CN117624042A - 一种高纯度米力农的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度米力农的精制方法，所述精制方法包括如下步骤：将米力农粗品加至碱性溶液中溶解，再添加氯化钠溶液，搅拌析晶、过滤后得到米力农的碱盐，将碱盐置于纯化水中溶解，再添加酸性物质调节pH值至6～7，搅拌析晶、过滤、纯化水洗涤、干燥得到米力农精品，其中，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.5，所述氯化钠溶液的质量百分浓度为8％～32％，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为2％～8％，解决了现有米力农精制方法中对成品颜色去除效果差，精制收率低、使用的溶试剂价格贵、不安全环保的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种高纯度米力农的精制方法。
背景技术
米力农(Milirinone，式Ⅰ)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3,4'-二吡啶)-5-甲腈，又名米利酮，是一种非洋地黄强心苷、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，为心脏磷酸二酯酶抑制剂，能改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩血管等方面正在发挥越来越重要的作用。适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，其功效比氨立酮强30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。该药物最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国上市。
关于米力农的合成国内外都有一些文献报道，典型的合成方法以4-甲基吡啶(式Ⅱ)为起始物，先与乙酸酐发生酰化反应生成1-(4-吡啶基)-2-丙酮(式Ⅲ)，式(Ⅲ)继续与原甲酸三乙酯缩合生成1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮(式Ⅳ)，式(Ⅳ)再与氰乙酰胺发生环合反应生成米力农(式Ⅰ)此方法所用原料廉价易得，反应操作简单，是目前较通用的方法。
其中，式(Ⅳ)为液体，稳定性差，易降解生成式(Ⅲ)，且易氧化变色，反应完毕后，一般采用减压浓缩去除溶剂后，所得式(Ⅳ)直接进行在无水乙醇、甲醇钠中回流反应制得米力农。由于式(Ⅳ)不稳定，未经纯化直接制得米力农，引入的色素杂质，导致制得的米力农性状发红，需要通过反复精制，活性炭脱色才能到的注射用原料药要求。CN113493410A中记载，米力农粗品加氢氧化钠溶液溶解后，再加醋酸调节pH使其析出，经实验证实，无颜色去除效果，制得米力农成品颜色显微红色。CN111718295A中记载在米力农粗品内滴加氢氧化钠溶液后通过TLC检测反应方法进行纯化，但是根据公开文件记载含吡啶结构的化合物，在强酸强碱体系内会成盐，不可以直接取样进行TLC检测，需要先进行中和后在进行检测和判断，因此操作过程复杂，需要具有一定的检测条件才可以进行检测。文献2(刘启明等，华中科技大学学报(医学版)第34卷第1期，第74页)中记载。使用乙醇重结晶，经实验证实，所用的溶剂量较大，需要20倍以上，在精制过程中使用活性碳脱色(过滤时可能会导致产品析出，由于活性碳的吸附作用，导致产品的收率降低，且也不利于大生产操作)。并且通过二次重结品才达到提纯的要求，纯度达99.63％。文献3(郑孝章等，中国医药工业杂志1990卷21(11)第486-487页)中记载，使用二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，但产品为淡黄色粒状结品，颜色达不到药用要求，而三甲基甲酰胺(DMF)价格相对昂贵，因而使用其多次重结晶，成本较高。
发明内容
本发明的目的提供了一种高纯度米力农的精制方法，为了解决现有米力农精制方法中对成品颜色去除效果差，精制收率低、使用的溶试剂价格贵、不安全环保的问题，本发明研究了一类新的精制方法，所得米力农的颜色、纯度均符合注射用米力农原料药的要求，并且方法简单，易于生产，安全环保。
为了解决上述技术问题，本发明的高纯度米力农的精制方法采用如下步骤：
将米力农粗品加至碱性溶液中溶解，再添加氯化钠溶液，搅拌析晶、过滤后得到米力农的碱盐，将碱盐置于纯化水中溶解，再添加酸性物质调节pH值至6～7，搅拌析晶、过滤、纯化水洗涤、干燥得到米力农精品；
其中，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.5，所述氯化钠溶液的质量百分浓度为8％～32％，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为2％～8％；
氯化钠溶液的质量百分浓度为23.5％～29.5％，优选为26.5％
调节pH值所用的酸性物质为醋酸、盐酸、硫酸，优选为醋酸；
碱溶液中碱的质量百分浓度为5％；
碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.2；
氯化钠的用量与碱溶液用量的体积比为0.05～0.2:1；
米力农的碱盐的析晶温度为-20～80℃，析晶时间为1～4h；
米力农的碱盐的析晶温度为0～60℃，析晶时间为1～2h；
碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：该方法操作简单，一次精制就能得到颜色和有关物质符合要求的米力农原料药，收率高，且精制过程中没有用到有机溶剂，安全环保，符合绿色合成工艺的要求。
附图说明
图1：利用实施例9的精制方法得到的米力农精制品的HPLC图谱
图2：利用实施例5的精制方法得到的米力农精制品的HPLC图谱
图3：利用对比例1的精制方法得到的米力农精制品的HPLC图谱
图4：利用对比例2的精制方法得到的米力农精制品的HPLC图谱
图5：利用对比例3的精制方法得到的米力农精制品的HPLC图谱
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
一些实施方式提出的高纯度米力农的精制方法，其方法包括：
将米力农粗品加至碱性溶液中溶解，再添加氯化钠溶液，搅拌析晶、过滤后得到米力农的碱盐，将碱盐置于纯化水中溶解，再添加酸性物质调节pH值至6～7，搅拌析晶、过滤、纯化水洗涤、干燥得到米力农精品；
其中，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.5，所述氯化钠溶液的质量百分浓度为8％～32％，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为2％～8％；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，氯化钠溶液的质量百分浓度为23.5％～29.5％，优选为26.5％。
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，节pH值所用的酸性物质为醋酸、盐酸、硫酸，优选为醋酸；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为5％；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.2；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，所述氯化钠的用量与碱溶液用量的体积比为0.05～0.2:1；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，所述米力农的碱盐的析晶温度为-20～80℃，析晶时间为1～4h；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，所述米力农的碱盐的析晶温度为0～60℃，析晶时间为1～2h；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液，优选氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；
上述实施方式的基础上，作为优选的实施方式，碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液。
实施例1
向反应瓶中加入米力农粗品20g、8％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至20～40℃，加入10％氯化钠溶液10ml，维持20～40℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至20～40℃，用硫酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.1g，收率：90.5％，纯度98.96％，杂质A 0.017％，杂质C 0.012％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例2
向反应瓶中加入米力农粗品20g、2％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至10～20℃，加入12％氯化钠溶液10ml，维持10～20℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至10～20℃，用盐酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.22g，收率：91.1％，纯度99.12％，杂质A0.011％，杂质C 0.009％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例3
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入15％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至6.5，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.08g，收率：90.4％，纯度99.94％，杂质A 0.02％，杂质C 0.019％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例4
向反应瓶中加入米力农粗品20g、8％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至20～40℃，加入15.5％氯化钠溶液10ml，维持20～40℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至20～40℃，用硫酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品17.74g，收率：88.7％，纯度98.90％，杂质A0.018％，杂质C 0.020％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例5
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入18％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.1g，收率：90.5％，纯度99.95％，杂质A 0.02％，杂质C 0.015％(HPLC法)，性状：白色结晶；本实施例所得米力农精制品的HPLC图谱参见图2，本实施例方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测，其检测结果参见表1。
表1：利用实施例5方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测数据
《峰表》
检测器A Ch1 220nm
| 化合物名称 | 杂质A | 米力农 | / | 杂质C | 总计 |
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 保留时间 | 25.037 | 30.395 | 33.924 | 37.443 | |
| 面积 | 15908 | 74902932 | 9991 | 11408 | 74940238 |
| 高度 | 633 | 1974794 | 202 | 264 | 1975894 |
| 面积％ | 0.020 | 99.950 | 0.015 | 0.015 | 100.000 |
| 理论塔板数(USP) | 24839 | 15802 | 15295 | 31244 | |
| 分离度(USP) | -- | 6.687 | 3.419 | 3.619 |
注：“/”为未知杂质。
实施例6
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入18.5％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至6，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.04g，收率：90.2％，纯度99.93％，杂质A0.018％，杂质C 0.015％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例7
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至-10～5℃，加入20％氯化钠溶液10ml，维持-10～5℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至-10～5℃，用醋酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.02g，收率：90.1％，纯度99.83％，杂质A0.017％，杂质C 0.014％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例8
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入23.5％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至6，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.26g，收率：91.3％，纯度99.93％，杂质A0.007％，杂质C 0.008％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例9
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入26.5％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.5g，收率：92.5％，纯度99.98％，杂质A 0.008％，杂质C 0.007％(HPLC法)，性状：白色结晶；本实施例所得米力农精制品的HPLC图谱参见图1，本实施例方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测，其检测结果参见表2。
表2：利用实施例9方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测数据
《峰表》
检测器A Ch1 220nm
| 化合物名称 | 杂质A | 米力农 | 杂质C | / | 总计 |
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 保留时间 | 25.075 | 30.234 | 37.608 | 39.161 | |
| 面积 | 12730 | 152596780 | 11062 | 3333 | 152623905 |
| 高度 | 539 | 2566631 | 303 | 126 | 2567599 |
| 面积％ | 0.008 | 99.982 | 0.007 | 0.002 | 100.000 |
| 理论塔板数(USP) | 26554 | 7034 | 26212 | 52107 | |
| 分离度(USP) | -- | 5.015 | 6.220 | 1.922 |
注：“/”为未知杂质。
实施例10
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，加入29.5％氯化钠溶液10ml，维持0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至6.5，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.46g，收率：92.3％，纯度99.95％，杂质A0.009％，杂质C 0.007％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例11
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至-10～0℃，加入30.5％氯化钠溶液10ml，维持-10～0℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钠盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至-10～0℃，用醋酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.1g，收率：92.3％，纯度99.91％，杂质A 0.009％，杂质C 0.013％(HPLC法)，性状：白色结晶。
实施例12
向反应瓶中加入米力农粗品20g、2％氢氧化钾溶液100ml，搅拌溶解，控温至10～20℃，加入32％氯化钠溶液10ml，维持10～20℃，搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，即米力农钾盐。将滤饼用100ml纯化水溶解，控温至10～20℃，用盐酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品17.82g，收率：89.1％，纯度98.98％，杂质A0.013％，杂质C 0.016％(HPLC法)，性状：白色结晶。
对比例1
向反应瓶中加入米力农粗品20g、5％氢氧化钠溶液100ml，搅拌溶解，控温至0～10℃，用醋酸调节pH至7，维持温度搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品18.6g，收率：93.0％，纯度98.80％(HPLC法)，性状：淡红色结晶；对比例1的方法制备米力农精制品采用HPLC法检测，米力农精制品的HPLC图谱参见图3，其检测结果参见表3。
表3：利用对比例1方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测数据
对比例2
向反应瓶中加入米力农粗品20g、乙醇400ml，升温至回流，搅拌溶解，加入活性炭1g，搅拌脱色2h，过滤，收集滤液，降温至0～10℃搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品14.4g，收率：72.0％，纯度99.46％(HPLC法)，性状：类白色结晶；对比例2的方法制备米力农精制品采用HPLC法检测，米力农精制品的HPLC图谱参见图4，其检测结果参见表4。
表4：利用对比例1方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测数据
对比例3
向反应瓶中加入米力农粗品20g、N，N-二甲基甲酰胺120ml，升温至50～60℃，搅拌溶解，加入活性炭1g，搅拌脱色2h，过滤，收集滤液，降温至0～10℃搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，干燥，得米力农精制品15.9g，收率：79.5％，纯度99.53％(HPLC法)，性状：类白色结晶；对比例3的方法制备米力农精制品采用HPLC法检测，米力农精制品的HPLC图谱参见图5，其检测结果参见表5。
表5：利用对比例1方法制备的米力农精制品采用HPLC法检测数据
杂质A：1-(4-吡啶基)-2-丙酮
结构式：
杂质B：1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮
结构式：
试验例
对实施例1-12精制方法制得的高纯度米力农精制品以及对比例1-3的制备方法制得的米力农精制品分别进行质量检测，结果参见表6：表6：实施例1-12精制方法制得的高纯度米力农精制品以及对比例1-3的制备方法制得的米力农精制品质量检测结果汇总表
对比结果显示：
可以看出在对比例1中并没有采用活性炭进行脱色处理，最终制得的米力农精制品成淡红色晶体，尽管保证了收率和纯度，但是最终米力农成品的颜色并不符合标准要求，然而在对比例2和对比例3中均加入了活性炭进行了脱色，但是，由于使用活性碳脱色，由于活性碳的吸附作用，导致产品的收率和纯度均降低，且也不利于大生产操作，需要操作多次才可达到提纯要求，操作过程繁琐。
而本发明的米力农粗品在采用碱溶液溶解后，通过加入氯化钠溶液，利用米力农的碱盐与氯化钠在水溶液中的溶解度差异，使白色米力农的碱盐析出，而色素杂质和其他杂质则残留在析晶母液中，在米力农粗品提纯、脱色作用上取得了前所未有的效果。本发明制备的米力农精制品不仅收率高、纯度高，并且在保证了高收率和高纯度的同时去除了色素杂质使其呈白色晶体状，达到药品质量要求，从更多方面的提升药品质量，本发明的制备方法简单、易于生产且更加安全环保，在利用实施例1-12的精制方法制备的米力农进行相关项目检测，其结果如表1可见，在实施例1-12中，当氯化钠溶液的质量百分浓度为15～20之间时(实施例3/4/5/6/7)，尽管符合标准，但是在收率、纯度以及对杂质A和杂质C的去除上效果不及其他实施例，然而当氯化钠溶液的质量百分浓度为23.5％～29.5％时(实施例8/9/10)，在米力农的成品具有更好的收率和纯度，此外对杂质A和杂质C的去除上具有更好的效果，尤其是收率氯化钠溶液的质量百分浓度为26.5％是也就是利用实施例9的制备方法制得的米力农精制品保证呈白色晶体的前提下其收率和纯度仍处在较高标准范围内，因此实施例9优于其他实施例以及各个对比例。
Claims (10)
1.一种高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括如下步骤：
将米力农粗品加至碱性溶液中溶解，再添加氯化钠溶液，搅拌析晶、过滤后得到米力农的碱盐，将碱盐置于纯化水中溶解，再添加酸性物质调节pH值至6～7，搅拌析晶、过滤、纯化水洗涤、干燥得到米力农精品；
其中，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.5，所述氯化钠溶液的质量百分浓度为8％～32％，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为2％～8％。
2.根据权利要求1所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述氯化钠溶液的质量百分浓度为23.5％～29.5％，优选为26.5％。
3.根据权利要求1所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，调节pH值所用的酸性物质为醋酸、盐酸、硫酸，优选为醋酸。
4.根据权利要求1所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述碱溶液中碱的质量百分浓度为5％。
5.根据权利要求4所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述碱溶液中碱与米力农的摩尔比为1:0.8～1.2。
6.根据权利要求1所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述氯化钠的用量与碱溶液用量的体积比为0.05～0.2:1。
7.根据权利要求1所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述米力农的碱盐的析晶温度为-20～80℃，析晶时间为1～4h。
8.根据权利要求8所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述米力农的碱盐的析晶温度为0～60℃，析晶时间为1～2h。
9.根据权利要求6所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液。
10.根据权利要求9所述的高纯度米力农的精制方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202311598502.4A CN117624042A (zh) | 2023-11-28 | 2023-11-28 | 一种高纯度米力农的精制方法 |
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