CN1160356C

CN1160356C - 萘啶衍生物,其制备方法和用途及含有它们的药物组合物

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Publication number: CN1160356C
Application number: CNB008123365A
Authority: CN
Inventors: A; A·佩曼; K·－H·朔伊尼曼; ¿; T·R·加德克; ��ŷ��ά��; J·－F·古尔维斯特; 3; J·－M·鲁克塞尔
Original assignee: EVENTIS PHARMACEUTICALS DEUTSCHE GmbH; Genentech Inc
Current assignee: EVENTIS PHARMACEUTICALS DEUTSCHE GmbH; Genentech Inc
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2004-08-04
Anticipated expiration: 2020-06-26
Also published as: HK1050003B; NZ516058A; US20040198718A1; EA200200122A1; AR024622A1; EP1210348B1; DK1210348T3; JP2003503496A; HRP20010946A2; EE200100711A; DE60022890T2; CA2376668C; MXPA01013435A; EA004369B1; HK1050003A1; MY133246A; ZA200200016B; HUP0203539A2; CA2376668A1; UA73133C2

Abstract

本发明涉及式I化合物、它们的生理可耐受盐和前药，其中B、G、X、Y、Z、r、s和t具有权利要求书中所示含义。式I化合物是具有药理学价值的活性化合物。它们是玻璃粘连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂，适于治疗和预防疾病，所述疾病是基于细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中玻璃粘连蛋白受体及其配体之间的相互作用并可通过影响这种相互作用来预防、缓解或治愈。例如它们可用于抑制破骨细胞产生的骨再吸收，由此治疗和预防骨质疏松，或者用于抑制不希望的血管生成或血管平滑肌细胞的增殖。本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途，尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。

Description

萘啶衍生物，其制备方法和用途及含有它们的药物组合物

本发明涉及式I化合物、它们的生理可耐受盐和前药，

其中B、G、X、Y、Z、r、s和t具有下面所示含义。式I化合物是具有药理学价值的活性化合物。它们是玻璃粘连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂，适于治疗和预防疾病，所述疾病是基于细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中玻璃粘连蛋白受体及其配体之间的相互作用并可通过影响这种相互作用来预防、缓解或治愈。例如它们可用于抑制破骨细胞的骨再吸收，由此治疗和预防骨质疏松，或者用于抑制不希望的血管生成或血管平滑肌细胞的增殖。本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途，尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。

人类骨骼受支配于一种包括骨再吸收和骨形成的恒定动态更新过程。这些过程受到专门为此目的各类细胞的调控。骨再吸收是基于破骨细胞对骨质的破坏。大多数骨骼疾病都是基于骨形成与骨再吸收之间的平衡被打破。骨质疏松是一种以骨质稀松、骨骼脆性增加而导致骨折危险性增高为特征的疾病。这是由于进行再造过程中新骨形成与骨再吸收的缺陷所致。常规的骨质疏松治疗包括，例如服用二膦酸盐、雌激素、雌激素/孕激素(激素替代疗法或HRT)、雌激素激动剂/拮抗剂(选择性的雌激素受体调节剂或SERMs)、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺素、生长激素促分泌素或氟化钠(Jardine等，Annual Reports in Medicinal Chemistry 31(1996)211)。

被激活的破骨细胞是直径最高达400μm的多核细胞，它们消除骨质。被激活的破骨细胞附着在骨质表面并分泌蛋白分解酶和酸进入所谓“封闭带”，即介于它们的细胞膜和骨质之间的区域。酸性环境和蛋白酶使骨遭到破坏。式I化合物抑制破骨细胞的骨再吸收。

研究已经表面破骨细胞对骨的附着受到破骨细胞表面的整联蛋白受体的调控。整联蛋白是包括，特别是血小板上的纤维蛋白原受体α_11bβ₃和玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃的一大类受体。玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃是一种膜糖蛋白，它表达于多种细胞，例如内皮细胞、血管平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞的表面。表达于破骨细胞膜的玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃调控对骨的附着和骨再吸收过程，因此有助于骨质疏松的形成。在这种情况下，α_vβ₃与包含三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)的骨质蛋白，如骨桥蛋白结合、骨涎蛋白和血小板反应蛋白(thrombospontin)结合。

Horton及其同事们描述了RGD肽和抗玻璃粘连蛋白受体的抗体(23C6)，它们抑制由于破骨细胞引起的牙齿破坏和破骨细胞的迁移(Horton等，Exp.Cell.Res.195(1991)368)。在J.Cell Biol.111(1990)1713 Sato等描述了锯鳞血抑环肽(echistatin)，一种蛇毒中的RGD肽，它是组织培养中骨再吸收的有效抑制剂和破骨细胞对骨的附着的抑制剂。Fisher等(Endocrinology 132(1993)1411)和Yamamoto等(Endocrinology 139(1998)1411)还显示出锯鳞血抑环肽还抑制大鼠体内的骨再吸收。

另外，还显示出人主动脉血管平滑肌细胞上的玻璃粘连蛋白α_vβ₃刺激这些细胞迁移到新内膜中，最终导致动脉硬化和血管成形术后再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.28(1994)1815)。Yue等(Pharmacology Reviews and Communications 10(1998)9)显示用α_vβ₃拮抗剂可抑制新内膜的形成。

Brooks等(Cell 79(1994)1157)显示抗α_vβ₃的抗体或者α_vβ₃拮抗剂可通过诱发血管生成期间血管细胞的凋亡使肿瘤萎缩。玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃还与各类癌症的发展有关，并且过度表达于恶性黑素瘤细胞中(Engleman等，Annual Reports in Medicinal Chemistry31(1996)191)。黑素瘤的侵袭力与这种过度表达有关(Stracke等，Encylopedia of Cancer，volume III，1855，Academic Press，1997；Hillis等，Clinical Science 91(1996)639)。Carron等(CancerRes.58(1998)1930)描述了使用α_vβ₃拮抗剂抑制肿瘤生长和抑制恶性血钙过多。

Friedlander等(Science 270(1995)1500)描述了抗-α_vβ₃抗体或α_vβ₃拮抗剂抑制大鼠眼内bFGF-诱发的血管生成过程，及在视网膜病和银屑病的治疗中具有治疗价值。Storgard等(J.Clin.Invest.103(1999)47)描述了α_vβ₃拮抗剂在治疗关节病中的应用。

因此一直需要适宜的药物活性成分，它们影响与疾病有关的玻璃粘连蛋白受体或所述的相互作用，用于疾病的治疗或预防时能影响不同疾病的状态。

EP-A-528586和EP-A-528587包括了氨基烷基-取代的或杂环基-取代的苯丙氨酸衍生物，WO-A-95/32710公开了作为破骨细胞产生的骨再吸收的抑制剂的芳基衍生物。WO-A-95/28426中描述了RGD肽是骨再吸收、血管生成和再狭窄的抑制剂。国际专利申请PCT/EP98/08051公开了氨基甲酸酯衍生物，国际专利申请PCT/EP99/00242公开了一类磺酰胺，它们是玻璃粘连蛋白受体拮抗剂。其它的玻璃粘连蛋白受体拮抗剂记载于WO-A-98/08840和WO-A-98/18461中。作为骨再吸收抑制剂的取代的嘌呤衍生物记载于EP-A-853084。进一步的研究表明式I化合物是特别强的玻璃粘连蛋白受体和破骨细胞的骨再吸收的抑制剂。

本发明涉及式I化合物及其所有的立体异构体和它们的各种比例的混合物，以及其生理可耐受盐和前药，

其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一个直接键、-C(O)NR⁵、-NR⁵C(O)-、-C(O)-、-NR⁵-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、(C₂-C₄)-炔二基、(C₂-C₄)-链烯二基、(C₅-C₁₄)-亚芳基，其中亚芳基中的一、二、三、四或五个碳原子可被选自氮、氧和硫的杂原子替代，或者3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子并且可被选自＝O、＝S和R³的基团一取代或二取代；B是(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₁-C₆)-烷氧羰基-、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基羰基-、(C₁-C₆)-烷基氨基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷氧基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-链烷酰氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢、NR⁶R^6’、氟、氯、溴、OR⁶、SR⁶、羟基-(C₁-C₆)-烷基-NH-、(羟基-(C₁-C₆)-烷基)₂N-、氨基-(C₁-C₆)-烷基-NH-、(氨基-(C₁-C₆)-烷基)₂N-、羟基-(C₁-C₆)-烷基-O-、羟基-(C₁-C₆)-烷基-S-或-NH-C(O)-R⁶；Y是R⁶、氟、氯、溴、氰基、NR⁶R^6’、OR⁶、SR⁶或羟基-(C₁-C₆)-烷基-NH-；Z是N或CH；R¹和R²是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、R⁶-O-R⁷、R⁶-S(O)_p-R⁷、R⁶S(O)₂NHR⁷、R⁶OC(O)NHR⁷或R⁶R^6’N-R⁷，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、R⁶-O-R⁷、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶C(O)-O-R⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶OC(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)OR⁷、R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pR⁷、R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)R⁷或R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷，其中烷基可以是单-不饱和的或多-不饱和的并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是被下列取代基单取代的或多取代的：R⁶、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R⁶R^6’NR⁷、硝基、R⁶OC(O)R⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷或R⁵-O-R⁷，并且其中所有基团R³彼此独立且可以相同或不同；R⁴是-C(O)R⁸、-C(S)R⁸、-S(O)_pR⁸、-P(O)R⁸R^8’或4-8元饱和的或不饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R⁵是氢、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基或(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中所有的基团R⁵彼此独立并且可以相同或不同；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₁-C₆)-烷氧羰基-、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-烷基氨基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷氧基-、(C₅-C₁₄)-芳基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-链烷酰氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基-、(C₁-C₆)-烷基氨基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基氨基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基氨基磺酰基、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基磺酰基、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R⁶彼此独立且可以相同或不同；R⁷是(C₁-C₄)-链烷二基或一个直接键，其中所有的基团R⁷彼此独立并且可以相同或不同；R⁸和R⁸是羟基、(C₁-C₈)-烷氧基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷氧基-、(C₅-C₁₄)-芳氧基、(C₁-C₈)-烷基羰氧基-(C₁-C₄)-烷氧基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基羰氧基-(C₁-C₈)-烷氧基-、NR⁶R^6’、(二-((C₁-C₈)-烷基)氨基)羰基甲氧基-、(二-((C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基)-氨基)羰基甲氧基-、(C₅-C₁₄)-芳基氨基-、氨基酸残基、N-((C₁-C₄)-烷基)-哌啶-4-基氧基-、2-甲基磺酰基乙氧基-、1，3-噻唑-2-基甲氧基-、3-吡啶基甲氧基-、2-(二-((C₁-C₄)-烷基)氨基)-乙氧基或基团Q^-(CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-，其中Q^-是一种生理可耐受的阴离子；其中所有的基团R⁸和R^8’彼此独立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的数值p彼此独立并且可以相同或不同；其中，代替式I所示的嘌呤结构，还可以存在3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构。

可在式I化合物中存在数次的所有基团和数值(或指数)，例如基团B、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷或数值p并且还有这也适用的所有其它基团可彼此独立地具有所示含义。它们可以相同或不同。同样，可存在数次的杂环中的杂原子或基团中的取代基也彼此独立地具有所示含义并且也可以相同或不同。

烷基(确切地说，在本文应称为烃基——译者注)可以是直链或支链的并且可以是饱和的或者单-不饱或多-不饱和的。如果它们带有取代基或者作为其它基团上的取代基存在，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中，也同样适用。取代的烷基可在任何适当的位置上被取代。包含1-18个碳原子的烷基实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基，所有这些基团的正-异构体，异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、异癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。优选的烷基组由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成。

不饱和的烷基可包含一个或多个，例如一、二或三个双键和/或叁键。当然，不饱和的烷基须包含至少两个碳原子。不饱和烷基的实例是链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；或者炔基，如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。当烷基被取代时，它们也可以是不饱和的。不饱和烷基优选是单-不饱和的并且包含一个双键或叁键。

上面关于烷基的描述也相应地适用于二价基团，如链烷二基、链烯二基、炔二基、亚烷基、亚烯基、亚炔基。因此，链烷二基、链烯二基和炔二基也可以是直链或支链的。连接二价基团与其相邻基团的键可位于任何需要的位置。链烷二基和亚烷基的实例是亚甲基(-CH₂-)、甲基-亚甲基(1，1-乙烷二基)(-C(CH₃)H-)、二甲基-亚甲基(2，2-丙烷二基)(-C(CH₃)₂-)、1，2-亚乙基(-CH₂-CH₂-)、1，3-亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)或1，4-亚丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)。链烯二基的实例是亚乙烯基或亚丙烯基，亚炔基的实例是亚乙炔基或亚丙炔基。

环烷基可以是单环、双环或三环的，即它们可以是单环烷基、双环烷基和三环烷基，条件是它们包含适宜数量的碳原子并且母体烃是稳定的。双环或三环的环烷基须包含至少4个碳原子。优选地双环或三环的环烷基包含至少5个碳原子，更优选包含至少6个碳原子，并且最高达各自定义中指定的碳原子数。因此，(C₃-C₁₄)-环烷基包括，但不限于，例如(C₃-C₁₄)-单环烷基、(C₆-C₁₄)-双环烷基和(C₆-C₁₄)-三环烷基；(C₃-C₁₂)-环烷基包括，但不限于，例如(C₃-C₁₂)-单环烷基、(C₆-C₁₂)-双环烷基和(C₆-C₁₂)-三环烷基。

单环烷基是，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基或环十四烷基，它们也可以被例如(C₁-C₄)-烷基取代。取代的环烷基的实例可以提及4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。

双环烷基和三环烷基同样可以是未取代的或在任何需要的适宜位置上被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基，如甲基或异丙基，优选甲基取代。连接双环或三环基团的键可位于分子中任何需要的位置；因此，基团可通过桥头原子或桥中的原子相连。连接基团的键也可位于任何需要的立体化学位置，例如位于外型-位置或内型-位置。

双环系母体结构的实例是降莰烷(＝双环[2.2.1]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。被氧代基团取代的环系实例是樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。三环系母体结构的实例是异三环癸烷(＝三环[4.4.0.0^3，8]癸烷、金刚烷(＝三环[3.3.1.1^3，7]癸烷)、去甲金刚烷(＝三环[3.3.1.0^3，7]壬烷)、三环[2.2.1.0^2，6]庚烷、三环[5.3.2.0^4，9]十二烷、三环[5.4.0.0^2，9]十一烷或三环[5.5.1.0^3，11]十三烷。由金刚烷衍生的基团可以是1-金刚烷基或2-金刚烷基。

(C₅-C₁₄)-芳基包括杂环(C₅-C₁₄)-芳基(＝(C₅-C₁₄)-杂芳基)，其中5-14个环碳原子中的一个或多个可被杂原子如氮、氧或硫替代；和碳环(C₆-C₁₄)-芳基。碳环(C₆-C₁₄)-芳基的实例是苯基、萘基，如1-萘基或2-萘基；联苯基，如2-联苯基、3-联苯基或4-联苯基；蒽基或芴基；(C₆-C₁₂)-芳基中尤其优选1-萘基、2-萘基和苯基。如果没有另外的说明，芳基，尤其是苯基，可以是未取代的或者被一个或多个，优选一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。取代的芳基尤其可被相同或不同的选自下列的取代基取代：(C₁-C₈)-烷基，尤其是(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₈)-烷氧基，尤其是(C₁-C₄)-烷氧基、氟、氯和溴、硝基、氨基、(C₁-C₄)-烷基氨基、二-((C₁-C₄)-烷基)氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基-、氨基羰基-、(C₁-C₄)-烷氧羰基-、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、四唑基、(R⁹O)₂P(O)-和(R⁹O)₂P(O)-O-，其中R⁹是氢、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₆-C₁₄)-芳基或(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基。通常，式I化合物中最多只能存在两个硝基，而且式I化合物的定义中提及的所有其它基团、取代基或杂原子的存在位置、数量和它们的结合同样也只能使所得分子是稳定的并且不表现出对于预期用途所不期望的特性。

在一取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基是二取代的，则取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。二取代基苯基中的两个取代基优选排列在相对于连接位置的3，4-位。在三取代的苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。同样，萘基和其它芳基可在任何需要的位置上被取代，例如在1-萘基的2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位；2-萘基的1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位。

除碳环系外，(C₅-C₁₄)-芳基也可以是单环或多环的，例如单环的、双环的或三环的，芳环系中的1、2、3、4或5个环碳原子可被杂原子替代，尤其是被相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子替代。杂环(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基的实例是吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基，或者这些基团的苯并-稠合的、环戊二烯并-稠合的、环己二烯并-稠合的或环庚三烯并-稠合的衍生物。杂环系可在任何适宜的位置被上面列出的适用于碳环芳基系统的取代基取代。

在这些杂芳基中，优选包含1、2或3个环杂原子，尤其是包含1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的并且可以是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代的的单环或双环芳环系：(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧羰基-、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。本发明特别优选的是包含1、2或3个环杂原子，尤其是1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的并且可被1-2个选自下列的取代基取代的单环或双环的芳香5-10元环系：(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基。更特别优选的是未取代的或如上所述被取代的包含1或2个，尤其是1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基。

上面关于芳基的描述也相应地适用于二价亚芳基，包括亚杂芳基。亚芳基可通过任何需要的适宜位置与其相邻的基团相连。如果亚芳基是由苯环衍生的，则该基团可以是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，优选后两个基团，尤其优选1，4-亚苯基。如果亚芳基或亚杂芳基是由吡啶环衍生的，则连接的两个键可以彼此在1，2-位、1，3-位或1，4-位并且可以在相对于环氮原子的任何需要的位置。因此吡啶二基可以是，例如2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基或3，5-吡啶二基。上面关于芳基的描述也相应地适用于基团如芳基-烷基-中的芳基部分。芳基-烷基-的实例是苄基、1-苯乙基或2-苯乙基，所述芳基部分也可带有上面列出的取代基。

式I中描述的四氢[1，8]萘啶环可通过芳环中的任何三个位置与包含基团Z的6元环的4-位相连，即它可以是5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基、5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-3-基或5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-4-基。它优选是5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基或5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-3-基，尤其优选5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基。

饱和和不饱和的环，尤其是3-7元的饱和或不饱和环，它们可包含一个或两个杂原子如氮、硫或氧的并且可任选被选自＝O、＝S和R³的基团一取代或二取代，其实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氢异噁唑、四氢异噁唑、1，3-二氧戊环、1，2-二硫戊环、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、2，3-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、2-噁唑啉、3-噁唑啉、4-噁唑啉、2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉、噻唑烷、2H-噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃。

表示R⁸或R^8’的氨基酸残基由肽化学中常见的相应氨基酸通过形式上除去氨基的一个氢原子获得。然后氨基通过酰胺键以肽的方式与基团R⁸-C(O)-中的C(O)基、基团R⁸-CS-中的CS基等相连。衍生R⁸或R^8’的氨基酸可以是天然或非天然的氨基酸并且可以任何立体化学形式，如D构型、L构型或者立体异构体的混合物，如外消旋形式存在。优选的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸，特别优选α-氨基酸。可提及的适宜氨基酸包括，但不限于，Aad、Abu、yAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)₂、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、叔丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(对氯苯基)氨基乙酸(参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Volume15/1和15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。氨基酸中的官能团可以以被保护的形式存在或者可以被衍化。例如氨基酸中的羧酸也可以以酯或酰胺的形式存在，如以甲酯、乙酯、正丙基酯、异丙基酯、异丁基酯、叔丁基酯、苄基酯、未取代的酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、ω-氨基-(C₂-C₈)-烷基酰胺或氨基脲形式存在。保护基，如尿烷保护基、羧基保护基和侧链保护基是Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO₂)、Z(Hal_n)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、叔丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。

存在于式I化合物中的光学活性碳原子可彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以纯的对映体或纯的非对映体形式或者以对映体的混合物，例如外消旋体形式，或非对映体的混合物形式存在。本发明涉及纯的对映体和对映体混合物以及纯的非对映体和非对映体混合物。本发明包括两种或两种以上的式I立体异构体的混合物，本发明还包括各种比例的立体异构体的混合物。包含各个结构单元的式I化合物还可以以E异构体或Z异构体(或者反式异构体或顺式异构体)形式存在。本发明涉及纯的E异构体、纯的Z异构体、纯的顺式异构体、纯的反式异构体以及各种比例的E/Z混合物和顺式/反式混合物。本发明还包括式I化合物的所有互变异构体形式。非对映体，包括E/Z异构体，可例如通过色谱法分离为异构体单体。外消旋体可通过常规方法分离为两种对映体，例如通过手性相色谱法或拆分方法，如结晶用光学活性酸或碱所得的非对映体的盐。采用立体化学一致的原料或采用立体选择性反应也可获得立体化学一致的式I化合物。

式I化合物的生理可耐受盐是生理可接受的无毒性盐，尤其是可药用盐。包含酸性基团如羧基的式I化合物的这类盐是，例如碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理可耐受季铵离子的盐及与氨和生理可耐受有机胺，例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺形成的酸加成盐。式I化合物中的碱性基团可形成酸加成盐，例如与无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者与有机羧酸和磺酸，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成的酸加成盐。同时包含碱性基团和酸性基团，如除碱性氮原子外还包含羧基的式I化合物可以以两性离子(或内铵盐或内盐)形式存在，它们同样包括在本发明范围内。

在R⁸或R^8’是2-三甲基铵-乙氧基-的情况下，式I化合物中包含的生理可耐受阴离子Q^-是无毒的生理可接受的、尤其是可药用的无机或有机酸的一价阴离子或多价阴离子等价物，例如上面提及的适于形成酸加成盐的酸的阴离子或阴离子等价物。因此Q^-可以是，例如选自下列的一种阴离子(或阴离子等价物)：氯离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、苯甲酸根、马来酸根、富马酸根、酒石酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。

式I化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过在溶剂或稀释剂中将式I化合物与无机或有机酸或者碱混合获得，或者由其它的盐通过阳离子交换或阴离子交换获得。本发明的主题也是式I化合物的所有盐，由于式I化合物具有较差的生理耐受性，它们不适于直接用于药物中，但适于，例如作为对式I化合物进行进一步化学修饰的中间体或者作为制备生理可耐受盐的原料。

本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，和式I化合物的衍生物，如酯、前药和其它生理可耐受的衍生物，以及式I化合物的活性代谢物。本发明尤其涉及式I化合物的前药，它们在生理条件下可转化为式I化合物。式I化合物的适宜前药，即具有以所需方式改善的特性的式I化合物的化学修饰衍生物是本领域普通技术人员已知的。有关前药及其制备的更详细的情报记载于，例如Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443；它们均引入本文以供参考。式I化合物的适宜前药尤其是羧基，特别是R⁴表示的羧基的酯前药和酰胺前药，例如烷基酯；以及可酰化的含氮基团如氨基或四氢萘啶的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药或氨基甲酸酯前药中，这类基团中的氮原子上的一个或多个，例如一个或两个氢原子可被酰基或氨基甲酸酯基替代。用于酰基前药和氨基甲酸酯前药的适宜酰基和氨基甲酸酯是，例如基团R¹⁰-C(O)-和R¹¹O-C(O)-，其中R¹⁰是氢、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、其中1-5个碳原子可被杂原子如氮、氧或硫置换的(C₅-C₁₄)-芳基-、或者其中芳基中的1-5个碳原子可被杂原子如氮、氧或硫置换的(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-，并且其中R¹¹具有与所示R¹⁰相同的含义，但氢除外。

本发明也不限于包含实际嘌呤子结构的式I所示的化合物，还包括包含3-脱氮子结构、7-脱氮子结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤子结构代替嘌呤子结构的式I所示的类似化合物，即代替实际嘌呤环系的那些化合物包含式IIIa、式IIIb或式IIIc环系之一，其中包含基团Z的并且与四氢萘啶基团相连的6元环以与基团Z相连的环弧符号表示。上面和下面的所有有关式I化合物的说明也相应地适用于这些化合物。

除非另有说明，如果讨论式I化合物，那么也包括脱氮类似物和脱氮-氮杂类似物。本发明化合物中优选存在式I中所示的实际嘌呤结构，其中实际存在3-位和7-位氮原子并且与基团Y相连的碳原子实际存在于8-位。

可带有取代基B的式I化合物中的环，即四氢萘啶部分的芳环和非芳环及含基团Z的6元环可彼此独立地是未取代的或被取代，其中被取代的环上的取代基可存在于任何需要的位置。如果任一个环是未取代的，则意味着表示取代基B数量的数值r或s或t是零。在这种情况下，即，如果任一个环是未取代的，则数值r、s或t是零，式I中所描绘的没有被连接该环与相邻基团的键占据的该环的所有位置均带有氢原子。如果任一个环被取代，则意味着它带有一个或多个非氢的选自B的定义中所列出的基团或原子，并且数值r、s或t不是零。在这种情况下，即如果任一个环被取代，数值r、s或t不是零，则式I中描绘的没有被取代基B和被连接该环与相邻基团的键占据的该环的所有位置均带有氢原子。例如，四氢萘啶部分的芳环具有三个与相邻基团或取代基相连的位置。这些位置之一被连接该环与含基团Z的6元环的键占据。如果r是0、1或2，则芳环中剩余的两个位置带有两个氢原子，但不带有取代基B；或者带有一个氢原子和一个取代基B；或者不带有氢原子，但带有两个取代基B。数值r优选是0或1，更优选是0。数值s优选是0、1或2，更优选是0。数值t优选是0、1、2、3或4，更优选是0、1或2，尤其优选是0。在本发明的一个优选方案中，r、s和t同时是0，即式I中描绘的四氢萘啶部分的芳环和非芳环以及含基团Z的6元环都不带有任何取代基B，但未被连接相邻基团的键占据的所有位置上都带有氢原子。本发明的该优选方案的化合物可以以式Ia表示。在本发明的一个特别优选方案中，四氢萘啶基团通过其2-位与含基团Z的6元环相连，得到式Ib化合物。在式Ia和Ib中，G、X、Y和Z具有上面式I中所给出的含义。

数值n优选是0、1或2，更优选是1。

数值m优选是0或1，更优选是0。

数值i优选是1。

数值q优选是0或1，更优选是0。

式I化合物中，数值n、m、i和q中的至少一个优选不是0。

基团A优选是一直接键，即基团(CR¹R²)_n和(CR¹R²)_m优选是彼此直接相连的。

基团B优选彼此独立地是羟基或(C₁-C₆)-烷基，更优选是羟基或(C₁-C₄)-烷基。

基团X优选是氢、NR⁶R^6’、羟基-(C₁-C₆)-烷基-或-NH-C(O)-R⁶，更优选是氢、NR⁶R^6’或-NH-C(O)-R⁶，尤其优选是氢或NH₂，更尤其优选是氢。

基团Y优选是氢。

基团Z优选是N，即氮原子。

基团R¹和R²优选彼此独立地是氢或(C₁-C₂)-烷基，更优选是氢或甲基，尤其优选是氢。

基团R³优选彼此独立地是R⁶R^6’N-R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶C(O)N(R⁵)R⁷或R⁶N(R^6’)C(O)N(R⁵)R⁷，此处p是1或2并且此处p优选是2。R³更优选是R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷，此处p是1或2并且此处p优选是2。R³特别优选是R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷。如上所述，本发明的化合物通常优选表现出用于预期应用的适宜稳定度。因此，基团如R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷和R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷中的基团R⁶优选具有上述含义之一，但不是氢。在本发明的一个优选方案中，式I化合物的基团R³中包含一个亲脂性基团。一组这类优选的化合物，例如由基团R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷中的R⁶和/或R^6’是下列基团的那些化合物形成：(C₄-C₁₄)-烷基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₄)-烷基-例如苄基、(C₅-C₁₄)-环烷基或(C₅-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，此处优选的环烷基尤其是1-金钢烷基和2-金钢烷基，或者(C₅-C₁₄)-芳基，该芳基被氟、氯或溴、优选氯、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₆)-烷氧基取代。

R⁴优选是-C(O)-R⁸。R⁴表示的4-8元杂环基优选是四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻二唑基之一。

基团R⁵优选彼此独立地是氢或(C₁-C₄)-烷基，更优选是氢或(C₁-C₂)-烷基，特别优选是氢。

基团R⁷优选彼此独立地是一直接键或(C₁-C₂)-亚烷基，更优选是一直接键。

基团R⁸和R^8’优选彼此独立地是羟基或(C₁-C₈)-烷氧基，更优选是羟基或(C₁-C₆)-烷氧基，尤其优选是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基。

本发明的优选化合物是那些式I化合物，其中一个或多个基团具有优选的定义，或者具有一个或多个它们各自定义中和基团的一般性解释中给出的表示值中的特定示值，这类优选定义和特定示值的所有组合也是本发明的主题。

一组优选化合物由各基团定义如下的式I化合物及其所有的立体异构体和它们的各种比例的混合物，以及其生理可耐受盐和前药形成，其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一个直接键、-C(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)-、-C(O)-、-NR⁵-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、(C₂-C₄)-炔二基、(C₂-C₄)-链烯二基、(C₅-C₁₄)-亚芳基，其中亚芳基中的一、二、三、四或五个环碳原子可被选自氮、氧和硫的杂原子替代，或者3-7元饱和或不饱和环的二价基团，该环可包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子并且可被选自＝O、＝S和R³的基团一取代或二取代；B是(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-烷基氨基羰基、(C₁-C₆)链烷酰氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢、NH₂、-NH-C(O)-R⁶或OH；Y是氢；Z是N；R¹和R²彼此独立地是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、R⁶-O-R⁷、R⁶S(O)₂NHR⁷、R⁶OC(O)NHR⁷或R⁶R^6’N-R⁷，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、R⁶-O-R⁷、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶C(O)-O-R⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶OC(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)OR⁷、R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pR⁷、R⁶SC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(RR^6’)C(O)R⁷或R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷，其中烷基可以是单-不饱和的或多-不饱和的并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是被下列取代基单取代的或多取代的：R⁶、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R⁶R^6’NR⁷、硝基、R⁶OC(O)R⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷或R⁶-O-R⁷，并且其中所有基团R³彼此独立且可以相同或不同；R⁴是-C(O)R⁸或-P(O)R⁸R^8’；R⁵是氢、(C₁-C₁₀)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-或(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中所有的基团R⁵彼此独立并且可以相同或不同；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羟基羰基-、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-链烷酰氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₁-C₆)-烷基磺酰基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R^6’彼此独立且可以相同或不同；R⁷是(C₁-C₄)-链烷二基或一个直接键，其中所有的基团R⁷彼此独立并且可以相同或不同；R⁸和R^8’是羟基、(C₁-C₈)-烷氧基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷氧基-、(C₁-C₈)-烷基羰氧基-(C₁-C₄)-烷氧基-或NR⁶R^6’，其中所有的基团R⁸和R^8’彼此独立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的数值p彼此独立并且可以相同或不同；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

一组更优选的化合物由各基团定义如下的式I化合物及其所有的立体异构体和它们的各种比例的混合物，以及其生理可耐受盐和前药形成，其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一个直接键、-C(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)-、-C(O)-、-NR⁵-、-O-、-S(O)₂-、(C₂-C₄)-炔二基、(C₂-C₄)-链烯二基、(C₅-C₁₄)-亚芳基，其中亚芳基中的一、二或三个环碳原子可被选自氮、氧和硫的杂原子替代；B是(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₄)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₄)-烷基-、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟甲基、羟基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₅-C₁₄)-芳基羰基-、(C₁-C₆)链烷酰氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢、NH₂或-NH-C(O)-R⁶；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢、氟、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₄)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₄)-烷基-、R⁶S(O)₂NHR⁷或R⁶OC(O)NHR⁷，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是氢、氟、氯、氰基、硝基、(C₁-C₁₈)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)OR⁷、R⁶S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷、R⁶C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)N(R⁵)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pN(R⁵)R⁷、R⁶S(O)_pR⁷、R⁶N(R^6’)C(O)R⁷或R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷，其中烷基可以是单-不饱和的或多-不饱和的并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是被下列取代基单取代的或多取代的：R⁶、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R⁶R^6’NR⁷、R⁶C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)C(O)R⁷、R⁶N(R^6’)S(O)_pR⁷或R⁶-O-R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢或(C₁-C₄)-烷基，其中所有的基团R5彼此独立并且可以相同或不同；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R^6’彼此独立且可以相同或不同；R⁷是(C₁-C₂)-链烷二基或一个直接键，其中所有的基团R⁷彼此独立并且可以相同或不同；R⁸是羟基或(C₁-C₈)-烷氧基；n是0、1、2、3、4或5；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0、1或2；s是0、1或2；t是0、1、2、3或4；p是0、1或2，其中所有的数值p彼此独立并且可以相同或不同；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

一组特别优选的化合物由各基团定义如下的式I化合物及其所有的立体异构体和它们的各种比例的混合物，以及其生理可耐受盐和前药形成，其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一个直接键，-C(O)NR⁶-，-NR⁵C(O)-，-C(O)-，-NR⁵-或(C₅-C₁₄)-亚芳基，其中亚芳基中的一或二个碳原子可被选自氮、氧和硫的杂原子替代；B是(C₁-C₆)-烷基、氯、羟基、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₁-C₆)链烷酰氨基-、(C₁-C₆)-烷基氨基-或二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢、(C₁-C₄)-烷基、R⁶S(O)₂NHR⁷或R⁶OC(O)NHR⁷，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₆)-烷基-、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷，其中烷基可以是单-不饱和的或多-不饱和的并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是被下列取代基单取代的或多取代的：R⁶、氟、氯、三氟甲基、R⁶C(O)R⁷或R⁶-O-R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢或(C₁-C₄)-烷基，其中所有的基团R⁵彼此独立并且可以相同或不同；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R^6’彼此独立且可以相同或不同；R⁷是(C₁-C₂)-链烷二基或一个直接键，其中所有的基团R⁷彼此独立并且可以相同或不同；R⁸是羟基或(C₁-C₆)-烷氧基；n是0、1、2、3、4或5；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0、1、2、3或4；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

一组更特别优选的化合物由各基团定义如下的式I化合物及其所有的立体异构体和它们的各种比例的混合物，以及其生理可耐受盐和前药形成，其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一个直接键；B是(C₁-C₆)-烷基或羟基，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢、(C₁-C₄)-烷基、R⁶S(O)₂NHR⁷或R⁶OC(O)NHR⁷、其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₆)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基、(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₆)-烷基-、R⁶R^6’N-R⁷、R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷，其中烷基可以是单-不饱和的或多-不饱和的并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是被下列取代基单取代的或多取代的：R⁶、氟、氯、三氟甲基、R⁶C(O)R⁷或R⁶-O-R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢或(C₁-C₄)-烷基；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R^6’彼此独立且可以相同或不同；R⁷是一直接键；R⁸是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一直接键；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢或(C₁-C₂)-烷基，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是R⁶R^6’N-R⁷，R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷，R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢或(C₁-C₂)-烷基；R⁶和R^6’是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所有的基团R⁶和R^6’彼此独立且可以相同或不同；R⁷是一直接键；R⁸是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0；s是0；t是0；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一直接键；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢；R³是R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷或R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢；R⁶是(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基；R⁷是一直接键；R⁸是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基；n是1；m是0；i是1；q是0；r是0；s是0；t是0；该组化合物中，不包括具有3-脱氮嘌呤结构、7-脱氮嘌呤结构或7-脱氮-8-氮杂嘌呤结构的式I化合物的类似物。

此外，优选的式I化合物是那些化合物及其生理可耐受的盐和前药，其中在i是1的情况下，基团(CR¹R³)_i中的R¹是氢并且基团R³是氨基或被取代的氨基，带有R³的手性碳原子具有S构型，对于其它立体异构体中心，这些化合物可以以其各种立体异构体形式和它们的各种比例的混合物形式存在。可存在于这些优选的式I化合物中的基团R³的实例是基团R⁶R^6’N-R⁷、R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷，其中R⁷是一直接键。特别地，在其中数值m和q是0的式I化合物中，数值i和n是1，A是一直接键，R¹和R²是氢，R³是R⁶R^6’N-R⁷、R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷，并且R⁷是一直接键，即例如在形成上面定义的更尤其优选的化合物组中的化合物中，带有基团R³的手性碳原子优选具有S构型。

本发明还涉及可获得式I化合物的制备方法，该方法包括进行下述的一个或多个合成步骤。式I化合物通常可，例如通过连接两个或多个片段的会聚性合成过程制备，所述片段可由式I化合物逆合成衍化。在式I化合物的制备中，在合成过程中引入前体形式的官能团(该前体形式随后可转化为需要的官能团)或者采用适于合成的保护基策略暂时地阻断官能团是有益的或需要的，因为在各合成步骤中所述官能团会导致不期望的反应或副反应。这类策略是本领域普通技术人员熟知的(参见，例如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，1991)。可提及的前体基团的实例是硝基和氰基，它们随后可通过还原，如催化氢化分别转化为氨基和氨基甲基。上面举例提及的关于式I化合物中存在的氨基酸残基中官能团的保护基相应地也可用作式I化合物合成期间官能团的保护基。

例如，为制备式I化合物，可采用式IV的结构单元

其中L¹是通常的可亲核性取代的离去基团。适宜的离去基团L¹是本领域普通技术人员已知的，可以是，例如氯、溴、碘或磺酰氧基，如对甲苯磺酰氧基(-OTos)、甲磺酰氧基(-OMes)或三氟甲磺酰氧基(-OTf)，优选是氯或溴。式IV化合物中的X和Y定义如上，但官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。将式IV化合物与式V的结构单元反应

L²-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ V其中R¹、R²、R³、R⁴、A、n、m、i和q定义如上，但其中的官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。式V化合物中的基团R⁴尤其可以是存在于所制备的式I目的化合物中的最终基团R⁴的前体基团或被保护的形式。例如在式I化合物中表示羟基羰基-(-COOH)的基团R⁴优选以叔丁基酯、甲酯或乙酯形式存在于式V化合物中。式V化合物中的基团L²是羟基或常规的可亲核性取代的离去基团。适宜的离去基团L²是本领域普通技术人员已知的，并且可以是，例如氯、溴、碘、-OTos、-OMes或-OTf。由式IV和V化合物可获得式VI化合物

其中G、X、Y和L¹定义如上，但其中的官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。式IV化合物与式V化合物的反应可按照本领域技术人员已知的方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，Fourth Edition，Wiley，1992，该文献引入本文)。该反应优选在适宜的有机溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、四氢呋喃(THF)、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧六环、甲苯、苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物，如果合适，可加入碱，例如丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或配合碱(例如氨基钠与醇化物R²⁵ONa，其中R²⁵是(C₂-C₆)-烷基或CH₃CH₂OCH₂CH₂-)。对于其中L²是羟基的式V化合物，该反应在羟基活化后进行，例如通过在熟知的Mitsunobu反应条件下在THF中与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反应活化羟基。

为制备其中Z是氮的式I化合物，然后将式VI化合物与式VIIa化合物反应，

其中B、r、s和t定义如上，但其中的官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。式VI化合物与式VIIa化合物的反应可按照本领域技术人员已知的方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，Fourth Edition，Wiley，1992，该文献引入本文)。在式VI化合物与式VIIa化合物的反应中，如同式IV化合物与式V化合物的反应那样，一种反应物中的可亲核性取代的离去基团被另一种反应物中的亲核性氮原子替换。因此上面对适用于式IV化合物与式V化合物的反应的溶剂和碱的说明相应地也适用于式VI化合物与式VIIa化合物的反应。也可使用过量的式VIIa化合物作为式VI化合物与式VIIa化合物的反应中的碱。

为制备其中Z是CH的式I化合物，将式VI化合物与式VIIb化合物反应，

其中B、r、s和t定义如上，但其中的官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。式VI化合物与式VIIb化合物的反应可在如Langli等在Tetrahedron 52(1996)5625或Gundersen在Tetrahedron Lett.35(1994)3153中描述的Stille偶联条件下，或者在Koyama等在Nucleic Acids Res.，Symp.Ser.11(1982)41中描述的Heck偶联条件下进行，所有这些文献均引入本文以供参考。

式VI化合物分别与式VIIa或VIIb化合物的反应可得到式VIII化合物，

其中B、G、X、Y、Z、r、s和t定义如上，但其中的官能团也可任选地以前体基团的形式存在或者可采用常规保护基保护。然后通过标准方法除去仍任选地存在于式VIII化合物中的保护基。例如叔丁酯基，尤其是式VIII化合物的基团G中R⁴表示的叔丁酯基，和式I的目的化合物中表示R⁴的羟基羰基的保护形式的叔丁酯基通过用三氟乙酸处理可转化为羧基。苄基可通过氢化除去。芴基甲氧基羰基可通过仲胺除去。如果需要，之后可通过标准方法进行进一步的反应，例如氨基的酰化反应或磺酰化反应或者酯化反应。另外，例如嘌蛉结构2-位的取代基X也可以在上述式I化合物合成结束时通过例如下列文献中描述的已知方法引入：D.A.Nugiel，J.Org.Chem.62(1997)201或N.S.Gray，Tetrahedron Lett.38(1997)1161，这些文献引入本文；8位的取代基Y可通过例如下列文献中描述的已知方法引入：E.J.Reist等，J.Org。Chem.33(1968)1600；J.L.Kelley等，J.Med.Chem.33(1990)196或E.Vanotti等，Eur.J.Chem.29(1994)287，这些文献均引入本文以供参考。此外，如果需要，式VIII化合物或由式VIII化合物获得的化合物可通过本领域技术人员先前已知的方法转化为生理可耐受的盐或前药。

在式I化合物的合成中，也可以首先将式IV化合物与式VIIa或VIIb化合物反应，使式IV中的基团L¹被萘啶-取代的6元环替代，随后将所得中间体与式V化合物反应。

用于制备式I化合物的式IV、V、VIIa和VIIb的原料化合物是市售的或者可通过下述的或文献中描述的方法或这些方法的类似方法制备。

式I化合物是有价值的药理活性化合物，它们适于，例如治疗和预防骨骼疾病、肿瘤疾病、心血管疾病或炎性病症。式I化合物及其生理可耐受盐和前药可以作为治疗或预防用药物施用于动物，优选施用于哺乳动物，尤其是人。它们可以其自身或彼此的混合物形式或者以药物组合物或药物制剂形式施用，它们可以通过胃肠或非胃肠给药并且包含有效剂量的作为活性成分的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药，以及常规的可药用载体物质和/或添加剂。

本发明还涉及用作药物的式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药；涉及式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药用于制备治疗和预防上述或下述疾病，例如治疗和预防骨骼疾病的药物的用途；还涉及式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药用于治疗和预防这些疾病的用途以及此类治疗和预防的方法。本发明还涉及药物组合物(或药物制剂)，它们包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药，以及常规的可药用载体物质。

药物可例如以丸剂、片剂、涂漆片、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液、悬浮液或气溶胶混合物形式口服。然而，也可例如以栓剂形式通过直肠给药；或者以注射液或输液、微囊、植入剂或棒形式经非胃肠，例如静脉内、肌内或皮下给药；或者以例如软膏、溶液、乳液或酊剂形式透皮或局部给药；或者例如以气溶胶或喷鼻剂形式通过其它途径给药。

本发明的药物组合物以本身已知的并且本领域技术人员熟悉的方式制备，将一种或多种式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药与一种或多种可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂混合，并且如果需要，还可加入一种或多种其它的药物活性化合物制成人用药或兽药形式的适宜给药形式和剂型。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备，可使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油等。用于制备溶液如注射液、乳液和糖浆的适宜载体物质是，例如水、乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化的糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊、植入剂或棒的适宜载体是，例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物组合物一般含有约0.5-90％(重量)的式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药。药物组合物中的式I活性成分和/或其生理可耐受盐和/或其前药的量通常为约0.2mg-约500mg，优选约1mg-约200mg。

除了式I的活性成分和/或其生理可耐受盐和/或其前药和载体外，药物组合物还可包含添加剂(或辅助物质)，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、以获得贮存效果的物质、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。它们还可包含两种或两种以上的式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药。此外，除至少一种式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药外，它们还可包含一种或多种其它的治疗性或预防性活性成分。

式I化合物是玻璃粘连蛋白受体的拮抗剂和细胞粘附抑制剂。它们例如具有抑制破骨细胞与骨表面结合的能力，由此抑制破骨细胞的骨再吸收。式I化合物的作用可以通过例如分析来证明，在所述分析中测定分离的玻璃粘连蛋白受体或包含玻璃粘连蛋白受体的细胞与玻璃粘连蛋白受体的配体结合的抑制。下面给出这种分析的详细说明。作为玻璃粘连蛋白受体拮抗剂，式I化合物及其生理可耐受盐和其前药通常适于治疗和预防疾病，所述疾病是基于细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中玻璃粘连蛋白受体与其配体之间的相互作用，或者可通过抑制这类相互作用来影响，或者所述疾病的预防、缓解或治愈需要抑制这类相互作用。正如在开始时解释的那样，这类相互作用在骨再吸收、血管生成或血管平滑肌细胞的增殖中起着作用。因此式I化合物及其生理可耐受盐和其前药适于预防、缓解或治愈至少部分是由于不期望的骨再吸收、血管生成或血管平滑肌细胞的增殖引起的疾病。

可使用本发明的式I化合物治疗和预防的骨骼疾病尤其是骨质疏松、血钙过多、骨质减少，例如由绝经引起的骨质减少、牙齿疾患、甲状旁腺机能亢进、类风湿关节炎的关节周边磨蚀和佩吉特病。此外，式I化合物还可用于缓解、预防或治疗由于糖皮质激素、类固醇或皮质类固醇的治疗或者由于缺乏性激素引起的骨骼病症。所有这些疾病的特征都在于基于骨形成与骨破坏失衡的骨损失，通过抑制破骨细胞的骨再吸收可有益地影响这些疾病。式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药也可有益地用作骨再吸收的抑制剂，与常规的骨质疏松治疗方案联合，例如用于治疗或预防骨质疏松，例如与药物如二膦酸盐(酯)、雌激素、雌激素/孕激素、雌激素激动剂/拮抗剂、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌剂或氟化钠联合。式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药与有效治疗或预防骨质疏松的其它活性成分，如上面列出的那些活性成分可同时或顺序地以任何次序服用，并且可共同地或单独地服用。在用于这类联合治疗或预防中，式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药与一种或多种其它活性成分，如上面列出的那些活性成分可同时存在于同一种药物组合物，例如片剂、胶囊或颗粒中，或者可存在于两种或两种以上单独的药物组合物中，这些组合物可包括于同一包装中或者两个或两个以上独立的包装中。式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药在这类联合治疗或预防中的应用以及它们在制备这类联合治疗或预防的药物中的用途也是本发明的主题。本发明还涉及包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药与至少一种有效治疗或预防骨质疏松或有效抑制骨再吸收的其它活性成分如上面列出的那些活性成分以及常规药用载体的药物组合物。上面对药物组合物的说明相应地适用于这类药物组合物。

除了用作破骨细胞的骨再吸收抑制剂外，式I化合物及其生理可耐受盐和其前药还可用作肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为抗炎剂，用于治疗或预防类风湿关节炎，用于治疗牛皮癣，用于治疗或预防心血管疾病如动脉硬化或再狭窄，用于治疗或预防肾病或视网膜病如糖尿病性视网膜病。作为肿瘤生长或肿瘤转移的抑制剂，式I化合物和/或其生理可耐受盐和/或其前药也可有益地与常规的癌症治疗方案联合。常规癌症治疗方案的实例可见于Bertino(编辑)，Encyclopedia of Cancer，Academic Press，1997，该文献引入本文以供参考。所有关于式I化合物在与常规骨质疏松治疗方案联合中的应用的描述，例如可能的给药方式和药物联合组合物，相应地也适用于式I化合物在与常规癌症治疗方案联合中的应用。

当使用式I化合物时，其剂量可在宽限范围内变化并且同常规一样，对各个病例的剂量也适用个别条件。其剂量取决于，例如使用的化合物、所治疗的疾病的性质和严重性、或取决于所治疗的疾病是急性病或慢性病或是否进行预防。在口服情况下，为对体重约75kg的成人产生效果，每日剂量通常为约0.01-约100mg/kg，优选约0.1-约50mg/kg，尤其是约0.1-约5mg/kg(在各自情况下均指每kg体重的mg数)。在静脉给药的情况下，每日剂量通常为约0.01-约100mg/kg，优选约0.05-约10mg/kg(在各自情况下均指每kg体重的mg数)。尤其是在服用相对较大量时，每日剂量可分为数份，例如2、3或4份服用。通常，根据个体情况，也可能需要偏离所示每日剂量下限或上限的剂量。

除了用作药物活性成分外，为将活性成分特定地递送到作用部位，式I化合物还可用作其它活性成分的赋形剂或载体(＝靶向药物；参见，例如，Targeted Drug Delivery，R.C.Juliano，Handbookof Experimental Pharmacology，Vol.100，Ed.Born，G.V.R.等，Springer Verlag，该文献引入本文以供参考)。被递送的活性成分尤其是可用于治疗上述疾病的那些药物。

式I化合物及其盐还可用于诊断目的，例如用于体外诊断，以及作为需要阻断玻璃粘连蛋白受体或者影响细胞-细胞或细胞-胞外基质相互作用的生化研究的辅助物质。它们还可用作制备其它化合物，尤其是其它药物活性成分的合成中间体，所述活性成分可以式I化合物为原料，例如通过引入取代基或修饰官能团获得。

实施例

实施例1

(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

a)4-([1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在正丁醇中，将3.14g 1-叔丁氧羰基-4-乙酰基-哌啶和1.83g 2-氨基-3-甲酰基-吡啶与0.25g L-脯氨酸回流72小时。真空除去溶剂后，将残余物与一相同反应获得的残余物合并并用乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)进行硅胶色谱，得到1.08g标题化合物。b)4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

在惰性气体气氛下，将0.52g步骤a)的化合物溶于25ml乙酸乙酯中并加入0.11g 10％披钯木炭。在室温搅拌下使该混合物进行氢化直至薄层色谱不再显示出原料。小心地除去催化剂并用乙酸乙酯洗涤两次。合并的溶液再次过滤并真空除去溶剂。产量：0.46g。c)7-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶

将0.157g步骤b)的化合物溶于5ml二氯甲烷中，并在搅拌下加入1ml三氟乙酸。在室温下持续搅拌2.5小时。真空除去溶剂后，油状的残余物用乙醚研制。得到0.145g无色非晶固体。d)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯

将0.44g步骤c)的化合物溶于5ml无水二甲基甲酰胺中。加入0.7ml N，N-二异丙基乙胺和0.58g(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯，并将该混合物在室温搅拌过夜。薄层色谱检测显示反应未完全。因此继续在40℃下搅拌6小时直至反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤两次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后，真空浓缩。将粗品用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(1∶10)进行硅胶色谱。产量：224mg。

按照EP-A-853084(该文献引入本文以供参考)中描述的方法，(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯可在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下由6-氯嘌呤和N-苄氧羰基-L-丝氨酸叔丁酯制备。e)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

将219mg步骤d)的化合物溶于12ml二氯甲烷并在室温搅拌下加入2ml三氟乙酸。6小时后，反应完全。真空除去溶剂。将残余物与甲苯混合，并再次蒸发该混合物。将所得树脂样物质用乙醚研制。过滤后分离出210mg微黄色固体。MS(ES⁺)：m/e＝557.2(M+H)⁺。

实施例2

(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

a)(2S)-2-氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯

将878mg实施例1步骤d)的化合物溶于50ml甲醇和0.4ml乙酸中。在氮气氛下，小心地加入350mg 10％披钯木炭，在振摇反应容器下进行氢化。5小时后，反应完全。过滤出催化剂后除去溶剂。得到680mg树脂样产物。MS(ES⁺)：m/e＝479.3(M+H)⁺。b)(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯

将135mg步骤a)的化合物溶于2.2ml二甲基甲酰胺中并加入44.2mg苯磺酰氯在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌过夜后，反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水、10％碳酸氢钠水溶液洗涤，并再次用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥后并过滤后，真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯进行硅胶色谱。合并含标题化合物的馏分并蒸发。产量：38mg。MS(ES⁺)：m/e＝619.2(M+H)⁺。c)(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

将38mg步骤b)的化合物溶于1.5ml二氯甲烷中，并加入1.5ml三氟乙酸。在室温搅拌5小时后，加入另外0.1ml三氟乙酸并继续再搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸并再次真空除去溶剂。将剩余的树脂样物质用乙醚研制并经过滤分离产物。产量：29mg。MS(ES⁺)：m/e＝563.1(M+H)⁺。

类似于实施例2中描述的方法，制备实施例3-6的化合物。

实施例3(2S)-2-(4-氯苯磺酰基氨基)-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

由135mg实施例2步骤a)的化合物和52.8mg 4-氯苯磺酰氯获得45mg标题化合物。MS(ES⁺)：m/e＝597.1和599.1(M+H)⁺。

实施例4(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

由135mg实施例2步骤a)的化合物和56.7mg萘-1-磺酰氯获得74mg标题化合物。MS(ES⁺)：m/e＝613.1(M+H)⁺。

实施例5(2S)-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-2-(4-三氟甲基苯磺酰基氨基)-丙酸

由135mg实施例2步骤a)的化合物和61.2mg of 4-三氟甲基苯磺酰氯获得11.4mg标题化合物。MS(FAB)：m/e＝631.1(M+H)⁺。

实施例6

(2S)-2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸

由135mg实施例2步骤a)的化合物和21mg丁烷-1-磺酰氯获得13mg标题化合物。MS(ES⁺)：m/e＝543.2(M+H)⁺。

药理学试验

1)蝮蛇毒素结合测定

通过下述蝮蛇毒素与人玻璃粘连蛋白受体(VnR)结合抑制的试验方法可测定本发明化合物对玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃的拮抗作用(α_vβ₃ELISA试验；在试验结果表中，该试验方法缩写为“K/VnR”)。

蝮蛇毒素的纯化

按照Dennis等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(1989)2471和Proteins：Structure，Function and Genetics 15(1993)312中描述的方法纯化蝮蛇毒素。

人玻璃粘连蛋白(α_vβ₃)的纯化

按照Pytela等，Methods Enzymol.144(1987)475的方法，从人胎盘获得人玻璃粘连蛋白。人玻璃粘连蛋白α_vβ₃也可从某些细胞系获得(例如由293细胞，一种人胚胎肾细胞系)，所述细胞是用玻璃粘连蛋白受体的α_v和β₃两种亚基的DNA序列共同转染的。所述亚基可用辛基糖苷提取，然后色谱通过刀豆球蛋白A、肝素-琼脂糖和S-300。单克隆抗体

按照Newman等，Blood，1985，227的方法或者使用类似方法制备对玻璃粘连蛋白受体的β₃亚基具有特异性的鼠单克隆抗体。由PelFreeze(Catalog No.715 305-1)获得与辣根过氧化物酶(抗-鼠FcHRP)的兔Fab 2抗-鼠Fc共轭物。

ELISA试验

可使用ELISA试验测定物质抑制蝮蛇毒素与玻璃粘连蛋白受体结合的能力。为此，按照Dennis等在Proteins：Structure，Functionand Genetics 15(1993)312中描述的方法，将Nunc 96-孔微量滴定板用蝮蛇毒素溶液(0.002mg/ml)包被。然后，该板用PBS/0.05％土温-20洗涤两次并通过在缓冲溶液(Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl₂(1mM)，CaCl₂(1mM)，MnCl₂(1mM)，pH7)中与牛血清白蛋白(BSA，0.5％，RIA级或更高级)保温60分钟使其阻断。以2×10^-12-2×10^-6mol/l的浓度制备已知抑制剂和试验物质在分析缓冲液(BSA(0.5％，RIA级或更高级)；Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl₂(1mM)，CaCl₂(1mM)，MnCl₂(1mM)，pH7)中的溶液。将阻断的滴定板倒空，并且在各种情况下，一律将0.025ml含一定浓度(2×10^-12-2×10^-6mol/l)的已知抑制剂或试验物质的溶液加到各个孔中。将0.025ml玻璃粘连蛋白受体在分析缓冲液中的溶液(0.03mg/ml)吸移到滴定板的各个孔中并在振荡器上在室温下使滴定板保持68-180分钟。同时，制备对玻璃粘连蛋白受体的β₃亚基具有特异性的鼠单克隆抗体在分析缓冲液(0.0015mg/ml)中的溶液(6ml/板)。使二次兔抗体(0.001ml储备溶液/6ml鼠单克隆抗-β₃抗体溶液)，它是抗-鼠Fc HRP抗体共轭物，加入该溶液中，并将该鼠抗-β₃抗体和兔抗-鼠Fc HRP抗体的共轭物的混合物在受体-抑制剂培养期间一起培养。该试验的微滴板用含0.05％土温-20的PBS溶液洗涤四次，并在各种情况下一律将0.05ml/孔的抗体混合物吸移到滴定板的各个孔中并培养60-180分钟。该滴定板用PBS/0.05％土温-20溶液洗涤四次后，用0.05ml/孔的含0.67mg/ml邻亚苯基二胺和0.012％H₂O₂的PBS溶液显色。或者，也可将邻亚苯基二胺加到含Na₃PO₄和柠檬酸的缓冲液(pH5)中。用1N H₂SO₄(0.05ml/孔)使显色反应停止。在492-405nm测定各孔的吸收并用标准方法评估数据。

2)玻璃粘连蛋白/293细胞试验

在该试验中，测定本发明化合物对293细胞与人玻璃粘连蛋白(Vn)结合的抑制(在试验结果表中，该试验方法缩写为Vn/293细胞试验)。人玻璃粘连蛋白的纯化

按照Yatohgo等，Cell Structure and Function 23(1988)281的方法从人血浆分离并通过亲和色谱纯化人玻璃粘连蛋白。

细胞试验

按照FACS方法，选择293细胞(一种人胚胎肾细胞系)进行高效率表达(＞500,000α_vβ₃受体/细胞)，该细胞是用玻璃粘连蛋白受体α_vβ₃的α_v和β₃两种亚基的DNA序列共同转染的。为获得具有＞1,000,000α_vβ₃/细胞表达率的稳定细胞系(15D)，通过FACS对所选择的细胞进行再次培养和分类。

在4℃下，用人玻璃粘连蛋白在磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)中的溶液(0.01mg/ml，0.05ml/孔)包被Linbro 96-孔平底组织培养板，然后用0.5％强度BSA(牛血清白蛋白)阻断。以10^-10mol/l-2×10^-3mol/l浓度制备试验物质在含葡萄糖的DMEM培养基中的溶液并以0.05ml/孔的量将该溶液加到培养板的各个孔中。将高水平表达α_vβ₃(例如15D)的细胞悬浮于含葡萄糖的DEME培养基中并将该悬浮液调整到25,000个细胞/0.05ml培养基的水平。将0.05ml该细胞悬浮液加到各孔中并使培养板在37℃培养90分钟。为除去未结合的细胞，将培养板用温热PBS洗涤3次。使结合的细胞在含0.25％Triton X-100的柠檬酸盐缓冲液(25mM，pH5.0)中溶胞。然后加入己糖酰胺酶(hexoseamidase)底物即对硝基苯基-N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷并将该培养板在37℃下保温90分钟。用甘油(50mM)/EDTA(5mM)缓冲液(pH10.4)使反应停止，并在405-650nm测定各孔的吸收。按照标准方法分析数据。

3)Pit Assay

可例如，借助如类似于WO-A-95/32710(该文献引入本文以供参考)中的破骨细胞再吸收试验(“Pit Assay”)测定本发明化合物对骨再吸收的抑制。

获得下列试验结果(抑制浓度IC₅₀)。

化合物	K/VnRIC₅₀(nM)	Vn/293细胞试验IC₅₀(nM)	Pit AssayIC₅₀(nM)
化合物	K/VnRIC₅₀(nM)	Vn/293细胞试验IC₅₀(nM)	Pit AssayIC₅₀(nM)	实施例1	10	78
实施例2	4.8	23		实施例1	10	78
实施例2	4.8	23		实施例3	5.1	15	0.3
实施例4	6.4	24	＜10	实施例3	5.1	15	0.3
实施例4	6.4	24	＜10	实施例5	5	22
实施例6	18	115		实施例5	5	22

Claims

1.式I化合物及其生理可耐受盐，

其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一直接键；B是(C₁-C₆)-烷基或羟基，其中所有基团B彼此独立并且可以相同或不同；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢或(C₁-C₂)-烷基，其中所有基团R¹和R²彼此独立并且可以相同或不同；R³是R⁶R^6′N-R⁷、R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷、R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷或R⁶C(O)N(R⁵)R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢或(C₁-C₂)-烷基；R⁶和R^6′是氢、(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基，并且其中所述的基团R⁶和R^6′彼此独立且可以相同或不同；R⁷是一直接键；R⁸是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0；s是0；t是0。

2.权利要求1的式I化合物及其生理可耐受盐，其中G是式II的基团

-(CR¹R²)_n-A-(CR¹R²)_m-(CR¹R³)_i-(CR¹R²)_q-R⁴ IIA是一直接键；X是氢；Y是氢；Z是N；R¹和R²是氢；R³是R⁶S(O)₂N(R⁵)R⁷或R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷；R⁴是-C(O)R⁸；R⁵是氢；R⁶是(C₁-C₁₂)-烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基、(C₃-C₁₄)-环烷基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₄)-芳基-(C₁-C₈)-烷基-、(C₅-C₁₄)-杂芳基或(C₅-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₈)-烷基-，其中芳基、杂芳基、环烷基和烷基可被相同的或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基-、二-((C₁-C₆)-烷基)氨基-、(C₅-C₁₄)-芳基和(C₅-C₁₄)-杂芳基；R⁷是一直接键；R⁸是羟基或(C₁-C₄)-烷氧基；n是1；m是0；i是1；q是0；r是0；s是0；t是0。

3.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，包括将式VI化合物与式VIIa化合物反应

其中L¹是离去基团并且B、G、X、Y、r、s和t如权利要求1或2中所定义，其中官能团也可以以前体基团形式或者被保护的形式存在。

4.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1或2的式I化合物和/或其生理可耐受盐以及可药用载体。

5.权利要求1或2的式I化合物和/或其生理可耐受盐在制备玻璃粘连蛋白受体拮抗剂中的应用。

6.权利要求1或2的式I化合物和/或其生理可耐受盐在制备骨再吸收抑制剂、治疗或预防骨质疏松的药物或者肿瘤生长或肿瘤转移抑制剂、抗炎剂、或者用于治疗或预防心血管疾病、再狭窄、动脉硬化、肾病、视网膜病、牛皮癣或类风湿关节炎的药物中的应用。