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CN117083088A - 叶酸受体靶向性放射治疗剂及其用途 - Google Patents

叶酸受体靶向性放射治疗剂及其用途 Download PDF

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CN117083088A
CN117083088A CN202280023467.0A CN202280023467A CN117083088A CN 117083088 A CN117083088 A CN 117083088A CN 202280023467 A CN202280023467 A CN 202280023467A CN 117083088 A CN117083088 A CN 117083088A
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aryl
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C·P·利蒙
I·R·弗拉霍夫
J·A·雷迪
H·K·R·圣塔普拉姆
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Novartis AG
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Novartis AG
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Abstract

本披露涉及叶酸受体靶向性放射治疗性化合物及其用途。本披露涉及叶酸受体靶向性放射性标记的成像缀合物及其用途。本披露还涉及本文所述的化合物和缀合物的药物组合物、它们的制备方法和使用方法。

Description

叶酸受体靶向性放射治疗剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月16日提交的美国专利申请号63/175,883的权益和优先权，将该专利申请出于所有目的通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及叶酸受体靶向性放射治疗性化合物及其例如在放射性核素疗法中，在成像、诊断性和治疗性方法中的用途。本披露还涉及本文所述的化合物的药物组合物、它们的制备方法和使用方法。
背景技术
哺乳动物免疫系统提供了用于识别和消除致病性细胞(诸如肿瘤细胞)和其他入侵外来病原体的手段。虽然免疫系统通常提供强大的防御线，但存在致病性细胞(诸如癌细胞)和其他感染原逃避宿主免疫应答并增殖或伴随有宿主致病性继续存在的许多情况。已经开发出化学治疗剂和放射疗法来消除例如复制性赘生物。然而，许多目前可用的化学治疗剂和放射疗法方案具有不良副作用，因为它们缺乏足够的优先破坏致病性细胞的选择性，且因此也可能损害正常的宿主细胞，诸如造血系统的细胞和其他非致病性细胞。这些抗癌药物的不良副作用突出了对开发对致病性细胞群体具有选择性并且具有降低的宿主毒性的新疗法的需要。
研究人员已经开发了用于通过将细胞毒性化合物靶向至此类细胞来破坏致病性细胞的治疗性方案。这些方案中的许多方案利用与抗体缀合的毒素(该抗体与致病性细胞所特有或过表达的抗原结合)，以力图使毒素至正常细胞的递送最小化。使用此方法，已经开发了某些免疫毒素，这些免疫毒素由针对致病性细胞上的特异性抗原的抗体组成，这些抗体与毒素(诸如蓖麻毒素、假单胞菌属(Pseudomonas)外毒素、白喉毒素和肿瘤坏死因子)连接。这些免疫毒素靶向携带由抗体识别的特异性抗原的致病性细胞(诸如肿瘤细胞)(Olsnes,S.,Immunol.Today[今日免疫学],10,第291-295页,1989；Melby,E.L.,CancerRes.[癌症研究],53(8),第1755-1760页,1993；Better,M.D.,PCT公开号WO 91/07418,1991年5月30日公开)。
用于在宿主中靶向致病性细胞(诸如癌细胞)或外来病原体的群体的另一种方法是增强针对致病性细胞的宿主免疫应答，从而避免对也可能表现出独立宿主毒性的化合物的施用的需要。一种报道的免疫疗法策略是使抗体(例如，基因工程化的多聚体抗体)结合至肿瘤细胞的表面，以将抗体的恒定区展示在细胞表面上且从而通过各种免疫系统介导的过程诱导肿瘤细胞杀伤(De Vita,V.T.,Biologic Therapy of Cancer[癌症生物疗法],第2版Philadelphia,Lippincott,1995；Soulillou,J.P.,美国专利5,672,486)。然而，这些方法一直因在限定肿瘤特异性抗原方面的困难变得复杂。
另一种作为近期兴趣的主题的方法是向患者递送某些金属的放射性同位素。这种方法已经应用于功能性纳米粒子、抗体和小分子缀合物(参见例如Teo MY,Morris MJ,“Prostate-Specific Membrane Antigen-Directed Therapy for MetastaticCastration-Resistant Prostate Cancer[用于转移性去势抗性前列腺癌的前列腺特异性膜抗原定向疗法],”Cancer J.[癌症杂志]2016；22(5):347-352；Jeon J.,“Review ofTherapeutic Applications of Radiolabeled Functional Nanomaterials[放射性标记的功能性纳米材料的治疗性应用的综述],”Int J Mol Sci.[国际分子科学杂志]2019；20(9):2323；以及Steiner,M,Neri,D.,“Antibody-Radionuclide Conjugates for CancerTherapy:Historical Considerations and New Trends[用于癌症疗法的抗体-放射性核素缀合物：历史见解和新趋势],”Clin Cancer Res[临床癌症研究]2011年10月15日(17)(20)6406-6416)。这些方法在各种的已知癌症和已知癌症驱动因素内提供了混合成功。鉴于癌症类型和癌症驱动因素的多样性，对针对放射治疗剂的新方法存在持续的兴趣和显著的尚未满足的需要。
叶酸在恶性细胞和某些正常细胞两者中均发生的细胞内活动即核苷酸生物合成和细胞分裂方面起重要作用。叶酸受体对叶酸具有高亲和力，叶酸在结合叶酸受体后影响分裂细胞中的细胞周期。叶酸受体已经牵涉到多种常见的肿瘤类型，例如已经显示出展示高叶酸受体表达的卵巢癌、脑癌、肺癌、肾癌和结肠直肠癌。相比之下，正常组织中的叶酸受体表达是有限的，但肾脏显著例外。尽管叶酸受体(FR)靶向是有吸引力的新疗法策略，但FR靶向性放射性核素疗法尚未实现。主要原因是肾脏中FR靶向放射性缀合物的普遍高的累积和肾组织损伤的相关可能性。对FR靶向放射性缀合物、特别是具有降低的肾脏摄取的FR靶向放射性缀合物，用这些放射性缀合物的FR靶向性放射性核素疗法以及用于诊断和成像FR阳性癌症的方法的开发存在极大需要。
发明内容
本披露包括用于FR阳性癌症的FR靶向性放射性核素疗法、诊断和成像的FR靶向放射性缀合物。本披露进一步包括用这些FR靶向化合物的药物组合物和组合。当用于治疗时，该FR靶向化合物典型地包含放射性元素，例如由该化合物中的螯合基团络合的放射性元素诸如225Ac或177Lu。当用于诊断或成像时，该FR靶向化合物典型地包含适于成像的放射性元素，该放射性元素也可以是放射性元素，或螯合的Si-18F、B-18F或Al-18F，或放射性标记的辅基。
本文描述了本发明的各种实施例。
在某些方面，本文提供了具有式(I)的化合物，
BL-(Lx)k-A(I)，
或其药学上可接受的盐；其中
BL是叶酸受体结合配体，
A是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch，或者A是放射性标记的辅基PG，
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
每个LX独立地选自AA、L1、L2或L3，其中
每个AA独立地是氨基酸残基；
每个L1、L2和L3独立地如本文在本披露的实施例中提供的。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含例如具有式(I)的本披露化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了组合、特别是药物组合，该组合包含例如具有式(I)的本披露化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。
在另一方面，本发明提供了治疗叶酸受体(FR)表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的例如具有式(I)的本披露化合物或其药学上可接受的盐、或者与有效量的本披露药物组合物接触，其中该化合物包含放射性标记的辅基或螯合放射性元素的螯合基团。
在另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本披露化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的本披露药物组合物，其中该化合物包含放射性标记的辅基或螯合放射性元素的螯合基团。
在另一方面，本发明提供了用于在受试者中成像FR表达细胞(例如，与FR表达癌症相关的异常细胞生长或肿瘤)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本披露化合物或其药学上可接受的盐、或者有效量的本披露药物组合物，这些有效量为有效用于成像该异常细胞生长的量，其中该化合物包含金属、放射性元素或放射性卤素。
附图说明
图1是示出了在各种浓度下在1小时的孵育时间之后，测试化合物与叶酸受体阳性KB细胞的相对亲和力的图：(●)叶酸；(▲)化合物37；(■)化合物34。
图2是示出了在各种浓度下化合物37和化合物34在叶酸受体阳性KB细胞中的结合亲和力的图：(◆)[177Lu]-化合物37(Kd＝8.99nM)；(■)[177Lu]-化合物34(Kd＝7.21nM)。
图3是示出了在注射后24小时，200nmol/kg剂量的[177Lu]-化合物45、[177Lu]-化合物17和[177Lu]-化合物68以及300nmol/kg剂量的[177Lu]-化合物37和[177Lu]-化合物34在携带叶酸受体阳性M109肿瘤的雌性nu/nu小鼠中的体内生物分布分析结果的图。
图4是提供了对应于图3中针对化合物[177Lu]-化合物45、[177Lu]-化合物17、[177Lu]-化合物68、[177Lu]-化合物37和[177Lu]-化合物34示出的生物分布分析结果的肿瘤与肾脏比率的图。
图5是示出了300nmol/3.7GBq/kg的[177Lu]-化合物37和[177Lu]-化合物34在携带MDA-MB-231肿瘤的雌性nu/nu小鼠(n＝5)中的抗肿瘤活性的图；对于[177Lu]-化合物37发现四例部分应答(PR)和一例完全应答(CR)并且对于[177Lu]-化合物34发现五例PR；(■)对照；(▲)[177Lu]-化合物37；(●)[177Lu]-化合物34。
图6是示出了来自图5中研究的小鼠的平均重量的图。结果显示治疗耐受良好；两个治疗组中的小鼠在给药之后不久和再往后均未失去任何显著的重量；(■)对照；(▲)[177Lu]-化合物37；(●)[177Lu]-化合物34。
图7是示出了100nmol/30mCi/kg的[225Ac]-化合物5在携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠中的抗肿瘤活性的图。结果显示用[225Ac]-化合物5的治疗提供了50％完全应答和50％部分应答。(■)对照；(●)[225Ac]-化合物5。
图8是示出了100nmol/30mCi/kg的[225Ac]-化合物5在携带KB肿瘤的小鼠中的抗肿瘤活性的图。结果显示用[225Ac]-化合物5的治疗提供了80％部分应答和20％疾病稳定。(■)对照；(●)[225Ac]-化合物5。
图9是示出了在注射后4和24小时，600nmol/kg剂量的[177Lu]-化合物37和[177Lu]-化合物34在携带叶酸受体阳性IGROV-1肿瘤的雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠中的体内生物分布分析结果；特别地，针对各种组织样品在注射后4h和24h的百分比注射剂量/克组织(％ID/g组织)(平均值±SD)的图。
图10是示出了大剂量100nmol/kg BW的[177Lu]-化合物34在雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠中的在注射后不同时间点(30min、1h、4h、24h、48h和72h)的体内生物分布分析结果、特别地百分比注射剂量/克组织(％ID/g)的图。
图11是示出了大剂量200nmol/kg BW的[177Lu]-化合物34在雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠中的在注射后不同时间点(30min、1h、4h、24h、48h和72h)的体内生物分布分析结果、特别地百分比注射剂量/克组织(％ID/g)的图。
图12是示出了大剂量200nmol/kg BW的[177Lu]-化合物34在雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠中的在注射后不同时间点(30min、1h、4h、24h、48h和72h)的体内生物分布分析结果、特别地百分比注射剂量/克组织(％ID/g)的图。
具体实施方式
本披露包括FR靶向放射性缀合物(也称为“FR靶向化合物”或“化合物”)、其组合物及其组合，用于增殖性疾病(诸如FR表达癌症)的疗法、诊断和成像。
在某些方面，本文提供了具有式(I)的化合物，
BL-(Lx)k-A(I)，
或其药学上可接受的盐；其中
BL是叶酸受体结合配体，
A是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch，或者A是放射性标记的辅基PG，
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
每个LX独立地是AA、L1、L2或L3，其中
每个AA独立地是氨基酸残基；
每个L1独立地具有下式
其中
R16选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’取代；
每个R17和R17’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；或者R17和R17’可以组合形成C4-C6环烷基或4至6元杂环，其中C4-C6环烷基或4至6元杂环中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；
R18选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’取代；
每个R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；
R27和R27’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28是H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基或糖；
w是1、2、3、4或5；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5；
每个L2独立地具有下式
其中
每个R31和R31’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’取代；
X6是C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’取代；
每个R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
R36独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个L3独立地是C1-C6亚烷基、-OC1-C6亚烷基、-SC1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C(O)C3-C6亚环烷基-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)r-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)rNR37-、3至7元杂亚环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-NR36(CR36’R36”)r-S-(琥珀酰亚胺-1-基)-、-(CR36’R36”)rC(O)NR37-、-(CR39R39’)rC(O)-、-(CR39R39’)rOC(O)-、-S(CR39R39’)rOC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-C(O)O(CR39R39’)r-、-NR37C(O)(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rC(O)NR37-、-NR37C(O)(CR39’R39”)rS-、-NR37(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rS-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-、-(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10芳基)-NR37’-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NR37’-或-NR37’-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
其中
每个R36、R36’、R36”和R36”’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-C(O)R37、-C(O)OR37和-C(O)NR37R37’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个R39和R39’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个r独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个rp独立地是从1至80的整数；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个*表示共价键；
其中对于大于3的k，式(I)中的至少2个Lx独立地选自
并且
前提条件是该化合物不是
(E1)-(E5)的互变异构体、其中金属或放射性元素被螯合的(E1)-(E5)的化合物、或其(E1)-(E5)的药物盐。
除非另外说明，否则术语“本披露化合物(compounds of the presentdisclosure/compound of the present disclosure)”是指具有式(I)的化合物、具有其子式的化合物及示例化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及固有形成的部分。
本披露提供了以下示例性实施例：
实施例1：一种具有式(I)的化合物
BL-(Lx)k-A(I)，
或其药学上可接受的盐；其中
BL是叶酸受体结合配体，
A是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch，或者A是放射性标记的辅基PG，
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
每个LX独立地是AA、L1、L2或L3，其中
每个AA独立地是氨基酸残基；
每个L1独立地具有下式
其中
R16选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’取代；
每个R17和R17’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；或者R17和R17’可以组合形成C4-C6环烷基或4至6元杂环，其中C4-C6环烷基或4至6元杂环中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；
R18选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’取代；
每个R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；
R27和R27’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28是H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基或糖；
w是1、2、3、4或5；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5；
每个L2独立地具有下式
其中
每个R31和R31’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’取代；
X6是C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’取代；
每个R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
R36独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个L3独立地是C1-C6亚烷基、-OC1-C6亚烷基、-SC1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C(O)C3-C6亚环烷基-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)r-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)rNR37-、3至7元杂亚环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-NR36(CR36’R36”)r-S-(琥珀酰亚胺-1-基)-、-(CR36’R36”)rC(O)NR37-、-(CR39R39’)rC(O)-、-(CR39R39’)rOC(O)-、-S(CR39R39’)rOC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-C(O)O(CR39R39’)r-、-NR37C(O)(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rC(O)NR37-、-NR37C(O)(CR39’R39”)rS-、-NR37(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rS-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-、-(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10芳基)-NR37’-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NR37’-或-NR37’-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
其中
每个R36、R36’、R36”和R36”’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-C(O)R37、-C(O)OR37和-C(O)NR37R37’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个R39和R39’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个r独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个rp独立地是从1至80的整数；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个*表示共价键；
其中对于大于3的k，式(I)中的至少2个Lx独立地选自
并且
前提条件是该化合物不是
(E1)-(E5)的互变异构体、其中金属或放射性元素被螯合的(E1)-(E5)的化合物、或其药物盐。
实施例2：如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个L1独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
每个R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L2独立地具有下式
其中
R31和R31’是H，
R36是H；并且
每个L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
实施例3：如实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch是BL-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-AA-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-AA-Ch或BL-L3-L3-L3-L3-Ch，其中每个AA独立地是氨基酸残基。
实施例4：如实施例1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL包含共价附接至蝶酰基(pteryl)基团或其衍生物的一个氨基酸残基，并且BL-(Lx)k-Ch是BL-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L1-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-Ch、BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch，其中每个AA独立地是氨基酸残基。
实施例5：如实施例1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自
实施例6：如实施例1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自
实施例7：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
实施例8：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Ch或BL-Lx-Lx-La-La-Ch，其中La是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
实施例9：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Ch或BL-Lx-La-La-Ch，其中La是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
实施例10：如实施例8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中La是
实施例11：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
实施例12：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
实施例13：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lx-Lb-Lx-Ch、BL-Lx-Lb-Ch或BL-Lx-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
实施例14：如实施例1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lb-Lx-Ch、BL-Lb-Ch或BL-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
实施例15：如实施例13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Lb是
实施例16：如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL包含蝶酰基基团或其衍生物。
实施例17：如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
其中
R1和R2在每种情况下独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR7、-SR7和-NR7R7’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OR8、-SR8、-NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(O)NR8R8’取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9、-SR9、-NR9R9’、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R9’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OR10、-SR10、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’取代；
每个R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X1是-N(R11)-、＝N-、-N＝、-C(R11)＝或＝C(R11)-；
X2是-N(R11’)-或＝N-；
X3是-N(R11”)-、-N＝或-C(R11’)＝；
X4是-N＝或-C＝；
X5是-N(R12)-或-C(R12)(R12’)-；
当X1是-N＝或-C(R11)＝时，Y1是H、-OR13或-SR13，或者当X1是-NR11-、＝N-或＝C(R11)-时，Y1是＝O；
当X4是-C＝时，Y2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR14R14’，或者当X4是-N＝时，Y2不存在；
R1’、R2’、R11、R11’、R11”、R12、R12’、R13、R14和R14’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-C(O)NR15R15’；
R15和R15’各自独立地是H或C1-C6烷基；
m是1、2、3或4；并且
n是0或1；
其中*表示与该化合物的其余部分的共价键。
实施例18：如实施例1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
实施例19：如实施例1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是-NR11-。
实施例20：如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是＝N-。
实施例21：如实施例1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是＝O。
实施例22：如实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是-NR11-，并且R11是H。
实施例23：如实施例1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是-C(R11’)＝。
实施例24：如实施例23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11’是H。
实施例25：如实施例1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是-C＝。
实施例26：如实施例1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是H。
实施例27：如实施例1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是-N＝。
实施例28：如实施例1至22或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是-N＝。
实施例29：如实施例1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5是-NR12-。
实施例30：如实施例1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12是H。
实施例31：如实施例1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1’和R2’是H。
实施例32：如实施例1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2是H。
实施例33：如实施例1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6是H。
实施例34：如实施例1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
实施例35：如实施例1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
其中n是0或1，并且AA是氨基酸残基。
实施例36：如实施例1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
实施例37：如实施例1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch包含选自由以下组成的组的放射性元素：111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、169Er、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、186Re、188Re、86Y、90Y、51Cr、52mMn、177Lu、161Tb、169Yb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、172Tm、121Sn、117mSn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、123I、124I、125I、18F、149Tb、152Tb、155Tb、47Sc、44Sc、43Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、82Rb、76As、89Zr、111Ag、165Er、227Ac和61Cu。
实施例38：如实施例1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch包含选自由以下组成的组的放射性元素：66Ga、67Ga、68Ga、177Lu和225Ac。
实施例39：如前述实施例中任一项所述的化合物或其盐，其中Ch选自由以下组成的组：
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
实施例40：如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch是
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
实施例41：如实施例1至40中任一项所述的化合物，其中BL包含蝶酰基基团或其衍生物，并且该蝶酰基基团或其衍生物共价键合至选自
的基团。
实施例42：如实施例1至41中任一项所述的化合物，其中一个、两个或三个Lx独立地是L1，其中独立地，w是1或2，并且R18是其中每个氢任选地被卤素或C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
实施例43：如实施例42所述的化合物，其中一个、两个或三个Lx独立地具有式
实施例44：如实施例1所述的化合物，其中该化合物具有式(C1)至(C32)中的任一个：
和或其药学上可接受的盐。
实施例45：如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(C1)至(C32)中的任一个的化合物，
不同的是所述式(C1)至(C32)中的任一个内的对应于Lx的一个基团被不同的Lx替代。
实施例46：如实施例45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中被不同的Lx替代的该一个基团是AA基团，该不同的Lx是不同的AA基团，并且该不同的AA基团是该AA基团的保守氨基酸取代。
实施例47：如实施例1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-(Lx)k-包含具有式(III)的基团
实施例48：如实施例47所述的化合物，其中R16、R37和R38是H。
实施例49：如实施例47或48所述的化合物，其中R39是-COOH。
实施例50：如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自
以及或其药学上可接受的盐；其中以上结构式中表现出的该螯合基团可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
实施例51：如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有下式的冷化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例52：如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式
的热化合物，其中M是177Lu或225Ac；或其药学上可接受的盐。
实施例53：如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有下式的冷化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例54：如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有下式的热化合物，
其中M是177Lu或225Ac；或其药学上可接受的盐。
实施例55：如先前实施例中任一项所述的化合物，其中该化合物包含具有式
的基团和在相对于上式中用“**”指示的羰基的β、γ、δ、ε或ζ位的羧基基团；或其药学上可接受的盐。
实施例56：如实施例1、2、5、6、7、11、12、16-36、41-43、47-49和50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中将PG用选自由以下组成的组的放射性卤素标记：18F、75Br、76Br、77Br、80Br、80mBr、82Br、123I、124I、125I、131I和211At。
实施例57：一种药物组合物，该药物组合物包含如前述实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
实施例58：一种治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的如实施例1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者与有效量的如实施例57所述的药物组合物接触，其中该化合物包含螯合放射性元素的螯合基团。
实施例59：如实施例58所述的方法，其中该FR表达肿瘤或细胞是体外、体内或离体的。
实施例60：一种在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的如实施例57所述的药物组合物，其中该化合物包含螯合放射性元素的螯合基团。
实施例61：如实施例60所述的方法，其中该增殖性疾病是癌症。
实施例62：如实施例61所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤。
实施例63：如实施例60至62中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的叶酸。
实施例64：如实施例60至63中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的抗叶酸剂。
实施例65：如实施例60至64中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的放射增敏剂。
实施例66：如实施例60至65中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
实施例67：如实施例1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
实施例68：如实施例1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者中的癌症的方法中使用。
实施例69：一种用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如实施例1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者有效量的如实施例57所述的药物组合物，其中该化合物包含金属、放射性元素或放射性卤素。
实施例70：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中BL具有下式
并且以沿着最短路径、从属于(AA)n或在n是0时属于(Lx)k并且共价键合至式(II)中相邻于(AA)n示出的羰基基团(对于羰基基团参见箭头)的原子至共价键合至A的原子进行计数的原子数目计的长度在6与50个之间。在实施例70的一个方面，该长度在11与40个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在13与30个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在13与25个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在13与22个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在13与20个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在15与25个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在15与22个原子之间。
实施例71：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中BL具有下式
并且以沿着最短路径、从属于(AA)n或在n是0时属于(Lx)k并且共价键合至上式中相邻于(AA)n示出的羰基基团(对于羰基基团参见箭头)的原子至共价键合至A的原子进行计数的原子数目计的长度在6与50个之间。在实施例71的一个方面，该长度在11与40个原子之间。在实施例71的另一个方面，该长度在13与30个原子之间。在实施例71的另一个方面，该长度在13与25个原子之间。在实施例71的另一个方面，该长度在13与22个原子之间。在实施例71的另一个方面，该长度在13与20个原子之间。在实施例71的另一个方面，该长度在15与25个原子之间。在实施例70的另一个方面，该长度在15与22个原子之间。
实施例72：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在800Da与2500Da之间的分子量。
实施例73：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在1000Da与1500Da之间的分子量。
实施例74：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在1000Da与1300Da之间的分子量。
实施例75：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在1000Da与1200Da之间的分子量。
实施例76：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在1000Da与1150Da之间的分子量。
实施例77：根据实施例1至55中任一项所述的化合物，其中该化合物在未放射性标记时具有在1100Da与1200Da之间的分子量。
实施例78：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例80：一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物，
或其药学上可接受的盐。在此实施例的一个方面，该癌症是卵巢癌。在此实施例的另一个方面，该癌症是非小细胞肺癌。
实施例81：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例82：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例83：一种用于在受试者中诊断癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的具有以下结构式的化合物，
或其药学上可接受的盐。
实施例84：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例85：一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的化合物，
或其药学上可接受的盐。在此实施例的一个方面，该癌症是卵巢癌。在此实施例的另一个方面，该癌症是非小细胞肺癌。
实施例86：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例87：一种具有以下结构式的化合物
或其药学上可接受的盐。
实施例88：一种用于在受试者中诊断癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的具有以下结构式的化合物，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露的化合物在未放射性标记时具有在800Da与4000Da之间、在800Da与3500Da之间、在800Da与3000Da之间、在800Da与2500Da之间、在800Da与2000Da之间、在800Da与1800Da之间、在800Da与1700Da之间、在800Da与1600Da之间、在800Da与1500Da之间、在800Da与1400Da之间、在800Da与1300Da之间、在1000Da与2000Da之间、在1000Da与1800Da之间、在1000Da与1700Da之间、在1000Da与1600Da之间、在1000Da与1500Da之间、在1000Da与1400Da之间、在1000Da与1300Da之间、在1000Da与1200Da、或在1000Da与1150Da之间、或在1100Da与1200Da之间的分子量。
在一些实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐不包含L2基团。
在一些实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有仅包含AA、L1和L3基团的(Lx)k基团。
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-AA-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L3-L3-L3-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-L3-Ch，其中每个AA独立地是氨基酸残基(即，如果在上式中指示出多于一个AA，则AA基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同)，并且L1、L2、L3、BL和Ch中的每一个独立地如本文所述(即，如果在上式中指示出多于一个L1，则L1基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同；如果在上式中指示出多于一个L3，则L3基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同)。
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L1-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-Ch、BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch，并且BL包含共价附接至蝶酰基基团或其衍生物的一个氨基酸残基；其中每个AA独立地是氨基酸残基(即，如果在上式中指示出多于一个AA，则AA基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同)，并且L1、L2、L3、BL和Ch中的每一个独立地如本文所述(即，如果在上式中指示出多于一个L1，则L1基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同；如果在上式中指示出多于一个L3，则L3基团可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同)。
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Ch或BL-Lx-Lx-La-La-Ch，其中La是每个Lx独立地是AA、L1或L3，并且AA、L1、L3、BL和Ch如本文例如针对实施例1或2所述。更特别地，La可以是
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Ch或BL-Lx-La-La-Ch，其中La是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3，并且AA、L1、L3、BL和Ch如本文例如对于实施例1或2所述。更特别地，La可以是
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-Lx-Lb-Lx-Ch、BL-Lx-Lb-Ch或BL-Lx-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3，并且AA、L1、L3、BL和Ch如本文例如对于实施例1或2所述。更特别地，Lb可以是
在另一个实施例中，本披露化合物或其药学上可接受的盐具有式BL-Lb-Lx-Ch、BL-Lb-Ch或BL-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3，并且AA、L1、L3、BL和Ch如本文例如对于实施例1或2所述。更特别地，Lb可以是
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C1)至(C32)中的任一个：
其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C11)(参见上文)，其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C12)(参见上文)，其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C1)至(C32)中的任一个：
不同的是所述式(C1)至(C32)中的任一个内的对应于如实施例1中所定义的Lx(即，AA、L1、L2或L3)的一个基团被不同的如实施例1中所定义的Lx替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，被不同的Lx替代的一个基团是AA基团，不同的Lx是不同的AA基团，并且不同的AA基团是AA基团的保守氨基酸取代(例如，这意指此实施例涵盖其中例如一个天冬氨酸残基(例如，在式(C11)中)被不同的AA替代并且此替代是保守氨基酸取代的化合物)。
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C11)(参见上文)，不同的是所述式(C1)至(C32)中的任一个内的对应于如实施例1中所定义的Lx(即，AA、L1、L2或L3)的一个基团被不同的如实施例1中所定义的Lx替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，被不同的Lx替代的一个基团是AA基团，不同的Lx是不同的AA基团，并且不同的AA基团是AA基团的保守氨基酸取代(例如，这意指此实施例涵盖其中例如一个天冬氨酸残基(例如，在式(C11)中)被不同的AA替代并且此替代是保守氨基酸取代的化合物)。
在另一个实施例中，本披露化合物具有式(C12)(参见上文)，不同的是所述式(C1)至(C32)中的任一个内的对应于如实施例1中所定义的Lx(即，AA、L1、L2或L3)的一个基团被不同的如实施例1中所定义的Lx替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如实施例1和16-36中任一项中所述并且Ch如实施例1或40中所述；或其药学上可接受的盐。在一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例1中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例1和16-36中任一项中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例16中所述，并且Ch如实施例1或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例1、39或40中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例39中所述。在另一个特定实施例中，BL如实施例35中所述，并且Ch如实施例40中所述。在另一个特定实施例中，被不同的Lx替代的一个基团是AA基团，不同的Lx是不同的AA基团，并且不同的AA基团是AA基团的保守氨基酸取代(例如，这意指此实施例涵盖其中例如一个天冬氨酸残基(例如，在式(C11)中)被不同的AA替代并且此替代是保守氨基酸取代的化合物)。
在另一个实施例中，化合物选自
或其药学上可接受的盐；其中以上结构式中表现出的该螯合基团可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。在一个特定实施例中，由以上结构式表现出的螯合基团不包含放射性元素(即，化合物是冷化合物)。在替代性特定实施例中，由以上结构式表现出的螯合基团包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F(即，化合物是热化合物)。
另一个实施例是具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Lx独立地是L1、L3或AA，并且BL、A、L1、L3、AA、R16、R38和R39如本文所述，例如如实施例1或2中所定义；k1是1、2、3、4、5、6或7；k2是1、2、3、4、5、6或7；并且k1+k2不大于8。在一个特定实施例中，R16、R37和R38是H；并且R39是-COOH。在前述实施例或特定实施例的进一步更特定实施例中，每个L1(当存在时)独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
每个R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L3(当存在时)独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；并且AA(当存在时)是氨基酸残基；其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
另一个实施例是具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Lx独立地是L1、L3或AA；并且BL、Ch、L1、L3和AA如本文所述，例如如实施例1或2中所定义；k1是1、2、3、4、5、6或7；k2是1、2、3、4、5、6或7；并且k1+k2不大于8。在一个特定实施例中，R16、R37和R38是H；并且R39是-COOH。在前述实施例或特定实施例的进一步更特定实施例中，每个L1(当存在时)独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
每个R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L3(当存在时)独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；并且AA(当存在时)是氨基酸残基；其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
另一个实施例是具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Lx独立地是L1、L3或AA；并且BL、Ch、L1、L3和AA独立地如本文所述，例如如实施例1或2中所定义；k1是1、2、3、4、5或t；k2是1、2、3、4、5或6；并且k1+k2不大于8。在前述实施例的一个特定实施例中，每个L1(当存在时)独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
每个R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L3(当存在时)独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；并且AA(当存在时)是氨基酸残基；其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
另一个实施例是具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Lx独立地是AA；BL是叶酸受体结合配体，并且Ch是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团；k1是1、2、3、4、5或t；k2是1、2、3、4、5或6；并且k1+k2不大于8。在一个特定实施例中，Ch是
在一些实施例中，化合物不是具有式(E1)-(E2)(如本文所述的)的化合物、(E1)-(E5)的互变异构体、其中金属或放射性元素被螯合的(E1)-(E5)的化合物、或(E1)-(E5)的药物盐。
叶酸受体结合配体(BL)
本披露化合物(也称为FR靶向性(targeted)/靶向(targeting)化合物)(例如，具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐包括叶酸受体结合配体(BL)。典型地，BL可以结合所有功能性叶酸受体同种型，包括但不限于FR-α、FR-β和FR-γ。
在一些实施例中，BL结合FR-α。FR-α在许多癌症中表达或过表达。
在一些实施例中，BL结合FR-β。
在一些实施例中，BL结合FR-γ。
在一些实施例中，BL结合FR-α和FR-β。
在一些实施例中，BL结合FR-α、FR-β和FR-γ。
在一些实施例中，BL是叶酸或其衍生物、其片段、或其基团。
在一些实施例中，BL是蝶酰基基团或其衍生物(即，蝶酸或其衍生物，其中羧基基团已经典型地与氨基酸的氨基基团反应)。
在一些实施例中，BL具有式(IIa)，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1’、R2’、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、m、n、AA和*如实施例17-34中任一项中所定义。
在一些实施例中，BL具有式(IIb)，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、m和*如实施例17-34中任一项中所定义。
在一些实施例中，BL具有式(IIc)，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、m和*如实施例17-34中任一项中所定义。
在一些实施例中，BL具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、X1、X2、X3、X4、X5、m和*如实施例17-34中任一项中所定义。
在一些实施例中，BL具有下式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、X1、X2、X3、X4、X5、m和*如实施例17-34中任一项中所定义。
在本文所述的一些实施例中，R1和R2是H。在本文所述的一些实施例中，m是1。在本文所述的一些实施例中，R3是H。在本文所述的一些实施例中，R4是H。在本文所述的一些实施例中，R5是H。在本文所述的一些实施例中，R6是H。在本文所述的一些实施例中，R3、R4、R5和R6是H。在本文所述的一些实施例中，X1是-NR11，并且R11是H。在本文所述的一些实施例中，X2是＝N-。在本文所述的一些实施例中，X3是-N＝。在本文所述的一些实施例中，X4是-N＝。在本文所述的一些实施例中，X1是-NR11，并且R11是H；X2是＝N-；X3是-N＝；并且X4是-N＝。在本文所述的一些实施例中，X5是NR12，并且R12是H。在一些实施例中，Y1是＝O。在一些实施例中，Y2不存在。
在一些实施例中，BL具有下式
其中*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，BL具有下式
其中*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，BL具有下式
其中*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，BL具有下式
其中*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，BL具有下式
其中*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，BL包含蝶酰基基团或其衍生物，并且蝶酰基基团或其衍生物共价键合至选自 的基团。
接头(Lx)k
接头(Lx)k将BL连接至本文所述的化合物中的A。它具有共价连接的k个基团Lx。此共价连接可以是例如一个Lx前体的羧基基团与另一个Lx前体的氨基基团之间的缩合反应的结果。(Lx)k中的每个Lx可以独立地选自如本文所定义的AA、L1、L2和L3。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物包含接头(Lx)k，其中(Lx)k中的每个Lx独立地选自如本文所定义的AA、L1、L2和L3，并且k是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施例中，k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，k是1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一些实施例中，k是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，k是1、2、3、4、5、6或7。在一些实施例中，k是1、2、3、4、5或6。在一些实施例中，k是1、2、3、4或5。在一些实施例中，k是1、2、3或4。
AA是如本文所定义的氨基酸残基。在某些实施例中，AA是天然存在的氨基酸残基。在某些实施例中，AA呈L形式。在某些实施例中，AA呈D形式。应理解，在某些实施例中，本文所述的化合物将包含多于一个氨基酸作为接头的部分，并且氨基酸残基可以相同或不同，并且可以选自氨基酸残基的组。应理解，在某些实施例中，本文所述的化合物将包含多于一个氨基酸残基作为接头的部分，并且氨基酸残基可以相同或不同，并且可以选自呈D或L形式的氨基酸残基的组。在一些实施例中，AA可以通过对应于AA的氨基酸的α氨基基团共价附接至BL、另一个接头部分或A。在一些实施例中，AA可以通过对应于AA的氨基酸的羧基基团共价附接至BL、另一个接头部分或A。在一些实施例中，AA可以通过对应于AA的氨基酸的侧链基团共价附接至BL、另一个接头部分或A。在一些实施例中，AA可以通过对应于AA的氨基酸的α氨基基团、对应于AA的氨基酸的羧基基团或对应于AA的氨基酸的侧链的组合共价附接至BL、另一个接头部分或A。
在一些实施例中，每个AA独立地选自由以下组成的组：L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-半胱氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-3-氨基-丙氨酸、L-精氨酸、D-赖氨酸、D-甘氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-谷氨酰胺、D-半胱氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-3-氨基-丙氨酸和D-精氨酸。在一些实施例中，每个AA独立地选自由以下组成的组：L-3-氨基-丙氨酸、Lys、Asp、Arg、Glu和Cys。
在本文所述的化合物(例如，具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐中可以存在一个或多个L1，或者可以不存在L1。
在一些实施例中，每个L1每个L1独立地具有下式
其中
R16选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’取代；
每个R17和R17’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；或者R17和R17’可以组合形成C4-C6环烷基或4至6元杂环，其中C4-C6环烷基或4至6元杂环中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；
R18选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’取代；
每个R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；
R27和R27’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28是H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基或糖；
w是1、2、3、4或5；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5；
其中每个*表示共价键。
应理解，当L1根据上式描述时，设想了R和S构型两者。
在一些实施例中，每个L1独立地选自由以下组成的组
其中R16如本文所述那样定义，并且每个*表示与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，R16是H。在一些实施例中，R18选自由以下组成的组：H、5至7元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中5至7元杂芳基中每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’取代；
每个R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；
R27和R27’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28是H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基或糖；
w是1、2、3、4或5；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5；并且
每个*表示与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代。
在一些实施例中，本文所述的化合物包含L1，其中R17和R17’是H，并且R18是5至7元杂芳基。在一些实施例中，本文所述的化合物包含L1，其中R17和R17’是H，并且R18是2-萘基。
在本文所述的缀合物的一些实施例中，L1存在。在本文所述的缀合物的一些实施例中，L1不存在。在一些实施例中，z2是0。在一些实施例中，z2是1。在一些实施例中，z2是2。在一些实施例中，z2是3。
在本文所述的化合物中可以存在一个或多个L2，或者可以不存在L2。
在一些实施例中，每个L2可以具有下式
其中
每个R31和R31’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’取代；
X6是C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’取代；
每个R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
R36独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；并且
每个*是与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施方案中，R31是H。在一些实施方案中，R36是H。在一些实施例中，X6是C1-C6烷基。在一些实施例中，X6是C1-C6烷基或C6-C10芳基-(C1-C6烷基)。
在一些实施例中，每个L2独立地具有下式
其中
R31和R31’是H，
R36是H；并且
每个*是与化合物的其余部分的共价键。
在本文所述的化合物中可以存在一个或多个L3，或者可以不存在L3。
在一些实施例中，每个L3独立地是C1-C6亚烷基、-OC1-C6亚烷基、-SC1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C(O)C3-C6亚环烷基-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)r-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)rNR37-、3至7元杂亚环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-NR36(CR36’R36”)r-S-(琥珀酰亚胺-1-基)-、-(CR36’R36”)rC(O)NR37-、-(CR39R39’)rC(O)-、-(CR39R39’)rOC(O)-、-S(CR39R39’)rOC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-C(O)O(CR39R39’)r-、-NR37C(O)(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rC(O)NR37-、-NR37C(O)(CR39’R39”)rS-、-NR37(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rS-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-、-(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10芳基)-NR37’-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NR37’-或-NR37’-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
其中
每个R36、R36’、R36”和R36”’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-C(O)R37、-C(O)OR37和-C(O)NR37R37’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个R39和R39’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个r独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个rp独立地是从1至80的整数；
每个t独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个*表示共价键。
在一些实施例中，每个L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
在一些实施例中，每个R39’(当存在时)是H。在一些实施例中，一个R39(当存在时)不是H。在一些实施例中，一个R39(当存在时)是-OC(O)R40。在一些实施例中，R40是H。在一些实施例中，R38(当存在时)是H。在一些实施例中，R37(当存在时)是H。在一些实施例中，R36’(当存在时)是H。在一些实施例中，R36(当存在时)是H。
在一些实施例中，L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
在一些实施例中，每个L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
在一些实施例中，L3存在。在一些实施例中，L3不存在。
在一些实施例中，每个L1独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L2独立地具有下式
其中
R31和R31’是H，
R36是H；并且
每个L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少2个Lx独立地选自以下基团(本文中也称为“特定Lx基团”)：
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少k-2个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少k-1个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少k-2个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少k-1个Lx独立地选自特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少2个Lx独立地选自以下基团(本文中也称为“进一步特定Lx基团”)：
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少k-2个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于3时，式(I)中的至少k-1个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少k-2个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，当k大于4时，式(I)中的至少k-1个Lx独立地选自进一步特定Lx基团。
在一些实施例中，至少一个Lx是
在一些实施例中，至少一个Lx是
在一些实施例中，至少一个Lx是
在一些实施例中，至少一个Lx是
在一些实施例中，至少一个Lx是
在一些实施例中，一个、两个或三个Lx独立地具有式
在一些实施例中，-(Lx)k-包含具有式(III)的基团
在一些实施例中，-(Lx)k-包含具有式(III)的基团，并且式(III)中的R16、R37和R38是H。
在一些实施例中，-(Lx)k-包含具有式(III)的基团，并且式(III)中R39是-COOH。
A基团
本文所述的化合物包含基团A，该基团是可以包含放射性元素的基团。接头(Lx)k将BL与A连接。A可以是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch，或者A可以是放射性标记的辅基PG。具有不带有与其配位的放射性元素的螯合基团的如本文所述的化合物有时称为“冷的”。具有带有与其配位(螯合、络合或结合在Ch内)的放射性元素的螯合基团的如本文所述的化合物有时称为“热的”。这种“热”化合物也称为放射性标记的化合物。
应理解，螯合基团的结构不受特别限制。本领域中已知能够与已知用于诊断性、成像或治疗性用途的放射性元素或Si-18F、B-18F或Al-18F配位的任何螯合基团是合适的。优选地，螯合基团稳定地结合放射性元素或Si-18F、B-18F或Al-18F，使得在体内不发生将损害非靶向性细胞的螯合放射性粒子的显著丢失。
在一些实施例中，Ch选自由以下组成的组：
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F；其中*表示与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，Ch选自由以下组成的组：
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F；其中*表示与化合物的其余部分的共价键。
在一些实施例中，Ch是
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F；其中*表示与化合物的其余部分的共价键。
除非本文中另外指示，否则每当螯合基团Ch的结构式在本文中示出，Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F(即使这种放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F未在结构式中示出)，即包含这种Ch基团的本披露化合物可以是冷或热化合物。例如，这意指诸如的式包括热化合物诸如
其中M可以是放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F，除非对其另外指示(例如，通过将化合物提及为“冷的”、“未放射性标记的”等，或以其他方式通过例如描述了冷化合物的合成的描述暗指)。
本披露化合物可以包含螯合基团Ch(即，具有式(I)的化合物中的A是Ch)，该螯合基团可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F；或者化合物可以包含放射性标记的辅基PG。
其中A是螯合基团Ch(该螯合基团包含稳定地结合在螯合基团内的Si-18F、B-18F或Al-18F)或者A是放射性标记的辅基的本披露化合物特别适于诊断和成像受试者中的FR表达细胞诸如FR表达癌细胞和肿瘤。
放射性标记的辅基PG和用于将此类辅基共价附接至氨基酸和肽的方法是本领域已知的。参见例如，Fani等人,Theranostics[治疗诊断学]2012；2(5):481-501；以及Richter和Wuest,Molecules[分子]2014,19:20536-20556。此类方法可用于缀合以形成共价附接至本披露化合物的式(I)中的(Lx)k的PG。
PG可以用选自由以下组成的组的放射性卤素放射性标记：18F、75Br、76Br、77Br、80Br、80mBr、82Br、123I、124I、125I、131I和211At。
放射性标记的辅基PG的实例包括但不限于
在一些实施例中，A是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是可以包含金属或放射性元素，但不包含Si-18F、B-18F或Al-18F基团的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是可以包含放射性元素，但不包含Si-18F、B-18F或Al-18F基团的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含金属的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含放射性元素的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含选自由以下组成的组的放射性元素的螯合基团Ch：111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、169Er、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、186Re、188Re、86Y、90Y、51Cr、52mMn、177Lu、161Tb、169Yb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、172Tm、121Sn、117mSn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、123I、124I、125I、18F、149Tb、152Tb、155Tb、47Sc、44Sc、43Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、82Rb、76As、89Zr、111Ag、165Er、227Ac和61Cu。
在一些实施例中，A是包含选自由以下组成的组的放射性元素的螯合基团Ch：169Er、64Cu、67Cu、186Re、188Re、90Y、177Lu、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、121Sn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、149Tb、47Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、76As、111Ag、165Er和227Ac。
在一些实施例中，A是包含选自由以下组成的组的放射性元素的螯合基团Ch：111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、86Y、51Cr、52mMn、177Lu、169Yb、151Pm、172Tm、117mSn、123I、124I、125I、18F、152Tb、155Tb、44Sc、43Sc、82Rb、89Zr和61Cu。
在一些实施例中，A是包含选自由以下组成的组的放射性元素的螯合基团Ch：66Ga、67Ga、68Ga、177Lu和225Ac。
在一些实施例中，A是包含放射性元素的螯合基团Ch，该放射性元素是177Lu或225Ac。
在一些实施例中，A是包含177Lu的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含225Ac的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是包含Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch。
在一些实施例中，A是辅基PG。
化合物合成和中间体
本披露进一步提供了用于制备本文所述的化合物的中间体化合物(也称为中间体)。
一个实施例是实例1至52中任一个中所述(明确地或暗示地)的中间体化合物。
另一个实施例是具有式的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式
的中间体化合物，其中表示适于固相肽合成的树脂(例如，王氏树脂)或H(例如，如果将中间体从树脂中除去)。
另一个实施例是具有式的中间体化合物。
本披露进一步提供了用于本披露的化合物和中间体化合物的合成方法。
一个实施例是如实例1至52中任一个中所述(明确地或暗示地)的合成方法。
一个实施例是方法，该方法包括：
(a)提供具有式(I-1)的附接至树脂(例如，王氏树脂)的中间体化合物
(b)将化合物(I-1)与Fmoc-Asp-OtBu偶联以形成具有式(I-2)的中间体化合物
(c)将化合物(I-2)与Fmoc-2-Nal-OH偶联以形成具有式(I-3)的中间体化合物
(d)将化合物(I-3)与Fmoc-Gly-OH偶联以形成具有式(I-4)的中间体化合物
(e)将化合物(I-4)与DOTA-ONHS偶联以形成具有式(I-5)的中间体化合物
(f)将化合物(I-5)从树脂裂解，并且
(g)将蝶酰基的N10-TFA基团脱保护以形成具有式
的化合物。
另一个实施例是方法，该方法包括：
(a)提供具有式(I’-1)的附接至树脂(例如，王氏树脂)的中间体化合物
(b)将化合物(I’-1)与偶联以形成具有式(I’-2)的中间体化合物
(c)将化合物(I’-2)与Fmoc-Gly-OH偶联以形成具有式(I’-3)的中间体化合物
(d)将化合物(I’-3)与DOTA-ONHS偶联以形成具有式(I’-4)的中间体化合物
(e)将化合物(I’-4)从树脂裂解，并且
(f)将蝶酰基的N10-TFA基团脱保护以形成具有式
的化合物。
另一个实施例是方法，该方法包括
使与反应以形成
在一个特定实施例中，反应是在强碱条件下。在另一个特定实施例中，反应是在利用K2CO3的强碱条件下。在另一个特定实施例中，反应是在利用K2CO3的强碱条件下、在约15℃与约35℃之间的温度下，并且反应进行约2至6小时。在另一个特定实施例中，反应是在利用K2CO3的强碱条件下、在约18℃与约28℃之间的温度下，并且反应进行约2.5至3.5小时。在另一个特定实施例中，反应是在利用K2CO3的强碱条件下、在约20℃与约25℃之间的温度下，并且反应进行约3小时。在以上实施例或其任何特定实施例的更特定实施例中，使用了约2与约4当量之间的K2CO3、优选地约3当量的K2CO3(例如，对于3.0mM Fmoc-Tyr-OtBu，这将意指约9mM K2CO3)。在以上实施例或其任何特定实施例的更特定实施例中，使用了约2与约4当量之间的K2CO3、优选地约3当量的K2CO3(例如，对于3.0mM Fmoc-Tyr-OtBu，这将意指约9mM K2CO3)，并且反应在含有丙酮(典型地，无水丙酮)的混合物中发生。
如本文所用，术语“烷基”包括碳原子链，该碳原子链任选地是支链的并且含有从1至20个碳原子。应进一步理解，在某些实施例中，烷基可以有利地具有有限长度，包括C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4，说明性地，此类特别有限长度的烷基基团(包括C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4等)可以称为“低级烷基”。说明性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烷基可以是取代的或未取代的。典型的取代基基团包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、氧代、(＝O)、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基，或如本文提供的各种实施例中所述。应理解，“烷基”可以与其他基团(诸如以上提供的那些)组合，以形成官能化烷基。通过举例的方式，如本文所述的“烷基”基团与“羧基”基团的组合可以称为“羧基烷基”基团。其他非限制性实例包括羟基烷基、氨基烷基等。
如本文所用，术语“烯基”包括碳原子链，该碳原子链任选地是支链的，并且含有从2至20个碳原子，并且还包含至少一个碳-碳双键(即C＝C)。应理解，在某些实施例中，烯基可以有利地具有有限长度，包括C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。说明性地，此类特别有限长度的烯基基团(包括C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可以称为低级烯基。烯基可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。说明性烯基基团包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
如本文所用，术语“炔基”包括碳原子链，该碳原子链任选地是支链的，并且含有从2至20个碳原子，并且还包含至少一个碳-碳三键(即C≡C)。应理解，在某些实施例中，炔基可以各自有利地具有有限长度，包括C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。说明性地，此类特别有限长度的炔基基团(包括C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可以称为低级炔基。烯基可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。说明性炔基基团包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的6至12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。应理解，在某些实施例中，芳基可以有利地具有有限大小诸如C6-C10芳基。说明性芳基基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。
如本文所用，术语“环烷基”是指3至15元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或者多环稠环(“稠合”环系意指体系中的每个环与体系中的每个其他环共享相邻的碳原子对)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但环烷基不含完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施例中，环烷基可以有利地具有有限大小诸如C3-C13、C3-C6、C3-C6和C4-C6。环烷基可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。说明性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、9H-芴-9-基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指在一个或多个环中具有从3至12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子是杂原子诸如氮、氧或硫，其余的环原子是碳原子。杂环烷基可以任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基还可以具有多种双键中的一种，包括与氮的双键(例如C＝N或N＝N)，但是不含完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施例中，杂环烷基可以有利地具有有限大小诸如3至7元杂环烷基、5至7元杂环烷基等。杂环烷基可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。说明性杂环烷基基团包括但不限于环氧乙烷基、噻烷芳基(thianaryl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或稠环基团，该单环或稠环基团含有一、二、三或四个选自氮、氧和硫的环杂原子，其余的环原子是碳原子，并且还具有完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施例中，杂芳基可以有利地具有有限大小诸如3至7元杂芳基、5至7元杂芳基等。杂芳基可以是未取代的，或者如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述进行取代。说明性杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑酰基(carbazoloyl)等。
如本文所用，“羟基”(hydroxy/hydroxyl)是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代环烷基)基团两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“芳氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基基团。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等。
如本文所用，“巯基”是指-SH基团。
如本文所用，“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代环烷基)基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
如本文所用，“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基基团。代表性实例包括但不限于苯硫基(phenylthio)、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基(thienylthio)、嘧啶硫基等。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“三卤甲基”是指具有三个卤代取代基的甲基基团，诸如三氟甲基。
如本文所用，“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，“亚磺酰基”是指-S(O)R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团，或者R"可以是羟基基团。
如本文所用，“磺酰基”是指-S(O)2R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团，或者R"可以是羟基基团。
如本文所用，“S-磺酰胺基”是指-S(O)2NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“N-磺酰胺基”是指-NR"S(O)2R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“N-氨基甲酰基”是指R"OC(O)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“N-硫代氨基甲酰基”是指R"OC(S)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“氨基”是指-NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“C-酰胺基”是指-C(O)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“N-酰胺基”是指R"C(O)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施例中所述的任何R基团。
如本文所用，“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，“键”是指共价键。
如本文所用，“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或状况可能但不必发生，并且本描述包括其中该事件或状况发生的情况和其中该事件或状况不发生的情况。例如，“任选地被烷基基团取代的杂环基团”意指烷基可能但不必存在，并且本描述包括其中杂环基团被烷基基团取代的情形和其中杂环基团未被烷基基团取代的情形。
如本文所用，“独立地”意指随后描述的事件或状况相对于其他类似事件或状况应自行阅读。例如，在其中若干种等效氢基团任选地被状况中所述的另一基团取代的状况下，使用“独立地任选地”意指基团上氢原子的每个实例可以被另一基团取代，其中替代每个氢原子的基团可以相同或不同。或者例如，在存在多个基团，所有这些基团均可以选自一组可能性的情况下，使用“独立地”意指每个基团可以独立于任何其他基团选自可能性组，并且在该状况中所选择的基团可以相同或不同。
根据起始物质和程序的选择，化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本披露意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也旨在包括所有互变异构形式(例如，蝶酰基基团的)。
对于明确地叙述为从本发明中排除的化合物，也意在排除这些化合物的所有可能立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体和盐形式。
如本文所用，术语“盐(salt/salts)”是指本披露化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本披露化合物能够形成酸盐和/或碱盐。当在同一分子中存在碱性基团和酸基团两者时，本披露化合物还可以形成内盐，例如两性离子型分子。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一方面，本披露提供了呈以下形式的本披露化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
本文中给出的任何式还旨在表示化合物的非标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的式所描绘的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
如本文所用，“氨基酸”意指包含共价键合至氨基基团和酸基团的α-碳原子的任何分子，无论是天然还是合成的(包括非给质子的)。酸基团可以是羧基基团。其他合适的酸官能团是能够包含在天然存在的氨基酸的聚合物中的那些。术语“氨基酸”包括具有下式之一的分子：
其中R’是侧基，诸如直链或支链的C1-C12烷基基团，其中一个或多个-H任选地被-NH2、-CO2H、-OH、-C(O)NH2、-SH、-SCH3、-NHC(＝NH2)NH2、芳基基团(诸如苯基基团或羟基苯基基团)、杂芳基基团(诸如咪唑基基团或吲哚基基团)、环烷基基团或杂环烷基基团(诸如吡咯烷基基团)取代，并且环Φ包含至少3个碳原子。
示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变体侧链的氨基酸类似物；以及任何前述中的任一者的所有立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-光学异构体或L-光学异构体和肽模拟物。
说明性氨基酸基团包括但不限于二十种内源性人氨基酸及其衍生物，诸如赖氨酸(Lys)、天冬酰胺(Asn)、苏氨酸(Thr)、丝氨酸(Ser)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、组氨酸(His)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、亮氨酸(Leu)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、色氨酸(Trp)、磷酸丝氨酸(PSER)、磺基-半胱氨酸、精氨基琥珀酸(ASA)、羟基脯氨酸、瓜氨酸(CIT)、1,3-甲基-组氨酸(ME-HIS)、α-氨基-己二酸(AAA)、α-氨基-丁酸(BABA)、L-别-胱硫醚(胱硫醚-A；CYSTA-A)、L-胱硫醚(胱硫醚-B；CYSTA-B)、胱氨酸、别异亮氨酸(ALLO-ILE)、鸟氨酸(ORN)、高胱氨酸(HCY)及其衍生物。应理解，还设想了这些实例中的每一种以如以上所指出的D构型与本披露结合。特别地，例如，D-赖氨酸(D-Lys)、D-天冬酰胺(D-Asn)、D-苏氨酸(D-Thr)、D-丝氨酸(D-Ser)、D-异亮氨酸(D-Ile)、D-甲硫氨酸(D-Met)、D-脯氨酸(D-Pro)、D-组氨酸(D-His)、D-谷氨酰胺(D-Gln)、D-精氨酸(D-Arg)、D-甘氨酸(D-Gly)、D-天冬氨酸(D-Asp)、D-谷氨酸(D-Glu)、D-丙氨酸(D-Ala)、D-缬氨酸(D-Val)、D-苯丙氨酸(D-Phe)、D-亮氨酸(D-Leu)、D-酪氨酸(D-Tyr)、D-半胱氨酸(D-Cys)、D-色氨酸(D-Trp)、D-瓜氨酸(D-CIT)等。
如本文所用，术语“氨基酸残基”是指在氨基酸已经通过(1)氨基酸(例如，α-Asp)的α-酸基团(典型地α-羧基)和α-氨基基团或(2)通过侧链(R’)酸基团(典型地，羧基)或侧链(R’)氨基基团以及氨基酸(例如，β-Asp)的α-酸基团(典型地，α-羧基)和α-氨基基团共价键合至含有氨基酸残基的化合物的两个部分之后剩余的氨基酸部分。
“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替代的取代。具有相似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
应理解，氨基酸当与本文所述的化合物和缀合物结合使用时可以作为两性离子存在于它们所掺入的缀合物中。
如本文所用，“糖”是指碳水化合物，诸如单糖、二糖或寡糖。与本披露结合，单糖是优选的。糖的非限制性实例包括赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等。应理解，如结合本披露使用的，糖包括氨基糖、脱氧糖、酸性糖及其组合的环状异构体。此类糖的非限制性实例包括半乳糖胺、葡糖胺、脱氧核糖、岩藻糖、鼠李糖、葡糖醛酸、抗坏血酸等。在一些实施例中，用于与本披露结合使用的糖包括
如本文所用，术语“药物组合物”是指呈适于口服或肠胃外施用的形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明药物组合物可以包含“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明化合物。
“治疗有效量”是指以剂量计和在所需时间段内有效实现期望治疗结果的量。根据本发明的治疗有效量可以根据诸如以下的因素变化：个体的疾病状态、年龄、性别和重量以及任选与另外的治疗剂(诸如免疫肿瘤学治疗剂)组合的FR治疗剂，诸如放射性标记的(例如，用177Lu)具有式(I)的化合物在个体中引发期望应答的能力。治疗有效量也是治疗上有益的作用超过任选与另外的治疗剂组合的FR治疗剂，诸如放射性标记的(例如，用177Lu)具有式(I)的化合物的任何毒性或有害作用的量。
“治疗有效剂量”可以相对于未治疗受试者将可测量参数(例如，肿瘤生长速率)抑制至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。可以在预测人肿瘤中的功效的动物模型系统中评价根据本发明的组合抑制可测量参数(例如，癌症)的能力。替代性地，组合物的此特性可以通过检查根据本发明的组合抑制的能力来评价，这种抑制在体外通过本领域技术人员已知的测定进行。
“预防有效量”是指以剂量计和在所需时间段内有效实现期望预防结果的量。典型地，因为预防的剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以预防有效量可以小于治疗有效量。
如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat/treatment/treating)”是指由于一种或多种疗法或治疗剂的施用而产生的障碍(例如，增殖性障碍诸如癌症)的进展、严重程度和/或持续时间的减少或改善，或者障碍的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别的症状)的改善；或者缓解或改善与疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记物，包括对于患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记物。在特定实施例中，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指改善增殖性障碍(诸如癌症)的至少一种可测量物理参数，例如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地、通过例如稳定物理参数来生理地、或通过两者来抑制增殖性障碍(诸如癌症)的进展。在其他实施例中，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent/preventing/prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
术语“抗癌作用”是指可以通过各种手段显现的生物学作用，包括但不限于例如肿瘤体积减少、癌细胞数量减少、转移数量减少、预期寿命延长、癌细胞增殖减少、癌细胞存活率降低、或改善与癌性病症相关的各种生理症状。“抗癌作用”还可以通过本文所述的治疗剂(例如，肽、多核苷酸、细胞、小分子和抗体)首先预防癌症发生的能力来显现。
术语“抗肿瘤作用”是指可以通过各种手段显现的生物学作用，包括但不限于例如肿瘤体积减少、肿瘤细胞数量减少、肿瘤细胞增殖减少、或肿瘤细胞存活率降低。
术语“癌症”是指以快速和不受控制的生长的异常细胞为特征的疾病，但可以包括良性癌症。在各种实施例中，癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散至身体的其他部位。在一些方面，癌症是FR表达癌症。在一些实施例中，癌症是FR-α表达癌症。本文描述了各种癌症的实例。例如，癌症可以包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰腺管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等。其他示例性癌症包括但不限于小细胞肺癌、骨癌、头颈癌、肝细胞癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、胃癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、内分泌系统癌症、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、中枢神经系统赘生物(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤及其组合。
术语“肿瘤”和“癌症”在本文中可互换使用，例如，两个术语包括实体和液体，例如弥散或循环肿瘤。如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”包括恶化前以及恶性癌症和肿瘤以及良性癌症。如本文所用，术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如，其细胞未迁移至受试者体内除原始恶性肿瘤或肿瘤部位以外的部位的那些)和继发性恶性细胞或肿瘤(例如，由转移(恶性细胞或肿瘤细胞迁移至与原始肿瘤部位不同的第二部位)引起的那些)。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的。
除非本文中另外指示或与上下文明显相矛盾，否则如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述/该(the)”以及在本披露的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的类似术语应被解释为涵盖单数和复数两者。
除非本文中另外指示或另外与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法能够以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
一种或多种本披露化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的构型，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。具有不饱和双键的原子处的取代基可以(若可能)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本披露化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何所得立体异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的本披露化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过对用光学活性酸(例如，酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐进行分步结晶。本披露外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
放射性元素
本文所述的FR靶向化合物的螯合基团可以包含放射性元素。
在一些实施例中，放射性元素是225Ac或177Lu。
177Lu具有6.7天的半衰期。它发射由带负电的β粒子(电子)组成的0.5MeV能量，这些粒子无序地穿过组织行进大约20-80个细胞或0.5-2mm并且主要引起碱基损伤和单链断裂(即，病变)。在高剂量下，这些病变可以相互作用以将亚致死性损伤(SLD)或潜在致死性损伤(PLD)转换成不可修复的致死性损伤。177Lu还发射可以用于成像的113Kv和208kV放射。
225Ac具有9.9天的半衰期，并且相比之下发射8.38MV能量α粒子。仅0.5％的能量发射为142Kv光子发射。因此大部分放射粒子带正电，并且是β粒子的约8,000倍。此外，来自这些粒子的能量沉积在相对较短的距离(2-3个细胞)上。因此，存在呈双链断裂形式的致密且严重的组织损伤，具有表现不可修复的致死性损伤的多个损伤部位。这称为高线性能量转移(LET)或高密度电离离子化，并且其递送比β粒子多3-7倍的吸收剂量。由于每一弹头的特性的差异，预期由任一同位素(177Lu或225Ac)造成的细胞损伤的类型是不同的。据信177Lu提供更长的放射路径长度，并且因此可以有效地将放射递送至相邻细胞。尤其是在氧气存在下的单链断裂的优势提供了修复亚致死性损伤(SLD)和/或潜在致死性损伤(PLD)的机会，从而为正常组织修复提供了最佳条件。相反地，225Ac递送极其强大的高LET放射，并且修复正常组织的可能性更有限得多。α放射的放射性生物有效性是β放射的放射性生物有效性的至少5倍，并且对于施用剂量，必须考虑相对生物有效性(RBE)。在225Ac疗法的情况下，造成的DNA损伤的类型不需要氧气的存在，因此它还将在低氧肿瘤区域中更有效。
合适的放射性元素包括111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、169Er、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、186Re、188Re、86Y、90Y、51Cr、52mMn、177Lu、161Tb、169Yb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、172Tm、121Sn、117mSn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、123I、124I、125I、18F、149Tb、152Tb、155Tb、47Sc、44Sc、43Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、82Rb、76As、89Zr、111Ag、165Er、227Ac和61Cu。
适于本文披露的FR靶向化合物的治疗性用途的放射性元素包括但不限于169Er、64Cu、67Cu、186Re、188Re、90Y、177Lu、161Tb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、121Sn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、149Tb、47Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、76As、111Ag、165Er和227Ac。
适于本文披露的FR靶向化合物的诊断性用途的放射性元素包括但不限于111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、86Y、51Cr、52mMn、177Lu、169Yb、151Pm、172Tm、117mSn、123I、124I、125I、18F、152Tb、155Tb、44Sc、43Sc、82Rb、89Zr和61Cu。
金属
本文所述的FR靶向化合物的螯合基团可以包含适于成像的金属。
适于本文披露的FR靶向化合物的核磁共振诊断性用途等的金属包括表现出顺磁性的金属离子(例如，选自由以下组成的组的金属的顺磁性离子：Co、Mn、Cu、Cr、Ni、V、Au、Fe、Eu、Gd、Dy、Tb、Ho和Er)。
适于本文披露的FR靶向化合物的x射线诊断性用途等的金属包括吸收x射线的金属离子(例如，选自由以下组成的组的金属的离子：Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pb、Os、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag和Ir)。
白蛋白结合部分
例如如实施例1-56中任一项所述的本披露FR靶向化合物可以任选地被白蛋白结合部分(诸如伊文思蓝及其衍生物、和4-(p-碘苯基)丁酸)取代。此取代可以在Lx或A(螯合基团Ch或辅基PG)处进行。白蛋白结合部分和相关结合化学是本领域已知的。参见例如，Lau等人,Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]2019,30,487-502的综述文章及其中引用的参考文献。
组合
本披露组合包含本披露FR靶向化合物(例如，具有式(I)的化合物，该化合物可以包含由化合物的螯合基团络合的放射性元素)和如下所述的一种或多种另外的治疗剂，可以将这些本披露组合施用至患者以治疗增殖性疾病诸如癌症、特别是FR表达癌症。该一种或多种另外的治疗剂可以是本文所述的任一种治疗剂。
在用于本文所述的用途或方法的组合的一个实施例中，其中FR靶向化合物是放射性标记的(即，包含络合的放射性元素)，化合物包含选自177Lu和225Ac的放射性元素。在一个特定实施例中，施用了用177Lu放射性标记的化合物。在另一个实施例中，施用了用225Ac放射性标记的化合物。在又另一个实施例中，施用了用177Lu放射性标记的化合物和用225Ac放射性标记化合物两者。可以以肠胃外剂型施用FR靶向化合物。在一些实施例中，肠胃外剂型选自由以下组成的组：皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内和鞘内。
在各种实施例中，在FR靶向性化合物(例如，具有式(I))用177Lu放射性标记的情况下，所施用的量是从约0.1GBq至约15GBq。在一些实施例中，用177Lu放射性标记的FR靶向化合物的总剂量在从约1GBq至约200GBq的范围内。
在各种实施例中，在FR靶向性化合物(例如，具有式(I))用225Ac放射性标记的情况下，所施用的量是从约1MBq至约20MBq。
在其他方面，本文所述的组合和方法进一步包括成像癌症的FR表达。在一些实施例中，成像的步骤在施用FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)的步骤之前发生。在其他实施例中，成像的步骤在施用FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)的步骤之后发生。
在各种实施例中，成像方法选自由以下组成的组：单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像、正电子发射断层扫描成像、免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。在一些实施例中，成像通过SPECT成像进行。
在一些实施例中，本文所述的组合包含本文所述的FR靶向化合物，该FR靶向化合物是未放射性标记的。
在一些实施例中，本文所述的组合包含本文所述的FR靶向化合物，该FR靶向化合物包含放射性元素或者Si-18F、B-18F或Al-18F。
另外的治疗剂
根据本发明的组合包含如上所述的FR靶向化合物(诸如放射性标记的化合物I)和如下所述的一种或多种另外的治疗剂(诸如免疫肿瘤学(I-O)治疗剂)。
免疫肿瘤学治疗剂
在各种优选的实施例中，I-O药剂可以作为另外的治疗剂与本文所述的FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)一起使用。标题为“免疫肿瘤学治疗剂”的此章节中所述的任何I-O药剂可以与本文所述的FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)一起用于治疗癌症。
例如，可以使用PD-1抑制剂。程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节因子的扩展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成员(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol[免疫学当前观点]14:391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.[免疫学杂志]170:711-8)。已经鉴定出PD-1的两种配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，已经显示两者在结合PD-1时下调T细胞激活(Freeman等人,(2000)J.Exp.Med.[实验医学杂志]192:1027-34；Carter等人(2002)Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]32:634-43)。PD-L1大量存在于多种人类癌症中(Dong等人(2002)Nat.Med.[自然医学]，8:787-9)。
已知PD-1是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白(Ishida,Y.等人,(1992)EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]11:3887-3895；Blank,C.等人(2006年12月29日在线发表)Immunol.Immunother.[免疫学和免疫治疗]56(5):739-745)。PD-1与PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，从而可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避(Dong等人,(2003)J.Mol.Med.[分子医学杂志]81:281-7；Blank等人,(2005)Cancer Immunol.Immunother.[癌症免疫学和免疫治疗]54:307-314；Konishi等人,(2004)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol[免疫学杂志].170:1257-66)。
在某些实施例中，本文所述的组合或方法包含作为I-O药剂的PD-1抑制剂。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华股份有限公司(Novartis))、派姆单抗(默克公司(Merck&Co))、皮地利珠单抗(Pidilizumab)(医好科技公司(CureTech))、度伐单抗(Durvalomab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、纳武单抗(Nivolumab)(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company))、MK-3475、MPDL3280A、MEDI4736、伊匹单抗(ipilimumab)(百时美施贵宝公司)、曲美木单抗(tremelimumab)、MEDI0680(医学免疫公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(特索罗公司(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞制药公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司(Incyte))或AMP-224(安普利公司(Amplimmune))。在一些实施例中，PD-1抑制剂是PDR001。PDR001还被称为斯巴达珠单抗(Spartalizumab)。在其他实施例中，PD-1抑制剂不是派姆单抗。
在一个实施例中，除了本披露FR靶向化合物之外，组合或组合疗法还包含选自以下的一种或多种其他治疗剂：mTOR抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂(例如，抗GITR抗体分子)、TGF-β抑制剂和IL-15/IL-15Ra复合物。
在某些情况下，除了本披露FR靶向化合物之外，组合或组合疗法还包含一种或多种其他治疗剂，诸如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、化学治疗剂、镇痛药、细胞保护剂及其组合。
在其他实施例中，除了本披露FR靶向化合物之外，组合或组合疗法还包含选自由以下组成的组的一种或多种其他治疗剂：酪氨酸激酶抑制剂；血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂；血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂；极光激酶抑制剂；周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂；检查点激酶(CHK)抑制剂；3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1或PDPK1)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；蛋白激酶B(PKB)或AKT抑制剂；蛋白激酶C(PKC)激活因子；B-RAF抑制剂；C-RAF抑制剂；KRAS抑制剂；人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂；RET抑制剂；FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂或CD135；c-KIT抑制剂；Bcr/Abl激酶抑制剂；IGF-1R抑制剂；IGF-1R抗体；PIM激酶抑制剂；MET抑制剂；人表皮生长因子受体2(HER2受体)(也称为Neu、ErbB-2、CD340或p185抑制剂)；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；EGFR抗体；刺猬拮抗剂；mTOR抑制剂；磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；BCL-2抑制剂；丝裂原激活蛋白激酶(MEK)抑制剂；P38 MAPK抑制剂；JAK抑制剂；烷基化剂；芳香酶抑制剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；DNA合成抑制剂；叶酸拮抗剂或抗叶酸剂；免疫调节剂；促凋亡受体激动剂(PARA)，包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2)；磷脂酶A2(PLA2)抑制剂；SRC抑制剂；破骨细胞骨吸收抑制剂；G-蛋白偶联生长抑素受体抑制剂；白介素-11和合成白介素-11(IL-11)；细胞生长刺激剂；核因子κB受体激活因子(RANK)抑制剂；促血小板生成素模拟肽体；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；抗肿瘤抗生素；抗微管或抗有丝分裂剂；植物生物碱；紫杉烷抗赘生剂；组织蛋白酶K抑制剂；埃博霉素B类似物；热休克蛋白(HSP)抑制剂；法尼基转移酶抑制剂(FTI)；促血小板生成素(TpoR)激动剂；蛋白酶体抑制剂；纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂(也称为Eg5抑制剂)；polo样激酶(Plk)抑制剂；肾上腺类固醇抑制剂；抗雄激素；合成代谢类固醇；促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂；HPV疫苗；铁螯合剂；二膦酸盐；脱甲基化剂；类视黄醇；细胞因子；雌激素受体下调因子；抗雌激素；选择性雌激素受体调节剂(SERM)；选择性雌激素受体降解剂(SERD)；促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂；孕酮；17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂；C-C趋化因子受体4(CCR4)抗体；CD20抗体；CD20抗体药物缀合物；CD22抗体药物缀合物；CD30 mAb-细胞毒素缀合物；CD33抗体药物缀合物；CD40抗体；CD52抗体；抗CS1抗体；CTLA-4抗体；TPH抑制剂；PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂；和放射增敏剂。
PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂的实例包括但不限于奥拉帕尼(olaparib)(Lynparza)、卢卡帕尼(rucaparib)(Rubraca)、尼拉帕尼(Niraparib)(Zeluja)、他拉唑帕尼(Talazoparib)和维利帕尼(Veliparib)。
放射增敏剂的实例包括但不限于伊屈诺昔(Idronoxil)(Veyonda，也称为NOX-66)、甘氨双唑钠、尼莫拉唑、NBTXR3(也称为PEP503)、[89Zr]AGuIX、硫坎酮、Telomelysin(OBP-301)、氯尼达明、尼莫拉唑、帕比司他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特(entinostat)、依他硝唑和加特司匹(ganetespib)(STA-9090)。
叶酸拮抗剂或抗叶酸剂的实例包括但不限于葡糖醛酸三甲曲沙羟乙基磺酸吡曲克辛(BW201U)；培美曲塞(LY231514)；雷替曲塞和甲氨蝶呤
在其他实施例中，除了本披露FR靶向化合物之外，组合或组合疗法还包含DNA修复抑制剂。DNA修复抑制剂包括单链修复抑制剂(例如PARP抑制剂)和双链(例如，DNA-PK)修复机制的抑制剂。
一些患者在施用期间或之后可能经历对本披露化合物和/或一种或多种其他抗癌剂的过敏反应；因此，通常施用抗过敏剂以最小化过敏反应的风险。合适的抗过敏剂包括皮质类固醇，诸如地塞米松(例如，)、倍氯米松(例如，)、氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并在商品名Ala磷酸氢化可的松、Solu-Hydrocort和下出售)、泼尼松龙(在商品名Delta-和下出售)、泼尼松(在商品名Liquid 和下出售)、甲基泼尼松龙(也称为6-甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠，在商品名 M-和Solu-下出售)；抗组胺药，诸如苯海拉明(例如，)、羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张剂，诸如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，)和特布他林
一些患者在施用本披露化合物和/或一种或多种其他抗癌剂期间或之后可能经历恶心；因此，使用止吐药用于预防恶心(反胃)和呕吐。合适的止吐药包括阿瑞匹坦昂丹司琼HCl格拉司琼劳拉西泮地塞米松丙氯拉嗪卡索匹坦(casopitant)(和)及其组合。
通常开具用于缓解治疗期间经历的疼痛的药物以使患者更舒适。通常使用常见的非处方镇痛药，诸如然而，阿片类镇痛药诸如氢可酮/对乙酰氨基酚或氢可酮/醋氨酚(例如，)、吗啡(例如，或)、羟考酮(例如，或)、盐酸羟吗啡酮和芬太尼(例如，)也可用于中度或重度疼痛。
为了保护正常细胞免受治疗毒性并限制器官毒性，可以使用细胞保护剂(诸如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环类外渗中和剂、营养素等)作为辅助疗法。合适的细胞保护剂包括氨磷汀谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)美司纳(mesna)右丙亚胺(dexrazoxane)(或)、扎利罗登(xaliproden)和甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌(citrovorum)因子和亚叶酸)。
由编号、通用名或商品名识别的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的、或来自数据库(例如，国际专利(例如IMS世界出版物))的实际版本。
可以与本披露FR靶向化合物组合使用的上述化合物可以如本领域(诸如在上文引用的文献中)所述那样制备和施用。
在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含根据本发明的组合或其药学上可接受的盐以及适于施用至人或动物受试者的药学上可接受的载体，单独地或与如先前所述的其他抗癌剂一起。
在一个实施例中，本披露提供了治疗患有细胞增殖性疾病(诸如癌症、优选地FR表达癌症)的人或动物受试者的方法。
本披露提供了治疗需要这种治疗的人或动物受试者的方法，该方法包括向受试者单独地或与其他抗癌剂组合施用治疗有效量的根据本发明的组合或其药学上可接受的盐。
特别地，组合将作为组合治疗剂配制在一起或分开施用。
在组合疗法中，本披露化合物和一种或多种其他抗癌剂可以同时、并行或顺序施用而没有特定的时间限制，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。
在优选的实施例中，本披露组合和一种或多种其他抗癌剂通常通过输注或口服以任何次序顺序地施用。给药方案可以根据疾病的阶段、患者的身体健康、单独药物的安全性概况、单独药物的耐受性、以及施用组合的主治医师和一名或多名执业医师熟知的其他标准而变化。本披露组合和一种或多种其他抗癌剂可以在彼此分开的数分钟、数小时、数天或甚至数周内施用，这取决于用于治疗的特定周期。此外，周期可以包括在治疗周期期间比另一种药物更频繁地施用一种药物，并且每次施用药物时的剂量不同。
包含FR治疗剂(诸如本文所述的放射性标记的化合物I)的组合还可以有利地与已知的治疗方法(例如，激素或尤其是放射的施用)组合使用。本披露化合物可以特别地用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出差敏感性的肿瘤。
FR靶向化合物的用途
在一方面，例如具有式(I)的本披露FR靶向化合物或其药学上可接受的盐可以例如用于与FR表达细胞相关的增殖性疾病的治疗、诊断和成像。典型地，增殖性疾病是癌症。具有式(I)的化合物的实例包括但不限于如实施例1-56所述的化合物及其实施例(包括其他其特定和更特定实施例)。
一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本披露FR靶向化合物(例如，具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的本披露药物组合物。典型地，施用至受试者的有效量的化合物中的至少一些包含结合在化合物的螯合基团内的放射性元素。在更特定的实施例中，这种放射性元素是177Lu或225Ac。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本披露FR靶向化合物(例如，如实施例1至55中任一项所述的化合物)或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物，其中化合物具有包含177Lu的螯合基团Ch。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本披露FR靶向化合物(例如如实施例1至55中任一项所述的化合物)或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物，其中化合物具有包含225Ac的螯合基团Ch。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含225Ac的螯合基团。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是在有需要的受试者中治疗FR表达癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含225Ac的螯合基团。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤。
在一些实施例中，FR表达癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、肺癌、肾癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌和结肠-直肠癌。
在一些实施例中，FR表达癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、肺癌和肾癌。
在一些实施例中，FR表达癌症选自由以下组成的组：卵巢癌和非小细胞肺癌。
在一些实施例中，FR表达癌症是卵巢癌。
在一些实施例中，FR表达癌症是非小细胞肺癌。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的本披露FR靶向化合物(例如，具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的本披露药物组合物接触。典型地，与FR表达肿瘤或细胞接触的有效量的化合物中的至少一些包含结合在化合物的螯合基团内的放射性元素。在更特定的实施例中，这种放射性元素是177Lu或225Ac。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的如实施例1至55中任一项所述的FR靶向化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物接触，其中化合物具有包含177Lu的螯合基团Ch。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的如实施例1至55中任一项所述的FR靶向化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物接触，其中化合物具有包含225Ac的螯合基团Ch。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐接触；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐接触；其中FR靶向化合物具有包含225Ac的螯合基团。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐接触；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，该方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐接触；其中FR靶向化合物具有包含225Ac的螯合基团。
在一些实施例中，肿瘤或细胞与癌症相关，该癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤。
在一些实施例中，FR表达肿瘤或细胞与癌症相关，该癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、肺癌、肾癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌和结肠-直肠癌。
在一些实施例中，FR表达肿瘤或细胞与癌症相关，该癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、肺癌和肾癌。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：卵巢癌和非小细胞肺癌。
在一些实施例中，癌症是卵巢癌。
在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本披露FR靶向化合物(例如，具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的本披露药物组合物，其中化合物包含金属、放射性元素或放射性卤素。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如实施例1至55中任一项所述的FR靶向化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物，其中化合物具有包含177Lu的螯合基团Ch。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如实施例1至55中任一项所述的FR靶向化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物，其中化合物具有包含225Ac的螯合基团Ch。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含68Ga的螯合基团。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含177Lu的螯合基团。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含68Ga的螯合基团。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如实施例1至55中任一项所述的FR靶向化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的其药物组合物，其中化合物具有包含适于成像的放射性元素或金属的螯合基团Ch。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含适于成像的放射性元素或金属的螯合基团。
另一个实施例是用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构式的FR靶向化合物，
或其药学上可接受的盐；其中FR靶向化合物具有包含适于成像的放射性元素或金属的螯合基团。
在另一方面，本披露涉及使用包含本披露FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物(例如，如实施例1至56中任一项所述的))和本文披露的另外治疗剂的组合、或者包含本文披露的组合的组合物或配制品在体内治疗受试者，使得癌性肿瘤的生长得以抑制或减少。
在一些实施例中，本披露FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐可以与以下中的一种或多种组合用于治疗本文的障碍：护理标准治疗(例如，用于癌症或感染性障碍)、疫苗(例如，治疗性癌症疫苗)、细胞疗法、放射疗法、手术或任何其他治疗剂或方式。例如，为了实现免疫的抗原特异性增强，可以将组合与感兴趣的抗原一起施用。在一个实施例中，本文披露的组合可以以任何顺序或同时施用。
在一个实施例中，本文所述的疗法可以包括与如先前所述的一种或多种另外的治疗剂(例如，如先前所述的一种或多种抗癌剂、细胞毒剂或细胞抑制剂、激素治疗、疫苗和/或其他免疫疗法)共同配制和/或共同施用的本披露组合物。
在另一个实施例中，将本披露FR靶向化合物(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐进一步与其他治疗性治疗方式(包括手术、放射、冷冻手术和/或热疗法)组合施用或使用。在一方面，此类组合疗法可以有利地使用较低剂量的所施用的治疗剂，从而避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。
药物组合物
在另一方面，本披露提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，这些组合物包含放射性标记的具有式(I)的化合物(例如，如实施例1-56中任一项所述的化合物)或其药学上可接受的盐、和自由基清除剂诸如龙胆酸和/或抗坏血酸。
在另一方面，本披露提供了一种药学上可接受的组合物，该药学上可接受的组合物包含[177Lu]-化合物34或其药学上可接受的盐。在此方面的特定实施例中，组合物进一步包含自由基清除剂。在此方面的另一个特定实施例中，组合物进一步包含龙胆酸和/或乙酸盐缓冲液、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和抗坏血酸钠。
在另一方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含[175Lu]-化合物34或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种药学上可接受的组合物，该药学上可接受的组合物包含[225Ac]-化合物37或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种药学上可接受的组合物，该药学上可接受的组合物包含[177Lu]-化合物37或其药学上可接受的盐。在此方面的特定实施例中，组合物进一步包含自由基清除剂。在此方面的另一个特定实施例中，组合物进一步包含龙胆酸和/或乙酸盐缓冲液、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和抗坏血酸钠。
在另一方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含[175Lu]-化合物37或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种药学上可接受的组合物，该药学上可接受的组合物包含[225Ac]-化合物37或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，这些组合物包含一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种或更多种)本披露FR靶向化合物，诸如放射性标记的具有式(I)的化合物(例如，如实施例1-56中任一项所述的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在此方面的特定实施例中，组合物包含本文所述的另外治疗剂。
在另一方面，本发明的用于诊断或治疗等的本披露FR靶向化合物(诸如具有式(I)的化合物(例如，如实施例1-56中任一项所述的化合物))可以通过以下方法提供：(1)提供含有放射性标记的FR靶向的标记制剂的方法和(2)提供含有FR靶向化合物或其盐的试剂盒制剂的方法。当将用于诊断或治疗的FR靶向化合物提供为已经标记的制剂时，可以将制剂直接用于施用中。当使用试剂盒制剂时，将FR靶向化合物用临床环境中的期望放射性金属标记并且然后用于施用中。试剂盒制剂可以以水性溶液或冷冻干燥制剂的形式提供。试剂盒制剂的使用可以消除专门纯化步骤的需要，并且反应溶液可以在临用作给药溶液之前通过仅由以下方式进行反应来制备：添加从临床环境中定期储存的发生器获得的放射性金属或由药物制造者撇开试剂盒制剂或与试剂盒制剂组套提供的放射性金属。
在实施例中，药学上可接受的载体可以适于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、直肠、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。
本文所述的组合物可以呈多种形式。
在各种实施例中，这些包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、脂质体和栓剂。形式取决于预期施用方式和治疗性应用。
在一方面，组合物呈可注射或可输注溶液的形式。在某些实施例中，施用方式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内)的。
在一个实施例中，组合物通过静脉内输注或注射施用。在另一个实施例中，组合物通过肌肉内或皮下注射施用。
如本文所用，短语“肠胃外施用(parenteral administration/administeredparenterally)”意指除了肠道和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬脑膜外以及胸骨内注射和输注。
在一方面，治疗性组合物在制造和储存的条件下应是无菌和稳定的。
在各种实施例中，组合物可以被配制为溶液、微乳液、分散体、脂质体或其他有序结构。
在一个实施例中，组合物适于高抗体浓度。可以通过以下方式来制备无菌可注射溶液：将活性化合物I和另外的治疗剂以所需量掺入视需要具有上文所列举成分中的一种或组合的适当溶剂中，之后过滤灭菌。
在一个实施例中，通过以下方式来制备分散体：将本披露FR靶向化合物(例如具有式(I)的化合物)和任何另外的治疗剂(如果需要)掺入无菌媒介物中，该无菌媒介物含有基础分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，合适的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法由先前无菌过滤溶液产生活性成分加任何另外期望成分的粉末。
在一方面，可以例如通过以下方式来维持溶液的适当流动性：使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下维持所需粒度以及使用表面活性剂。
在另一方面，可以通过以下方式来实现可注射组合物的延长吸收：在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸盐和明胶。
在某些实施例中，组合物是药物物质配制品。在其他实施例中，配制品是冻干配制品，例如由药物物质配制品冻干或干燥。在其他实施例中，配制品是重构的配制品，例如由冻干配制品重构。在其他实施例中，配制品是液体配制品。
可用于本文所述的配制品中的其他示例性缓冲剂包括但不限于精氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。可用于本文所述的配制品中的其他示例性碳水化合物包括但不限于海藻糖、甘露醇、山梨糖醇或其组合。本文所述的配制品还可以含有张度剂(例如，氯化钠)和/或稳定剂(例如，氨基酸(例如，甘氨酸、精氨酸、甲硫氨酸或其组合))。
根据本发明的组合、抑制剂、拮抗剂或结合剂可以通过本领域已知的多种方法施用，但是对于许多治疗性应用，合适的施用途径/方式是静脉内注射或输注。例如，FR治疗剂(诸如放射性标记的具有式(I)的化合物)或其他治疗剂可以通过静脉内输注来施用。
如本领域技术人员将理解的，施用途经和/或方式将根据期望结果而变化。在某些实施例中，可以将活性化合物与将保护化合物免于快速释放的载体一起制备，诸如控制释放配制品，包括植入物、经皮贴片和微胶囊化递送系统。在各种实施例中，可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类配制品的许多方法通常是本领域技术人员已知的。参见例如，Sustainedand Controlled Release Drug Delivery Systems[持续释放和控制释放药物递送系统],J.R.Robinson编辑,Marcel Dekker,Inc.[马塞尔德克尔公司],New York[纽约],1978。
在某些实施例中，根据本发明的组合可以口服施用，例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起。在另一个实施例中，也可以将本文所述的任一种治疗剂(和其他成分，如果需要)包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂、或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗性施用，可以将治疗剂与赋形剂一起掺入并且以可摄入的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。在一个实施例中，为了通过除肠胃外施用以外的其他方式施用本披露治疗剂，可能需要用材料包被治疗剂或将治疗剂与材料共同施用以防止其失活。在另一方面，治疗性组合物还可以用本领域已知的医疗装置施用。
可以调整剂量方案以提供最佳的期望应答(例如，治疗性应答)。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用若干次分开剂量，或者可以如治疗情形的紧急情况所指示的按比例减少或增加剂量。在一个实施例中，可以将肠胃外组合物配制成剂量单位形式，以便于施用和实现剂量均匀性。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理上离散的单位；每个单位可以含有经计算产生期望治疗效果的预定量的活性化合物以及所需药物载体。在各个方面，本发明剂量单位形式的规格是通过以下指定并且直接取决于以下：(a)活性化合物的独特特征和有待实现的特定治疗效果，以及(b)在混配这种活性化合物用于治疗受试者的领域中的固有限制。
实例
缩写：DOTA＝1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸
2-Nal＝3-(2-萘基)-丙氨酸
HFIP＝六氟异丙醇
TIPS＝三异丙基硅烷
TFA＝三氟乙酸
IPA＝异丙醇
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DCM＝二氯甲烷
TEA＝三乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
FDRPMI或RPMI＝叶酸缺乏的罗斯威尔公园纪念研究所(Roswell Park MemorialInstitute)
FCS＝胎牛血清
化学实例
可以如以下实例中所述那样制备本披露化合物。TFA不稳定性王氏树脂是用于根据Fmoc-/tBu保护方案成批合成肽酸的标准支持物。可以以最小化差向异构化和二肽形成的方式将Fmoc-氨基酸偶联至4-羟甲基苯氧基乙酸接头。预加载的王氏树脂(例如，预加载有N-α-Fmoc保护的氨基酸)是可商购获得的(例如从西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich))高质量支持物，这些支持物允许直接以自动化方案开始。典型地，用于预加载的王氏树脂的聚合物基质是与1％ DVB交联的聚苯乙烯。
实例1：Pte(N10-TFA)-Dap-OH (1)
在王氏树脂上通过固相肽合成(SPPS)合成1。在肽合成中，向容器中添加1.10gNβ-Boc-Nα-Fmoc-L-2,3-二氨基丙酸树脂(Fmoc-Dap(Boc)-树脂，商业获得的)(0.500mmol，1当量)。添加用于Fmoc脱保护的在二甲基甲酰胺(DMF)(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液15min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并且在排出前继续鼓泡5min(重复2X)。将树脂用DMF(约20mL X3)、之后用异丙醇(IPA，约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。然后将20mL DMF添加至肽合成容器中。将固体N10-(三氟乙酰基)蝶酸(Pte(TFA)-OH)添加至反应容器中，紧接之后添加0.125mL(2.00mmol，4当量)二异丙基乙胺(iPr2NEt)，且然后添加520mg(1.00mmol，2当量)(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。将氩气鼓泡通过溶液1h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。将25mL裂解试剂(95％三氟乙酸(TFA)、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷(TIPS))添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，将容器排干，并且用裂解试剂(10mL，15min)重复该顺序。减压浓缩滤液直至剩余约10mL。将产物在40mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于50mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。分离出152mg(62.5％)呈黄色粉末的期望产物并且将其不经进一步纯化而使用：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝495.2(M+H)+。
实例2：
将25mg(0.0506mmol，1.0当量)1添加至0.0360mL(0.202mmol，4当量)iPr2NEt在0.500mL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中。将35mg(0.0506mmol，1当量)S-2-(4-异硫氰酸基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA(H4)，商业获得的)添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质1之后，将0.016mL(0.506mmol，10当量)肼(NH2NH2)添加至反应混合物中。经由LS/MS再次监测反应进程并且在TFA基团完全脱保护之后，将反应混合物加载至C18硅胶柱上并且通过反相色谱法(在水性NH4HCO3缓冲液(pH＝7)中的0-35％乙腈(ACN))纯化。在冻干之后收集了12mg(25％)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝950.57(M+H)+。
实例3：
将25mg(0.0506mmol，1.0当量)1添加至0.0360mL(0.202mmol，4当量)iPr2NEt在0.500mL DMSO中的溶液中。将39mg(0.0506mmol，1当量)1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单-N-羟基琥珀酰亚胺酯HPF6 TFA盐(DOTA(H3)-NHS，商业获得的)添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质1之后，将0.016mL(0.506mmol，10当量)肼(NH2NH2)添加至反应混合物中。经由LS/MS再次监测反应进程并且在TFA基团完全脱保护之后，将反应混合物加载至C18硅胶柱上并且通过反相色谱法(在水性NH4HCO3缓冲液(pH＝7缓冲液)中的0-35％乙腈(ACN))纯化。在冻干之后收集了8mg(20％)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝785.20(M+H)+。
实例4：
将100mg(0.202mmol，1.0当量)1添加至0.110mL(0.809mmol，4当量)Et3N在2.02mLDMF中的溶液中。将170mg(0.242mmol，1.2当量)2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三(乙酸叔丁酯)]-戊二酸-1叔丁酯(DOTAGA(tBu4)-NHS，商业获得的)之后是126mg(0.242mmol，1.2当量)PyBOP添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质1(3小时)之后，将反应混合物浓缩至干燥。将0.500mL CH2Cl2添加至粗制残余物中并且剧烈搅拌。减压除去溶剂，并且重复先前步骤两次。将所得残余物溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(10％-80％ ACN/0.1％ TFA)纯化并冻干，产生152mg(64％)呈淡黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1178.8(M+H)+。
将0.200mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％ TIPS)添加至100mg 4(0.0850mmol，1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜(约19小时)。将产物在10mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于10mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物在氩气下搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯(pteroate)的完全脱保护。将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-30％ACN/0.1％ TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由HPLC(0-30％ ACN/NH4HCO3(pH＝7)缓冲液)纯化并冻干，产生22mg(30％，经两步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝857.4(M+H)+。
实例5：
向1.00g N-苄氧基羰基-L-谷氨酸5-叔丁酯(Cbz-Glu(OtBu)-OH(商业获得的)，2.964mmol，1当量)、1.040g单Fmoc乙二胺盐酸盐(Fmoc-EDA(商业获得的)，3.261mmol，1.1当量)和1.697g PyBOP(3.261mmol，1.1当量)在29.6mL DMF中的混合物中逐滴添加1.163mLiPr2NEt(6.528mmol，2.2当量)。经由LC/MS监测反应进程，并且在一小时之后消耗掉起始物质Cbz-Glu(OtBu)-OH。然后将反应混合物高真空浓缩。使残余物进入50mL乙酸乙酯(EtOAc)和50mL盐水中。剧烈摇动溶液并且形成乳液。在使层分离之后，分离出有机层，并且重复提取两次。将合并的有机层经硫酸钠(Na2SO4)干燥并过滤。将硅藻土添加至滤液中，并且将异质溶液浓缩至干燥。将所得浸渍硅藻土加载至硅胶柱上，并且将产物经由硅胶色谱法(在石油醚中的5％-85％EtOAc)纯化。分离出1.28mg(72％)呈白色固体的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝602.3(M+H)+。
在氩气下将84mg 10％碳载钯(Pd/C，10％w/w，0.0831mmol，0.1当量)添加至500mg6(0.831mmol，1.0当量)在四氢呋喃中的20％乙醇(EtOH/THF)(8.3mL)中的溶液中。将顶部空间抽空并且回填氢气两次。将反应混合物在氢气下搅拌两小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用乙醇洗涤。减压浓缩并且高真空干燥滤液，产生呈浅棕色固体的期望产物。将来自先前反应的粗制残余物溶解在8.3mL DMF中。向反应混合物中添加0.326mL iPr2NEt(1.828mmol，2.2当量)和407mg Pte(TFA)-OH(0.997mmol，1.2当量)，之后添加518mg PyBOP(0.997mmol，1.2当量)。在受保护的蝶酸缓慢进入溶液中之后，经由LC/MS监测反应。将反应混合物搅拌四小时，然后将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(10％-85％ ACN/H2O)纯化并冻干，产生364mg(51％，经两步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝858.3(M+H)+。
将0.230mL二乙胺(Et2NH)添加至200mg 7(0.233mmol，1.0当量)在2.10mL DMF中的溶液中。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌1.5h并且减压浓缩。将残余物与CH2Cl2(1mL×3)共蒸发，高真空干燥30min，并且溶解在无水DMF(2.3mL)中。向反应混合物中添加0.0910mL iPr2NEt(0.513mmol，2.2当量)和196mg 2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三(乙酸叔丁酯)]-戊二酸-1叔丁酯(DOTAGA(tBu4)(商业获得的)，0.280mmol，1.2当量)，之后添加145mg PyBOP(0.280mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌四小时，然后将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(5-65％ ACN/0.1％ TFA)纯化并冻干，产生165mg(54％)呈淡黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1318.9(M+H)+。
将0.200mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％ TIPS)添加至100mg 8(0.0758mmol，1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜(约19h)。将产物在10mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于10mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯的完全脱保护。将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-30％ ACN/0.1％ TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由HPLC(0-30％ ACN/NH4HCO3缓冲液(pH＝7))纯化并冻干，产生12mg(13％，经两步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝942.6(M+H)+。
实例6：
通过固相以十步从Fmoc-Dap(Boc)-王氏树脂开始合成10(表1)。在肽合成中，向容器中添加1.10g Fmoc-Dap(Boc)-R(0.500mmol，1当量)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液15min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡5min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：氨基偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液1h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序C：树脂裂解
将树脂用CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％TIPS)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，15min)重复两次。减压浓缩反应混合物直至剩余10mL。将产物在40mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于50mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序D：N10 TFA脱保护
将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物在氩气下搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯的完全脱保护。
纯化
将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-35％ACN/0.1％TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩，使用干冰/丙酮浴冷冻，并且冻干，产生355mg(51％，经十二步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1390.8(M+H)+。
将50mg(0.0360mmol，1.0当量)10添加至0.026mL(0.144mmol，4当量)iPr2NEt在0.400mL DMF中的溶液中。将27mg(0.0360mmol，1当量)DOTA(H3)-NHS添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质10之后，将反应混合物浓缩。将0.500mLCH2Cl2添加至粗制残余物中并且剧烈搅拌。减压除去溶剂，并且重复先前步骤两次。将所得固体溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18硅胶柱上。将产物经由反相色谱法(0-30％ACN/pH2缓冲液)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由HPLC(0-30％ ACN/NH4HCO3缓冲液pH＝7)纯化并冻干，产生10mg(15％)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1777.7(M+H)+。
实例7：
通过固相以十步从Fmoc-Dap(Boc)-王氏树脂开始合成12(表2)。程序按照与10的顺序相同的顺序，除了使用Fmoc-Glu-OtBu代替Fmoc-Asp-OtBu。分离出310mg(44％，经十二步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1404.7(M+H)+。
将50mg(0.0356mmol，1.0当量)12添加至0.025mL(0.142mmol，4当量)iPr2NEt在0.400mL DMF中的溶液中。将27mg(0.0356mmol，1当量)DOTA(H3)-NHS添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质12之后，将反应混合物浓缩。将0.500mLCH2Cl2添加至粗制残余物中并且剧烈搅拌。减压除去溶剂，并且重复先前步骤两次。将所得固体溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18硅胶柱上。将产物经由反相色谱法(0-30％ACN/0.1％ TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由HPLC(0-30％ ACN/NH4HCO3缓冲液(pH＝7))纯化并冻干，产生12mg(19％)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1791.5(M+H)+。
实例8：
通过固相以六步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-树脂开始合成14(表3)。在肽合成中，向容器中添加1.47g Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-树脂(0.500mmol，1当量)。
程序A：Fmoc脱保护
添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液15min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡5min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：氨基偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液1h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且最后用CH2Cl2(约20mL X3)洗涤。
程序C：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的2％ TFA，并且将氩气鼓泡通过溶液5min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。再次添加TFA在CH2Cl2中的2％溶液。如果溶液保持澄清，则排出反应混合物，并且进行下一偶联步骤。如果溶液变黄，则用新鲜的CH2Cl2洗涤树脂直至澄清，并且重复该过程直至实现澄清的反应溶液。然后将树脂用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序D：螯合剂偶联
将iPr2NEt添加至在肽合成容器中的DOTA(H3)-NHS在DMF(约20mL)中的溶液中。将氩气鼓泡通过溶液1h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且最后用CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。
程序E：树脂裂解
将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％ TIPS)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，15min)重复两次。减压浓缩反应混合物直至剩余10mL。将产物在40mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于50mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序F：N10 TFA脱保护
将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物在氩气下搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯的完全脱保护。
纯化
将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-30％ACN/0.1％TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊，冷冻(用干冰/丙酮浴)，并冻干，产生255mg(62％)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝827.6(M+H)+。
实例9：
将200mg(0.404mmol，1.0当量)1添加至0.173mL(0.970mmol，2.4当量)iPr2NEt在4.04mL DMF中的溶液中。将199mg(0.485mmol，1.2当量)Fmoc-Asp(OtBu)-OH(商业获得的)之后是252mg(0.485mmol，1.2当量)PyBOP添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应，并且在完全消耗起始物质1(一小时)之后，将产物在0℃下在12mL 1M盐酸水溶液中研磨并过滤。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于12mL HCl水溶液中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物在干冰/丙酮浴中冷冻并且冻干过夜。分离出275mg(77％)所得淡黄色粉末并且将其不经进一步纯化而使用：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝888.8(M+H)+。
将0.282mL二乙胺(Et2NH)添加至250mg 15(0.282mmol，1.0当量)在2.54mL DMF中的溶液中。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌一小时且然后减压浓缩。将残余物与CH2Cl2(1mL×3)共蒸发，高真空干燥30min，并且溶解在无水DMF(2.3mL)中。添加0.121mL(0.677mmol，2.4当量)iPr2NEt，之后添加237mg(0.338mmol，1.2当量)DOTAGA(tBu3)(商业获得的)和176mg(0.338mmol，1.2当量)PyBOP。经由LS/MS监测反应，并且在完全消耗起始物质15之后，将反应混合物浓缩。将1.0mL CH2Cl2添加至粗制残余物中并且剧烈搅拌。减压除去溶剂，并且重复先前步骤两次。将所得固体溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18硅胶柱上。将产物经由反相色谱法(0-35％ACN/0.1％ TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊，冷冻，并冻干，产生120mg(40％)呈淡黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1052.3(M+H)+。
将0.200mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％ TIPS)添加至100mg 16(0.0951mmol，1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌5.5h。将产物在10mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于10mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯的完全脱保护。将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-35％ ACN/0.1％ TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由反相色谱法(0-20％ ACN/NH4HCO3缓冲液(pH＝7))纯化，冻干，产生9mg(11％，经两步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝900.7(M+H)+。
实例10：
将200mg(0.404mmol，1.0当量)1添加至0.173mL(0.970mmol，2.4当量)iPr2NEt在4.04mL DMF中的溶液中。将199mg(0.485mmol，1.2当量)Fmoc-Asp-OtBu(商业获得的)之后是252mg(0.485mmol，1.2当量)PyBOP添加至搅拌反应混合物中。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质1(一小时)之后，将产物在0℃下在12mL 1M盐酸水溶液中研磨并过滤。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于12mL HCl水溶液中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物在干冰/丙酮浴中冷冻并且冻干过夜。分离出255mg(71％)所得淡黄色粉末并且将其不经进一步纯化而使用：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝888.6(M+H)+。
将0.282mL二乙胺(Et2NH)添加至250mg 18(0.282mmol，1.0当量)在2.54mL DMF中的溶液中。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌一小时且然后减压浓缩。将残余物与CH2Cl2(1mL×3)共蒸发，高真空干燥30min，并且溶解在无水DMF(2.3mL)中。添加0.121mL(0.677mmol，2.4当量)iPr2NEt，之后添加237mg(0.338mmol，1.2当量)DOTAGA(tBu3)(商业获得的)和176mg(0.338mmol，1.2当量)PyBOP。经由LS/MS监测反应并且在完全消耗起始物质18之后，将反应混合物浓缩。将1.0mL CH2Cl2添加至粗制残余物中并且剧烈搅拌。减压除去溶剂，并且重复先前步骤两次。将所得固体溶解在极少量的DMSO中并且加载至C18硅胶柱上。将产物经由反相色谱法(0-35％ ACN/0.1％TFA)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊，冷冻，并冻干，产生112mg(38％)呈淡黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1052.3(M+H)+。
将0.200mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％ TIPS)添加至90mg 19(0.0856mmol，1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌5.5h。将产物在10mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于10mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。将所得粉末溶解在水中，并且添加碳酸钾直至溶液的pH达到10。将反应混合物搅拌一小时并且经由LC/MS分析蝶酸酯的完全脱保护。将粗制反应混合物加载至C18柱上。将产物经由反相色谱法(0-35％ ACN/pH＝2缓冲液)纯化。将含有期望产物(经由LC/MS分析)的级分浓缩直至溶液变得浑浊。添加少量的DMSO直至溶液变为同质的。将溶液加载至C18柱上并且经由反相色谱法(0-20％ ACN/NH4HCO3缓冲液(pH＝7))纯化，冻干，产生8mg(10％，经两步)呈黄色粉末的期望产物：LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝900.7(M+H)+。
实例11：
通过标准Fmoc固相肽合成(SPPS)技术根据针对10所概述的一般程序从Fmoc-L-Lys(Boc)-王氏树脂开始使用以下量的物质合成叶酸间隔物21：
如一般程序中所述，使用2当量PyBOP和4当量iPr2NEt来将以上列出的任一个羧酸偶联至生长肽链。在不添加PyBOP的情况下将Peg的偶联进行过夜。在裂解之后，UPLC分析显示出期望化合物和不具有Peg部分的间隔物的混合物。将粗制物质通过C18硅胶反相柱色谱法(0.1％ TFA和ACN作为洗脱液)纯化，在冻干之后提供20mg期望产物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)：δ8.64(s,1H),7.62(d,2H,J＝8.5Hz),6.62(d,2H,J＝8.5Hz),4.47(s,2H),4.25(m,3H),4.18(dd,1H,J＝5.5,8Hz),3.91(s,3H),3.65-3.3(m),3.16,(m,3H),2.74(t,2H,J＝8Hz),2.3-2.15(m,4H),2.02(m,1H),1.9-1.6(m,6H),1.5(m,2H),1.3(m,2H)。
实例12：
将叶酸间隔物21(5mg，假定为0.0012mmol)和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单-N-羟基琥珀酰亚胺酯HPF6 TFA盐(DOTA(H3)-NHS(商业获得的)，4.7mg，4当量)溶解在ACN(125μL)中。向此溶液中添加三乙胺(TEA，5mL，29当量)。将反应搅拌2小时。将反应物用H2O稀释并且加载至C18硅胶反相柱上(0.1％ TFA和ACN洗脱液)上，在冻干之后产生2.9mg缀合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)：δ8.63(s,1H),7.63(d,2H,J＝8.5Hz),6.63(d,2H,J＝8.5Hz),4.48(s,2H),4.3-4.1(m,4H),3.92(s,3H),3.9-3.3(m),3.2-2.8(m,22H),2.3-2.2(m,4H),2.05(m,1H),1.95-1.6(m,6H),1.4(m,2H),1.3(m,2H)。
实例13：
通过标准Fmoc-SPPS技术根据针对14所概述的一般程序从Fmoc-L-Lys(Mtt)-王氏树脂开始使用以下物质合成23：
*将改性树脂用Fmoc-氨甲环酸处理两次：一次用115mg(2当量)并且第二次用58mg(1当量)，以确保完全偶联。
**在此偶联期间不使用PyBOP。使用158μL DIPEA(6当量)。
除非另外说明，否则对于每个偶联步骤使用2当量PyBOP和4当量iPrNEt。将粗制物质通过C18硅胶反相柱色谱法(0.1％ TFA和ACN作为洗脱液)纯化，在冻干之后提供15mg期望产物。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1163.6(M+H)+，m/z计算值＝1163.6 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)：δ8.68(s,1H),7.81(d,1H,J＝7Hz),7.74(m,2H),7.62(m,3H),7.4(m,2H),7.32(d,1H,J＝8.5Hz),6.58(d,2H,J＝8.5Hz),4.43(m,3H),4.16(t,1H,J＝7.5Hz),3.5-2.5(m,27H),1.97(bt,1H),1.7-1.45(m,6H),1.38(d,1H,J＝9.5Hz),1.35-0.9(m,8H),0.75(t,2H,J＝12Hz)。
实例14：
将24(5.0mg，0.0067mmol)溶解在DMSO(700μL)和TEA(9.3μL，10当量)中，之后是在DMSO(500μL)中的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三-乙酸-10-马来酰亚胺基乙基乙酰胺HPF6 TFA盐(DOTA-马来酰亚胺(商业获得的)，7.4mg，1.4当量)。将反应搅拌1小时。将反应物直接加载至C18硅胶反相柱上(0.1％ TFA和ACN洗脱液)上，在冻干之后产生7.5mg产物。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1272.1(M+H)+，m/z计算值＝1272.5 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)：δ8.63(s,1H),7.62(d,2H,J＝8.5Hz),6.63(d,2H,J＝8.5Hz),4.63(dd,1H,J＝6.5,14Hz),4.5-4.4(m,3H),4.34(dd,1H,J＝5,10Hz),4.00(m,2H),3.81(t,2H,J＝7.5Hz),3.45-3.0(m,22H),2.91(m,1H),2.72(m,1H),2.22(bt,2H,J＝7.5Hz),2.10(m,1H),1.88(m,1H)。
实例15：
通过标准Fmoc-SPPS技术根据针对14所概述的一般程序从Fmoc-L-Lys(Mtt)-王氏树脂开始使用以下物质合成26：
丁酯
对于每个偶联步骤使用2当量PyBOP和4当量iPrNEt。在标准树脂裂解之后，通过将裂解溶液加热至35℃持续2小时来实现对DOTAGA缔合叔丁酯的脱保护。将粗制物质通过C18硅胶反相柱色谱法(0.1％TFA和ACN作为洗脱液)纯化，提供9mg干净产物和7mg混合级分。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1235.5(M+H)+，m/z计算值＝1235.6 1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D2O)：δ8.58(s,1H),7.78(d,1H,J＝8Hz),7.75(t,2H,J＝15Hz),7.61(m,3H),7.39(m,2H),7.31(d,1H,J＝8Hz)。
实例16：Pte(N10-TFA)-γGlu-EDA-NH2(27)
通过标准Fmoc-SPPS技术如针对10所概述的一般合成程序中所述那样从1,2-二氨基乙烷三苯甲基树脂开始合成27。
表7：在合成27中使用的化合物。
在肽合成容器中，放置1,2-二氨基乙烷三苯甲基树脂(0.285g，0.182mmol)并且用DMF(3x 10ml)洗涤。使用在DMF(3x 10ml)中的20％哌啶进行初始Fmoc脱保护，每个循环持续10min。随后DMF(3x10ml)和IPA(3x 10ml)洗涤，进行凯泽(Kaiser)测试以确定反应完成。在另一DMF洗涤(3x 10ml)后；将在DMF中的氨基酸溶液(2.0当量)、PyBOP(2.0当量)和iPr2NEt(3.0当量)添加至容器中并且将溶液用氩气鼓泡1小时。过滤偶联溶液，用DMF(3x10ml)和IPA(3x 10ml)洗涤树脂，并且进行凯泽测试以评估反应完成。连续进行以上过程以再进行偶联。用倾倒至树脂上的1,1,1,3,3,3六氟-2-丙醇(10ml)进行树脂裂解，并且用氩气鼓泡30min，之后过滤至干净烧瓶中。用新鲜的裂解混合物连续进行两次另外的裂解，鼓泡10min。减压浓缩合并的滤液，并且收集粗制残余物，产生胺(0.105g，90％)。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝636.4(M+H)+，m/z计算值＝635.6 1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.49(s,1H),7.78(d,2H),7.45(d,2H),5.05(s,2H),1.32(s,9H)。
实例17：
在干燥烧瓶中，在氩气下将27(102mg，0.161mmol，1.0当量)、DOTAGA(tBu4)(商业获得的，169mg，0.242mmol，1.5.0当量)和PyBOP(168mg，0.323mmol，2.0当量)溶解在DMF(5ml)中。将iPr2NEt(0.12ml，0.645mmol，4当量)添加至溶液中，并且再搅拌一小时。通过LCMS监测反应直至完成，并且使用C18硅胶反相柱色谱法(NH4HCO3(pH＝7)和ACN洗脱物)纯化，产生N10-TFA保护的缀合物。将N10-TFA保护的缀合物溶解在Na2CO3溶液中并且监测其N10-TFA脱保护。在完成反应后，使用C18硅胶反相柱分离脱保护的胺，并且冻干。通过将缀合物溶解在TFA溶液中并且搅拌1小时进行对叔丁酯的进一步脱保护。在完全脱保护后，减压浓缩反应物，并且使用C18反相硅胶纯化，产生缀合物28(12mg，8％)。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝942.4(M+H)+，m/z计算值＝941.9
实例18：
向29(25.5mg，0.053mM)在DMSO(2.0mL)和四甲基胍(TMG，0.007mL，0.053mM)中的溶液中添加DOTA-苄基异氰酸酯(商业获得的，34.98mg，0.063mM)和iPr2NEt(0.046mL，0.264mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌1h。LCMS分析确认了产物形成。将反应混合物直接加载至制备性HPLC(流动相A＝50mM碳酸氢铵，pH＝7.0。B＝ACN。方法：在25min中0-30％ B。)上以进行纯化。收集含有期望产物的级分，将其合并并冷冻干燥，提供呈黄色固体的缀合物化合物30(37.0mg)。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝1035.8(M+H)+，m/z计算值＝1035.4
实例19：
经15min向吡啶基二硫代乙胺盐酸盐(商业获得的，10.8mg，0.049mM)和iPr2NEt(0.130mL，0.730mM)的溶液中分批添加p-SCN-Bn-DOTA(H4)(商业获得的，50.00mg，0.073mM)。将反应混合物搅拌1h。LCMS分析确认了产物形成。将反应混合物直接加载至制备性HPLC(流动相A＝水中的0.1％ TFA，pH＝2.0。B＝ACN。方法：在25min中1-50％ B。)上以进行纯化。收集含有期望产物的级分，将其合并并冷冻干燥，提供化合物31(16.0mg)。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝760.3(M+Na)+，m/z计算值＝760.2
实例20：
向32(20.8mg，0.022mM)在DMSO(2.0mL)中的溶液中添加DOTA衍生物31(16mg，0.022mM)和iPr2NEt(0.037mL，0.22mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌1h。LCMS分析确认了产物形成。将反应混合物直接加载至制备性HPLC(流动相A＝水中的0.1％TFA，pH＝2.0。B＝ACN。方法：在25min中0-30％ B。)上以进行纯化。收集含有期望产物的级分，将其合并并冷冻干燥，提供呈黄色固体的缀合物33(7.5mg)。LC/MS(ESI-QMS)：m/z＝779.9(M+2H)2+，m/z计算值＝779.8
基于N-α-蝶酰基-赖氨酸的DOTA缀合物：
实例21：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-Gly-DOTA)-OH(化合物34)：2,2',2”-(10-((3S,11S,14S)-1-(4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯基)-3,11-二羧基-14-(萘-2-基甲基)-1,9,13,16,19-五氧代-2,8,12,15,18-五氮杂二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸的合成。
通过固相以七步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物34(表8)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C55H70N15O16的计算值，1196.50；实测值1196.7
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.62(s,1H),7.78(m,2H),7.70(d,J＝9Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝9Hz,2H),7.39(m,1H),7.38(m,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),4.46(s,2H)。
利用以上SPPS程序，制备以下DOTA缀合物：
实例22：Fmoc-Tyr(O-苄氧基羰基甲基)-OtBu(化合物35)的合成：
向Fmoc-Tyr-OtBu(商业获得的，1.38g，3.0mM)在无水丙酮(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.24g，9.0mM)并且搅拌5min。添加溴乙酸苄酯(商业获得的，0.52mL，3.3mM)。将反应物在室温下搅拌3h，LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)表明反应完成。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水(2X)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过组合式快速色谱法(在石油醚中的0-100％ EtOAc)纯化，产生化合物35。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C37H38NO7的计算值，608.26；实测值608.25
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.5Hz,2H),7.36(m,9H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),5.26(d,J＝8.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.63(s,2H),4.51(ABq,J1＝13.5Hz,J2＝6.0Hz,5.5Hz,1H),4.45(dd,J1＝10.5Hz,J2＝7.0Hz,7.5Hz,1H),4.34(dd,J1＝10.75Hz,J2＝7.0Hz,7.5Hz,1H),4.21(t,J1＝6.5Hz,J2＝7.0Hz,1H),3.04(d,J＝6.0Hz,2H),1.43(s,9H)。
实例23：Fmoc-Tyr(O-羧甲基)-OtBu(化合物36)的合成：
向化合物35(0.40g，0.66mM)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.15g)，并且在H2气氛(气囊)下搅拌15min。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)表明反应完成。将反应混合物过滤、浓缩并干燥，产生化合物36。将物质直接用于下一固相偶联反应。
LCMS(ESI)：[M+Na]+＝对于C30H31NO7Na的计算值，540.21；实测值540.59
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.77(d,J＝7.0Hz,2H),7.58(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.41(t,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.29-7.35(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.53(ABq,J1＝14.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.45(dd,J1＝10.75Hz,J2＝7.0Hz,7.5Hz,1H),4.35(dd,J1＝11.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),4.21(t,J1＝6.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),2.75-3.12(m,2H),1.43(s,6H),1.39(s,3H)。
实例24：Pte-Lys(DOTA-Gly-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH(化合物37)：2,2',2”-(10-(2-((2-(((S)-2-(4-(2-(((S)-5-(4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰胺基)-5-羧戊基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1-羧乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸的合成。
通过固相以六步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物37。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C49H65N14O16的计算值，1105.46；实测值1105.3
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.61(d,J＝9Hz,2H),7.08(d,J＝8Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),4.48(s,2H),4.31(s,2H)。
使用以上实例中所述的类似程序使用适当的起始物质合成实例25-31：
实例25：Pte-Lys(DOTA-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH(化合物38)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C47H62N13O15的计算值，1048.44；实测值1048.5
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.54(d,J＝9.0Hz,2H),4.31(s,2H)。
实例26：Pte-Lys(DOTA-(Tyr(O-羰基甲基)-OH)2)-OH(化合物39)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C58H73N14O19的计算值，1269.51；实测值1269.5
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(d,J＝9.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.48(s,2H),4.36(s,2H),4.29(s,2H)。
实例27：Pte-Lys(2-Nal-Gly-DOTA)-OH(化合物40)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C51H65N14O13的计算值，1081.48；实测值1081.6
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.59(s,1H),7.74(m,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(m,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,2H),4.44(s,2H),4.35(m,1H),4.16(m,1H)。
实例28：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-DOTA)-OH(化合物41)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C53H67N14O15的计算值，1139.48；实测值1139.70
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.77(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(m,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),4.67(br s,1H),4.46(s,2H),4.40(br s,1H),4.16(dd,J1＝7.0Hz,J2＝6.5Hz,1H)。
实例29：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-2-Nal-DOTA)-OH(化合物42)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C66H78N15O16的计算值，1336.57；实测值1336.70
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.62(s,1H),7.87(br s,1H),7.80(m,4H),7.75-7.50(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.50-7.35(m,6H),7.17(br s,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.46(s,4H),4.31(br s,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,1H)。
实例30：Pte-Lys(β-Asp-4-Br-Phe-Gly-DOTA)-OH(化合物43)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C51H67BrN15O16的计算值，1224.40；实测值1224.40
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.62(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.46(s,2H),4.29(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),4.19(dd,J1＝10.5Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.5Hz,5.5Hz,1H)。
实例31：Pte-Lys(Phe-Ala-Ser-Phe-Gly-Pro-Pro-Gly-DOTA)-OH(化合物44)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C74H99N20O20的计算值，1587.73；实测值1587.70
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.23-7.07(m,10H),6.60(d,J＝9.0Hz,2H),4.45(s,2H),4.51-4.42(m,1H),4.37-4.17(m,4H),4.02-3.94(m,1H),3.93-3.85(m,1H)。
基于N-ε-蝶酰基-赖氨酸的DOTA缀合物：
实例32：DOTA-Gly-Lys(Pte)-OH(化合物45)的合成：
通过固相以五步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物45(表9)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D2：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。将滤液在氩气下在35℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C38H54N13O12的计算值，884.39；实测值884.406
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),4.45(s,2H),3.96(dd,J1＝7.5Hz,J2＝6.0Hz,1H)。
利用以上SPPS程序，制备以下DOTA缀合物(参见实例33-35)：
实例33：DOTA-Lys(Pte)-OH(化合物46)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C36H51N12O11的计算值，827.37；实测值827.30
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(d,J＝9.0Hz,2H),4.47(s,2H),3.99(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.0,5.0Hz,1H)。
实例34：DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH(化合物47)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C65H90N19O19的计算值，1440.66；实测值1440.73
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.24-7.10(m,5H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(s,2H),4.52-4.40(m,2H),4.40-4.18(m,4H)。
实例35：DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH(化合物48)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C74H99N20O20的计算值，1587.73；实测值1587.64
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.24-7.08(m,10H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),4.45(s,2H),4.52-4.42(m,2H),4.42-4.36(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.09-4.00(m,1H)。
基于N-α-蝶酰基-2,3-二氨基丙酸的DOTA缀合物：
实例36：Pte-Dap(DOTA-Gly-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH(化合物49)的合成：
通过固相以六步从Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物49(表10)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C46H59N14O16的计算值，1063.42；实测值1063.30
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.63(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.48(s,2H),4.38(s,2H),4.34(dd,J1＝7.5Hz,J2＝5.0Hz,1H),4.24(dd,J1＝7.0Hz,J2＝6.5Hz,1H)。
利用以上SPPS程序，制备以下DOTA缀合物(参见实例37)：
实例37：Pte-Dap(Val-Gly-DOTA)-OH(化合物50)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C38H53N14O13的计算值，913.38；实测值913.30
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.66(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H),4.46(m,1H),4.26(ABq,J1＝13.75Hz,J2＝6.5Hz,1H)。
基于蝶酰基-天冬氨酸的DOTA缀合物：
实例38：Pte-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH(化合物51)的合成：
通过固相以六步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物51(表11)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D2：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。将滤液在氩气下在35℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C42H59N14O15的计算值，999.42；实测值999.46
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(dd,J1＝7.5Hz,J2＝5.5Hz,1H),4.47(s,2H),4.12(dd,J1＝8.5Hz,J2＝5.5Hz,1H)。
利用以上SPPS程序，制备以下DOTA缀合物(参见实例39)：
实例39：Pte-Asp(DOTA-Ala-ε-Lys-OH)-OH(化合物52)：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C43H61N14O15的计算值，1013.44；实测值1013.40
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.62(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝9.5Hz,2H),4.52-4.42(m,1H),4.48(s,2H),4.12(ABq,J1＝14.5Hz,J2＝7.0,7.5Hz,1H)。
具有马尿酰赖氨酸基序的基于蝶酰基-天冬氨酸的DOTA缀合物
实例40：Pte-Asp(DOTA-3-氨基-苯甲酰基-Gly-ε-Lys-OH)-OH(化合物53)的合成：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C49H64N15O16的计算值，1118.46；实测值1118.50
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(dd,J1＝7.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),4.49(dd,J1＝8.0Hz,J2＝5.5,6.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.02(dd,J1＝5.0Hz,J2＝5.5Hz,1H)。
具有MVK基序的基于蝶酰基-天冬氨酸的DOTA缀合物
实例41：Pte-Asp(DOTA-Met-Val-ε-Lys-OH)-OH(化合物54)的合成：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C50H74N15O16S的计算值，1172.51；实测值1172.30
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.51-4.41(m,1H),4.46(s,2H),4.28(m,1H),4.05(d,J＝7.0Hz,1H),4.0(m,1H)。
具有MVK基序的基于叶酸的DOTA缀合物
实例42：Boc-Met-Val-Lys-OH(化合物55)的合成：
通过固相以四步从Fmoc-Lys(N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基))-氯三苯甲基-树脂开始合成化合物55(表12)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mLX 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B2：Dde脱保护
添加用于Dde脱保护的在DMF(约20mL)中的2％肼溶液。将氩气鼓泡通过溶液20min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的2％肼并在排出前继续鼓泡20min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)洗涤，并干燥。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D3：树脂裂解
使用在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP和2.5％ TIPS裂解树脂。将氩气鼓泡通过溶液1h并且排出至干净烧瓶中。将树脂用裂解溶液洗涤10min(2X)并且排出。将合并的裂解溶液浓缩至较小体积并且用醚沉淀。将固体用醚洗涤(3X)并且高真空干燥。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C21H41N4O6S的计算值，477.27；实测值477.09
选择数据1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ4.24(dd,J1＝7.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),4.20(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.5Hz,1H),4.18(d,J＝7.5Hz,1H),2.92(t,J1＝7.5Hz,J2＝7.0Hz,2H),2.46-2.62(m,2H),2.10(s,3H),1.98-2.07(m,2H),1.81 -1.92(m,2H),1.60 -1.76(m,3H),1.46(s,9H),1.36
-1.46(m,2H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例43：Boc-Met-Val-Lys(马来酰亚胺基)-OH(化合物56)的合成：
向化合物55(0.0086g，0.018mM)在水(0.3mL)中的溶液中添加饱和NaHCO3(0.13mL)。将反应物冷却至0℃，并且添加N-甲氧基羰基-马来酰亚胺(商业获得的，0.004g，0.026mM)。将反应物搅拌2h，LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)表明反应完成。将反应混合物在0℃下用5％柠檬酸处理直至pH达到3.0，用二氯甲烷(3X)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并且干燥。通过LCMS确认粗制化合物56并且将其不经进一步纯化而用于下一反应。
LCMS(ESI)：[M+Na]+＝对于C25H40N4O8SNa的计算值，579.26；实测值579.29
实例44：Met-Val-Lys(马来酰亚胺基)-OH(化合物57)的合成：
向化合物56(0.007g，0.013mM)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)和三异丙基硅烷(0.025mL)。将反应物在室温下搅拌30min，LCMS分析(20mMNH4HCO3，pH 7.4)表明反应完成。将反应混合物浓缩，与二氯甲烷(3X)共蒸发，并且高真空干燥。通过LCMS确认粗制化合物57并且将其不经进一步纯化而用于下一反应。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C20H33N4O6S的计算值，457.20；实测值457.17
实例45：DOTA-Bn-NHC(S)NH-Met-Val-Lys(Mal-S-Cys-Asp-Asp-Arg-Asp-叶酸)-OH(化合物58)的合成：
向化合物57(0.007g，0.013mM)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加DOTA-苄基异硫氰酸酯(商业获得的，0.035g，0.063mM)和三乙胺(0.017mL，0.13mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌2h。LCMS分析确认了产物(化合物59)形成。添加在DMSO(0.5mL)和三乙胺(0.017mL，0.13mM)中的化合物60(根据Vlahov等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters[生物有机化学与医药化学通讯]16(2006),5093-5096合成)(0.014g，0.014mM)，在氩气下在环境温度下搅拌1h。LCMS分析确认了产物形成。将反应混合物用DMSO稀释，并且加载至制备性HPLC(流动相A＝50mM碳酸氢铵，pH＝7.0。B＝ACN。方法：在25min中5-50％ B。)上以进行纯化。收集含有期望产物的级分，将其合并，除去ACN并且冷冻干燥，提供呈黄色固体的缀合物化合物58。
LCMS(ESI)：[M+2H]2+＝对于C84H117N24O31S3的计算值，1027.37；实测值1027.50
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.63(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.62-7.35(m,2H),7.35-7.00(m,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),5.00-4.84(m,1H),4.67-4.54(m,1H),4.54-4.44(m,3H),4.44-4.36(m,1H),4.26(br s,1H),4.19(br s,1H),4.17-3.99(m,4H)。
实例46：Pte-Tyr(OCH2CO-EDA-DOTA)-OH(化合物61)的合成：
向化合物36(0.043g，0.083mM)在DCM(4.0mL)中的溶液中分别添加EDA-DOTA(OtBu)3(商业获得的，0.058g，0.083mM)、PyBop(0.048g，0.091mM)和二异丙基乙胺(0.145mL，0.83mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌2h。LCMS分析确认了偶联产物形成。添加二乙胺(1.4mL)，在氩气下在环境温度下搅拌3h。LCMS分析确认了de-Fmoc产物形成。将DCM和二乙胺蒸发，并且将残余物与DCM(3X)共蒸发并干燥。将残余物溶解在DMSO(1.0mL)、N10-TFA-蝶酸(0.034g，0.083mM)、PyBop(0.048g，0.091mM)中，并且添加二异丙基乙胺(0.145mL，0.83mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌2h。LCMS分析确认了偶联反应完成。用醚沉淀反应混合物。将固体用醚洗涤(3X)并且高真空干燥，产生粗制产物61。将粗制物质用95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷(25mL)处理并且在氩气下在35℃下搅拌2h。LCMS分析确认了产物N10-TFA-61形成。减压浓缩反应混合物直至剩余5ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了N10-TFA脱保护。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去，产生化合物61。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C43H56N13O13的计算值，962.40；实测值962.50
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.61(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),4.45(s,2H),4.41(s,2H),4.36(dd,J1＝9.0Hz,J2＝5.0Hz,1H)。
实例47：Cbz-Tyr(O-CH2CH2NHBoc)-OtBu(化合物62)的合成：
向Cbz-Tyr-OtBu(商业获得的，1.11g，3.0mM)在无水丙酮(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.24g，9.0mM)并且搅拌5min。添加Boc-氨基乙基溴(商业获得的，0.74g，3.3mM)。使反应物回流24h，LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)指示了产物形成。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且通过组合式快速色谱法(在石油醚中的0-100％乙酸乙酯)纯化，产生化合物62。
LCMS(ESI)：[M+Na]+＝对于C28H38N2O7Na的计算值，537.27；实测值537.40
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δδ7.29-7.39(m,5H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),5.22(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(ABq,J1＝19.5Hz,J2＝12.5Hz,2H),5.0(br s,1H),4.50(dd,J1＝13.75Hz,J2＝6.0Hz,5.5Hz,1H),3.99(t,J1＝5.5Hz,J2＝5.0Hz,2H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),2.96-3.09(m,2H),1.46(s,9H),1.42(s,9H)。
实例48：Tyr(O-CH2CH2NHBoc)-OtBu(化合物63)的合成：
向化合物62(0.38g，0.74mM)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.13g)，并且在H2气氛(气囊)下搅拌3h。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)表明反应完成。将反应混合物过滤、浓缩并干燥，产生化合物63。将粗制物质直接用于下一偶联反应。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C20H33N2O5的计算值，381.23；实测值381.49
实例49：Pte-Tyr(OCH2CH2-NH-DOTA)-OH(化合物64)的合成：
向化合物63(0.075g，0.197mM)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加在DMSO(1.6mL)中的N10-TFA-蝶酸(0.089g，0.217mM)。添加PyBop(0.113g，0.217mM)和二异丙基乙胺(0.189mL，1.09mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌2h。LCMS分析确认了偶联反应完成。减压除去DCM，用水稀释并且冷冻干燥16h。将粗制物质用95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷(25mL)处理并且在氩气下在室温下搅拌1h。LCMS分析确认了产物形成。减压浓缩反应混合物直至剩余5ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥18h，产生化合物65。将粗制产物直接用于下一偶联反应。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C27H26F3N8O6的计算值，615.18；实测值614.88
向化合物65(0.055g，0.090mM)在DMSO(1.5mL)中的溶液中添加DOTA-ONHS(商业获得的，0.068g，0.090mM)。添加二异丙基乙胺(0.156mL，0.895mM)。将所得均质溶液在氩气下在环境温度下搅拌1h。LCMS分析确认了偶联反应完成。在10mL乙醚中研磨以分离出油。离心并且用醚(3X 10mL)洗涤。将粘性产物经氩气流干燥，然后经高真空干燥18h。将粗制物质悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了N10-TFA脱保护。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去，产生化合物64。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C41H53N12O12的计算值，905.38；实测值905.50
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ8.60(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(s,2H),4.34(dd,J1＝8.5Hz,J2＝5.0Hz,1H)。
基于苯甲酰基-天冬氨酸的DOTA缀合物：
实例50：苯甲酰基-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH(化合物66)的合成：
通过固相以六步从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物66(表13)。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D2：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。将滤液在氩气下在35℃下搅拌2h。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。
将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C35H53N8O14的计算值，809.36；实测值809.40
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(dt,J1＝7.50Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.47(dt,J1＝7.50Hz,J2＝1.0Hz,2H),4.74(dt,J1＝7.00Hz,J2＝1.5Hz,1H),4.13(dd,J1＝7.250Hz,J2＝5.0Hz,1H)。
使用以上实例中所述的类似程序使用适当的起始物质合成实例51的化合物：
实例51：4-((萘-2-基甲基)氨基)苯甲酰基-Lys(DOTA)-OH(化合物67)的合成：
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C40H54N7O10的计算值，792.39；实测值792.18
选择数据1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O)：δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.83-7.77(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.51-7.41(m,3H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(s,2H),4.20(m,1H)。
实例52：Pte-Dap(Gly-DOTA)-OH(化合物68)的合成：
通过固相以五步从Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏树脂开始合成化合物68。
程序A：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用在CH2Cl2中的25％ HFIP)。添加用于Fmoc脱保护的在DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min且然后排出。添加在DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排出前继续鼓泡10min(2X)。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序B：Mtt裂解
添加在CH2Cl2(约20mL)中的25％ HFIP，并且将氩气鼓泡通过溶液10min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中添加少量的CH2Cl2以保持相同量的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。将树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤直至滤液保持澄清。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X 3)洗涤。
程序C：氨基酸偶联
将在DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液2h且然后排出。将树脂用DMF(约20mL X 3)、之后用IPA(约20mL X 3)且再次用DMF(约20mL X3)洗涤。
程序D：树脂裂解
将树脂用MeOH(约20mL X 3)洗涤并且经氩气流干燥。将25mL裂解试剂(95％ TFA、2.5％ H2O、2.5％三异丙基硅烷)添加至肽合成容器中并将氩气鼓泡1h，排出，并且用裂解试剂(10mL，5min(X2))重复。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在25mL乙醚中研磨并离心。从所得沉淀物中倾析出溶液。通过将沉淀物重悬于25mL乙醚中并离心，重复先前步骤两次。将沉淀物经氩气流干燥，且然后经高真空干燥。
程序E：蝶酸中N10-TFA基团的脱保护和纯化
将粗制沉淀悬浮于水中。添加20％ Na2CO3直至溶液的pH达到9.5。将澄清溶液搅拌1h，LCMS分析确认了产物形成。使用1N HCl将溶液的pH调整至6.5，并且加载至C18柱上。将期望产物通过反相色谱法(在50mM碳酸氢铵缓冲液中的5％-50％乙腈，pH 7.0)纯化。减压蒸发乙腈，并且将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。
LCMS(ESI)：[M+H]+＝对于C35H48N13O12的计算值，842.35；实测值842.52
实例53：[177Lu]-化合物34的制备
材料
乙酸钠缓冲溶液(0.3M，pH 5.5)的制备：将乙酸钠(12.3g)溶解于300mL注射用水中。使用盐酸将pH调整至5.5。将注射用水添加至500mL标记中。将溶液储存在冷藏机中。
龙胆酸溶液(10mg/mL)的制备：将龙胆酸(250mg)溶解在20mL0.3M乙酸钠(pH 5.5)溶液中。使用30％ NaOH溶液将pH调整至5.5。将乙酸钠缓冲液(pH 5.5)添加至25mL标记中。将溶液(1mL)分配至10mL玻璃小瓶中，加塞并氮气下密封并且在冷冻机中储存在-20℃下。
DTPA/抗坏血酸钠/Tris缓冲溶液的制备：将DTPA(22mg)、抗坏血酸钠(5.0g)和trizama碱(2.42g)添加至100mL瓶中。添加注射用水(80mL)以溶解固体。将溶液用氮气鼓泡，并且使用盐酸将pH调整至7.4。将注射用水添加至100mL标记中。最终浓度：DTPA0.22mg/mL；抗坏血酸钠：50mg/mL，Tris缓冲液：0.2M，pH 7.4。将溶液(5mL)分配至10mL玻璃小瓶中，加塞并氮气下密封。将小瓶储存在冷藏机中。
化合物34溶液(2mM)的制备：将化合物34(1.2mg)溶解于1.0mL注射用水中。将小瓶在冷冻机中储存在-20℃下。
[177Lu]-化合物34的制备：将化合物34溶液(250μL，2mM)添加至小瓶中。将龙胆酸/乙酸盐缓冲液(pH 5.5)(800μL)和177LuCl3溶液(170μL，184mCi)添加至小瓶中。将小瓶放置于有护套加热块中并且在95℃下加热15min。在冷却至室温之后，将7mL DTPA/抗坏血酸钠溶液(pH 7.4)添加至标记混合物中。最终溶液含有184mCi 177Lu、0.6mg化合物34、8mg龙胆酸、1.5mg DTPA、350mg抗坏血酸钠。
[177Lu]-化合物34的稳定性
将[177Lu]-化合物34溶液在室温下并且在冷藏机中储存。使用放射HPLC监测放射性化学纯度。[177Lu]-化合物34长达6天时是稳定的。
实例54：[175Lu]-化合物34]的制备
化合物34溶液的制备：将49.8mg(0.04mmol)化合物34溶解在5mL 1M NaOAc缓冲液(pH 5.5)中。
175LuCl3溶液的制备：将100mg(0.36mmol)175LuCl3溶解在2mL0.1M HCl中。
[175Lu]-化合物34的制备：将镥氯化物溶液(1mL，0.18mmol)添加至含有49.8mg(0.04mmol)化合物34的小瓶中。将混合物在95℃下加热15min。LC-MS确认化合物34完全转化为[175Lu]-化合物34。
纯化：使用拜泰齐SNAP ultra C18 30G筒纯化物质。流动相A：10mM NH4HCO3，B：乙腈，梯度：2CV中的0％B，10CV中的0％B至50％B。流速：25mL/min。UV 280nm。将含有[175Lu]-化合物34的级分合并并冻干。获得37mg[175Lu]-化合物34。
实例55：[177Lu]-化合物37的制备
材料
乙酸钠缓冲溶液(0.3M，pH 5.5)的制备：将乙酸钠(12.3g)溶解于300mL注射用水中。使用盐酸将pH调整至5.5。将注射用水添加至500mL标记中。将溶液储存在冷藏机中。
龙胆酸溶液(10mg/mL)的制备：将龙胆酸(250mg)溶解在20mL0.3M乙酸钠(pH 5.5)溶液中。使用30％ NaOH溶液将pH调整至5.5。将乙酸钠缓冲液(pH 5.5)添加至25mL标记中。将溶液(1mL)分配至10mL玻璃小瓶中，加塞并氮气下密封并且在冷冻机中储存在-20℃下。
DTPA/抗坏血酸钠/Tris缓冲溶液的制备：将DTPA(22mg)、抗坏血酸钠(5.0g)和trizama碱(2.42g)添加至100mL瓶中。添加注射用水(80mL)以溶解固体。将溶液用氮气鼓泡，并且使用盐酸将pH调整至7.4。将注射用水添加至100mL标记中。最终浓度：DTPA0.22mg/mL；抗坏血酸钠：50mg/mL，Tris缓冲液：0.2M，pH 7.4。将溶液(5mL)分配至10mL玻璃小瓶中，加塞并氮气下密封。将小瓶储存在冷藏机中。
化合物37溶液(2mM)的制备：将化合物37(2.7mg)溶解于1.2mL注射用水中。将溶液在冷冻机中储存在-20℃下。
[177Lu]-化合物37的制备：将化合物37溶液(5μL，2mM)添加至小瓶中。将龙胆酸/乙酸盐缓冲液(pH 5.5)(300μL)和177LuCl3溶液(15μL，16mCi)添加至小瓶中。将小瓶放置于有护套加热块中并且在95℃下加热15min。在冷却至室温之后，将2mL DTPA/抗坏血酸钠溶液(pH 7.4)添加至标记混合物中。
本发明进一步包括本发明方法(包括实例1-55中提供的那些)的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体用作起始物质并且进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本披露化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
本披露化合物表现出作为FR靶向化合物的有价值的药理学特性，例如，如在下一个章节中提供的体外和体内测试所指示，并且因此指示用于疗法、用于诊断、用于成像、或用作研究化学品(例如，用作工具化合物)。
生物学实例
根据本披露的化合物的活性可以通过以下体外和体内方法来评估。以下生物化合物中使用的放射性标记的化合物使用以上实例53-55中所述的放射性标记方法、或与这些方法类似的方法制备。
生物学实例1：相对亲和力测定
将FR阳性KB细胞接种在24孔福尔肯公司(Falcon)板中并且使其在FDRPMI/10％FCS培养基中形成贴壁单层(>90％汇合)过夜。用补充有10％ HIFCS和在不存在和存在增加浓度的未标记叶酸(FA)、化合物34、化合物37或非靶向性对照(表14)的情况下含有100nmol/L[3H]FA的FFRPMI替代消耗过的孵育培养基。将细胞在37℃下孵育1h，且然后用0.5mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗三次。将五百微升的在PBS中的1％ SDS(十二烷基硫酸钠)添加至每个孔中；5min后，收集细胞裂解液，将其转移至含有5mL闪烁混合液的单独小瓶中，并且然后针对放射性进行计数。将仅暴露于在FFRPMI中的[3H]FA(无竞争剂)的细胞指定为阴性对照，而暴露于[3H]FA加1mmol/L未标记FA的细胞充当阳性对照。将在后者样品(表示标记的非特异性结合)中测量的衰变数/分钟(DPM)从来自所有样品的DPM值中减去。相对亲和力定义为在KB细胞上置换与FR结合的50％[3H]FA所需的化合物的反摩尔比，并且将FA对FR的相对亲和力设定为1。
表14详述了阳性/阴性对照以及化合物34和37的相对结合亲和力。如表14中所示，化合物34和化合物37显示出以高于叶酸的亲和力结合叶酸受体(FR)，其中相对于亲和力(RA)分别为1.53和2.21(还参见图1)。
生物学实例2：结合亲和力测定
将FR阳性KB细胞和FR阴性A549细胞接种在24孔福尔肯公司(Falcon)板中并且使其在FFRPMI/HIFCS中形成贴壁单层(>90％汇合)过夜。用补充有10％ HIFCS、在不存在和存在10μM FA的情况下含有增加浓度(0.78至100nmol/L)的[177Lu]-化合物34、[177Lu]-化合物37或[177Lu]-(非靶向性对照)的FFRPMI替代消耗过的孵育培养基。将细胞在37℃下孵育1h，且然后用0.5mL PBS冲洗三次。将五百微升的在PBS中的1％ NaOH添加至每个孔中；5min后，收集细胞裂解液，将其转移至单独管中，并且然后在γ计数器上针对放射性进行计数。在所有样品中测量计数/分钟(CPM)值，并且使用GraphPad Prism 8程序相对于[177Lu]-化合物34、[177Lu]-化合物37或[177Lu]-(非靶向性对照)的浓度绘制。使用GraphPad的非线性回归单位点结合方法计算解离常数(Kd)。
[177Lu]-化合物34和[177Lu]-化合物37显示出以高亲和力结合叶酸受体，分别具有7.21nM和8.99nM的解离常数(Kd)值(参见图2)。结果进一步提供于表14中。
表14：生物学实例1和生物学实例2的结果
*叶酸的亲和力设定为一
生物学实例3：体内生物分布实验
在实验的持续时间内，将四至八周龄雌性nu/nu小鼠或NSG小鼠(哈兰·斯普拉格-道利公司(Harlan Sprague-Dawley,Inc.))维持在标准12-h光照-黑暗循环上并且随意饲喂叶酸缺乏的纯化啮齿动物饮食(TestDiet#AIN-93G)。将FR阳性M109或FR阴性HT29肿瘤细胞接种在小鼠的皮下组织背部中间区域中。典型地当肿瘤的体积是大约400-800mm3时进行生物分布研究。将小鼠分组(以三只为一组)，并且将新鲜制备的测试制品和竞争剂以100μL/10g PBS的体积通过侧尾静脉注射。在放射性剂剂量施用后的4h至六天，对小鼠实施安乐死，并且收集器官(血液、心脏、肺、肝脏、脾脏和肾脏、肠、胃、肌肉、脑和肿瘤)，称重，并且放置在计数小瓶内部。使用γ计数器针对放射性元素的活性对每个组织样品进行计数。使用注射液的样品作为衰减校正标准。将最终的条形图表示为％注射剂量/克组织或肿瘤与肾脏比率、或％肿瘤与(肾脏+肝脏+脾脏)比率。结果示出于表15中以及图3-4中。
表15：生物分布研究
生物学实例4：体内抗肿瘤活性实验
将四至八周龄雌性nu/nu小鼠或NSG小鼠(哈兰·斯普拉格-道利公司)维持在标准12-h光照-黑暗循环上并且随意饲喂叶酸缺乏的纯化啮齿动物饮食(TestDiet#AIN-93G)。将FR阳性(人乳腺腺癌)或IGROV(人卵巢腺癌)或KB(人子宫颈腺癌)肿瘤细胞皮下接种在每只小鼠的右侧腹。通过侧尾静脉在无菌条件下以100μL/10g磷酸盐缓冲盐水(PBS)的体积向小鼠给药[177Lu]-化合物34、[177Lu]-化合物37或[225Ac]-化合物5。在每个皮下肿瘤生长之后每周两次测量肿瘤。使用游标卡尺在两个垂直方向上测量肿瘤，并且其体积计算为0.5xL x W2，其中L＝最长轴线的测量值(mm)并且W＝垂直于L的轴线的测量值(mm)。疾病稳定(SD)定义为在两周内体积减少<50％且增加<50％。部分应答(PR)定义为体积消退>50％但始终保持可测量肿瘤(>2mm3)。完全应答(CR)定义为可测量肿瘤质量(<2mm3)在研究的某一时刻消失。治愈定义为在研究时间框内没有肿瘤再生长的CR。作为总毒性的总体量度，将体重的变化在相同时间表上确定为肿瘤体积测量。
结果示出于图5-8中。图5是示出了300nmol/3.7GBq/kg的[177Lu]-化合物37和[177Lu]-化合物34在携带MDA-MB-231肿瘤的雌性nu/nu小鼠(n＝5)中的抗肿瘤活性的图；对于[177Lu]-化合物37发现四例部分应答(PR)和一例完全应答(CR)并且对于[177Lu]-化合物34发现五例PR；(■)对照；(▲)[177Lu]-化合物37；(●)[177Lu]-化合物34。
图6是示出了来自图5中研究的小鼠的平均重量的图。结果显示治疗耐受良好；两个治疗组中的小鼠在给药之后不久和再往后均未失去任何显著的重量；(■)对照；(▲)[177Lu]-化合物37；(●)[177Lu]-化合物34。
图7是示出了100nmol/30mCi/kg的[225Ac]-化合物5在携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠中的抗肿瘤活性的图。结果显示用[225Ac]-化合物5的治疗提供了50％完全应答和50％部分应答。(■)对照；(●)[225Ac]-化合物5。
图8是示出了100nmol/30mCi/kg的[225Ac]-化合物5在携带KB肿瘤的小鼠中的抗肿瘤活性的图。结果显示用[225Ac]-化合物5的治疗提供了80％部分应答和20％疾病稳定。(■)对照；(●)[225Ac]-化合物5。
生物学实例5：体内生物分布实验
在实验的持续时间内，将六周龄雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠(Envigo公司)维持在标准12-h光照-黑暗循环上并且随意饲喂叶酸缺乏的纯化啮齿动物饮食(SSniff#E15321-147)。将FR阳性IGROV-1肿瘤细胞接种在小鼠的皮下组织背部中间区域中。生物分布研究的体积是147±60mm3。将小鼠分组(以四只为一组)，并且将新鲜制备的测试制品以100μL/10gPBS的体积通过侧尾静脉注射。在放射性剂剂量施用后的4h至24h，对小鼠实施安乐死，并且收集器官(血液、骨、肠(大肠和小肠)、脑、心脏、肾脏、肝脏、肺、唾液腺、骨骼肌、皮肤、脾脏、胃和肿瘤)，称重，并且放置在计数小瓶内部。使用γ计数器针对放射性元素的活性对每个组织样品进行计数。使用注射液的样品作为衰减校正标准。将最终的条形图表示为％注射剂量/克组织(图9)。肿瘤与(肾脏+肝脏+脾脏)比率示出于表16中。
表16：在注射后24h的肿瘤与肾脏、肝脏、脾脏比率(平均值±SD)
生物学实例6：体内生物分布实验
在实验的持续时间内，将五周龄雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠(Envigo公司)维持在标准12-h光照-黑暗循环上并且随意饲喂叶酸缺乏的纯化啮齿动物饮食(Ssniff#E15321-147)。将小鼠分组(以三只为一组)(对应于具有三种不同的冷前体摩尔量的相同放射性剂量)，并且将测试制品以约100μL/小鼠的体积通过尾静脉注射。在放射性剂剂量施用后的30分钟至72小时，对小鼠实施安乐死，并且收集器官(腹部脂肪、肾上腺、膀胱、血液、骨(股骨)、脑、胆囊、心脏、大肠、肝脏、肺、卵巢、胰腺、左肾和右肾、唾液腺、骨骼肌、皮肤、小肠、脾脏、胃、尾部、甲状腺和动物胴体)，称重，并且放置在计数小瓶内部。使用γ计数器针对放射性元素的活性对每个组织样品进行计数。计算校正因子以便将cpm转换为器官活性，并且它基于标准校正曲线确定。将最终的条形图表示为％注射剂量/克组织(参见图10-12)。
通过援引并入
本文提及的所有出版物、专利和登录号均特此通过援引以其全文并入本文，如同每个单独的出版物或专利被明确且单独地表明通过援引并入本文。
等效方案
虽然已经讨论了本发明的特定实施例，但以上说明书是说明性而非限制性的。在审阅本说明书和以下权利要求之后，本发明的许多变型对于本领域的技术人员将是明显的。应当通过参考权利要求及其等效方案的全范围以及说明书连同此类变型来确定本发明的全范围。

Claims (69)

1.一种具有式(I)的化合物
BL-(Lx)k-A (I)，
或其药学上可接受的盐；其中
BL是叶酸受体结合配体，
A是可以包含金属、放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F的螯合基团Ch，或者A是放射性标记的辅基PG，
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
每个LX独立地是AA、L1、L2或L3，其中
每个AA独立地是氨基酸残基；
每个L1独立地具有下式
其中
R16选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’取代；
每个R17和R17’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；或者R17和R17’可以组合形成C4-C6环烷基或4至6元杂环，其中C4-C6环烷基或4至6元杂环中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’取代；
R18选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’取代；
每个R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；
R27和R27’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28是H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基或糖；
w是1、2、3、4或5；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5；
每个L2独立地具有下式
其中
每个R31和R31’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’取代；
X6是C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’取代；
每个R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
R36独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个L3独立地是C1-C6亚烷基、-OC1-C6亚烷基、-SC1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C(O)C3-C6亚环烷基-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)r-、-C(O)C3-C6亚环烷基-(CR39R39’)rNR37-、3至7元杂亚环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-NR36(CR36’R36”)r-S-(琥珀酰亚胺-1-基)-、-(CR36’R36”)rC(O)NR37-、-(CR39R39’)rC(O)-、-(CR39R39’)rOC(O)-、-S(CR39R39’)rOC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-C(O)O(CR39R39’)r-、-NR37C(O)(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rC(O)NR37-、-NR37C(O)(CR39’R39”)rS-、-NR37(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rNR38-、-NR37(CR39R39’)rS-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-、-NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-、-(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-、-C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10芳基)-NR37’-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-、-NR37(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NR37’-或-NR37’-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NR37-，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
其中
每个R36、R36’、R36”和R36”’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-C(O)R37、-C(O)OR37和-C(O)NR37R37’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’取代；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个R39和R39’独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；
每个r独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个rp独立地是从1至80的整数；
每个t独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个*表示共价键；
其中当k大于3时，式(I)中的至少2个Lx独立地选自
并且
前提条件是所述化合物不是
(E1)-(E5)的互变异构体、其中金属或放射性元素被螯合的(E1)-(E5)的化合物、或其药物盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个L1独立地具有下式
其中
R16是H，
每个R17和R17’独立地是H、C1-C6烷基或-C(O)OH，
R18独立地是H、C6-C10芳基、-OH-SH、-NHC(＝NH’)NH2或-C(O)OH，其中C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素取代；
每个L2独立地具有下式
其中
R31和R31’是H，
R36是H；并且
每个L3独立地是-C(O)C3-C6亚环烷基-(CH2)rNH-、-(CR39R39’)rC(O)-、-C(O)(CR39R39’)r-、-NH(CR39R39’)r-、-(CR39R39’)rNH-、-NH(CR39R39’)rNH-、-NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-、-C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-、-C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10芳基)-(CR36”R36”’)tNH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)tC(O)-、-C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10芳基)-NH-、-NR37-(C6-C10芳基)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-、-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-、-NH(CR36R36’)r-(C6-C10芳基)-O-(CR36”R36”’)t-NH-或-NH-(CR36”R36”’)t-O-(C6-C10芳基)-(CR36R36’)r-NH-；
其中
每个R36、R36’、R36”、R36”’、R39和R39’独立地是H或-COOH；
每个r独立地是1、2、3、4、5；并且
每个t独立地是1、2、3、4、5。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch是BL-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-AA-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L3-L3-L3-AA-Ch或BL-L3-L3-L3-L3-Ch，其中每个AA独立地是氨基酸残基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL包含共价附接至蝶酰基基团或其衍生物的一个氨基酸残基，并且BL-(Lx)k-Ch是BL-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L3-Ch、BL-L1-Ch、BL-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-L3-Ch、BL-L1-L3-Ch、BL-L3-L3-AA-L1-L2-L3-Ch、BL-L1-L1-L1-L2-Ch、BL-L3-L3-L1-AA-Ch、BL-L3-AA-Ch、BL-L1-AA-Ch、BL-L3-L3-L1-Ch、BL-L3-L1-Ch、BL-L3-L3-L1-L1-Ch、BL-L3-L1-L1-Ch、BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch，其中每个AA独立地是氨基酸残基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当k大于4时，式(I)中的至少3个Lx独立地选自
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-Lx-La-Ch或BL-Lx-Lx-La-La-Ch，其中La是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Lx-Ch、BL-Lx-La-Ch或BL-Lx-La-La-Ch，其中La是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
10.如权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中La是
11.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Lx是
13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lx-Lb-Lx-Ch、BL-Lx-Lb-Ch或BL-Lx-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
14.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL-(Lx)k-Ch具有式BL-Lb-Lx-Ch、BL-Lb-Ch或BL-Lb-Lb-Ch，其中Lb是并且每个Lx独立地是AA、L1或L3。
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Lb是
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL包含蝶酰基基团或其衍生物。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
其中
AA是氨基酸残基；
R1和R2在每种情况下独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR7、-SR7和-NR7R7’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OR8、-SR8、-NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(O)NR8R8’取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9、-SR9、-NR9R9’、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R9’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素、-OR10、-SR10、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’取代；
每个R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X1是-N(R11)-、＝N-、-N＝、-C(R11)＝或＝C(R11)-；
X2是-N(R11’)-或＝N-；
X3是-N(R11”)-、-N＝或-C(R11’)＝；
X4是-N＝或-C＝；
X5是-N(R12)-或-C(R12)(R12’)-；
当X1是-N＝或-C(R11)＝时，Y1是H、-OR13或-SR13，或者当X1是-NR11-、＝N-或＝C(R11)-时，Y1是＝O；
当X4是-C＝时，Y2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R14、-C(O)OR14或-C(O)NR14R14’，或者当X4是-N＝时，Y2不存在；
R1’、R2’、R11、R11’、R11”、R12、R12’、R13、R14和R14’各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-C(O)NR15R15’；
R15和R15’各自独立地是H或C1-C6烷基；
m是1、2、3或4；并且
n是0或1；
其中*表示与所述化合物的其余部分的共价键。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是-NR11-。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是＝N-。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是＝O。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是-NR11-，并且R11是H。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是-C(R11’)＝。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11’是H。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是-C＝。
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是H。
27.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是-N＝。
28.如权利要求1至22或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是-N＝。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5是-NR12-。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12是H。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1’和R2’是H。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2是H。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6是H。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
35.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
其中n是0或1，并且AA是氨基酸残基。
36.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中BL具有下式
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch包含选自由以下组成的组的放射性元素：111In、99mTc、94mTc、67Ga、66Ga、68Ga、52Fe、169Er、72As、97Ru、203Pb、62Cu、64Cu、67Cu、186Re、188Re、86Y、90Y、51Cr、52mMn、177Lu、161Tb、169Yb、175Yb、105Rh、166Dy、166Ho、153Sm、149Pm、151Pm、172Tm、121Sn、117mSn、213Bi、142Pr、143Pr、198Au、199Au、123I、124I、125I、18F、149Tb、152Tb、155Tb、47Sc、44Sc、43Sc、225Ac、212Pb、211At、223Ra、227Th、131I、82Rb、76As、89Zr、111Ag、165Er、227Ac和61Cu。
38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch包含选自由以下组成的组的放射性元素：66Ga、67Ga、68Ga、177Lu和225Ac。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐，其中Ch选自由以下组成的组：
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ch是
并且Ch可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中BL包含蝶酰基基团或其衍生物，并且所述蝶酰基基团或其衍生物共价键合至选自
的基团。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中一个、两个或三个Lx独立地是L1，其中独立地，w是1或2，并且R18是其中每个氢任选地被卤素或C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中一个、两个或三个Lx独立地具有式
44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(C1)至(C32)中的任一个：
45.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是具有式(C1)至(C32)中的任一个的化合物，
不同的是所述式(C1)至(C32)中的任一个内的对应于Lx的一个基团被不同的Lx替代。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中被不同的Lx替代的所述一个基团是AA基团，所述不同的Lx是不同的AA基团，并且所述不同的AA基团是所述AA基团的保守氨基酸取代。
47.如权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-(Lx)k-包含具有式(III)的基团
48.如权利要求47所述的化合物，其中R16、R37和R38是H。
49.如权利要求47或48所述的化合物，其中R39是-COOH。
50.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
以及
或其药学上可接受的盐；其中以上结构式中表现出的所述螯合基团可以包含放射性元素、Si-18F、B-18F或Al-18F。
51.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式
其中M是结合的放射性元素并且M是177Lu或225Ac；或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式，
其中M是结合的放射性元素并且M是177Lu或225Ac；或其药学上可接受的盐。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含具有式
的基团和在相对于上式中用“**”指示的羰基的β、γ、δ、ε或ζ位的羧基基团；或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求1、2、5、6、7、11、12、16-36、41-43、47-49和50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中将PG用选自由以下组成的组的放射性卤素标记：18F、75Br、76Br、77Br、80Br、80mBr、82Br、123I、124I、125I、131I和211At。
57.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
58.一种治疗FR表达肿瘤或细胞的方法，所述方法包括使一种或多种FR表达肿瘤或细胞与有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者与有效量的如权利要求57所述的药物组合物接触，其中所述化合物包含螯合放射性元素的螯合基团。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述FR表达肿瘤或细胞是体外、体内或离体的。
60.一种在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者治疗有效量的如权利要求57所述的药物组合物，其中所述化合物包含螯合放射性元素的螯合基团。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘生物(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤。
63.如权利要求60至62中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的叶酸。
64.如权利要求60至63中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗叶酸剂。
65.如权利要求60至64中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的放射致敏剂。
66.如权利要求60至65中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
67.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
68.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者中的癌症的方法中使用。
69.一种用于在受试者中成像FR表达细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者有效量的如权利要求57所述的药物组合物，其中所述化合物包含金属、放射性元素或放射性卤素。
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