CN101200451B

CN101200451B - 一种盐酸乌拉地尔的制备方法

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Publication number: CN101200451B
Application number: CN2006100952984A
Authority: CN
Inventors: 刘永红; 李静; 谭俊杰
Original assignee: CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2006-12-15
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2026-12-15
Also published as: CN101200451A

Abstract

本发明涉及一种盐酸乌拉地尔的制备方法，包括以下步骤：将乌拉地尔溶解在醇类或/和酮类溶剂中，加热溶解完全后，缓慢滴加氯化氢的有机溶液，控制pH值在2.0～4.0范围内，缓慢降温至20℃～70℃析晶，过滤，减压干燥即得盐酸乌拉地尔，含量不低于99.5％，澄明度和pH值符合注射用原料的纯度要求。本发明方法简便，质量稳定，易于操作，适于工业化生产。

Description

一种盐酸乌拉地尔的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸乌拉地尔的制备方法。

背景技术

盐酸乌拉地尔的化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯抽-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮盐酸盐，英文名称为Urapidil Hydrochloride，英文化学名称为6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1，3-dimethyl-2，4(1H，3H)-pyrimi dinedione Hydrochloride，其化学结构式：

盐酸乌拉地尔商品名为压宁定、优匹敌(Ebrantil)、利喜定，为苯唑嗪取代的尿嘧啶，本品具有外周和中枢双重降压作用。外周主要阻断突触后α1受体，使血管扩张显著降低外周阻力。同时也有较弱的突触前α2阻滞作用，阻断儿茶酚胺的收缩血管作用(不同于哌唑嗪的外周作用)；其对中枢作用主要通过激动5-羟色胺-1A(-HTla)受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压(不同于可乐定的中枢作用)。在降血压同时，本品一般不会引起反射性心动过速。在临床开放性研究中，单项麻醉时可分别降低收缩压和舒张压3.1％和2.1％，对高血压病人分别降低为12％和6.7％。本药对高血压病效果显著。而对血压正常者没有降压效果。脊髓麻醉时，可明显地降低收缩压约32％、舒张压27％。在心功能不全的病人中应用乌拉地尔可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌压及外周阻力，改善左心室功能，增加心排血量。

在现有生产技术中，盐酸乌拉地尔的来源主要由乌拉地尔在溶剂体系下溶解，通入盐酸气体成盐、析晶所得，而盐酸乌拉地尔和乌拉地尔在溶解性能方面的存在明显差异，如盐酸乌拉地尔在水中易溶，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶(中国国家药品标准WS1-(X-116)-2003Z)，乌拉地尔在热乙醇、氯仿、苯、丙酮、氯仿及二硫化碳溶解，微溶于石油烃，在水中几乎不溶。因此，在药理方面，盐酸乌拉地尔水溶性比乌拉地尔强，更易于被人体吸收，明显地增加了乌拉地尔的药效。由于盐酸乌拉地尔在水中易溶而在有机溶剂(如乙醇)中微溶，乌拉地尔在水中不溶而在一定温度下和有机溶剂(如热乙醇)中溶解，故盐酸乌拉地尔很难通过重结晶的方法进行精制提纯。在已公开的文献，有广东奇方药业有限公司申请的“乌拉地尔粉针剂及其制备方法”中国专利(CN200310117368.8)；杨立新申请的“乌拉地尔大容量注射液、其制备方法及其应用”中国专利(CN 200410049988.7)均为注射用药的制备方法。同时，在临床上，在我国已获注册登记的剂型有西安利君制药有限责任公司和山东罗欣药业股份有限公司等生产盐酸乌拉地尔注射液及注射用盐酸乌拉地尔，均为注射用药，用药的安全性非常重要，因此盐酸乌拉地尔的纯度至关重要。由于盐酸乌拉地尔的制剂主要为注射剂。为了有效地控制盐酸乌拉地尔成品中乌拉地尔的残存量，因此采用一条适合的制备工艺，一次地制备合格的盐酸乌拉地尔非常重要。

由于现有技术中，盐酸乌拉地尔的制备由乌拉地尔在溶剂体系下溶解通入盐酸气体成盐、析晶所得，在此制备过程中，产品的pH不易控制，稍有操作不当，会造成产品的含量、pH、澄清度等指标不合格。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸乌拉地尔的制备方法，以满足注射用原料药的纯度要求。

本发明的目的是通过这样的技术方案实现的，即一种盐酸乌拉地尔的制备方法，包括如下步骤：

将乌拉地尔溶解在醇类或/和酮类溶剂中，加热溶解完全后，缓慢滴加氯化氢的有机溶液，控制pH值在2.0～4.0范围内，缓慢降温至20℃～70℃析晶，过滤，减压干燥即得盐酸乌拉地尔。

上述工艺中，反应过程中pH的控制是本发明的关键，可以采用精密pH试纸或pH计控制。当反应时的pH值在2.0-4.0的范围内时，成品盐酸乌拉地尔的pH值在4.0-6.0的范围内波动，符合质量要求。成品的pH值直接影响产品的澄明度，若pH控制稍有不慎，则盐酸乌拉地尔的澄清度远大于2号标准浊度液。

所述氯化氢的有机溶液，其有机溶剂为醇类或/和酮类溶剂。所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；所述酮类溶剂包括丙酮、丁酮、甲基异丁基酮。

由于盐酸乌拉地尔不溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等)，在整个反应过程中极易析出白色盐酸乌拉地尔固体，若想得到盐酸乌拉地尔晶体则控制析晶温度为20℃～70℃。

上述方法获得的盐酸乌拉地尔，采用中国国家药品标准WS-(X-116)-2003Z的方法测定，其纯度可达99.5％以上，有关物质不高于0.02％，澄清度<2号标准浊度液，可达到注射用原料药的纯度要求。

在本发明中，乌拉地尔为市售，如上海凯峰化工有限公司生产的产品。盐酸乌拉地尔对照品来源于Sigma公司提供的药品检验用标准物质。

与现有技术相比，本发明采用滴加氯化氢的有机溶液代替直接通入氯化氢气体，其优势在于能更有效准确地控制反应的pH值。此外，控制适当的析晶温度，能有效抑制乌拉地尔的析出，保证了盐酸乌拉地尔的澄清度小于2号标准浊度液，可达到注射用原料药的纯度要求。本发明方法简便，质量稳定，易于操作，适于工业化大生产。

附图说明

图1是乌拉地尔有关物质的HPLC图谱

图2是实施例1所得盐酸乌拉地尔有关物质的HPLC图谱

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml无水乙醇，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至90℃，滴加氯化氢的乙醇溶液(由氯化氢气体通入乙醇溶剂中所得)使溶液pH采用精密pH试纸控制在3-4左右，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至40℃左右，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔6.6g，收率75.4％，总收率61.1％(理论值10.9g)，以干燥品计含量为100.5％，有关物质为0.02％，pH＝4.76，澄清度<2号标准浊度液。

实施例2

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml无水乙醇，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至80℃，滴加氯化氢的乙醇溶液(由氯化氢气体通入乙醇溶剂中所得)使溶液pH采用精密pH试纸控制在2-3，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至70℃左右，加入适量的盐酸乌拉地尔晶种，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔4.1g，收率37.6％，以干燥品计含量为101.0％，有关物质为0.05％，pH＝4.39，澄清度<2号标准浊度液。

实施例3

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml无水乙醇，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至60℃，滴加氯化氢的乙醇溶液(由氯化氢气体通入乙醇溶剂中所得)使溶液pH采用精密pH试纸控制在3-4左右，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至40℃左右，加入少量的盐酸乌拉地尔晶种，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔7.7g，收率70.6％，以干燥品计含量为99.9％，有关物质为0.02％，pH＝5.12，澄清度<2号标准浊度液。

实施例4

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml无水乙醇，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至40℃，滴加氯化氢的异丙醇溶液(由氯化氢气体通入异丙醇溶剂中所得)使溶液PH采用精密pH试纸控制在2-3左右，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至20℃左右，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔6.9g，总收率63.3％，以干燥品计含量为99.5％，有关物质为0.03％，pH＝4.87，澄清度<2号标准浊度液。

实施例5

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml丙酮，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至60℃，滴加氯化氢的丙酮溶液(由氯化氢气体通入丙酮溶剂中所得)使溶液pH采用精密pH试纸控制在3-4左右，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至40℃左右，加入少量的盐酸乌拉地尔晶种，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔6.4g，总收率58.7％，以干燥品计含量为100.6％，有关物质为0.04％，pH＝4.75，澄清度<2号标准浊度液。

实施例6

在配有回流冷凝器的250mL三口瓶中，加入160ml甲醇，8.1g乌拉地尔精制品，搅拌下加热至60℃，滴加氯化氢的甲醇溶液(由氯化氢气体通入甲醇溶剂中所得)使溶液pH采用精密pH试纸控制在3-4左右，继续搅拌并保温反应30分钟，体系仍呈澄清透明的溶液，然后缓慢降温至40℃左右，加入少量的盐酸乌拉地尔晶种，恒温析晶1小时，热过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤。滤饼在减压、<60℃条件下干燥2小时，得白色结晶性盐酸乌拉地尔6.7g，总收率61.5％，以干燥品计含量为99.8％，有关物质为0.06％，pH＝4.69，澄清度<2号标准浊度液。

对比实施例1

在500ml反应瓶中，加入盐酸乌拉地尔粗品10.0g(含量为95.4％，pH＝2.91，澄清度>2号标准浊度液)，悬浮在400ml乙醇中，充分搅拌成悬浊液，水浴升温至75-85℃回流恒温搅拌30min，热过滤，滤饼置于<60℃的减压干燥箱中进行真空干燥2h，即得盐酸乌拉地尔样品8.8g，收率88.0％，以干燥品计含量为97.4％，有关物质为0.03％，pH＝3.42，澄清度>2号标准浊度液。

对比实施例2

在50ml反应瓶中，加心酸乌拉地尔粗品20.0g(含量为95.4％，pH＝91，澄清度>2号标准浊度液)，溶解在10ml去离子水中，充分搅拌升温至50℃，缓慢降温至常温后，置于冰箱冷藏室中过夜析晶，过滤，滤饼置于<60℃的减压干燥箱中进行真空干燥5h，即得盐酸乌拉地尔样品7.8g，收率39.0％，以干燥品计含量为98.5％，有关物质为0.07％，pH＝3.87，澄清度>2号标准浊度液。

小结：

由于盐酸乌拉地尔易溶于水，不溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等)；乌拉地尔易溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因此盐酸乌拉地尔不容易通过重结晶等一般的提纯工艺予以精制，其精制后的盐酸乌拉地尔质量不能达到中国国家药品标准WS-(X-116)-2003Z要求，特别是其中的澄清度>2号标准浊度液，质量不能满足注射用药的纯度要求(参见对比实施例1、2)。

Claims

1.一种盐酸乌拉地尔的制备方法，其特征是：包括如下步骤：

将乌拉地尔溶解在醇类或/和酮类溶剂中，加热溶解完全后，缓慢滴加氯化氢的有机溶液，控制pH值在2.0-4.0范围内，缓慢降温至20℃-70℃析晶，过滤，减压干燥即得盐酸乌拉地尔；所述氯化氢的有机溶液的有机溶剂为醇类或/和酮类，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮或甲基异丁酮。