CN116478052A

CN116478052A - 一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法

Info

Publication number: CN116478052A
Application number: CN202310461747.6A
Authority: CN
Inventors: 吕兰兰; 冯淼; 刘建全
Original assignee: Jiangsu Normal University
Current assignee: Jiangsu Normal University
Priority date: 2023-04-26
Filing date: 2023-04-26
Publication date: 2023-07-25
Anticipated expiration: 2043-04-26
Also published as: CN116478052B

Abstract

本发明公开了一种铜催化合成1‑萘胺衍生物的方法，具体步骤为：以式1化合物氨基异喹啉类化合物与式2化合物丁炔二酸酯作为反应原料加入到有机溶剂中，在金属铜盐的催化下，于100℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，反应液处理后即制得式3化合物1‑萘胺衍生物；氨基异喹啉类化合物与丁炔二酸酯之间的摩尔比为1：5；金属铜盐与氨基异喹啉类化合物之间的摩尔比为1：3。本发明通过D‑A反应一锅法合成1‑萘胺类化合物；本发明操作简单，试剂易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，产率高，适用于合成各种高度官能化的1‑萘胺类化合物，特别适用于大规模的工业生产。

Description

一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法。

背景技术

含有萘环结构的化合物存在于广泛的天然产物和生物活性分子中，这些分子已被发现具有广泛的生物活性，其中1-萘胺存在于众多生物活性分子和功能材料关键结构框架中的一类重要分子，1-萘胺类物质可用于种植粮食作物，促使种子萌发和控制杂草，同时也是一种染料中间体，直接用于生产染料和酸性染料等，而且1-萘胺及其衍生物可作为重要的催化剂和有机合成原料，在有机合成中占有很重要的地位，通常存在于药物、农用化学试剂、功能材料中，如骨髓细胞白血病1(Mcl-1)抑制剂、趋化因子受体8(CCR8)拮抗剂和5-羟色胺受体6(5-HT6)拮抗剂是众所周知的含1-萘胺药剂。因此，人们都在研究如何制定有效的方法来合成1-萘胺类化合物，其中分子间苯环化和分子内苯环化作为一种高效、可靠的单步合成1-萘胺的合成手段受到了广泛的关注。

目前，现有的合成1-萘胺的方法还存在一些缺陷，例如：底物范围窄、反应条件苛刻、产物产率低等，不符合原子经济性，缺乏实用价值。因此，开发寻找一种实用的合成1-萘胺类化合物的方法具有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，且具有产率高的优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，具体步骤为：以式1化合物氨基异喹啉类化合物与式2化合物丁炔二酸酯作为反应原料加入到有机溶剂中，在金属铜盐的催化下，于100℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，反应液处理后即制得式3化合物1-萘胺衍生物；

其中，所述氨基异喹啉类化合物与丁炔二酸酯之间的摩尔比为1：5；

所述金属铜盐与氨基异喹啉类化合物之间的摩尔比为1：3；

所述有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种；

所述金属铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜中的一种；

所述式1化合物氨基异喹啉类化合物的结构式为式1中，R₁为氢或卤素或三氟甲基；R₂、R₅为氢或卤素；R₃为苯基或甲基取代的苯基；R₄为氢或甲氧基；

所述式2化合物丁炔二酸酯的结构式为式2中，R选自Me或Et；

所述式3化合物1-萘胺衍生物的结构式为式3中，R₁、R₂、R₅为氢或卤素；R₄为氢或甲氧基；R选自Me或Et。

优选的，所述有机溶剂的体积与式1化合物氨基异喹啉类化合物的摩尔量的比例为5mL:1mmol。

优选的，所述金属铜盐为碘化亚铜。

优选的，所述有机溶剂为甲苯。

优选的，所述TLC跟踪反应所用的展开剂为5：1的石油醚/乙酸乙酯。

进一步的，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式3化合物1-萘胺衍生物。

优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明选用金属铜盐作催化剂，以氨基异喹啉类化合物和丁炔二酸酯为原料，通过D-A反应一锅法合成1-萘胺类化合物；本发明操作简单，试剂易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，产率高，适用于合成各种高度官能化的1-萘胺类化合物，特别适用于大规模的工业生产。

附图说明

图1为本实施例1所制备得到的1-萘胺3a的¹H-NMR的核磁共振谱；

图2为本实施例1所制备得到的1-萘胺3a的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图3为本实施例2所制备得到的1-萘胺3b的¹H-NMR的核磁共振谱；

图4为本实施例2所制备得到的1-萘胺3b的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图5为本实施例3所制备得到的1-萘胺3c的¹H-NMR的核磁共振谱；

图6为本实施例3所制备得到的1-萘胺3c的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图7为本实施例4所制备得到的1-萘胺3d的¹H-NMR的核磁共振谱；

图8为本实施例4所制备得到的1-萘胺3d的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图9为本实施例5所制备得到的1-萘胺3f的¹H-NMR的核磁共振谱；

图10为本实施例5所制备得到的1-萘胺3f的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图11为本实施例6所制备得到的1-萘胺3e的¹H-NMR的核磁共振谱；

图12为本实施例6所制备得到的1-萘胺3e的¹³C-NMR的核磁共振谱。

图13为本实施例7所制备得到的1-萘胺3g的¹H-NMR的核磁共振谱；

图14为本实施例7所制备得到的1-萘胺3g的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图15为本实施例8所制备得到的叔胺式5的¹H-NMR的核磁共振谱；

图16为本实施例8所制备得到的叔胺式5的¹³C-NMR的核磁共振谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

下述实施例中，除非另有说明，氨基异喹啉类化合物、丁炔二酸酯、金属铜盐及其他试剂均可通过市售购买或者按照已知文献报道的方式获得。

实施例1

1-萘胺衍生物3a的制备

向带有磁力搅拌装置的25mL史莱克瓶中加入N-(4-氯苯基)-3-苯基异喹啉-1-胺1a(0.331g，1.0mmol)、碘化亚铜(0.057g，0.3mmol)、甲苯(5mL)，最后加入丁炔二酸二甲酯2a(615μL，5.0mmol)，搅拌均匀后，将其放入100℃油浴中继续搅拌，TLC(展开剂为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝5:1)检测底物消失，反应结束；将反应液倾入水中(30mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，然后用水(3×10mL)反洗有机相，经过无水硫酸钠干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，经过NMR、MS证实为1-萘胺类化合物3a，其收率为78％。

氢谱和碳谱图如图1和图2所示，谱图解析数据如下3a：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.26(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.09–7.05(m,3H),6.55(d,J＝8.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)(图1)；13C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 168.8,167.1,144.6,137.9,133.8,130.7,129.6,129.0,128.6,128.4,128.2,127.1,125.6,125.1,124.2,117.4,52.8,52.7(图2)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₀H₁₇ClNO₄[M+H]⁺,370.0841；found,370.0853.

实施例2

用1b代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为71％。

氢谱和碳谱图如图3和图4所示，谱图解析数据如下3b：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.26(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(s,1H),6.50(s,1H),6.48(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)(图3)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 168.8,167.1,145.1,137.7,133.8,131.9,130.8,129.7,128.7,128.4,128.4,127.0,125.6,124.6,117.8,112.3,99.9,52.8,52.7(图4)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₀H₁₇BrNO₄[M+H]⁺,414.0335；found,414.0347.

实施例3

用1c代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为66％。

氢谱和碳谱图如图5和图6所示，谱图解析数据如下3c：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.24(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.4Hz,1H),7.13–7.07(m,3H),6.75(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.67(s,3H)(图5)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 169.1,166.8,160.0,144.4,135.8,132.9,131.2,129.0,128.9,128.6,126.4,124.6,124.0,121.1,117.1,103.8,55.3,52.8,52.6(图6)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₁H₁₉ClNO₅[M+H]⁺,400.0946；found,400.0958.

实施例4

用1d代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为69％。

氢谱和碳谱图如图7和图8所示，谱图解析数据如下3d：

白色固体；¹¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.23(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,3H),7.12(s,1H),6.73(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.68(s,3H)(图7)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 169.1,166.7,160.1,144.9,135.5,133.0,131.9,131.3,128.9,128.7,126.7,123.9,121.1,117.4,111.8,103.7,55.4,52.8,52.6(图8)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₁H₁₉BrNO₅[M+H]⁺,444.0441；found,444.0453.

实施例5

用1f代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为68％。

氢谱和碳谱图如图9和图10所示，谱图解析数据如下3f：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.12(s,1H),7.06-7.02(m,1H),6.78–6.74(m,2H),6.60(s,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.69(s,3H)(图9)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C169.1,166.6,160.1,147.1,135.0,134.7,133.2,131.2,130.0,128.9,128.8,127.3,123.6,121.1,119.7,115.5,113.8,103.5,55.4,52.8,52.5(图10)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₁H₁₉ClNO₅[M+H]⁺,400.0946；found,401.0958.

实施例6

用1e代替实例1中的1a，2b代替实例1中的2a其他条件同实例1，其收率为69％。

氢谱和碳谱图如图11和图12所示，谱图解析数据如下3e：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.26(s,1H),7.94–7.91(m,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)(图11)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz)δ_C 168.1,166.0,163.6,161.1,144.4,136.5(d,J_C-F＝5.6Hz),133.0(d,J_C-F＝9.4Hz),132.2(d,J_C-F＝9.0Hz),130.5,129.1,128.4,127.4,126.4(d,J_C-F＝2.4Hz),124.9,118.7(d,J_C-F＝25.6Hz),116.8,109.3(d,J_C-F＝22.8Hz),61.9,61.7(图12)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₂H₂₀ClFNO₄[M+H]⁺,416.1059；found,416.1071.

实施例7

用1g代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为69％。

氢谱和碳谱图如图13和图14所示，谱图解析数据如下3f：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ_H 8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.83(s,3H)(图13)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz)δ_H 168.3,166.4,148.6,136.7,134.6(d,J_C-F＝21.6Hz),129.8,129.3,128.2,128.1,127.9,127.1,126.6,126.6(d,J_C-F＝3.5Hz),126.1,125.8,122.7(d,J_C-F＝133.7Hz),121.8,115.1,77.0,52.9,52.9.(图14)；HRMS(ESI-TOF,m/z):calcd for C₂₁H₁₆ClF₃NO₄[M+H]⁺,438.0714；found,438.0726.

实施例8

本发明的1-萘胺衍生物，可以进一步转化成叔胺式5，该化合物用途广泛，可作为各种专用化学衍生物的中间产品，是生产季铵盐的重要原料，其中叔胺催化剂是制备聚氨酯泡沫最广泛的催化剂，同时叔胺类化合物是一类重要的有机合成中间体，在天然产物合成以及有机药物合成中有着重要的作用，本发明合成的1-萘胺衍生物能够进一步转化成叔胺类化合物，为合成叔胺类化合物提供一种新的方法；其反应合成路线如下所示：

向带有磁力搅拌装置的10mL史莱克瓶中加入1-萘胺类化合物3(39mg，0.1mmol)、K₂CO₃(27mg，0.2mmol)、TBAI(4mg，5％mmol)、乙腈(3mL)最后加入烯丙基溴4(40μL，0.4mmol)，搅拌均匀后，在回流条件下(80℃)加热反应混合物。TLC(展开剂为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝5:1)检测底物消失，反应结束。将反应液倾入水中(30mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，然后用水(3×10mL)反洗有机相，经过无水硫酸钠干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝8:1)得到白色固体5，其收率为70％。

氢谱和碳谱图如图15和图16所示，谱图解析数据如下：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ_H 8.54(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,2H),6.05-5.95(m,1H),5.28-5.18(m,2H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.72(s,3H)(图15)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz)δ167.8,165.3,140.9,134.8,134.4,133.2,133.0,131.7,130.8,130.8,128.6,127.1,126.3,126.2,126.2,123.4,120.5(d,J_C-F＝40.7Hz),119.9(d,J_C-F＝32.5Hz),118.6,113.3,55.9,52.9,52.6(图16)。

Claims

1.一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，具体步骤为：以式1化合物氨基异喹啉类化合物与式2化合物丁炔二酸酯作为反应原料加入到有机溶剂中，在金属铜盐的催化下，于100℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，反应液处理后即制得式3化合物1-萘胺衍生物；

所述金属铜盐与氨基异喹啉类化合物之间的摩尔比为1：3；

所述式1化合物氨基异喹啉类化合物的结构式为式1中，R₁、R₂、R₅为氢或卤素；R₃为苯基或甲基取代的苯基；R₄为氢或甲氧基；

所述式2化合物丁炔二酸酯的结构式为式2中，R选自Me或Et；

所述式3化合物1-萘胺衍生物的结构式为式3中，R₁为氢或卤素或三氟甲基；R₂、R₅为氢或卤素；R₄为氢或甲氧基；R选自Me或Et。

2.根据权利要求1所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积与式1化合物氨基异喹啉类化合物的摩尔量的比例为5mL:1mmol。

3.根据权利要求1或2所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述金属铜盐为碘化亚铜。

4.根据权利要求1或2所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。

5.根据权利要求1或2所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述TLC跟踪反应所用的展开剂为5：1的石油醚/乙酸乙酯。

6.根据权利要求1或2所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式3化合物1-萘胺衍生物。

7.根据权利要求1或2所述的一种铜催化合成1-萘胺衍生物的方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯。