CN116212030A - 包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含阿兹夫定和EGFR/TKI抑制剂的药物组合物，本发明的药物组合物在抗肿瘤方面表现出较好的协同作用，并且可以延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体地涉及一种包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物。
背景技术
脱氧胞苷激酶(DCK)是一种具有广泛的底物特异性的酶，它可以磷酸化嘧啶和嘌呤脱氧核苷，是脱氧核苷酸生物合成补救途径中的关键酶,能够维持正常DNA代谢并磷酸化多种抗病毒和抗癌的核苷类似物药物,这些药物只有在磷酸化后才能被活化,从而抑制肿瘤生长。在过去的几十年里,细胞凋亡被广泛研究,针对细胞凋亡的放射治疗策略成为肿瘤治疗的重要手段之一。
阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂，作为一种人工合成的病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物，在细胞内代谢成具有抗病毒活性的5’-三磷酸盐代谢物(阿兹夫定三磷酸盐)，能特异性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp)，其靶点是病毒的RdRp，可在宿主细胞中，通过抑制RdRp的活性，阻断RNA链的合成和复制。2021年7月，阿兹夫定片在我国获批上市，用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者，2022年7月，阿兹夫定被批准用于治疗新型冠状病毒感染。
专利文献CN201010506595.X公开了阿兹夫定用于治疗肿瘤，例如结肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤等。发现，阿兹夫定对多种人癌细胞及动物移植性肿瘤均具有明显的抑制作用。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
肺癌是发病率最高的癌种之一，其中约85％为非小细胞肺癌(NSCLC)。据统计，2020年全球新发肺癌人数220万，肺癌死亡人数180万，约占癌症相关死亡人数18％，且5年生存率仅为10％-20％。据统计，全球不同国家地区NSCLC患者中大约10％-40％出现表皮生长因子受体(EGFR)突变，靶向EGFR是非小细胞肺癌重要的治疗策略。临床上，使用EGFR抑制剂已成为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌一线治疗标准疗法。
第一代EGFR抑制剂是可逆的竞争性抑制，代表药物为吉非替尼，厄洛替尼。然而50-60％的患者在1-2年后出现获得性耐药，其主要分子机制为EGFR发生T790M突变导致耐药。第二代EGFR抑制剂为共价抑制剂，代表药物为阿法替尼，疗效较第一代EGFR抑制剂更优，但患者仍然会产生T790M突变导致的耐药。第三代EGFR抑制剂主要针对T790M耐药突变进行设计，代表药物为奥西替尼，但使用1年左右会产生C797S突变导致的耐药。目前，全球正在开发新型EGFR抑制剂，以解决EGFR抑制剂的耐药问题。中国人口基数巨大，吸烟群体众多，肺癌发病率较其他国家更高，因此开发新型肺癌治疗药物对提高我国肺癌患者的5年生存率具有更重要的意义。
多机制联合用药是延缓乃至规避肿瘤药物耐药发生的重要策略。基于当前非小细胞肺癌的治疗策略和EGFR抑制剂的研究进展，多机制的非小细胞肺癌组合药物，延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
发明内容
本公开提供一种阿兹夫定与EGFR抑制剂的药物组合产品，以及该药物组合物产品在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物相比于各单药，具有以下优点：
1.联用后提高了各单药的抑制肿瘤作用；
2.延缓耐药性产生，提高疗效和安全性，从而达到延长患者生存期的目标。
为了解决本发明的技术问题，本发明提供了一种药物组合产品，其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)EGFR/TKI抑制剂。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、哆希替尼、奥莫替尼、埃克替尼、吡咯替尼、达克替尼、阿法替尼、奈拉替尼、拉帕替尼、ABT-414、伐利替尼、HLX-07、替司伐替尼、泰利替尼、琥珀酸依帕替尼、S-222611、氟美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、泊齐替尼中的任意一种或其任意地组合。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、哆希替尼或其组合。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的(i)和(ii)同时、分开、顺序给药或者所述的(i)和(ii)存在于同一剂型中。
除此之外，本发明还提供了一种上述的药物组合产品，用于治疗肿瘤有关的疾病。
在本发明的优选技术方案中，其中，所述的肿瘤有关的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-100mg，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1-100mg。
本公开中所述的阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg。
本公开所述的EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-100mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1-100mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-60mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1-60mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-20mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1-20mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1-10mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1-10mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自10mg、20mg、40mg、60mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述阿兹夫定的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自10mg、20mg、40mg、60mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR/TKI抑制剂的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、10mg，给药频次是一日一次。
本发明所述联合的给药途自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选口服给药。
本发明还提供一种上述阿兹夫定与EGFR/TKI抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂；所述药物组合物还可以制成同一剂型，例如可以将阿兹夫定和EGFR/TKI抑制剂配制为复合片剂、复合胶囊剂、复合丸剂、复合颗粒剂、复合溶液剂、复合混悬剂、复合糖浆剂、复合注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、复合栓剂、复合吸入剂或复合喷雾剂。
本发明还还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括向患者施用有效量上述阿兹夫定与有效量的上述EGFR/TKI抑制剂。
本发明还提供了一种用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途的药物试剂盒，其中包装有本公开所述的阿兹夫定与EGFR/TKI抑制剂的药物组合物。
本发明将阿兹夫定与EGFR/TKI抑制剂联合给药，从而增强了治疗肿瘤疾病的药物中的效果。
本发明中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的阿兹夫定和至少一种剂量的EGFR/TKI抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予阿兹夫定和EGFR/TKI抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给阿兹夫定和EGFR/TKI抑制剂。
附图说明
图1阿兹夫定、奥希替尼单用或二者合用对人肺癌NCI-H1975小鼠皮下移植瘤肿瘤体积的影响，(其中，FNC为阿兹夫定)
图2阿兹夫定、奥希替尼单用或二者合用对小鼠肿瘤重量的影响
图3阿兹夫定、哆希替尼单用或二者合用对人肺癌NCI-H1975小鼠皮下移植瘤的肿瘤体积的影响
图4阿兹夫定、哆希替尼单用或二者合用对小鼠肿瘤重量的影响
图5阿兹夫定、奥希替尼、哆希替尼的化学结构
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
实验材料
实验动物及饲养环境
实验动物
种属：小鼠品系：BALB/c nude小鼠
周龄及体重：6－8周龄；17.42-23.71g
性别：雌性
数量：40只(不包括分组剩余鼠)
供应商：浙江维通利华实验动物有限公司
饲养环境
动物到达后在实验环境饲养7天后方开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼4只)。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。饲养环境及光照情况如下：
食物：实验动物在整个实验阶段中可自由进食(照射灭菌，干颗粒状食物)。饮水：实验动物可自由饮用灭菌水。
笼具标识：每笼动物信息卡应注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。
动物标识：实验动物以耳标进行标识。
实施例1
实验目的评价阿兹夫定联合奥希替尼在人肺癌NCI-H1975(EGFRL858R/T790M)细胞株皮下异种移植BALB/c nude雌性小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
将NCI-H1975用在含10％血清的RPMI 1640培养基中，在37℃，5％ CO2无菌恒温条件下培养，待每瓶细胞融合度达到90％以上，消化细胞，PBS重悬，细胞计数仪计数使细胞浓度达到5x107个/ml，每只小鼠注射0.1ml。将第8代细胞接种于裸鼠皮下，待瘤子长至800mm3左右，取出瘤子，切成2*2*2mm3大小，接种于每只小鼠的右后背。在接种后测量肿瘤平均体积达到100-120mm3时，依据肿瘤体积和动物体重采用随机分层分组方法开始分组给药。肺癌细胞系模型随机分成4个实验组，每组8只。分组后连续给药28天。
肿瘤体积抑制率(TGITV)：
TGITV(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％
(Ti：治疗组在给药第i天的肿瘤体积均值，T0：治疗组在给药第0天的肿瘤体积均值；Vi：溶剂对照组在给药第i天的肿瘤体积均值，V0：溶剂对
照组在给药第0天的肿瘤体积均值)
肿瘤重量抑制结果(Tweight/Cweight)：
实验结束，对存活动物实施安乐死后剥离肿瘤组织，称量肿瘤重量，计算各组的肿瘤重量差异以进一步计算肿瘤重量抑制结果(Tweight/Cweight)，计算公式如下：
肿瘤重量抑制结果(Tweight/Cweight)％＝WMean治疗组/WMean溶剂对照组×100％，W指肿瘤重量。
肿瘤体积抑制结果
各组荷瘤鼠肿瘤体积变化曲线见图1，在不同时间点的平均肿瘤体积和显著性统计见表1。第1次给药当天记为Day0。给药28天后，与对照组相比，除G2，各给药组肿瘤体积均有显著差异；按肿瘤TGI排序：奥西替尼+阿兹夫定(2.5+1mpk)组(94.5％)>奥西替尼组(66.4％)>阿兹夫定(1mpk)组(35.7％)表1.受试药物对荷瘤鼠小鼠肿瘤体积影响
注：a：平均数±标准误；
b：给药组肿瘤体积与对照组肿瘤体积在分组给药第28天统计学比较，T-test分析，*p<0.05，**p<0.01，***P<0.005
肿瘤重量抑制结果
对照组和治疗组荷瘤鼠Tweight/Cweight百分比见表2，各组荷瘤鼠肿瘤重量变化曲线见图2。
表2.受试药物小鼠肿瘤重量的Tweight/Cweight
注：a：均数±标准误。
b：给药组在实验终点与对照组瘤重在统计学比较，T-test分析，*p<0.05，
**p<0.01，***P<0.005
对抑瘤率TGI(％)统计分析，在肺癌细胞系NCI-H1975荷瘤小鼠模型中，结果显示阿兹夫定对肿瘤增殖有抑制作用，呈剂量依赖关系。阿兹夫定与奥西替尼联用后提高了各单药的抑瘤作用。待测药物在本实验中的给药剂量未对动物产生明显毒副作用，安全性较好。
实施例2
实验目的评价阿兹夫定联合哆希替尼在人肺癌NCI-H1975(EGFRL858R/T790M)细胞株皮下异种移植BALB/c nude雌性小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
NCI-H1975细胞,培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，37℃ 5％CO2孵箱培养。一周一次进行常规处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种将0.1mL(5×106)NCI-H1975细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约154mm3时开始分组给药。
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次或隔天用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV平均值；CRTV：阴性对照组RTV平均值)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
统计分析
统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)(具体数据见表3)。治疗组在试验结束时给药后第20天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-wayANOVA进行分析。用Prism进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
给予NCI-H1975细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c nude小鼠受试药治疗后各组肿瘤体积变化如3所示，各组荷瘤鼠肿瘤体积变化曲线见图3。
表3.各组不同时间点的瘤体积
注:
a.平均值±SEM
b.给药后天数
抗肿瘤药效评价指标
表4.受试药物对NCI-H1975细胞异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第20天肿瘤体积计算得出)
注：
a.平均值±SEM；
b.TGI(TGI(％)＝[1-(T20-T0)/(V20-V0)]×100)计算。
各组荷瘤鼠肿瘤重量变化曲线见图4。
试验结果
实验表明，在人肺癌细胞系NCI-H1975异种移植瘤小鼠模型中，阿兹夫定对肿瘤生长有抑制作用，且呈剂量依赖关系。阿兹夫定与哆希替尼联用后提高了各单药的抑瘤作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (6)
1.一种药物组合产品，其包括：
(i)阿兹夫定或其药学上可接受的盐，立体异构体或者同位素衍生物；
(ii)EGFR/TKI抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、哆希替尼、奥莫替尼、埃克替尼、吡咯替尼、达克替尼、阿法替尼、奈拉替尼、拉帕替尼、ABT-414、伐利替尼、HLX-07、替司伐替尼、泰利替尼、琥珀酸依帕替尼、S-222611、氟美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、泊齐替尼中的任意一种或其任意地组合。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合产品，其中，所述的EGFR/TKI抑制剂选自奥希替尼、哆希替尼或其组合。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合产品，其中所述的(i)和(ii)同时、分开、顺序给药或者所述的(i)和(ii)存在于同一剂型中。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合产品，用于治疗肿瘤有关的疾病。
6.根据权利要求5所述的药物组合产品，其中，所述的肿瘤有关的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选非小细胞肺癌。
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