37(d,3H),1.29-1.19(m,10H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.0,152.0,148.2,145.1,131.6,130.2,129.3,126.9,69.3,61.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.7,35.4,33.0,26.9,25.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C33H51N4O5S的[M+H]+计算值：615.3575，实测值：615.3575。
步骤B：[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(100mg)开始，获得90mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.10(brs,1H),4.91(qn,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.27(m,1H),4.00(t,2H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.47/1.42(m+m,2H),1.37(d,3H),1.21-1.11(m,10H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.5,171.1,170.0,152.0,148.3,145.3,145.1,133.0,131.6,130.6,130.1,129.3,128.0,126.9,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.7,35.3,28.6,26.9,25.9,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C40H57N4O7S2的[M+H]+计算值：769.3663，实测值：769.3668。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(22mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C74H98N13O7S2的[M+H]+计算值：1344.7148，实测值：1344.7151。
实施例134：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备11的产物(20mg)和实施例133的步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得15mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C68H84FN12O7S3的[M+H]+计算值：1295.5726，实测值：1295.5720。
实施例135：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(11-羟基十一烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和11-羟基十一烷酸作为适当的酸开始，获得190mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(m,2H),7.38(m,2H),5.10(d,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.32(t,1H),4.27(m,1H),3.66-3.54(m,2H),3.36(m,2H),2.45(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.60-1.13(m,16H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,61.2,59.0,56.8,53.7,48.2,38.2,35.3,26.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C34H53N4O5S的[M+H]+计算值：629.3731，实测值：629.3735。
步骤B：[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(100mg)开始，获得95mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.1(brs,1H),4.92(qn,1H),4.52(d,1H),4.41(t,1H),4.27(brm,1H),4.00(t,2H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.79(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.49/1.43(m+m,2H),1.37(d,3H),1.30-1.10(m,12H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,130.6,129.3,128.0,126.8,71.4,69.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,35.3,28.6,26.9,25.9,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C41H59N4O7S2的[M+H]+计算值：783.3820，实测值：783.3823。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得16mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H100N13O7S2的[M+H]+计算值：1358.7305，实测值：1358.7306。
实施例136：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-(13-羟基十三烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmol)和13-羟基十三烷酸作为适当的酸开始，获得177mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.10(d,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.32(t,1H),4.27(m,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),3.36(q,2H),2.45(s,3H),2.24/2.09(m+m,2H),2.00/1.78(m+m,2H),1.49/1.45(m+m,2H),1.39(qn,2H),1.37(d,3H),1.28-1.19(m,16H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.8,69.2,61.2,59.0,56.8,56.7,48.2,38.2,36.9,35.3,33.0,25.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C36H57N4O5S的[M+H]+计算值：657.4044，实测值：657.4044。
步骤B：[13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷基]4-甲基苯磺酸
使用羟烷基VHL配体衍生物甲苯磺酰化的一般程序从步骤A的产物(100mg)开始，获得88mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.78(d,2H),7.48(d,2H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.10(brs,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(brm,1H),3.99(t,2H),3.61/3.58(dd+dd,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.25/2.09(m+m,2H),2.00/1.79(m+m,2H),1.53(qn,2H),1.48/1.44(m+m,2H),1.37(d,3H),1.28-1.10(m,16H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,130.6,129.3,128.0,126.8,71.4,69.2,59,56.8,56.7,48.2,38.2,35.4,28.6,26.9,25.9,22.9,21.5,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C43H63N4O7S2的[M+H]+计算值：811.4133，实测值：811.4140。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[13-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-13-氧代-十三烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤B的产物作为适当烷基化剂开始，获得19mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H105N13O7S2的[M+2H]2+计算值：693.8845，实测值：693.8849。
实施例137：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(6-溴己氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和1,6-二溴己烷作为适当二溴烷烃开始，获得39mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.30(dd,1H),7.00(d,1H),6.95(dd,1H),5.17(d,1H),4.60(d,1H),4.51(t,1H),4.35(brm,1H),4.29/4.20(dd+dd,2H),4.05(t,2H),3.65/3.60(dd+dd,2H),3.54(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.83(qn,2H),1.76(qn,2H),1.48(qn,2H),1.47(qn,2H),1.37/1.22(dd+dd,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 151.9,128.2,121.2,112.0,69.4,68.0,59.3,57.1,57.0,38.4,37.7,35.5,32.7,29.0,27.8,26.6,25.2,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C32H45BrFN4O5S的[M+H]+计算值：695.2273，实测值：695.2277。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得13mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C73H93FN13O8S2的[M+H]+计算值：1362.6690，实测值：1362.6685。
实施例138：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(8-溴辛氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和1,8-二溴辛烷作为适当二溴烷烃开始，获得33mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.17(brs,1H),4.59(d,1H),4.51(t,1H),4.35(brm,1H),4.29/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.60(dd+dd,2H),3.52(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.79(qn,2H),1.75(qn,2H),1.46(qn,2H),1.39(qn,2H),1.38/1.22(dd+dd,4H),1.34(qn,2H),1.33(qn,2H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 151.9,128.1,121.1,112.1,69.4,68.1,59.3,57.1,57.0,38.4,37.7,35.7,32.7,29.1,29.1,28.5,28.0,26.6,26.0,16.5,13.5；HRMS-ESI(m/z)：C34H49BrFN4O5S的[M+H]+计算值：723.2586，实测值：723.2585。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(25mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C75H97FN13O8S2的[M+H]+计算值：1390.7003，实测值：1390.7004。
实施例139：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(12-溴十二烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和作为适当二溴烷烃的1,12-二溴十二烷开始，获得21mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.17(d,1H),4.60(d,1H),4.51(t,1H),4.35(br.,1H),4.28/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.60(dd+d,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.82-1.21(m,20H),1.37/1.22(m+m,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,169.4,168.5,151.9,128.1,121.1,112.0,78.6,69.4,68.1,59.3,57.2,57.0,38.4,37.7,36.5,35.7,26.6,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C38H57BrFN4O5S的[M+H]+计算值：779.3212，实测值：779.3210。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(13mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得5.5mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C79H105FN13O8S2的[M+H]+计算值：1446.7629，实测值：1446.7631。
实施例140：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(12-溴十二烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和作为适当溴烷烃的1,12-二溴十二烷开始，得到96mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.12(s,1H),7.82(d,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),5.12(dd,1H),4.16(t,2H),3.51(t,2H),2.89/2.59(td+dd,2H),2.53/2.04(dd+dt,2H),1.78(qn,2H),1.74(qn,2H),1.42(qn,2H),1.36(qn,2H),1.34-1.23(m,12H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3,170.4,167.4,167.3,164.6,134.4,125.8,123.3,121.2,109.3,69.3,49.4,35.7,32.7,31.5,28.8,28.0,25.8,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C25H34BrN2O5的[M+H]+计算值：521.1646，实测值：521.1648。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[12-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十二烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得27mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C66H82N11O8S的[M+H]+计算值：1188.6063，实测值：1188.6061。
实施例141：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：4-(6-溴己氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和1,6-二溴己烷作为适当溴烷烃开始，得到52mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.11(s,1H),7.81(dd,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),5.08(dd,1H),4.20(t,2H),3.54(t,2H),2.88/2.59(ddd+dm,2H),2.52/2.02(m+m,2H),1.88-1.40(m,8H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.4,167.3/165.8,156.4,137.5,120.3,115.6,69.1,49.2,35.6,31.4,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C19H22BrN2O5的[M+H]+计算值：437.0707，实测值：437.0709。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基己基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(35mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得25mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C66H82N11O8S的[M+H]+计算值：1104.5124，实测值：1104.5113。
实施例142：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(14-溴十四烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序，从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和作为适当溴烷烃的1,14-二溴十四烷开始，得到70mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),5.12(dd,1H),4.16(t,2H),3.51(t,2H),2.89/2.59(m+m,2H),2.53/2.04(m+m,2H),1.83-1.18(m,24H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.4,167.4/167.3,164.6,125.8,121.2,109.3,69.3,49.4,35.7,31.4,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C27H38BrN2O5的[M+H]+计算值：549.1959，实测值：549.1962。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得13mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C68H86N11O8S的[M+H]+计算值：1216.6376，实测值：1216.6377。
实施例143：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：4-(8-溴辛氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和作为适当溴烷烃的1,8-二溴辛烷开始，得到140mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.11(s,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,1H),7.44(d,1H),5.08(dd,1H),4.20(t,2H),3.52(t,2H),2.88/2.58(ddd+m,2H),2.51/2.02(m+m,2H),1.84-1.24(m,12H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3/170.4,167.3/165.8,156.2,137.5,120.2,115.6,69.2,49.2,35.7,31.4,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C21H26BrN2O5的[M+H]+计算值：465.1020，实测值：465.1014。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[8-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基辛基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得22mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C62H74N11O8S的[M+H]+计算值：1132.5442，实测值：1132.5442。
实施例144：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：4-(10-溴癸氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.44mmol)和作为适当溴烷烃的1,10-二溴癸烷开始，得到79mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.11(s,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,1H),7.44(d,1H),5.08(dd,1H),4.20(t,2H),3.51(t,2H),2.88/2.59(m+m,2H),2.51/2.02(m+m,2H),1.78(m,2H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),1.41-1.21(m,10H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 137.5,120.2,115.6,69.2,49.2,35.7,32.7,31.4,28.9,24.7,22.5；HRMS-ESI(m/z)：C23H30BrN2O5的[M+H]+计算值：493.1333，实测值：493.1332。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[10-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基癸基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得16mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C64H78N11O8S的[M+H]+计算值：1160.5750，实测值：1160.5760。
实施例145：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[17-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-17-氧代-十七烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-2-(17-溴十七烷酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmmol)和17-溴十七烷酸作为适当的酸开始，获得255mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 9.98(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,1H),7.43(d,2H),7.38(d,2H),5.10(brs,1H),4.91(qn,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(brm,1H),3.61/3.58(dd+dd,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.24/2.069(m+m,2H),2.01/1.79(m+m,2H),1.78(qn,2H),1.50/1.45(m+m,2H),1.39-1.19(m,24H),1.37(d,3H),0.93(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 152.0,129.3,126.9,69.2,59.0,56.8,56.7,48.1,38.2,35.7,35.3,32.7,26.9,25.9,22.9,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C40H64BrN4O4S的[M+H]+计算值：775.3826，实测值：775.3827。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[17-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-17-氧代-十七烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(30mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得17mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C81H112N13O7S2的[M+H]+计算值：1442.8244，实测值：1442.8251。
实施例146：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-N-[[2-(14-溴十四烷氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体在羟基上烷基化的一般程序从(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.19mmol)和作为适当二溴烷烃的1,14-二溴十四烷开始，获得33mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.50(t,1H),7.40(d,1H),7.29(dd,1H),6.99(d,1H),6.94(dd,1H),5.18(br.,1H),4.59(d,1H),4.51(t,1H),4.35(br.,1H),4.28/4.19(dd+dd,2H),4.04(t,2H),3.65/3.60(dd+d,2H),3.51(t,2H),2.45(s,3H),2.08/1.92(m+m,2H),1.82-1.20(m,24H),1.37/1.22(m+m,4H),0.96(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 172.3,169.4,168.5,151.9,128.1,121.1,112.0,78.6,69.4,68.1,59.3,57.2,57.0,38.4,37.7,36.5,35.7,26.6,16.5,13.3；HRMS-ESI(m/z)：C40H61BrFN4O5S的[M+H]+计算值：807.3524，实测值：807.3523。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[14-[2-[[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-氟环丙烷羰基)氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十四烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(13mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得11mg所需产物。
HRMS-ESI(m/z)：C81H109FN13O8S2的[M+H]+计算值：1474.7942，实测值：1474.7942。
实施例147：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[16-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十六烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：5-(16-溴代十六烷氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用5-羟基沙利度胺烷基化的一般程序从2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.55mmol)和作为适当溴烷烃的1,16-二溴十六烷开始，得到45mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm11.12(s,1H),7.83(d,1H),7.42(d,1H),7.35(dd,1H),5.12(dd,1H),4.17(t,2H),3.52(t,2H),2.90/2.60(td+dd,2H),2.54/2.05(dd+dq,2H),1.78(qn,2H),1.75(qn,2H),1.42(qn,2H),1.36-1.21(m,20H),1.35(qn,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.3,170.4,167.4,167.3,164.6,134.5,125.8,123.3,121.2,109.3,69.3,49.4,35.8,32.7,31.5,28.8,28.0,25.8,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C29H42BrN2O5的[M+H]+计算值：577.2272，实测值：577.2275。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[16-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基十六烷基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从制备4的产物(45mg)和步骤A的产物作为适当烷基化剂开始，获得36mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C70H90N11O8S的[M+H]+计算值：1244.6689实测值：1244.6697。
实施例148：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N,N-二甲基-吡啶-2-甲酰胺
向48mg(0.034mmol)实施例4的产物和0.024mL(5eq)三乙胺在2ml的DMF中的混合物添加16mg(1.2eq)的HATU。20分钟后，还加入0.034mL(2eq)二甲胺。然后，将反应物搅拌2h。将反应物倒入水中后，滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥，并通过柱色谱纯化，得到所需化合物(82％)。
HRMS-ESI(m/z)：C80H111N14O6S2的[M+H]+计算值：1427.8246，实测值：1427.8256。
实施例149：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从作为合适胺的3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯开始和VHL配体酰化和脱保护的一般程序的TFA脱保护方法，获得所需产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 11.64(brs,1H),11.10(s,1H),7.58(dd,1H),7.14(d,1H),7.04(d,1H),6.61(brs,1H),5.05(dd,1H),3.62(t,2H),3.58(t,2H),3.57-3.46(m,12H),3.47(t,2H),2.88/2.59(td+dd,2H),2.52/2.02(dd+dt,2H),2.43(t,2H)；13C NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 173.3,173.1,170.6,169.4,167.8,146.9,136.7,132.6,117.9,111.2,109.7,70.3/70.2/70.1,69.4,66.7,49.0,42.1,35.2,31.4,22.6；HRMS-ESI(m/z)：C24H32N3O10的[M+H]+计算值：522.2082，实测值522.2087。
步骤B：2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
将步骤A的产物(1.5eq)、DIPEA(10eq)和TSTU(1.7eq)在DMF(10mL/mmol)中搅拌20分钟后，加入制备18(1eq)。然后，将反应混合物搅拌24小时。通过制备型HPLC纯化产物，得到9.5mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C58H67FN11O12S2的[M+H]+计算值：1192.4391，实测值：1192.4434。
实施例150：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[7-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-(壬-8-炔基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序从作为适当胺的壬-8-炔-1-胺开始，获得93mg所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.06(s,1H),7.56(dd,1H),7.06(2d,2H),6.52(t,1H),5.04(dd,1H),3.27(quad,2H),2.88(m,1H),2.71(t,1H),2.51(m,2H),2.15(td,2H),2.02(m,1H),1.59(m,2H),1.44(m,2H),1.33(m,6H)。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[7-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用实施例61中所述的程序，从制备16和步骤A的产物开始，得到2.4mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C66H83N15O7S的[M+2H]2+计算值：614.8155，实测值：614.8122。
实施例151：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[3-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺和作为适当酸的3-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸开始，获得所需产物。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用实施例61中所述的程序，从制备16及步骤A的产物开始，得到4.5mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C80H109N16O12S2的[M+H]+计算值：1549.7852，实测值：1549.7824。
实施例152：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(十一碳-10-炔基氨基)丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺和作为适当酸的十一碳-10-炔酸开始，获得17mg的所需产物。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用实施例61中所述的程序，从制备16及步骤A的产物开始，得到4.6mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C77H103N16O7S2的[M+H]+计算值：1427.7637，实测值：1427.7638。
实施例153：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用氟-沙利度胺亲核取代的一般程序，从作为适当胺的2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙胺开始，获得104mg的所需产物。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.05(s,1H),7.60(dd,1H),7.15(d,1H),7.04(d,1H),6.59(t,1H),5.04(dd,1H),4.12(d,2H),3.53(m,16H),3.40(t,1H),2.88(m,1H),2.58(m,2H),2.02(m,1H)。
步骤B：6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基甲基]三唑-1-基]戊基]氨基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用实施例61中所述的程序，从制备16及步骤A的产物开始，得到2.9mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C68H85N15O11SNa的[M+Na]+计算值：1342.6165，实测值：1342.6078。
实施例154：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
用0.45mmol KOH处理在1mL乙腈中的100mg制备4步骤F。然后，将混合物在60℃下搅拌1h，并将产物通过制备型反相色谱纯化，得到所需产物(55％)。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.89(d,1H),7.81(brd.,1H),7.65(d,1H),7.50(br.,1H),7.42(s,1H),7.35(t,1H),7.17(t,1H),4.02(t,2H),3.87(s,2H),3.41(t,2H),3.35(t,2H),2.86(t,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),1.99(m,2H),1.46-0.95(m,12H),0.87(s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 168.9,139.6,137.8,126.4,122.4,122.1,118.1,62.2,61.5,59.0,45.4,30.2,24.3,21.7,12.6,11.1；HRMS-ESI(m/z)：C40H47N8O4S的[M+H]+计算值：735.3435，实测值：735.3438。
步骤B：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
向200mg步骤A的产物和88mg(1.5eq)的(Boc)2O在3mL的1,4-二噁烷中的溶液加入0.027mL吡啶并将混合物搅拌10分钟。加入32mg(1.5eq)的NH4HCO3后，将混合物搅拌5天并通过柱色谱使用DCM和MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化，得到所需产物(63％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.90(d,1H),7.82(brs,1H),7.78/7.35(d+d,2H),7.61(d,1H),7.53(brs,1H),7.42(s,1H),7.35(m,1H),7.16(m,1H),4.47(t,1H),4.07(m,2H),3.85(s,2H),3.41(m,2H),3.35(t,2H),2.86(t,2H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),1.99(m,2H),1.43-0.97(m,12H),0.87(s,6H)；13C NMR(125MHz,dmso-d6)δppm 140.3,138.0,126.4,122.4,122.0,118.1,62.1,61.6,58.9,45.4,30.2,24.4,21.7,12.6,11.3；HRMS-ESI(m/z)：C40H48N9O3S的[M+H]+计算值：734.3595，实测值：734.3595。
步骤C：2-[[3-[[4-[6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-2-氨基甲酰基-3-吡啶基]-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]氧基]乙基4-甲基苯磺酸
向在3mL的DCM中的120mg步骤B的产物中加入0.11mL(4.8eq)三乙胺和250mg对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸酯，将混合物搅拌4天，通过柱色谱使用DCM和MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化，得到所需产物(44％)。1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.20/10.83(brs/brs,1H),7.90(d,1H),7.82(br,1H),7.77(d,2H),7.77/7.34(s+s,2H),7.62(d,1H),7.60(br,1H),7.45(d,2H),7.43(s,1H),7.35(t,1H),7.17(t,1H),4.07(t,2H),4.06(t,2H),3.83(s,2H),3.49(t,2H),2.86(t,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.99(qn,2H),1.29(s,2H),1.15/1.11(d+d,4H),1.12/1.09(d+d,4H),1.01/0.97(d+d,2H),0.83(s,6H)；13CNMR(125MHz,dmso-d6)δppm140.2,137.9,130.6,128.2,126.3,122.3,122.1,118.1,71.5,58.9,58.4,49.9,46.6,45.8,45.4,42.9,30.1,24.4,21.8,21.6,12.7,11.3；HRMS-ESI(m/z)：C47H54N9O5S2的[M+H]+计算值：888.3684，实测值：888.3685。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
将步骤C的产物(58mg)和制备20(79mg，1.8eq)在5mL乙腈中的混合物在60℃下搅拌2天。通过制备型反相色谱纯化，得到所需产物(36％)。HRMS-ESI(m/z)：C78H108N14O6S2的[M+2H]2+计算值：700.4003，实测值：700.4001。
实施例155：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[14-[2-[[3-[[4-[6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-2-(羟基甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]氧基]乙基-甲基-氨基]十四烷酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
步骤A：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸(4-甲氧基苯基)甲酯
向制备4的产物(0.17mmol)和DIPEA(0.17mL)在乙腈(2mL)中的溶液添加实施例4的步骤B的产物(1.5eq)并将混合物在60℃下搅拌3天。通过柱色谱纯化产物，得到所需产物(56％)。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 8.98(s,1H),8.37(d,1H),7.95(d,1H),7.80(d,1H),7.78(d,1H),7.67(d,1H),7.49(br.,1H),7.43(d,2H),7.39(s,1H),7.37(d,2H),7.33(t,1H),7.19(dm,2H),7.16(t,1H),6.90(dm,2H),5.10(s,2H),5.10(brs.,1H),4.91(m,1H),4.51(d,1H),4.41(t,1H),4.27(br.,1H),3.99(m,2H),3.84(s,2H),3.74(s,3H),3.61/3.58(dd+dd,2H),3.39(t,2H),2.84(t,2H),2.45(s,3H),2.36(t,2H),2.32(s,3H),2.25(t,2H),2.23/2.08(m+m,2H),2.12(s,3H),2.11(s,3H),2.00/1.78(m+m,2H),1.98(m,2H),1.41-0.90(m,12H),1.37(d,3H),0.92(s,9H),0.84(s,6H)；13C NMR(400MHz,dmso-d6)δppm152.0,139.9,137.7,130.2,129.3,126.8,126.8,122.4,122.1,118.9,114.3,69.2,66.7,59.1,59.0,58.7,57.9,57.8,56.8,56.7,55.6,48.2,45.4,43.1,38.2,35.3,30.1,26.9,24.3,22.9,21.7,16.5,12.6,10.9；HRMS-ESI(m/z)：C86H115N13O8S2的[M+2H]2+计算值：760.9211，实测值：760.9211。
步骤B：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[14-[2-[[3-[[4-[6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-2-(羟基甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]氧基]乙基-甲基-氨基]十四烷酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
向125mg(0.082mmol)步骤A的产物在3ml的THF中的溶液逐滴加入0.16mL(0.16mmol)的1M LiAlH4溶液并将反应物搅拌0.5小时。反应用6mL的饱和酒石酸钾钠(水溶液)淬灭后，用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥，浓缩并通过制备型反相色谱纯化，得到所需化合物(20％)。HRMS-ESI(m/z)：C78H109N13O6S2的[M+2H]2+计算值：693.9027，实测值：693.9030。
实施例156：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
向48mg(0.034mmol)实施例4的产物和0.024mL(5eq)三乙胺在2mL的DMF中的混合物添加16mg(1.2eq)的HATU。20分钟后，还加入0.034mL(2eq)甲胺。然后，将反应搅拌2h。将反应物倒入水中后，滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥，并通过柱色谱纯化，得到所需化合物(65％)。HRMS-ESI(m/z)：C79H110N14O6S2的[M+2H]2+计算值：707.4082，实测值：707.4090。
实施例157：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[14-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-14-氧代-十四烷基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-异丙基-吡啶-2-甲酰胺
向48mg(0.034mmol)实施例4的产物和0.024mL(5eq)三乙胺在2ml的DMF中的混合物添加16mg(1.2eq)的HATU。20分钟后，还加入0.006mL(2eq)丙-2-胺。然后，将反应物搅拌2h。将反应物倒入水中后，滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥，并通过柱色谱纯化，得到所需化合物(71％)。HRMS-ESI(m/z)：C81H114N14O6S2的[M+2H]2+计算值：721.4239，实测值：721.4242。
实施例158：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)吡啶酰胺
将(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(8.9mg，0.020mmol；制备参见，例如，Hu et al.,J.Med.Chem.,2019,62,1420-1442)、2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸(6.1mg，0.022mmol；可商购)、DIPEA(13mg，17μL，0.10mmol)和HATU(8.4mg，0.022mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物在RT下搅拌10分钟。将混合物浓缩，并将残余物溶于DCM(1.0mL)和TFA(500μL，6.490mmol)中。将混合物在RT下搅拌15min。将混合物浓缩。加入乙醚以诱导固体沉淀。除去乙醚层，真空干燥固体，得到粗产物。将其溶于DMF(0.2mL)中。加入6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(制备21)三氟乙酸盐(16mg，0.018mmol)、HATU(7.5mg，1.1Eq，20μmol)和DIPEA(31μL，0.18mmol)。将混合物在RT下搅拌15min。浓缩混合物，并通过HPLC(MeCN-水，甲酸调节剂)纯化残余物，得到黄色固体的标题产物(7.3mg)。C74H96N14O8S2的HRMS计算值：1372.6977。实测值：1373.8300(M+1)。
实施例159：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-14-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-15,15-二甲基-12-氧代-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十六烷基)吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C76H100N14O9S2的HRMS计算值：1416.7239。实测值：1417.7200(M+1)。
实施例160：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-14-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-15,15-二甲基-12-氧代-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十六烷基)-N-甲基吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14-四氧杂-5-氮杂十七烷-17-酸(可商购，例如来自Princeton Biomolecular Research)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C77H102N14O9S2的HRMS计算值：1430.7396。实测值：1431.7400(M+1)。
实施例161：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)-N-甲基吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用甲基(9-甲基癸-9-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C77H102N14O6S2的HRMS计算值：1382.7548。实测值：1383.8800(M+1)。
甲基(9-甲基癸-9-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：通过注射器向甲胺(26.7g，344mmol)在水(30mL)中的涡旋溶液加入9-溴壬酸(1.00g，4.22mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入后，将均匀溶液加盖并在室温下静置13.5小时。加热下真空除去挥发物。将所得油状物溶于MeOH(10mL)和THF(10mL)中，加入DIEA(0.737mL，4.22mmol)，然后加入Boc2O(2.76g，12.7mmol)。将溶液涡旋，加盖并在室温下静置2.5小时。真空除去挥发物，残余物通过RP-柱(MeCN/H2O，含有0.1％TFA作为调节剂)纯化，冻干后得到标题化合物(802mg)，为白色固体。LCMS m/z 288.4(MH+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 11.93(s,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.18(t,J＝7.4Hz,2H),1.47(qd,J＝14.1,13.6,7.2Hz,4H),1.38(s,9H),1.30–1.13(m,8H)。
实施例162：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S,4R)-4-(((S)-1-(((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)环己基)吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式制备，使用(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸。C74H94N14O6S2的HRMS计算值：1338.6922。实测值：1339.7100(M+1)。
实施例163：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1R,4S)-4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2-((1s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C75H96N14O6S2的HRMS计算值：1352.7079。实测值：1353.7200(M+1)。
实施例164：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S,4R)-4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2-((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C75H96N14O6S2的HRMS计算值：1352.7079。实测值：1353.7200(M+1)。
实施例165：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1S,3R)-3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酰基)环丁基)吡啶酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用(1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C72H90N14O6S2的HRMS计算值：1310.6609。实测值：1311.6801(M+1)。
实施例166：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C74H94N14O7S2的HRMS计算值：1354.6871。实测值：1355.7000(M+1)。
实施例167：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((1-(6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)丙酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C75H96N14O7S2的HRMS计算值：1368.7028。实测值：1369.7200(M+1)。
实施例168：(S)-1-(6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C73H92N14O6S2的HRMS计算值：1324.6766。实测值：1325.6801(M+1)。
实施例169：(R)-1-(6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-甲酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C73H92N14O6S2的HRMS计算值：1324.6766。实测值：1325.7000(M+1)。
实施例170：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物以与实施例158类似的方式，使用2-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸(可商购)代替2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸制备。C75H94N14O6S2的HRMS计算值：1350.6922。实测值：1351.7100(M+1)。
实施例171：6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-3-基)吡啶酰胺)
然后将反应混合物用DMSO稀释并通过RFC(MeCN/水，10-100％，0.1％TFA)纯化，得到((R)-1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(67mg，100％收率，MS m/z＝727.5[M+H]+)。
将上述产物溶于DCM(1.0mL)和TFA(250μL)中。将混合物在RT下搅拌1h。将混合物浓缩，用DMSO稀释并通过RFC(MeCN/水，10-100％，0.1％TFA)纯化，得到白色固体的(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(53mg，78％收率，MS m/z＝627.4[M+H]+)。
上述产物(2S,4R)-1-((S)-2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(18mg，24μmol)、6-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5H)-基)-3-(1-(((1r,3R,5S,7s)-3,5-二甲基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(制备21)三氟乙酸盐(18mg，0.020mmol)、HATU(11mg，1.5Eq，30μmol)和DIPEA(13mg，17μL，5Eq，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将RXN混合物用DMSO稀释并通过RFC(MeCN/水，10-100％，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。C76H97N15O7S2的HRMS计算值：1395.7137。实测值：1396.7300(M+1)。
实施例172：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]磺酰基-吡啶-2-甲酰胺
步骤A：7-[[6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羰基]氨磺酰基]庚酸叔丁酯
将制备21(1eq)、7-氨磺酰基庚酸叔丁酯(2eq)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.7eq)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2eq)在二氯甲烷(20mL/mmol)中的混合物搅拌18小时。通过柱色谱纯化产物，得到所需产物。
步骤B：7-[[6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羰基]氨磺酰基]庚酸
在用二氯甲烷(10mL/mmol)中的2,2,2-三氟乙酸(125eq)处理步骤A的产物后，搅拌反应物以达到适当的转化率。通过制备型HPLC纯化产物，得到所需产物。
步骤C：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-N-[7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚基]磺酰基-吡啶-2-甲酰胺
使用VHL配体酰化的一般程序，从(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.42mmmol)和步骤B的产物作为适当的酸开始，获得所需产物。
实施例173：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
步骤A：3-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯
在0℃下向3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙酸叔丁酯(1.5g)和TEA(1.7mL)在DCM(32mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酰氯(1.4g)。然后，将反应物搅拌1h。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用DCM萃取后，通过柱色谱纯化产物，得到1.67g所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 7.79(d,2H),7.49(d,2H),4.10(t,2H),3.57(t,2H),3.55(t,2H),3.43(m,2H),3.43(m,2H),2.43(s,3H),2.40(t,2H),1.39(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 170.9,145.4,132.9,130.6,128.1,80.2,70.4,70.1,70.0,68.3,66.7,36.3,28.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C18H28NaO7S的[M+Na]+计算值：411.1448，实测值：411.1452。
步骤B：3-[2-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸
将步骤A的产物(1.0g)和TFA(1.5mL)在DCM(13mL)中搅拌18h后，减压除去挥发物，得到832mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 11.88(brs,1H),7.79(d,2H),7.49(d,2H),4.11(t,2H),3.57(t,2H),3.57(t,2H),3.43(m,2H),3.43(m,2H),2.43(s,3H),2.43(t,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 173.1,145.4,132.9,130.6,128.1,70.5,70.0,69.9,68.3,66.7,35.2,21.6；HRMS-ESI(m/z)：C14H20NaO7S的[M+Na]+计算值：355.0822，实测值：355.0822。
步骤C：2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
使用VHL配体酰化的一般程序，从300mg的(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸(1:1)(0.62mmol)和步骤B的产物作为适当的酸开始，获得457mg的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.98(s,1H),8.38(d,1H),7.86(d,1H),7.79(dm,2H),7.48(dm,2H),7.44(dm,2H),7.38(dm,2H),5.11(br.,1H),4.91(m,1H),4.52(d,1H),4.42(t,1H),4.27(br.,1H),4.10(m,2H),3.65-3.36(m,10H),2.51/2.33(m+m,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.01/1.78(m+m,2H),1.37(d,3H),0.92(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 171.1,170.3,169.9,150.6,130.6,129.3,128.1,126.9,70.5,69.2,59.0,56.8,48.2,38.2,36.1,26.9,22.9,21.6,16.5；HRMS-ESI(m/z)：C37H51N4O9S2的[M+H]+计算值：759.3092，实测值：759.3093。
步骤D：6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
使用通过烷基化和水解一般程序的降解剂合成从作为适当烷基化剂的步骤C的产物和30mg作为适当胺的制备4的产物开始，获得12mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C71H92N13O9S2的[M+H]+计算值：1334.6577，实测值：1334.6592。
实施例174：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
步骤A：5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酸
将5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酸(200mg)、四氢吡喃-2,6-二酮(65mg)和TEA(0.20mL)在DCM(2.4mL)中的混合物搅拌18h。通过制备型HPLC纯化产物，得到154mg所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 12.02(br.,1H),11.12(s,1H),8.02(t,1H),7.83(t,1H),7.81(dd,1H),7.49(d,1H),7.39(d,1H),5.12(dd,1H),4.79(s,2H),3.45(t,2H),3.40(t,2H),3.31(q,2H),3.20(q,2H),2.90/2.59(ddd+dm,2H),2.53/2.04(m+m,2H),2.18(t,2H),2.08(t,2H),1.68(quint.,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 174.7,173.3/170.4,172.2,167.4,167.2/165.9,137.4,120.8,116.5,69.4,69.0,67.9,49.3,38.8,38.8,34.8,33.4,31.4,22.5,21.1；HRMS-ESI(m/z)：C24H29N4O10的[M+H]+计算值：533.1880，实测值：533.1878。
步骤B：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[4-[5-[2-[2-[[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氧基乙酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基]-5-氧代-戊酰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-羧酸
在50℃下将步骤A的产物(57mg)、HATU(46mg)和TEA(0.10mL)在DMF(0.72mL)中混合5分钟后，加入制备9(50mg)。然后，将反应物搅拌1h。通过制备型HPLC纯化，得到18mg所需产物。HRMS-ESI(m/z)：C59H62FN12O12S2的[M+H]+计算值：1213.4030，实测值：1213.4031。
D.Bcl-xL降解剂化合物针对内源性癌细胞系的体外评估：COR-L105和NCI-H1650
细胞系
针对两种内源性癌细胞系测试BCL-xL降解剂化合物：
COR-L105：在RPMI-1640+10％FBS中培养的ECACC No.92031918
NCI-H1650：(在RPMI-1640+10％FBS中培养的ATCC No.CRL-5883)
细胞增殖和存活的抑制
使用Promega增殖测定来评估BCL-xL降解剂低分子量化合物抑制细胞增殖和存活的能力。
将细胞系在组织培养箱中在5％CO2、37℃下在对于其生长最佳的培养基中培养。在接种用于增殖测定之前，在测定前至少2天细胞分裂以确保最佳生长密度。接种当天，用0.25％胰蛋白酶将贴壁细胞从组织培养瓶中剥离。使用细胞计数器(Vi-Cell XR CellViability Analyzer,Beckman Coulter)测定细胞活力和细胞密度。存活率高于85％的细胞被接种用于测定。
将COR-L105细胞系接种在白色、透明底的384孔TC处理板(Corning cat.#3765)中。将细胞以1,000个细胞/孔的密度接种在45μL标准生长培养基中。将板在5％CO2、37℃下在组织培养箱中孵育过夜。将NCI-H1650细胞系接种在黑色、透明圆底384孔超低粘附球体微孔板(Corning cat.#3830)中。将细胞以3000个细胞/孔的密度接种在45uL标准生长培养基中。将板在离心机中以1,000RPM旋转5分钟。将板在5％CO2、37℃下在组织培养箱中孵育72小时。
在给药当天，在标准生长培养基中以10X制备BCL-xL降解剂低分子量化合物。然后将制备的药物处理加入到细胞中，导致0.508nM-10μM的最终浓度和50μL/孔的最终体积。每个药物浓度一式四份测试。将板在5％CO2、37℃下在组织培养箱中孵育5天。
对于COR-L105板，通过添加25μL的CellTiter(Promega,cat#G7573)(裂解细胞并测量总三磷酸腺苷(ATP)含量的试剂)来评估细胞存活力。在用发光读数器(EnVision Multilabel Plate Reader，PerkinElmer)读数之前，将板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。对于NCI-H1650板，通过添加40μL的CellTiter3D细胞活力测定底物(Promega,cat#G9681)(裂解细胞并测量总三磷酸腺苷(ATP)含量的试剂)来评估细胞存活力。在用发光阅读仪(EnVision Multilabel Plate Reader，PerkinElmer)读取之前，将孔充分混合并将板在室温下孵育30分钟以稳定发光信号。
为了评价药物处理的效果，使用来自含有未处理细胞(100％存活力)的孔的发光计数对处理的样品归一化。在Graphpad PRISM 7.02版软件中应用可变斜率模型将非线性回归曲线拟合的数据。从所得曲线外推IC50和Amax值。抑制50％细胞生长或存活所需的处理浓度(IC50)用汇总于表11中的测试细胞系的代表性IC50值计算。
代表性癌细胞系显示对BCL-xL降解剂低分子量化合物敏感，IC50值范围为2.821nM-大于1μM活性。这些研究表明BCL-xL降解剂低分子量化合物能够抑制各种癌细胞系的细胞增殖。
表11：BCL-xL降解剂低分子量化合物(IC50)
*n/a：构建体未进行试验。
“-”：构建体进行测试且无活性。
E.Bcl-xL降解剂化合物针对内源性癌细胞系的体外评估：COR-L105和NCI-H1650(％Bcl-xL剩余)
细胞系
针对两种内源性癌细胞系测试BCL-xL降解剂低分子量化合物：
COR-L105：在RPMI-1640+10％FBS中培养的ECACC No.92031918
NCI-H1650：(在RPMI-1640+10％FBS中培养的ATCC No.CRL-5883)
内源性BCL-xL的降解
BCL-xL降解剂低分子量化合物降解内源性BCL-xL的能力使用ProteinSimple 2-40kDa Jess分离模块评估。
将细胞系在组织培养箱中在5％CO2、37℃下在对于其生长最佳的培养基中培养。在接种用于降解测定之前，在测定前至少2天细胞分裂以确保最佳生长密度。接种当天，用0.25％胰蛋白酶将贴壁细胞从组织培养瓶脱离。使用细胞计数器(Vi-Cell XR CellViability Analyzer,Beckman Coulter)测定细胞存活力和细胞密度。存活率高于85％的细胞被接种用于测定。
将COR-L105和NCI-H1650细胞系接种在6孔透明TC处理多孔板(cat.#3516)中。将细胞以2,000,000个细胞/孔的密度接种在2.5mL标准生长培养基中。将板在5％CO2、37℃下在组织培养箱中孵育过夜。在给药当天，在标准生长培养基中以6X制备BCL-xL降解剂低分子量化合物和BCL-xL抑制剂对照。然后将制备的药物处理加入到细胞中，得到100-300nM的最终浓度和3.0mL/孔的最终体积。未处理细胞的对照孔也包括在研究中。以单一态测试各药物浓度。将板在5％CO2、37℃下在组织培养箱中孵育24小时。
24小时后，用0.25％胰蛋白酶将贴壁细胞从组织培养板脱离。添加标准生长培养基以淬灭胰蛋白酶并以1500rpm离心5分钟。细胞沉淀用冷PBS洗涤一次并以1500rpm离心5分钟。然后用1mL冷PBS洗涤细胞并转移到1.5mL eppendorf管中。将细胞在台式微型离心机中在4℃下以≥10,000g离心10分钟。弃去整个上清液并将细胞完全重悬于50μL的RIPA裂解缓冲液中，所述RIPA裂解缓冲液按照制造商的方案(ProteinSimple,Cat.#CBS401:LysisKit-RIPA Buffer for Charge Assays)产生。将裂解物在冰上孵育30分钟。孵育后，将裂解物在台式微型离心机中在4℃下以全速离心15分钟。将上清液小心地转移到新的eppendorf管中用于下游分析。
根据制造商的说明，使用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒(ThermoFisher,cat#23225)定量蛋白质。通过加入25μL来自PierceTM牛血清白蛋白标准预稀释组(ThermoFisher,cat#23208)的每种浓度的参考样品来制备标准曲线。每个参考样品一式两份运行。通过在UltraPureTM无DNase/RNase的蒸馏水中以1：5稀释细胞裂解物来制备测试样品，并一式两份测试每种25μL。通过加入50份BCA试剂A与1份BCA试剂B制备BCA工作试剂。对于每个测试孔，加入200μL的BCA工作试剂。将板在37℃下孵育30分钟。使用SpectraMax M系列多模式酶标仪测量562nm处的吸光度。由PierceTM牛血清白蛋白标准预稀释组产生的标准曲线用于归一化和计算细胞裂解物的BCA浓度。只有落在标准曲线范围内的值才被接受用于定量。
根据制造商的说明(25-毛细管柱，8件装，2-40kDa，cat#SM W012)，使用ProteinSimple 2-40kDa Jess分离模块检测处理的与未处理的裂解物中的BCL-xL降解。将样品在试剂盒提供的0.1X样品缓冲液中稀释至1.5mg/mL，总体积为20μL。将一份5X荧光主混合物与四份稀释的裂解物合并，总体积为25μL。混合样品，然后在95℃下变性5分钟。变性后将样品储存在冰上。按照制造商的说明制备即用型生物素化梯形标准物(EZ标准包装，8件装，2-40kDa，cat#PS-ST05EA)。按照制造商的说明将制备的梯形标准物和样品装入测定板中。
通过将抗BCLxL[54H6]兔mAb(Cell Signaling Technology,cat#2764)1：50和抗COX IV(4D11-B3-E8)小鼠mAb(Cell Signaling Technology,cat#11967)1：10在抗体稀释剂2(ProteinSimple,cat#042-203)中稀释来制备一抗主混合物。按照制造商的说明将制备的一抗主混合物装入测定板中。
通过在抗兔二抗(ProteinSimple,cat#042-206)中以1：20稀释20X抗小鼠NIR抗体(ProteinSimple cat#043-821)来制备次级缀合物主混合物。使用链霉亲和素-NIR梯(ProteinSimple,cat#043-816)用于检测COX IV，而化学发光用于检测BCL-xL。按照制造商的说明将次级缀合物主混合物和链霉亲和素-NIR梯装入测定板中。
COR-L105样品同时在三个JESS检测模块上的三个测定板上运行。在每个测定板中包括两个样品，COR-L105+300nM GBR627(BCL-xL低分子量降解剂)和COR-L105+300nMEPS706(BCL-xL抑制剂对照)，以用作仪器和运行间的对照以确认测定稳定性。按照制造商的说明将试剂分配到测定板中。将板在室温下以2500rpm离心5分钟。在JESS检测模块上选择期望的测定参数以检测NIR和化学发光信号。
使用Compass for Simple Western Software分析数据。对于每个样品，将BCL-xL的量针对给定样品的COX IV归一化，如通过在30kDa(BCL-xL)处的化学发光条带的面积与在17kDa(COX IV)处的NIR条带的面积的比率所确定的。BCL-xL的百分比通过处理样品相对于未处理对照的额外归一化来计算。对于两个样品对照，COR-L105+300nM GBR627和COR-L105+300nM EPS706，计算BCL-xL的百分比，在三个测定板上运行(表12)。对于每个样品计算三个测定板之间的变异系数(％CV)(％CV＝标准差/平均值)*100)。确定对于两个对照样品的％CV在允许范围内，以确认仪器和测定板之间的运行结果是精确的(<10％)。当用各种BCL-xL低分子量降解剂化合物处理时，相对于未处理的细胞系对照，代表性癌细胞系COR-L105和NCI-H1650中的BCL-xL降解总结于表13中。
用BCL-xL降解剂化合物处理后剩余的内源性BCL-xL的量范围为12.06％至大于100％。BCL-xL抑制剂对照不诱导BCL-xL降解，检测的BCL-xL水平相对于未处理的对照为118.33％。当COR-L105与22种测试化合物中的12种一起给药时，检测到小于50％的BCL-xL。实施例51是最强效的降解剂，在300nM剂量下24小时后相对于未处理的对照，具有12.06％BCL-xL剩余。三种BCL-xL降解剂化合物不具有降解作用，其相对于未处理的对照具有>90％的BCL-xL剩余：实施例36、实施例49和实施例35。
这些研究表明BCL-xL降解剂低分子量化合物能够在代表性癌细胞系中降解内源性BCL-xL。
表12：对照样品在测定板和检测模块之间的变异系数
表13：与未处理的细胞对照相比，用BCL-xL LMW降解剂处理的COR-L105中测量的BCL-xL。
*n/a：构建体未测试。
F.使用MTT或CTG测定的Bcl-xL降解剂化合物对MOLT-4细胞存活力的影响
MTT比色测定基于活细胞对四唑盐的线粒体还原。活细胞数与甲臜盐的产生成比例，其可以通过分光光度法在540nm处读取。CTG发光测定(CellTiterGLO，Promega)基于裂解细胞并测量总腺苷三磷酸(ATP)含量的试剂。活细胞数与ATP的产生成比例。
MOLT-4细胞购自ATCC，并在补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和L-谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640中培养。在37℃下在含有5％CO2的湿润气氛中培养细胞。
对于MTT测定，将细胞在96微孔板(150μL/孔)中接种并暴露于化合物48小时(3，16倍连续稀释；各9个浓度，一式三份)。孵育时间结束时，每孔加入15μL的MTT溶液(5mg/ml)，再孵育细胞4小时。然后，每孔加入100μL的10％十二烷基硫酸钠(SDS)/HCl10mM，将板孵育过夜，然后在540nm下测量光密度。
对于CTG测定，将细胞接种在384微孔板(40μL/孔)中并暴露于化合物48h(用5倍因子11点连续稀释，一式三份)。在孵育时间结束时，每孔加入40μL的CTG溶液。将孔充分混合，将板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号，然后使用发光阅读仪(PHERAStar FSX Reader,BMG Labtech)读数。
使用标准四参数曲线拟合计算IC50。IC50定义为MTT或CTG信号降低至对于对照测定的50％时的化合物浓度。表14中所示的结果代表至少2次独立实验的平均值。
如表14中所示，在MTT和/或CTG测定中，所有测试的化合物都具有活性并诱导MOLT-4细胞活力的降低。
表14：使用MTT测定的Bcl-xL降解剂化合物对MOLT-4细胞存活力的影响
G.使用基于毛细管的免疫测定确定的Bcl-xL PROTAC对HCT116Bcl-xL降解的影响
HCT116细胞购自ATCC，并在补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和L-谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640中培养。在37℃下在含有5％CO2的湿润气氛中培养细胞。将细胞接种在96微孔板中，24h后将细胞在24小时内用化合物处理(2点10/100nM和/或9点连续稀释以确定DC50；一式四份)，在含有10mM Hepes(pH 7.5)、150mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.4％TritonX100、蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Calbiochem)的裂解缓冲液中收获。
使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定上清液中的蛋白浓度。根据制造商的方案，使用具有2-40kDa Wes分离模块(25个毛细管柱，Proteinsimple)的自动毛细管电泳WES系统分析裂解物(1.5μg/μL)。使用针对以下蛋白质的抗体：Bcl-xL(#2764,Cell Signaling Technology,1:50)和丝切蛋白(#5175,CellSignaling Technology,1:1000)。用HRP偶联的抗兔抗体二抗(#042-206，Proteinsimple)检测信号，并用Compass软件(4.0版，Proteinsimple)定量。
Bcl-xL水平通过将Bcl-xL值针对丝切蛋白归一化来计算，并表示为未处理细胞的归一化值的百分比。使用标准四参数曲线拟合计算DC50。DC50定义为Bcl-xL降低至对照测量值的50％时的化合物浓度。用2点10nM/100nM和/或9点DC50测定的测试化合物处理的HCT116细胞的Bcl-xL蛋白的测量水平示于表15中。
如表15所示，在WES测定中，所有测试化合物均诱导HCT116细胞的Bcl-xL蛋白水平降低。
表15：使用基于毛细管的免疫测定确定的Bcl-xL PROTAC对HCT116 Bcl-xL降解的作用
H.BCLxL降解剂化合物对于EBC-1细胞增殖的评价
使用Promega增殖测定在EBC-1肺癌细胞系(RCB1965，从RIKEN获得)上评估了BCL-xL降解剂低分子量化合物抑制细胞增殖和存活的能力。将细胞在组织培养箱中在5％CO2、37℃下在对于其生长最佳的培养基中培养。在接种用于增殖测定之前，在测定前至少2天细胞分裂以确保最佳生长密度。在接种当天，使用0.25％胰蛋白酶将细胞从组织培养瓶脱离。使用细胞计数器(Vi-Cell XR Cell Viability Analyzer,BeckmanCoulter)测定细胞存活力和细胞密度。将活力高于85％的细胞以1000个细胞/孔的密度接种在白色透明底384孔板(Greiner cat#781098)中的50μL的标准生长培养基中。将板在组织培养箱中在37℃下孵育过夜。
将BCL-xL降解剂低分子量化合物制备至所需浓度。对每种制备的化合物进行10次系列稀释。然后将制备的化合物加入到细胞中，得到0.508nM-10μM的最终浓度。使用声学转移装置(Echo555，Beckman Coulter)将化合物加入细胞中。在一式三份的测定板中测试各处理。将板在组织培养箱中在37℃下孵育过夜或5天。使用Promega CellTiter-增殖测定评估化合物抑制细胞增殖和存活的能力。将板在室温下孵育20分钟以稳定发光信号，然后使用多模读板仪(PHERAstar FSX Microplate Reader,BMG Labtech)读取。
为了评价化合物处理的效应，在接种后的当天(第0天读数)和处理5天后(第5天读数)获取未处理细胞的发光计数。将未处理细胞的第5天读数与第0天读数进行比较。在孵育期间具有至少一次细胞倍增的测定被认为是有效的。为了评价药物处理的效果，使用来自含有未处理细胞(100％存活力)的孔的发光计数来归一化处理的样品。使用四参数逻辑回归方程计算抑制50％细胞生长或存活所需的处理的浓度(GI50)。
I.BCLxL降解剂化合物对于NCI-H1650 BCLxL蛋白水平的评估
使用PromegaHiBiT裂解检测系统评估BCL-xL降解剂低分子量化合物降解BCL-xL蛋白的能力。将NCI-H1650(ATCC No.CRL-5883)工程化以表达HiBiT标记的BCL-xL。将NCI-H1650 HiBiT细胞系在组织培养箱中在5％CO2、37℃下在对于其生长最佳的培养基中培养。在接种用于蛋白质水平测定之前，在测定前至少2天细胞分裂以确保最佳生长密度。在接种当天，使用0.25％胰蛋白酶将细胞从组织培养瓶脱离。使用细胞计数器(Vi-Cell XR Cell Viability Analyzer,Beckman Coulter)测定细胞存活力和细胞密度。将存活力高于85％的细胞以5000个细胞/孔的密度接种在白色透明底384孔板(Greinercat#781098)中的30μL标准生长培养基中。板在组织培养箱中在37℃下孵育过夜。
BCL-xL降解剂低分子量化合物制备至所需浓度。对每种制备的化合物进行10次系列稀释。然后将制备的化合物加入到细胞中，得到0.508nM-10μM的最终浓度。使用声学转移装置(Echo555，Beckman Coulter)将化合物加入细胞中。各处理在一式三份的测定板中测试。将板在组织培养箱中在37℃下孵育过夜。
BCL-xL降解通过加入30μL的HiBiT裂解试剂(Promega,cat#N3040)来评估，该试剂裂解细胞并含有furimazine底物和用于Binary Technology的大亚基(LgBiT)。对HiBiT标记的蛋白质具有高亲和力的LgBiT亚基将结合HiBiT(如果存在)，导致发光酶的复合物形成。该反应将发射与细胞裂解物中存在的HiBiT标记的BCL-xL的量成比例的发光信号。将板在室温下孵育20分钟以稳定发光信号，然后使用发光阅读仪(PHERAstar FSX Microplate Reader,BMG Labtech)读数。
为了评价药物处理的作用，使用来自含未处理细胞(100％HiBiT标记的BCL-xL)的孔的发光计数来归一化处理的样品。使用四参数逻辑回归方程计算抑制50％所需的处理浓度。
表16：使用CTG测定确定的Bcl-xL降解剂化合物对Ebc-1细胞存活力的影响和使用Hibit测定确定的Bcl-xL降解剂化合物对Bcl-xL蛋白质降解的影响。

Claims (49)

1.式(A)的化合物：
D-L-DSM(A)
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
DSM是与接头L共价连接的降解信号传导化合物；
L是将DSM共价连接至D的接头；以及
D是与接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl-xL抑制剂化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-
PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；
-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-
SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-
PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与其各自连接的原子一起组合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，
且RG5表示氢原子或任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10代表选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-
CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，任选地被一个或两个选自三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基的基团取代，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8D杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单环或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；或
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单键或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自下组的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起组合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团
可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3、R8和G基团中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
2.如权利要求1所述的化合物，或前述任一所述的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中D是与所述接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl-xL抑制剂化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-
PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；
-SO2-苯基，其中该苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；
C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；
C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中该苯基可以被C1-C6烷氧基取代；和基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自以下的基团：
◆Het2代表选自以下的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自以下的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自以下的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和
◆R9表示选自以下的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-
CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；和基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过；或
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；和基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b,-X’2-NR’aR’b,-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；和基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个，如果存在的话，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头L包含至少一个选自下组的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1至3个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；C3-C8杂亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头L包含至少一个选自下组的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头L包含通过使含叠氮化物的前体与含炔的前体反应形成的1,2,3-亚三唑基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-L-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)表示：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)或
(vii)
其中：
LK1是键、-NR16-或-C(O)-；
LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK3是-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK4是键或-C(O)-；
LK5是键或-C(O)-；
LK6是键、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK7是键或-NR16-；
LK8是键、-R22-、-O-R22-或-C(O)-R22-；
环A为C3-C8杂亚环烷基；
R16是H或甲基；
R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、C3-10亚环烷基-CH2-**、亚苯基、-C1-C20亚烷基-OCH2CH2-**、-C1-C20亚烷基-OCH2-**、-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-**或-(CH2CH2O)p-(C1-C3亚烷基)-**，其中所述C1-C20亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；并且**表示与LK2的连接点；
R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R18为C1-C20亚烷基或-CH2CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK3的连接点；
R19为C1-C6亚烷基；
R20是C3-C10亚环烷基、亚苯基、-S-或-N(R16)-；
R21为C1-C20亚烷基或-CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK6的连接点；
R22是C1-C6亚烷基；
p为1至7的整数；
d为1至7的整数；
是与所述Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-L-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)表示：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)或
(vi)
其中：
LK1是键或-C(O)-；
LK2是键、-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK3是-C(O)-或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
LK4是键或-C(O)-；
LK5是键或-C(O)-；
LK6是键、-O-CH2-C(O)-*或-N(R16)-C(O)-CH2-*；
R16是H或甲基；
R17是C1-C20亚烷基、C3-10亚环烷基、亚苯基或-CH2-(OCH2CH2)p-OCH2-，其中C1-C20亚烷基或亚苯基任选地被一个或两个R17a取代；
R17a在每次出现时独立地为直链或支链C1-6烷基或卤素，或两个R17a与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R18为C1-20亚烷基或-CH2CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK3的连接点；
R19为C1-6亚烷基；
R20是C3-10亚环烷基、亚苯基、-S-或-N(R16)-；
R21为C1-20亚烷基或–CH2-(OCH2CH2)p-**，其中**表示与LK6的连接点；
p为1至7的整数；
d为1至7的整数；
是与所述Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头选自由以下组成的组：
其中：
是与所述Bcl-xL抑制剂化合物的键；以及
-*是与DSM的键。
9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中D包括式(I)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8中的一个，如果存在，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
10.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中D包括式(I)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6环烷基；三氟甲基；直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
或R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-C6亚环烷基，
◆R3表示选自以下的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自以下的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；和基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1代表选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-
CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；和基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个，如果存在，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
11.如权利要求9或10的所述化合物，其中R1为直链或支链C1-C6烷基且R2为H。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D包括式(II)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键，
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自下组的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，且RG5表示氢原子或任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3、R8和G基团中的一个，如果存在，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D包括式(II)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆n＝0、1或2，
◆------表示单或双键。
◆A4和A5彼此独立地表示碳或氮原子，
◆Z1表示键、-N(R)-或-O-，其中R表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R1代表选自以下的基团：氢；任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基；和直链或支链C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被直链或支链C1-C6烷基取代；
◆R2表示氢或甲基；
◆R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3和：
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NRdRe；C1-C6亚烷基-N+RdReRf；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被C1-C6烷氧基取代；和基团：
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子形成环B1；
或Ra、Rb和Rc与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或者Rd和Re与携带它们的氮原子形成环B2，
或者Rd、Re和Rf与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Het1表示选自下组的基团：
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；
-RG3选自任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基和-(CH2)1-4-苯基；或RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；或替代地，G选自下组：
其中RG4选自任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；卤素和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
氢；
直链或支链-C1-C6亚烷基-R8基团；
-C2-C6烯基；
-X2-O-R7；
-X2-NSO2-R7；
-C＝C(R9)-Y1-O-R7；
C3-C6环烷基；
任选地被羟基取代的C3-C6杂环烷基；
C3-C6亚环烷基-Y2-R7；
C3-C6杂亚环烷基-Y2-R7基团，和
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R9表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、卤素、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi和-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1表示直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X2表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；和基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆Y1表示直链或支链C1-C4亚烷基，
◆Y2代表键、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-或-NH-SO2-，
◆m＝0、1或2，
◆B1、B2、B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基，
其中R3和R8基团中的一个，如果存在，共价连接至所述接头，并且其中原子的化合价不因与其键合的一个或多个取代基而被超过。
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中A4和A5均表示氮原子，R1是直链或支链C1-6烷基；R2是H；n是1；并且------表示单键。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、任选地被羟基取代-C1-C6烷基、-C(O)NRG5S(O)2RG4、卤素、-NO2和-CN，其中：
-RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素；和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；以及
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8代表选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b、-X’2-NR’aR’b、-NR’c-X’2-N3和：
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi、-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-
CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；以及基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
◆p＝1、2、3或4，
◆B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：
(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
或
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆Z1表示键或-O-，
◆R3表示选自下组的基团：氢；C3-C6环烷基；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆Het2代表选自下组的基团：
◆A1是-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，
◆A2是N、CH或C(R5)，
◆G选自下组：
-C(O)OH、-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(＝NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(＝NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、-NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(＝NRG2)NRG1RG2、-C(＝S)NRG1RG2、-C(＝NRG1)NRG1RG2、卤素、-NO2和-CN，其中:
-RG1和RG2在每次出现时各自独立地选自下组：氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
-RG3是任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；或
RG1和RG2与各自连接的原子一起结合形成C3-C8杂环烷基；
◆R4表示氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
◆R5表示选自下组的基团：任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；卤素和-CN，
◆R6表示选自下组的基团：
直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团；
-X2-O-R7；以及
任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基，
◆R8表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基、-NR’aR’b；-NR’a-CO-OR’c；-NR’a-CO-R’c；-N+R’aR’bR’c；-O-R’c；-NH-X’2-N+R’aR’bR’c；-O-X’2-NR’aR’b；-X’2-NR’aR’b；-NR’c-X’2-N3和：
◆R10表示选自下组的基团：氢、氟、氯、溴、-CF3和甲基，
◆R11表示选自下组的基团：氢、C1-C3亚烷基-R8、-O-C1-C3亚烷基-R8、-CO-NRhRi、-CH＝CH-C1-C4亚烷基-NRhRi、-CH＝CH-CHO、C3-C8亚环烷基-CH2-R8和C3-C8杂亚环烷基-CH2-R8，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，或R14和R15与携带它们的碳原子形成环己基，
◆Rh和Ri彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；杂环烷基；-SO2-苯基，其中所述苯基可以被直链或支链C1-C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-SO2OH；C1-C6亚烷基-SO2O-；C1-C6亚烷基-COOH；C1-C6亚烷基-PO(OH)2；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；C1-C6亚烷基-N+R’dR’eR’f；C1-C6亚烷基-O-C1-C6亚烷基-OH；C1-C6亚烷基-苯基，其中所述苯基可以被羟基或C1-C6烷氧基取代；和基团：
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
或R'a、R'b和R'c与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆R'c、R'd、R'e、R'f彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
或R'd和R'e与携带它们的氮原子形成环B4，
或R'd、R'e和R'f与携带它们的氮原子形成桥连的C3-C8杂环烷基，
◆m＝0、1或2，
◆p＝1、2、3或4，
B3和B4彼此独立地表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基、-NH2、氧代和哌啶基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R7表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
其中Cy表示C3-C8环烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R7表示选自下组的基团：
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中D包括式(IB)、(IC-1)、(IIB)或(IIC-1)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆对于式(IC-1)，G选自下组：-C(O)OH和-C(O)NRG1RG2；
◆对于式(IIC-1)，G选自下组：-C(O)OH、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、任选地被羟基取代的-C1-C6烷基和-C(O)NRG5S(O)2RG4，其中RG1、RG2、RG4和RG5在每次出现时各自独立地选自下组：氢和任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基；
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表选自下组的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b；和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中D包括式(IB)、
(IC)、(IIB)或(IIC)的化合物：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
◆对于式(IB)或(IC)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-N3和
对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢；或Z1表示-O-，且R3表示-X1-NRaRb，
◆Ra和Rb彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-SO2O-，
◆Rc表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自下组的基团：
◆R8表示选自下组的基团：-NR’aR’b；-O-X’2-NR’aR’b；和-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基，其任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代；C1-
C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷
基、羟基和氧代。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R6表示-X2-O-R7，且R7表示以下基团：
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R6表示任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，并且R7表示选自以下的基团：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中B3表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基和4,4-二氟哌啶-1-基的C3-C8杂环烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中B3表示吡咯烷基或哌嗪基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中B3表示哌嗪基。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R8表示选自下组的基团：
其中：
－*是与所述接头的键。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R8表示选自以下的基团：
其中：
－*是与所述接头的键。
28.根据权利要求19所述的化合物，其中：
◆对于式(IB)或(IC-1)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-NRaRb；-X1-N3和
◆对于式(IIB)或(IIC-1)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆对于式(IC-1)，G选自-C(O)OH和-C(O)N(CH3)2；
◆对于式(IIC-1)，G选自下组：-C(O)NHS(O)2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OH和-CH2OH；
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或杂亚芳基-R7基，其任选地被直链或支链C1-C6烷基取代，
◆R7代表选自下组的基团：
◆R8代表选自下组的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自下组的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；和C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下组的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷基、羟基和氧代。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中：
◆对于式(IB)或(IC)，R3表示选自下组的基团：氢；直链或支链C1-C6烷基；-X1-N3和对于式(IIB)或(IIC)，Z1表示键，且R3表示氢，
◆R6表示直链或支链的-C1-C6亚烷基-R8基团、-X2-O-R7或任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，
◆R7表示选自下组的基团：
◆R8表示选自下组的基团：-NR’aR’b；和-O-X’2-NR’aR’b，
◆R10代表氟，
◆R12和R13彼此独立地表示氢原子或甲基，
◆R14和R15彼此独立地表示氢或甲基，
◆X1和X2彼此独立地表示直链或支链C1-C6亚烷基，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基，
◆X'2表示直链或支链C1-C6亚烷基，
◆R'a和R'b彼此独立地表示选自下组的基团：氢；任选地被一个或两个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；C1-C6亚烷基-NR’dR’e；
或R'a和R'b与携带它们的氮原子形成环B3，
◆R'd、R'e彼此独立地表示氢或直链或支链C1-C6烷基，
◆B3表示C3-C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单或双环基团，其中双环基团包括稠合的、桥连的或螺环体系，(ii)除所述氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自以下的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链C1-C6烷
基、羟基和氧代。
30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中B3表示吡咯烷基或哌嗪基。
31.根据权利要求28或29所述的化合物，其中B3表示哌嗪基。
32.根据权利要求28或29所述的化合物，其中R8表示选自下组的基团：
其中：
-*是与所述接头的键。
33.根据权利要求28或29所述的化合物，其中R8表示选自以下的基团：
其中：
-*是与所述接头的键。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中D与L连接的以下的任一个：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中：
-*是与所述接头的键。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中D-L包括选自下组的式：
其中-*是与DSM的键。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述降解信号传导化合物是E3连接酶识别剂。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述降解信号传导化合物是VHL配体、沙利度胺cereblon结合剂或凋亡抑制剂(IAP)E3连接酶。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中DSM表示与L连接的以下的任一个：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中-*表示与所述接头(L)的键。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中DSM表示与L连接的以下基团：
或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中-*表示与所述接头(L)的键。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表7中的化合物的任一种或前述任一的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐。
41.一种药物组合物，其包含权利要求1至40中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
42.一种治疗患有或疑似患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或根据权利要求41所述的药物组合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症是实体瘤或血液癌症。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病、膀胱癌、脑癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述化合物作为单一疗法施用。
46.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述化合物辅助另一种治疗剂或放射治疗施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物以有效使肿瘤细胞对一种或多种另外的治疗剂和/或放射疗法敏化的量施用。
48.根据权利要求42至43中任一项所述的方法，其还包括向有需要的所述受试者施用至少一种另外的治疗剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述另外的治疗剂是Bcl-2抑制剂、紫杉烷、MEK抑制剂、ERK抑制剂或RAF抑制剂。
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