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CN116903589A - Kif18a抑制剂及用途 - Google Patents

Kif18a抑制剂及用途 Download PDF

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CN116903589A
CN116903589A CN202310400930.5A CN202310400930A CN116903589A CN 116903589 A CN116903589 A CN 116903589A CN 202310400930 A CN202310400930 A CN 202310400930A CN 116903589 A CN116903589 A CN 116903589A
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CN
China
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alkyl
compound
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haloalkyl
pharmaceutically acceptable
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Application number
CN202310400930.5A
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张学军
臧杨
李群
付浩亮
孙小川
丁肖华
刘礼飞
钱丽娜
李莉娥
杨俊�
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Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Original Assignee
Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Abstract

本发明提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用，

Description

KIF18A抑制剂及用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种KIF18A抑制剂及用途。
背景技术
KIF18A是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(CIN)特征的TP53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖KIF18A运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayret al，Current Biology[当代生物学]17,488-98,2007)。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，用作KIF18A抑制剂。
在本发明的第一方面，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X4为N或-CR8；
X5为N或-CR9；
X6为N或-CR10；且
X5为N时，X4必须为CR8；X5为CR9时，X4和X6同时为N；
L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
R1选自CN或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C＝N(OH)-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C-((C＝O)-O-R11)2-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝N+(CH3)2)-、-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13 -C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13(C＝O)-C0-6烷基-、-SO2N(C1-6烷基-O-C1-6烷基)-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-(C＝O)-NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2N(CH3)-C0-6烷基、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基；
R7为氢、卤素、CN、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R10为氢、卤素、CN、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、OH、CN、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、CN、R13a或R13b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-O C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-O C2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、-CH2F、CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
R15n、R15o分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R15p为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-8烷基：卤素、CH2F、CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；
Ra独立地选自氢或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
在本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
在本发明一优选实施方案中，所述R15c、R15d、R15i和R15j中的每一个为H、甲基或乙基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自 较佳地，所述基团选自
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为氢或甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
其中，X4和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rx的定义如本发明第一方面中所述；M和L的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4和X5的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rx的定义如本发明第一方面中所述；M和L的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M和L的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X4的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：其中，X5的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
其中，X5的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自如下结构：
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自；F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-、-S-、-S＝O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)-；并
且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、
C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自F、
Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
其中，所述R14的定义如本发明第一方面中所述；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
或者Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、CF3。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自；
在本发明一优选实施方案中，所述M不存在或者选自-NH-、-CH2-、
在本发明一优选实施方案中，所述Z选自键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝
NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
较佳地，所述Z选自-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-。
在本发明一优选实施方案中，所述R12选自(a)氢；(b)被选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3或环丙基的0、1、2或3个基团取代的C1-6烷基；或(c)含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6烷基OH、-OH、-OCH3、-NH2或氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R12选自(a)氢；(b)被-OH
取代的C1-6烷基；或(c)环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3,4-氧杂噻嗪烷基、被-OH取代的C3-8环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自：
在本发明一优选实施方案中，所述所述R4选自(a)氢、F、Cl、Br、CN、-OC1-6烷基；(b)
被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基；(c)环丙基或(d)C1-3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、甲基、F、Cl、Br、CN、环丙基、甲氧基、-(C＝O)NH2、CF3、CHF2、呋喃基、吡啶基、吗啉基或氮杂环丁烷。
在本发明一优选实施方案中，所述R5选自氢、F或甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述R6选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R7选自氢、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基、环丙基；或者R2和R7与它们各自附接的碳原子组合形成在本发明一优选实施方案中，所述R8选自氢、F、Cl、Br、环丙基、-(C＝O)CH3或CF3；
较佳地，R8选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R9选自氢或F。
在本发明一优选实施方案中，所述R10选自氢、F、甲基甲氧基或环丙基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第五方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制KIF18A；和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
较佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
较佳地，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
较佳地，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
在本发明第四方面，提供一种抑制KIF18A，或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用， 表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
在本申请中，饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。
术语“Cα-β烷基”是指在支链或线性关系或这三者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数，亦可用“Cα-Cβ烷基”的形式表示。在该部分描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的指定表示直连键。C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C4-C8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳环基或杂芳环基稠合的杂环烷基。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝S。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。
双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在单独或作为其他取代基一部分时，NRaRa基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个Ra基团一起形成环，该环任选地包含N、O或S原子，并且也可以包括以下基团，例如：
在单独或作为其他取代基一部分时，基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个Cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物对KIF18A具有显著的抑制作用，具备较高的安全性和成药性质。
本发明提供了制备I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
Boc：叔丁氧羰基
-HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中间体A1：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺的制备
中间体A1的合成路线如下：
第一步：4,4-二氟-1-(3-硝基苯基)哌啶(A1-3)的合成
在氮气保护下，向1-溴-3-硝基苯(A1-3)(8.0g，39.6mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(8.74g，55.4mmol)的1,4-二氧六环(80mL)溶液中加入醋酸钯(1.07g，4.75mmol)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.75g，4.75mmol)和碳酸铯(38.7g，119mmol)，反应在氮气保护下于80℃反应16h。反应完成后，室温下用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机层相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，然后用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1至5:1)，得到化合物4,4-二氟-1-(3-硝基苯基)哌啶(A1-3)(黄色固体，9.0g，收率93.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):243.0[M+H]+。
第二步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(A1)的合成
氮气保护下，向4,4-二氟-1-(3-硝基苯基)哌啶(A1-3)(8.0g，33.0mmol)的乙醇(80mL)和水(20mL)溶液中加入铁粉(18.4g，330mmol)和氯化铵(17.7g，330mmol)，反应在氮气保护下于75℃反应16h。反应完成后，室温下用水(300mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至2:1)，得到化合物3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(中间体A1)(棕色固体，5.7g，收率81.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(t,1H),6.38-6.40(m,1H),6.25-6.29(m,2H),3.65(s,2H),3.35(t,4H),2.06-2.15(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):213.2[M+H]+。
中间体A2：5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸的制备
中间体A2的合成路线如下：
将5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸(10g，35.47mmol)加至N-甲基吡咯烷酮(100mL)中，再加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(7.83g，53.2mmol)，DIPEA(22.88g，177.35mmol)，加热至140℃反应3h，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用1M稀盐酸调节水相pH至1，然后用二氯甲烷(100mL*2)萃取，有机相干燥浓缩得到化合物5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(中间体A2)(淡黄色固体，10g，产率91.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):311.0[M+H]+。
中间体A3：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯胺的制备
中间体A3的合成路线如下：
第一步：4,4-二氟-1-(3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A3-2)的合成
将1-溴-3-甲基-5-硝基苯(A3-1)(1g，4.63mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.1g，6.98mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(535mg，0.93mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(424mg，0.46mmol)和碳酸铯(4.53g，13.9mmol)，氩气置换三次，升温至100℃反应18h。冷却至室温，浓缩溶剂，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到4,4-二氟-1-(3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A3-2)(850mg，收率71.7％)。
第二步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯胺(A3)的合成
将4,4-二氟-1-(3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A3-2)(850mg，3.32mmol)，氯化铵(531mg，9.93mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)中，加入铁粉(1.12g，20mmol)，升温至50℃反应2h，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，残余物硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯胺(A3)(720mg，收率96.0％)
LC-MS,M/Z(ESI)：227.2[M+H]+。
中间体A4：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯胺的制备
中间体A4的合成路线如下：
第一步：4,4-二氟-1-(3-氟-5-硝基苯基)哌啶(A4-2)的合成
将1-溴-3-氟-5-硝基苯(A4-1)(1g，4.5mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.06g，6.7mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(521mg，0.9mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(366mg，0.4mmol)和碳酸铯(4.40g，13.5mmol)，氩气置换三次，升温至100℃反应18h。冷却至室温，浓缩溶剂，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到4,4-二氟-1-(3-氟-5-硝基苯基)哌啶(A4-2)(750mg，收率63.4％)。
第二步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯胺(A4)的合成
将4,4-二氟-1-(3-氟-5-硝基苯基)哌啶(A4-2)(750mg，2.9mmol)，氯化铵(465mg，8.7mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)中，加入铁粉(972mg，17.4mmol)，升温至50℃反应2h，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，残余物硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯胺(A4)(560mg，收率84.4％)
LC-MS,M/Z(ESI)：231.2[M+H]+。
中间体A5：3-氨基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈的制备
中间体A5的合成路线如下：
第一步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯甲腈(A5-2)的合成
将3-氟-5-硝基苯甲腈(2g，0.01mol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.2g，0.02mol)和碳酸钾(3.3g，0.03mol)加到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，80℃下搅拌2h，加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1)得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯甲腈(A5-2)(1.8g，产率50％)。
第二步：3-氨基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈(A5)的合成
将3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯甲腈(A5-2)(1.5g，5.62mmol)，铁粉(1g，16.2mmol)，饱和的氯化铵溶液(5mL)加到乙醇(15mL)中，80℃下反应2h。加入水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到3-氨基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈(800mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):238.1[M+H]+。
中间体A6：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯胺的制备
中间体A6的合成路线如下：
第一步：1-溴-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(A6-2)的合成
将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(A6-1)(2g，12.9mmol)溶于稀硫酸(2N，20mL)中，冷却至0℃左右，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.76g，15.5mmol)，加完恢复至室温反应20h，加入水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL*3)，浓缩溶剂，残余物硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1)得到1-溴-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(A6-2)(2.0g，收率66.4％)。
第二步：4,4-二氟-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A6-3)的合成
将1-溴-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(A6-2)(2g，8.5mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(30mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.02g，12.8mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(983mg，1.7mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(824mg，0.9mmol)和碳酸铯(8.31g，25.5mmol)，氩气置换三次，升温至100℃反应18h。冷却至室温，浓缩溶剂，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到4,4-二氟-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A6-3)(1.8g，收率85.3％)。
第三步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯胺(A6)的合成
将4,4-二氟-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)哌啶(A6-3)(1.8g，6.6mmol)，氯化铵(1.06g，19.8mmol)溶于乙醇(60mL)和水(15mL)中，加入铁粉(2.21g，39.6mmol)，升温至50℃反应2h，硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩，残余物硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯胺(A6)(500mg，收率31.2％)
LC-MS,M/Z(ESI)：245.2[M+H]+。
中间体A7：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯胺的制备
中间体A7的合成路线如下：
第一步：3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(A7-2)的合成
将3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(A7-1)(1g，4.3mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入氯化铵(690mg，12.9mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.67g，12.9mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.47g，6.5mmol)，室温搅拌反应20h，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，浓缩溶剂，残余物硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(A7-2)(930mg，收率93.4％)。
第二步：3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(A7-3)的合成
将氢氧化钠(1.6g，40mmol)溶于水(20mL)中，冷却至0-5℃，滴加溴素(1.09g，6.8mmol)成一黄色澄清液，加入3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(A7-2)(930mg，4.0mmol)，加完升温至85℃反应2h，冷却至室温，二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并有机相，浓缩溶剂，硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(A7-3)(600mg，收率73.4％)。
第三步：(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-4)的合成
将3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(A7-3)(600mg，2.94mmol)溶于氢氧化钠水溶液(2N，10mL，20mmol)中，加入二碳酸二叔丁酯(1.02g，4.7mmol)，升温至100℃反应20h，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-4)(440mg，收率49.2％)
第四步：(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-5)的合成
将(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-4)(300mg，0.99mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(233mg，1.48mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(82.6mg，0.1mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(88.6mg，0.19mmol)和碳酸铯(965mg，2.96mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至100℃反应18h。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得到(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-5)(180mg，收率53.1％)。
第五步：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯胺(A7)的合成
向(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(A7-5)(180mg，0.52mmol)中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4N，2mL，8mmol)，室温搅拌反应1h，浓缩溶剂，得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯胺(A7)(130mg，收率100％)。
中间体A8：3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺的制备
中间体A8的合成路线如下：
第一步：1-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4-二氟哌啶(A8-2)的合成
将1-氯-3-氟-5-硝基苯(A8-1)(1g，5.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.38g，11.4mmol)和碳酸钾(3.15g，22.8mmol)，在微波条件下120℃反应2h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到1-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4-二氟哌啶(A8-2)(0.5g，产率31.7％)。
第二步：3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(A8)的合成
向1-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4-二氟哌啶(A8-2)(0.5g，1.8mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)溶液中加入铁粉(0.5g，9mmol)和氯化铵(0.96g，18mmol)，在85℃下反应2h。将反应液倒入水(50mL)中并过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(A8)(0.42g，产率94.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):247.4[M+H]+
实施例1：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-(2-羟乙基磺胺)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的制备目标化合物1的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B1-2)的合成
将5-溴3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(400mg，1.285mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中，在0℃下缓慢滴加二氯亚砜(0.469mL，6.43mmol)，然后在25℃下搅拌0.5h。将反应液旋干，加入二氯甲烷(5mL)溶解残余物，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.123mL，6.43mmol)，磷酸钾(1364mg，6.43mmol)和3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(273mg，1.285mmol)，在25℃下搅拌3h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品经过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-0/1)得到化合物5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B1-2)(黄色固体，450mg，产率69.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):505.1[M+H]+。
第二步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-(2-羟乙基磺胺)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的合成
向5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基-3(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(350mg，0.693mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(130mg，1.039mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(14.28mg，0.139mmol)，碘化亚铜(13.19mg，0.069mmol)和碳酸钾(191mg，1.385mmol)。反应液在130℃下反应18h。将反应液加入水(50mL)并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到化合物N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-(2-羟乙基磺胺)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1)(174.8mg，产率44.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.91(s,1H),7.40(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(s,4H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.03-2.95(m,4H),2.13-1.97(m,4H),1.46(s,4H),0.31(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):550.3[M+H]+。
实施例2：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物2)的制备目标化合物2的合成路线如下：
第一步：6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸乙酯(B2-2)的合成
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(500mg，2.262mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(302mg，2.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(585mg，4.52mmol)，并在25℃下搅拌18h。向混合物中加入水(50mL)并通过乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到化合物6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸乙酯(B2-2)(无色油状，430mg，产率64.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):296.2[M+H]+。
第二步：6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸(B2-3)的合成
将6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸乙酯(430mg，1.454mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)中，然后加入氢氧化锂(174mg，7.27mmol)。反应液在25℃搅拌18h。向反应液中加入水(50mL)，用1N的盐酸水溶液将pH调至4～5，然后冻干。固体用乙酸乙酯(50mL)溶解，过滤，滤液旋干得到化合物6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸(B2-3)(白色固体，380mg，产率98％)。
LC-MS,M/Z(ESI):268.2[M+H]+。
第三步：6-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(B2-4)的合成
向6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酸(370mg，1.382mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1577mg，4.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(536mg，4.15mmol)。反应液在25℃搅拌0.5h并加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(352mg，1.659mmol)。然后反应液在25℃继续搅拌18h。向反应液中加入水(50mL)并通过二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到化合物6-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(B2-4)(白色固体，400mg，产率62.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):462.2[M+H]+。
第四步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物2)的合成
向6-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(350mg，0.758mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(171mg，1.364mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg，0.152mmol)，碳酸钾(262mg，1.894mmol)和双(二亚芐基丙酮)钯(43.6mg，0.076mmol)，反应液置换三次N2，在氮气氛围下，90℃下反应18h。反应液浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:Phenomenex SynergiC18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到化合物N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物2)(28.1mg，产率6.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.40(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(s,1H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.30(s,5H),3.20(dd,J＝16.4,9.2Hz,5H),2.05(dt,J＝19.8,7.2Hz,4H),1.42(d,J＝4.6Hz,4H),0.31(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):551.2[M+H]+。
实施例3：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)的制备目标化合物3的合成路线如下：
第一步：2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(B3-2)的合成
向2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg，2.415mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(322mg，2.90mmol)和N,N-二异丙基乙胺(624mg，4.83mmol)，并在25℃下搅拌18h。向混合物中加入水(50mL)并通过乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到化合物2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-3-甲酸甲酯(无色油状，450mg，产率66.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):282.0[M+H]+。
第二步：2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酸(B3-3)的合成
将2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-3-甲酸甲酯(420mg，1.491mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)中，然后加入氢氧化锂(179mg，7.45mmol)。反应液在25℃搅拌18h。向反应液中加入水(10mL)，用1N的盐酸水溶液将pH调至4～5，然后冻干。固体用乙酸乙酯(50mL)溶解，过滤，滤液旋干得到化合物2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酸(白色固体，390mg，产率98％)。
LC-MS,M/Z(ESI):268.2[M+H]+。
第三步：2-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(B3-4)的合成
向2-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酸(390mg，1.457mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1662mg，4.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(565mg，4.37mmol)。反应液在25℃搅拌0.5h并加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(464mg，2.185mmol)。然后反应液在25℃继续搅拌18h。向反应液中加入水(50mL)并通过二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到化合物2-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(白色固体，350mg，产率52％)。
LC-MS,M/Z(ESI):462.2[M+H]+。
第四步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)的合成
向2-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(350mg，0.758mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入2-羟基乙磺酰胺(171mg，1.364mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg，0.152mmol)，碳酸钾(262mg，1.894mmol)和双(二亚芐基丙酮)钯(43.6mg，0.076mmol)，反应液置换三次N2，然后在90℃下反应18h。反应液浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子：Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到化合物N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)(165.7mg，产率38.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.07(s,1H),7.38(s,1H),7.19-7.07(m,2H),6.72(d,J＝7.0Hz,1H),3.71(t,J＝7.0Hz,2H),3.62-3.47(m,4H),3.42(t,J＝7.0Hz,2H),3.36-3.23(m,4H),2.05(ddd,J＝19.7,13.9,5.6Hz,4H),1.44-1.27(m,4H),0.31(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):551.4[M+H]+。
实施例4：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物4)的制备
目标化合物4的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲
酰胺(B4-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(500mg，1.61mmol)溶于二氯亚砜(5mL)中，升温至70℃反应2h，浓缩溶剂，残余物中加入干燥二氯甲烷(10mL)，依次加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯胺(A3)(545mg，2.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.03g，7.98mmol)，室温搅拌反应3h。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B4-1)(430mg，收率51.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：519.2[M+H]+。
第二步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物4)的合成
将5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B4-1)(130mg，0.25mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(63mg，0.50mmol)，碘化亚铜(24mg，0.13mmol)，肌氨酸(22mg，0.25mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应3h。反应液浓缩溶剂，残余物高压制备色谱分离，冷冻干燥得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物4)(40.2mg，收率28.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.18(s,1H),10.14(s,1H),8.03(brs,1H),7.34(s,1H),7.20-7.07(m,2H),6.57(s,1H),3.77(t,2H),3.34-3.16(m,10H),2.24(s,3H),2.07-1.98(m,4H),1.44-1.42(m,4H),0.30(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI)：564.4[M+H]+。
实施例5：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物40)的制备
目标化合物40的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B40-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(342mg，1.1mmol)溶于二氯亚砜(3mL)中，升温至70℃反应2h，浓缩溶剂，残余物中加入干燥二氯甲烷(10mL)，依次加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯胺(A4)(385mg，1.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(737mg，5.7mmol)，室温搅拌反应18h。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得到5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B40-1)(280mg，收率32.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：523.2[M+H]+。
第二步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物40)的合成
将5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B40-1)(280mg，0.5mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(188mg，1.5mmol)，碘化亚铜(57.1mg，0.3mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(51.6mg，0.5mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应3h。反应液浓缩溶剂，残余物高压制备色谱分离，冷冻干燥得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物40)(136mg，收率45.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.16(s,1H),8.03(s,1H),7.33(s,1H),7.21(d,1H),7.12(s,1H),6.58(d,1H),4.97(s,1H),3.77(t,2H),3.34(d,6H),3.05(s,4H),2.12-1.93(m,4H),1.43(s,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI)：568.4[M+H]+。
实施例6：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物41)的制备目标化合物41的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B41-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(A2)(285mg，0.8mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，再向其中滴加二氯亚砜(2.85mL)和两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌2h，然后浓缩干得到粗品，粗品用二氯甲烷(10mL)溶解，再加入3-氨基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲腈(200mg，0.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mL)，室温反应14h。加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到5-溴-N-(3-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B41-1)(150mg，产率51％)。
LC-MS,M/Z(ESI):578.4[M+H]+。
第二步：N-(3-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物41)的合成
将5-溴-N-(3-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B41-1)(150mg，0.26mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72mg，0.58mmol)，N-甲基甘氨酸(10mg，0.10mmol)，碘化亚铜(11mg，0.05mmol)，碳酸钾(160mg，1.16mmol)，加热至120℃反应1h。加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到N-(3-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶甲酰胺(化合物41)(50mg，产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.21(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.36(s,1H),7.20(s,1H),3.88(m,2H),3.44(m,7H),3.07(m,4H),2.06(m,4H),1.49(m,4H),0.31(s,4H)。
LC-MS,M/Z(ESI):575.2[M+H]+。
实施例7：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物50)的制备目标化合物50的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B50-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(300mg，1.0mmol)溶于二氯亚砜(3mL)中，升温至70℃反应2h，浓缩溶剂，残余物中加入干燥二氯甲烷(10mL)，依次加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯胺(A6)(366mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(646mg，5mmol)，室温搅拌反应18h。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B50-1)(230mg，收率44.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：537.2[M+H]+。
第二步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物50)的合成
将5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B50-1)(230mg，0.4mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，依次加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(150mg，1.2mmol)，碘化亚铜(38.1mg，0.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(41.2mg，0.4mmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应3h。反应液浓缩溶剂，残余物高压制备色谱分离，冷冻干燥得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物50)(26.6mg，收率：10.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.99(s,1H),7.37(d,1H),7.29(d,2H),3.76(t,2H),3.29-3.20(m,2H),3.11(s,4H),3.04(s,4H),2.20(s,3H),2.11(t,4H),1.43(s,4H),0.30(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI)：582.4[M+H]+。
实施例8：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物51)的制备目标化合物51的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B51-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(110mg，0.353mmol)溶于二氯亚砜(2mL)中，升温至70℃反应2h，浓缩溶剂，残余物中加入干燥二氯甲烷(10mL)，依次加入3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯胺(A5)(130mg，0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(291mg，2.26mmol)，室温搅拌反应18h。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并有机相，浓缩，残余物硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得到5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B51-1)(90mg，收率47.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：537.2[M+H]+。
第二步：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物51)的合成
将5-溴-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B51-1)(90mg，0.17mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(63mg，0.5mmol)，碘化亚铜(15.9mg，0.08mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(17.3mg，0.17mmol)和碳酸钾(69.3mg，0.5mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应3h。反应液浓缩干，残余物高压制备色谱分离，冷冻干燥得到N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物51)(13mg，产率13.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.04(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),6.70(d,1H),3.76(t,2H),3.35(t,2H),3.12(s,4H),3.04(s,4H),2.26(s,3H),2.10(m,4H),1.47(s,4H),0.32(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI)：582.4[M+H]+。
实施例9：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物52)的制备目标化合物52的合成路线如下：
第一步：5-溴-N-(3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B52-1)的合成
将5-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酸(A3)(249mg，0.8mmol)加入到二氯亚砜(1mL)中，70℃搅拌2h。将反应液浓缩并加入二氯甲烷(4mL)溶解，然后加入N,N-二异丙基乙胺(620mg，4.8mmol)和3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(A8)(400mg,1.6mmol)，室温搅拌18h。将反应液浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)纯化得到5-溴-N-(3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B52-1)(260mg，产率29.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):539.3[M+H]+。
第二步：N-(3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物52)的合成
向5-溴-N-(3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(B52-1)(260mg，0.5mmol)和2-羟基乙磺酰胺(100mg，0.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-(二甲氨基)乙酸(10mg，0.1mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)，在90℃反应3h。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到N-(3-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-((2-羟乙基)磺酰氨基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物52)(55.4mg，产率19.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.18(s,1H),8.04(s,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),6.79(s,1H),3.78(t,2H),3.36(dd,7H),3.15-2.95(m,4H),2.11-1.96(m,4H),1.56-1.35(m,4H),0.31(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):584.1[M+H]+。
以下目标化合物参照化合物1的合成方法类似制备得到。
测试例1.化合物抑制肿瘤细胞OVCAR3细胞增殖试验
将NIH:OVCAR-3(ATCC,Cat No.HTB-161,购买于Co-Bier)细胞接种于T75培养瓶中,在含20％ FBS的RPMI 1640培养基中培养3天,以备后续培养及接种于96孔板进行细胞增殖试验。
3000cells/100μL/well的密度接种OVCAR3细胞于96孔细胞板，并将细胞板置于培养箱培养18小时(37℃,5％ CO2)。第二天开始药物处理,向培养板培养基中加入100μL/well梯度稀释的待测化合物溶液(每种药物起始浓度均为10μM，稀释液为DMSO，稀释比为1:3，每种药物稀释九个梯度点)或DMSO(阴性对照),另设置不接种细胞株只加入培养基的空白组，加完药物后将培养板继续置于培养箱中孵育3天(37℃,5％ CO2)。第四天板检测,向每孔中加入100μl CellTiter-Glo(Promega G9243)试剂,震荡5分钟后室温静置5分钟,利用酶标仪(PerkinElmer2104)测定各孔的化学发光信号值。细胞增殖抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。
表1.化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用
化合物编号 IC50(nM)
化合物41 650
化合物50 256
化合物51 150
化合物52 230
实验结果表明：OVCAR3细胞增殖试验结果表明,本发明化合物能明显抑制OVCAR3细胞增殖。
测试例2.化合物对KIF18A酶活性抑制试验
本测试所使用的重组蛋白KIF18A(驱动蛋白结构域：aa 1-467)由Invitrogen公司的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统表达，所得蛋白经纯化后用于本测试(Seki,M.etal.2003Nucleic Acids Res.)。KIF18A酶活定量检测使用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(Promega Inc)完成，相关操作严格遵循产品说明书，现简述如下：
反应体系由待测化合物、重组蛋白KIF18A(aa 1-467)，ATP(Promega Inc)及实验缓冲液组成。待测化合物用DMSO(Sigma Inc)配制成0.5mM储备液，并使用DMSO进行梯度稀释。实验缓冲液由15mM Tris，10mM MgCl2(Sigma Inc),0.01％ Pluronic F-68(LifeTechnologies Inc)，1μM紫杉醇(Cytoskeleton Inc),30μg/mL猪微管蛋白(CytoskeletonInc)以及2％ DMSO的水溶液组成。向制备的实验缓冲液(50μL)中，加入KIF18A蛋白(终浓度为80nM)和不同浓度的化合物(1μL)，并在室温下孵育15min；随后向反应混合物中添加ATP(终浓度为80μΜ)，并在室温下孵育3hr。反应结束后，在384孔板(Grenier Inc)中加入5μL的ADP-GloTM试剂和2.5μL的反应混合物，混合均匀后，用铝箔封口膜密封并在室温下避光孵育40min；最后，向反应孔中再各加入10μL ADP-GloTM检测试剂，室温避光孵育40min。所有反应结束后，利用酶标仪(Molecular Device_SpectraMax Id5)读取各孔发光值，并计算抑制率。抑制率计算公式如下:抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(阴性对照组-空白组))×100％，并根据不同浓度化合物的抑制率，在GraphPad Prism8软件中计算出待测化合物的IC50值。
表2.化合物对KIF18A酶活的抑制作用
测试化合物 IC50(μM)
化合物41 0.002
化合物50 0.012
化合物51 0.018
化合物52 0.003
实验结果表明：KIF18A酶活性抑制实验表明，本发明化合物对KIF18A酶具有很好的抑制活性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (36)

1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X4为N或-CR8；
X5为N或-CR9；
X6为N或-CR10；且
X5为N时，X4必须为CR8；X5为CR9时，X4和X6同时为N；
L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
R1选自CN或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C＝N(OH)-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C-((C＝O)-O-R11)2-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝N+(CH3)2)-、-NR11SO2NR11-C(＝O)-O-、-P-、-C0-6烷基-P(＝O)(R11)-、-C0-6烷基-P(＝O)2；或者所述基团-ZR12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13 -C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13(C＝O)-C0-6烷基-、-SO2N(C1-6烷基-O-C1-6烷基)-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-(C＝O)-NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2N(CH3)-C0-6烷基、R4a或R4b；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基；
R7为氢、卤素、CN、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R10为氢、卤素、CN、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为氢、卤素、OH、CN、R12a或R12b；
R13为氢、卤素、CN、R13a或R13b；
R4a、R7a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b、R12b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-O C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-O C2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
R15n、R15o分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R15p为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-8烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；
Ra独立地选自氢或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
3.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15i和R15j中的每一个为H、甲基或乙基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
4.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自
较佳地，所述基团选自
5.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自
6.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R3为氢或甲基。
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rx具有权利要求1所述的定义；
M和L具有权利要求1所述的定义。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4和X5具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rx具有权利要求1所述的定义；
M和L具有权利要求1所述的定义。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j具有权利要求1所述的定义；
M和L具有权利要求1所述的定义。
10.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
12.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
13.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X4具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
14.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X5具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4、R5、R6和R7具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
15.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自；F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-、-S-、-S＝O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)-；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14具有权利要求1所述的定义；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；
或者Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为被选自下列0、1、
2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、CF3。
16.如权利要求1或权利要求7～15中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自；
17.如权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述M不存在或者选自-NH-、
18.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Z选自键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-P-、-P(＝O)CH3-、-P(＝O)2、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
较佳地，所述Z选自-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-SO2-。
19.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自(a)氢；(b)被选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3或环丙基的0、1、2或3个基团取代的C1-6烷基；或(c)含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6烷基OH、-OH、-OCH3、-NH2或氧代。
20.如权利要求19所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自(a)氢；(b)被-OH取代的C1-6烷基；或(c)环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3,4-氧杂噻嗪烷基、被-OH取代的C3-8环烷基。
21.如权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R1选自：
22.如权利要求1或权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R4选自(a)氢、F、Cl、Br、CN、-OC1-6烷基；(b)被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基；(c)环丙基或(d)C1-3卤代烷基。
23.如权利要求22所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R4选自氢、甲基、F、Cl、Br、CN、环丙基、甲氧基、-(C＝O)NH2、CF3、CHF2、呋喃基、吡啶基、吗啉基或
氮杂环丁烷。
24.如权利要求1或权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R5选自氢、F或甲基。
25.如权利要求1或权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R6选自氢。
26.如权利要求1或权利要求7～14中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R7选自氢、F、Cl、Br、CN、甲基、甲氧基、环丙基；或者R2和R7与它们各自附接的碳原子组合形成
27.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R8选自氢、F、Cl、Br、环丙基、-(C＝O)CH3或CF3；
较佳地，R8选自氢。
28.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R9选自氢或F。
29.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R10选自氢、F、甲基、甲氧基或环丙基。
30.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
31.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-30中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
32.一种如权利要求1-30中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求31所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
抑制KIF18A；
和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
33.如权利要求32所述的用途，其特征在于，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
34.如权利要求33所述的用途，其特征在于，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
35.如权利要求33所述的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
36.如权利要求33所述的用途，其特征在于，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
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