KR20010032979A

KR20010032979A - Ｐｄｅｉｖ 억제 작용을 하는 퓨린 화합물과 그의 합성방법

Info

Publication number: KR20010032979A
Application number: KR1020007006328A
Authority: KR
Inventors: 카발라데이비드; 체신마크; 호퍼피터
Original assignee: 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리; 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2001-04-25
Also published as: WO1999031104A1; GB2346878B; KR20010033049A; AU1722999A; WO1999031105A1; PL341108A1; CN1284077A; KR20010032681A; GB0013781D0; US6228859B1; HUP0100417A3; GB2346879B; GB2346878A; DE69816127D1; DE19882893T1; EP1045850A1; WO1999029694A1; GB0013780D0; EP1045849A4; WO1999031102A1

Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물과 그 합성 방법을 포함한다.

상기 식에서, Y₁과 Y₂가 서로 독립적으로 N과 CH로 이루어진 군에서 선택되고; Z가 CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃)와 같은 알킬렌기; CH=CH와 같은 알케닐렌기; C ≡C와 같은 알키닐렌기; 및 NH, N(C₁-C₃알킬), O, S, C(O)CH₂및 OCH₂로 이루어진 군에서 선택되고; R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고; R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고 R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다.

Description

ＰＤＥＩＶ 억제 작용을 하는 퓨린 화합물과 그의 합성 방법{PURINE COMPOUNDS HAVING PDE IV INHIBITORY ACTIVITY AND METHODS OF SYNTHESIS}

천식은 다중 염증과 면역 세포, 아파스모겐, 염증 매개체, 사이토킨과 성장 인자의 협동 작용과 관련된 복합적인 질병이다. 최근에 천식 치료에 이용되는 화합물에는 기관지 확장제(예: β-아드레날린성 수용체 길항제), 염증 억제자(예: 코르티코스테로이드), 예방성 알레르기 억제자(예: 크로몰린 나트륨) 및 크산틴(예: 테오필린)의 네 가지 종류가 있으며, 이들 화합물은 모두 기관지 확장과 염증 억제 작용을 한다.

테오필린은 천식 치료에 첫 번째로 사용되는 약품이다. 테오필린은 기관지 확장에 직접 작용하는 것으로 생각되었으나 요즘에는 그 치료 가치가 염증 억제 작용에도 기인하는 것으로 생각된다. 아직도 그 작용 메커니즘은 분명히 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 그 세포 활성 중에서 몇 가지는 고리형 누클레오티드 포스포디에스테르 가수분해 효과 억제, 아데노신 수용체 길항 작용, 카테콜라민 방출 자극, 및 억제자 T 림프구의 개수와 활성을 증가시키는 능력을 포함하는 천식 억제 작용에 중요한 것으로 생각된다. 이와 같은 작용들이 모두 실질적으로 활성에 기여하지만, PDE 억제만이 염증 억제와 기관지확장 효과를 모두 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나, 테오필린은 치료 계수가 낮고 위험한 부작용을 초래하는 문제점이 있다.

상기에 언급한 작용 중에서, 테오필린의 고리형 누클레오티드 PDE 억제성은 최근에 큰 주목을 받고 있다. 고리형 누클레오티드 PDE는 천식 억제 인자의 역할을 담당하는 분자로서 귀추가 주목되고 있다. 고리형 3′,5′-아데노신 일인산(cAMP)과 고리형 3′,5′-구아노신 일인산(cGMP)은 호르몬, 신경 전달 물질 및 오토코이드에 대한 세포의 기능적 반응을 중개하는 것으로 알려져 있는 이차 전령 물질이다.

포스포디에스테라아제를 억제함으로써 적어도 두 가지 중요한 치료적 효과가 나타나며, 천식의 병리물리학적으로 세포내 아데노신 3′,5′-일인산(cAMP)이나 구아노신 3′,5′-일인산(cGMP)이 핵심 세포에서 증가하게 된다. 이들은 평활근 이완(기관지 확장 초래)과 염증 억제 작용을 한다.

세포내 분포가 서로 다른 다수의 PDE 동종 효소가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 한 가지 동종 효소에 대한 선택성이 높은 각종 억제자들이 합성되었다.

동종 효소에 대해 선택적인 억제자의 구조-활성 관계(SAR)가 J. Torphy 등의 "Novel Phosphodieterase Inhibitors For The Therapy Of Asthma", Drug News ＆ Prospectives, 6(4) May 1993, pp. 203-214에 자세히 기술되어 있다. PDE 효소는 cAMP나 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모둘린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 특이성, 및 각종 화합물에 의한 선택적 억제성에 따라 다섯 가지로 나누어진다. PDE Ⅰ은 Ca²⁺/칼모둘린에 의해 자극된다. PDE Ⅱ는 cGMP에 의해 자극되고 심장이나 부신에서 발견된다. PDE Ⅲ은 cGMP에 의해 억제되어 양성 근육 수축 작용을 한다. PDE Ⅳ는 cAMP에 특이적이며, 억제되면 기도의 이완, 염증 억제 및 항우울 효과를 나타낸다. PDE Ⅴ는 혈관 평활근의 cGMP 농도를 조절하는 데에 중요한 역할을 하므로 PDE Ⅴ 억제자는 심장 혈관 활성을 갖는다.

구조 활성 관계에 대한 많은 연구에 의하여 PDE Ⅲ 억제성을 갖는 화합물이 밝혀졌지만, PDE Ⅳ 억제자의 구조에 대한 연구는 상대적으로 제한적이다. 다음 화학식 1로 표시되는 롤리프람의 유사 물질과 다음 화학식 2로 표시되는 RO-20-1724의 유사 물질이 연구되었다:

미국 특허 제 4,308,278 호는 다음의 화학식 3으로 표시되는 화합물을 설명하고 있다:

상기 식에서, R₁은 C₃-C₆시클로알킬 또는 벤질이고; R₂와 R₃은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; R₄는 R₂나 알콕시카르보닐이고; 그리고 R₅는 수소나 알콕시카르보닐이다.

다음 화학식 4로 표시되는 화합물은 미국 특허 제 3,636,039 호에 개시되어 있다. 이들 화합물은 고혈압제로 작용하는 벤질이미다졸리디논이다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 수소와 저급 알킬을 포함하는 각종 작용기를 나타낸다.

PCT 출원 WO 87/06576은 다음의 화학식 5로 표시되는 화합물을 기술하고 있다:

상기 식에서, R₁은 7 개 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 폴리시클로알킬기이고; R₂는 메틸기나 에틸기이고; X는 O 또는 NH이고; Y는 선택적인 치환체를 갖는 단일환 또는 이중환 이종고리기를 포함한다.

항우울제로서의 작용 때문에 초기부터 연구된 롤리프람은 PDE Ⅳ 효소를 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며, PDE 효소 아형을 분류하기 위한 표준 물질로 사용되었다. 이들은 PDE Ⅳ 억제자로서 상당한 치료적 가치를 가지는 것으로 예상된다. 초기에는 CNS 치료 종점으로서 우울증과 염증에 연구가 집중적으로 이루어졌으나, 최근에는 혈관 치매, 다중-farct 치매 및 알츠하이머와 같은 치매와 천식으로 확대되었다. 생체외 롤리프람, RO20-1724 및 PDE Ⅳ 억제자들은 (1) 마스트 세포, 호염기성 세포, 단핵 세포 및 호산성 세포에서 중개체의 합성/방출; (2) 중성 세포와 호산성 세포에서 호흡성 방출, 화학 주성 및 탈과립; 및 (3) 림프구에서의 분열촉진물질 의존성 성장과 분화를 억제하는 것으로 밝혀졌다("The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807).

PDE Ⅳ는 호산성 세포, 중성 세포, T-림프구, 마크로파지 및 내피세포를 포함하는 모든 주요 염증 세포에서 나타난다. 이들을 억제하면 염증성 세포 활성화를 억제하고 기관과 기관지의 평활근을 이완시킨다. 한 편, 심근 세포에 존재하는 PDE Ⅲ를 억제하면 심근 경색의 강도와 속도가 모두 증가한다. 이와 같은 현상은 염증 억제자의 바람직하지 못한 부작용이다. 비선택적 PDE 억제자인 테오필린은 PDE Ⅲ과 PDE Ⅳ를 모두 억제하므로 바람직한 천식 억제 효과와 바람직하지 못한 심장 혈관 자극 효과를 모두 나타낸다. PDE 동종 효소들을 구별한 결과, 테오필린을 이용한 치료에서 부작용 없이 염증을 억제하고 기관지 확장을 유도하는 것으로 예상된다.

지난 수년간 서구의 많은 국가에서 천식에 의한 사망률과 발생빈도가 증가하면서 치료의 관심이 주로 천식의 염증 발생과 흡인형 스테로이드 제제의 투여에 집중되었다. 그러나, 기관지 확장과 염증 억제에 뛰어난 약품을 개발하는 것이 보다 절실할 것이다.

선택적 PDE Ⅳ 억제자는 테오필린보다 부작용이 적으면서도 효과가 큰 것 같다. 임상적인 결과가 이러한 가정을 뒷받침하고 있다. 또한, 롤리프람보다 더 강력하고 선택적이므로 IC₅₀이 더 낮기 때문에 PDE Ⅳ 억제에 필요한 약물의 사용량을 줄일 수 있는 PDE Ⅳ 억제자를 공급하는 것이 바람직하다.

최근에는, 테오필린보다 부작용이 적으면서도 PDE Ⅳ를 억제하는 치료 조성물로서 몇 가지 화학물들이 제시되었다. 그러나, 이러한 노력들은 롤리프람 동종 물질, 벤조크사졸, 아데닌, 티오크산틴 등과 같은 특정 종류의 화합물의 비특이적인 유도체들을 개발하는 데에만 주로 집중되었다. 그러나, 이와 같은 노력은 광범위한 PDE Ⅳ IC₅₀을 갖는 무수한 화합물들을 개발하였다. 때로는, 공지된 일반식을 갖는 화합물들은 PDE Ⅳ 억제 수준이 낮고 그리고/또는 특이성이 약한 경우가 있었다. 따라서, 종래의 기술로는 PDE Ⅳ 억제 효과와 선택성이 높은 특정한 유도체를 얻을 수 없다.

최근에는, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 치환체를 갖는 여러 가지 이종고리형 구조물이 PDE Ⅳ 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 목적과 요약

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 화합물보다 효과적인 선택적인 PDE Ⅳ 억제자인 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 다른 목적은 PDE Ⅲ는 적게 억제하면서도 효과적인 PDE Ⅳ 억제자로 작용하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 PDE Ⅳ 억제가 필요한 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 종양 괴사 인자를 포함하는, 염증성 사이토킨의 생리적 수준이 비정상적으로 높은 것과 관련한 질병의 치료에 사용되는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 천식, 알레르기, 염증, 우울증, 혈관성치매, 다중 farct성 치매 및 알츠하이머병을 포함하는 치매, HIV에 의한 질병, 및 염증성 사이토킨의 생리적 수준이 비정상적으로 높은 것과 관련한 질병을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이 있다.

그밖에 다른 목적과 이점은 본 발명에 대한 다음의 상세한 설명을 통하여 분명히 이해될 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제공한다:

상기 식에서, Y₁과 Y₂가 서로 독립적으로 N과 CH로 이루어진 군에서 선택되고;

Z가 CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃)와 같은 알킬렌기; CH=CH와 같은 알케닐렌기; C ≡C와 같은 알키닐렌기; 및 NH, N(C₁-C₃알킬), O, S, C(O)CH₂및 OCH₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다.

또한, 본 발명은 다음에 제시되는 반응식 1 내지 4에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 이들 합성 반응식에 기술된 조건들은 예를 들어 설명하기 위한 것으로서, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 이용하여 포유 동물을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명은 PED IV 억제 작용을 하는 퓨린 화합물과 그의 합성 방법에 관한 것으로서, 천식 등의 치료에 유용하게 사용할 수 있는 퓨린계 화합물과 이를 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

여기에 사용된 다음 용어들은 당해 기술의 지식을 가진 사람이 이해할 수 있는 의미를 가지는 것으로서, 구체적으로는 하기와 같은 의미를 포함한다:

"알킬"은 단일 라디칼을 갖는 직쇄 또는 가지달린 지방족 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 세틸 등이 있다. 가지달린 알킬은 선형 알킬 사슬에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 한 개 이상의 알킬기가 붙은 것을 말한다.

"시클로알킬"은 한 개의 라디칼을 갖는 비방향성 단일환 또는 다중환 고리계를 의미한다. 단일환 시클로알킬 고리에는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 대표적인 다중환 시클로알킬로는 아다만틸과 노르보르닐이 있다.

"시클로알케닐"은 탄소간 이중 결합과 한 개의 라디칼을 갖는 비방향성 단일환 또는 다중환 고리계를 의미한다. 단일환 시클로알케닐의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이 있다. 다중환 시클로알케닐의 예로는 노르보르네닐이 있다.

"알킬렌"은 두 개의 라디칼을 갖는 직쇄 또는 가지달린 지방족 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌 등이 있다.

"알케닐렌"은 탄소간 이중 결합과 두 개의 라디칼을 갖는 직쇄 또는 가지달린 지방족 탄화수소 작용기를 의미한다.

"알케닐렌"은 탄소간 삼중 결합과 두 개의 라디칼을 갖는 직쇄 또는 가지달린 지방족 탄화수소 작용기를 의미한다.

"알콕시"는 알킬-O-기를 의미한다. 이 때, 알킬기는 앞서 설명한 바와 같다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 있다.

"시클로알콕시"는 시클로알킬-O-기를 의미한다. 이 때, 시클로알킬기는 앞서 설명한 바와 같다. 시클로알콕시기의 예로는 시클로펜틸옥시가 있다.

여기에서 사용되는 용어인 "환자"는 인간과 그 외의 포유 동물을 의미한다.

또한, 본 발명은 일반식 Ⅰ을 갖는 화합물의 유기염, 무기염, 수화물, 에스테르, 프로드럭 및 대사 물질을 포함한다.

본 발명의 화합물은 PDE Ⅳ 억제를 요하는 환자에게 투여할 수 있다. 투여 경로는 경구, 국부, 좌약, 흡입 또는 취입형 및 비경구적일 수 있다.

또한, 본 발명은 앞서 언급한 화합물들의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 당해 기술의 지식을 가진 사람이라면 공지된 여러 가지 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적당한 산과 반응시켜서 본 발명에 따른 화합물의 산 첨가염을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 또는, 공지된 여러 가지 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적당한 염과 반응시켜 알칼리 토금속염을 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 나트륨염은 화합물을 수소화 나트륨과 반응시켜 얻을 수 있다.

정제, 젤캡, 캡슐, 타원형 정제, 과립, 구중정 및 분말과 같은 고체 형태와, 에멀션, 용액 및 서스펜션과 같은 액상 형태를 포함하여 다양한 경구 투약 형태를 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여하거나, 희석제, 현탁제, 안정화제, 결합제, 반응 지연제, 정제 분해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등을 포함하여 당해 기술자에게 공지되어 있는 제약학적으로 허용되는 담체와 보형제와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 경구 정제의 제형으로 가공하는 경우, 정제를 압축, 정제 연화, 장용 코팅, 당의, 필름코팅, 다중 압착 및 다중 적층 등의 공정으로 가공할 수 있다. 액상 경구 투약 형태로는 적당한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 착색제 및 향미료를 함유하는 수용성 및 비수용성 용액, 에멀션, 서스펜션, 및 비발포성 과립을 개조한 용액 및/또는 서스펜션이 있다. 본 발명의 화합물을 비경구적으로 주입하는 경우, 살균 등장액의 형태가 될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물을 흡인하는 경우에는 건조 에어로졸로 제형화하거나 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 경구 투여 형태인 경우, 위장관에서 화합물이 즉시 투여되는 제형이거나, 위장관에서 점적 투여형 및/또는 서방형 제형일 수 있다. 점적 투여형 및/또는 서방형 제형은 여러 종류가 공지되어 있으며 본 발명의 제제와 함께 사용할 수 있도록 되어 있다. 점적 투여형 및/또는 서방형 제형은 경구 투여 형태에 코팅하거나 본 발명의 화합물을 점적 투여형 및/또는 서방형 기질과 결합시키면 된다.

경구 투여 제형에 사용되는 제약학적으로 허용되는 담체와 보형제의 예들은 본 발명에 인용 참조된 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에 기술되어 있다. 고체 경구 투여용 제형을 만드는 기술과 조성물은 Marcel Dekker, Inc.,에서 출판된 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet(Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 두 번째 개정판에 기술되어 있다. 그리고, 정제(압축 및 성형), 캡슐(경화 및 연화 젤라틴), 및 알약을 만드는 기술과 조성물은 본 발명에 인용 참조된 Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980)에 기술되어 있다. 또한, 액상 경구 투여용 제형을 만드는 기술과 조성물은 본 발명에 인용 참조된 Marcel Dekker, Inc.,에서 출판한 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System (Lieberman, Rieger and Baker, editors)에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물을 주사(예: 연속 주입 또는 거환 주입)를 통하여 비경구적으로 투여하는 경우, 비경구적 투여용 제형으로는 서스펜션, 용액, 지성 또는 수성 담체를 이용한 에멀션의 형태일 수 있으며, 이와 같은 제형들은 안정화제, 현탁제, 분산제 등과 같은 제약학적으로 필수적인 첨가제를 부가적으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 주입 가능한 제형으로서 개조한 분말 형태일 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여량은 처방을 요하는 고통의 정도, 증상의 심각함, 투여 경로, 투여 빈도수, 부작용의 여부, 및 사용되고 있는 화합물을 종류에 따라 다르다.

여기서 사용되는 용어 "Et"는 에틸기이고 "Bu"는 부틸기이다. "THF"는 테트라하이드로퓨란이다. "DMAC"는 디메틸 에스테이트이다. "Ph"는 페닐기이다. Z; Y₁; Y₂; R¹; R²; R³; R⁴; 및 R⁵는 본 출원서에 정의된 바와 같다.

일반식 (Ⅰ)의 크산틴 화합물을 생성하기 위한 반응식 1(여기서, Z는 CH₂이고 Y₁은 N이다)에 나와 있는 합성 경로는 다음에 같이 설명된다:

반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물(Ⅱ)를 산의 존재하에 화합물(Ⅲ)의 벤즈알데히드를 이용하는 2단계 방법에 따라 환원성 아미노화 반응을 거친 후에, 환원제로 환원시켜 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅳ)을 생성한다:

여기서, X¹은 카르복사미드, X²는 아미노기, 그리고 Z는 CH₂이다.

이 단계에서 사용되는 산은 토스산이나 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산이 될 수 있다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적당한 환원제로는 붕소수소화 나트륨과 같은 보란 음이온이 있다. 상기 반응식 5의 반응은 메탄올이나 THF와 같은 적당한 용매에서 일어난다.

그 다음, 다음 반응식 6에서와 같이, 상기 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜 하기에 나타낸 바와 같은 화합물(Ⅴ)의 하이포크산틴을 형성한다:

여기서, X₁은 카르복사미드, Z는 CH₂, 그리고 Y₁은 N이다. Y₂가 CH인 화합물(Ⅴ)을 생성하기 위해서는 적당한 에스테르, 바람직하게는 트리에틸오르토포르메이트를 이용하여 고리화 반응을 유도한다. Y₂가 N인 화합물(Ⅴ)을 생성하기 위해서는 적당한 아질산을 이용하여 고리화 반응을 유도한다.

그리고, 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물(Ⅴ)의 6-옥소기가 연속적인 할로겐화 반응(예: 염소화 반응)과 치환 반응에 의해 아민으로 치환되어 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅰ)을 생성한다:

여기서, Z는 CH₂이고 Y₁은 N이다.

이때, 할로겐화제는 옥시염화인, 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 염소화제인 것이 바람직하다. 할로겐화 단계는 DMF와 같은 적당한 용매에서 일어난다. 이렇게 해서 생성된 할로겐화 중간물질은 아민과 반응하여 알콜 용액이나 수용성 용액에서 화합물(Ⅴ)을 형성한다. 할로겐화 반응과 치환 반응은 적당한 온도 범위, 바람직하게는 약 50 ℃ 미만에서 일어난다.

그리고, 상기 반응식 2에 나타낸 경로는 상기 반응식 1의 변형이다. 반응식 2는 Z가 CH₂이고 Y₁과 Y₂가 CH인 화합물(I)을 얻고자 할 때에 사용된다. 반응식 2에서, 이미다졸 출발 물질은 카르복사미드 대신에 에스테르로 치환된다. 상기 반응식 2의 크산틴 화합물을 생성하는 방법은 다음과 같다:

우선, 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화합물(Ⅱ)을 산의 존재하에 화합물(Ⅲ)의 벤즈알데히드를 이용하는 2단계 방법에 따라 환원성 아미노화 반응을 거친 후에, 환원제로 환원시켜 의해 환원되어 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅳ)을 생성한다:

여기서, X¹은 에틸에스테르와 같은 에스테르, X²는 아미노기, 그리고 Z는 CH₂이다. 이 단계에서 사용되는 산은 토스산이나 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산이 될 수 있다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적당한 환원제로는 붕소수소화 나트륨과 같은 보란 음이온이 있다. 반응식 8의 반응은 메탄올이나 THF와 같은 적당한 용매에서 일어난다.

그 다음, 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화합물(Ⅳ)를 고리화 반응시켜 화합물(Ⅴ)의 하이포크산틴을 형성한다:

여기서, X₁은 에틸에스테르와 같은 에스테르, Z는 CH₂, 그리고 Y₁과 Y₂는 CH이다. 고리화 반응은 알콕시화 나트륨이나 알콕시화 칼륨(예: T-부톡시화 칼륨)과 같은 염기와 함께 에틸 3-에톡시아클릴레이트와 같은 프로페노에이트를 이용하여 유도한다.

그리고 나서, 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물(Ⅴ)의 6-옥소기가 연속적인 할로겐화 반응(예: 염소화 반응)과 치환 반응에 의해 아민으로 치환되어 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅰ)을 생성한다:

여기서, Z는 CH₂이고 Y₁과 Y₂는 CH이다.

그리고, 상기 반응식 3에 나와 있는 합성 경로는 반응식 2의 변형이다. 합성 반응식 3은 Y₁과 Y₂가 CH인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고자 할 때에 사용된다. 합성 반응식 3에서, 이미다졸 출발 물질은 할로겐으로 이치환된다. 합성 반응식 3의 크산틴 화합물을 생성하는 방법은 다음과 같다:

다음 반응식 11에 나타낸 바와 같이, X₁위치와 X₂위치에서 할로겐, 바람직하게는 브롬으로 치환된 화합물(Ⅱ)이 출발 물질이다. 할로겐 중에서 한 개가 구리 시아닌과 반응하여 시아닌으로 치환된다. 이렇게 해서 형성된 니트릴은 카르복시산으로 가수 분해되고 에스테르로 변한다. 에스테르가 형성되면, 나머지 브롬이 화합물(Ⅵ)과 반응하여 아민으로 치환되고 하기에 나타낸 것과 같이 화합물(Ⅳ)을 생성한다:

여기서, X₁은브롬과 같은 할로겐이다.

그리고, 반응식 12와 같이, 상기 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜 화합물(Ⅴ)의 하이포크산틴을 형성한다:

여기서, Y₁과 Y₂는 CH이다.

고리화 반응은 알콕시화 나트륨이나 알콕시화 칼륨(예: T-부톡시화 칼륨)과 같은 염기와 함께 에틸 3-에톡시아클릴레이트와 같은 프로페노에이트를 이용하여 유도한다.

그 다음 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물(Ⅴ)의 6-옥소기가 연속적인 할로겐화 반응(예: 염소화 반응)과 치환 반응에 의해 아민으로 치환되어 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅰ)을 생성한다:

여기서, Y₁과 Y₂는 CH이다.

한편, 상기 반응식 4에 나와 있는 합성 경로는 상기 반응식 1과 상기 반응식 3과 같은 화학 작용을 이용한다. 반응식 4는 Y₁이 N인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고자 할 때에 사용된다. 반응식 4에서, 이미다졸 출발 물질은 할로겐으로 이치환된다. 반응식 4의 크산틴 화합물을 생성하는 방법은 다음과 같다:

다음 반응식 14에 나타낸 바와 같이, X₁위치와 X₂위치에서 할로겐, 바람직하게는 브롬으로 치환된 화합물(Ⅱ)이 출발 물질이다. 할로겐 중에서 한 개가 구리 시아닌과 반응하여 시아닌으로 치환된다. 이렇게 해서 형성된 니트릴이 반응하여 카르복사미드를 형성한다. 카르복사미드가 형성되면, 나머지 브롬이 화합물(Ⅹ)과 반응하여 아민으로 치환되고 하기에 나타낸 것과 같이 화합물(Ⅳ)을 생성한다:

여기서, X₁은 카르복사미드이다.

그리고, 반응식 15에 나타낸 바와 같이 상기 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜 화합물(Ⅴ)의 하이포크산틴을 형성한다:

여기서, Y₁은 CH이다.

Y₂가 CH인 화합물(Ⅴ)을 생성하기 위해서는 적당한 에스테르, 바람직하게는 트리에틸오르토포르메이트를 이용하여 고리화 반응을 유도한다. Y₂가 N인 화합물(Ⅴ)을 생성하기 위해서는 적당한 아질산을 이용하여 고리화 반응을 유도한다.

그 다음, 반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화합물(Ⅷ)의 6-옥소기가 연속적인 할로겐화 반응(예: 염소화 반응)과 치환 반응에 의해 아민으로 변하여 하기에 나타낸 바와 같이 화합물(Ⅰ)을 생성한다:

여기서, Y₁은 N이다.

할로겐화제는 옥시염화인, 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 염소화제인 것이 바람직하다. 할로겐화 단계는 DMF와 같은 적당한 용매에서 일어난다. 이렇게 해서 생성된 할로겐화 중간물질은 아민과 반응하여 알콜 용액이나 수용성 용액에서 화합물(Ⅴ)을 형성한다. 할로겐화 반응과 치환 반응은 적당한 온도 범위, 바람직하게는 약 50 ℃ 미만에서 일어난다.

실시예 1

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린

목적 화합물은 다음 반응식 17에 나타낸 바와 같은 경로에 의해 제조된다:

이 합성 경로는 하기에 설명하는 바와 같은 조건에서 일어난다. 이 합성 경로는 당해 기술에 공지된 다른 적당한 조건에서 일어날 수 있으며, 본 발명은 여기에 설명되어 있는 특정한 조건에만 한정되지 않는다.

(i) 메틸 2-메틸프로피온이미데이트 염화수소의 제조

(a) 16 ㎏ 저울에 물중탕을 올려 놓았다. 4ℓ 삼각플라스크를 물중탕에 올려 놓고 온도계와 가스 공급관을 설치하였다. 적당한 교반기 공간을 두고 플라스크에 기계적 교반 장치를 달아서 반응물를 플라스크에 첨가할 수 있도록 하였다. 플라스크에 메틸 tert-부틸 에테르(3.0 ℓ)를 첨가하고 물중탕에 얼음물을 첨가하였다. 교반기를 시동하여 적당한 교반이 이루어지도록 설정하였다.

(b) 저울의 무게를 달았다. 가스 공급관을 통하여 메틸 tert-부틸 에테르에 무수 염화수소 가스(420 g)를 한 시간 동안 장입시켰다. 첨가 속도를 조절하여 반응 온도가 20 ℃ 미만이 되게 하였다.

(c) 무수 염화수소 가스(420 g)를 모두 첨가한 후, 용액을 5 ℃로 냉각시켰다.

(d) 메탄올(387.4 g)과 이소부틸니트릴(717.0 g)을 합하여 5 분 동안 섞어서 균일한 용액을 얻었다.

(e) 반응 온도를 10 ℃ 아래로 유지하는 속도로 단계 (d)에서 만든 용액을 반응물에 적가하였다. 이렇게 해서 얻은 맑은 용액을 밤새도록 교반시키면서 실온(23 ℃)으로 가온하였다. 밤새 교반시키는 동안에, 용액에서 생성물이 결정으로 석출되었다.

(f) 농도가 진한 백색 서스펜션을 얼음/물 중탕에서 5 ℃ 아래로 냉각시키고 약 2 시간 동안 교반시켰다.

(g) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 4ℓ 여과 플라스크에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 253㎜ 흡인 여과기를 장착시켰다. 진공 펌프를 시동하고 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (f)의 서스펜션을 진공 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르(500 ㎖)로 세척하였다.

(h) 첫 번째로 회수한 생성물, 메틸 2-메틸프로피온이미데이트 염화수소를 공기 건조시키고 칭량한 후, 폴리에틸렌 백으로 옮겨서 실온에서 보관하였다.

(i) 단계 (g)에서 얻은 여과물을 교반시키지 않고 동결기(-10 ℃)에서 3 일 동안 두었다. 그러는 동안에, 용액에서 생성물이 결정으로 석출되었다.

(j) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 4ℓ 여과 플라스크에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 150㎜ 흡인 여과기를 장착시켰다. 진공 펌프를 시동하고 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (i)의 서스펜션을 진공 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르(200 ㎖)로 세척하였다.

(k) 두 번째로 회수한 생성물, 메틸 2-메틸프로피온이미데이트 염화수소를 공기 건조시키고 칭량한 후, 폴리에틸렌 백으로 옮겨서 실온에서 보관하였다.

(l) 단계 (j)에서 얻은 여과물을 교반시키지 않고 동결기(-10 ℃)에서 2 주일 동안 두었다. 그러는 동안에, 용액에서 생성물이 결정으로 석출되었다.

(m) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 4ℓ 여과 플라스크에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 150㎜ 흡인 여과기를 장착시켰다. 진공 펌프를 시동하고 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (l)의 서스펜션을 진공 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르(200 ㎖)로 세척하였다.

(n) 세 번째로 회수한 생성물, 메틸 2-메틸프로피온이미데이트 염화수소를 공기 건조시키고 칭량한 후, 폴리에틸렌 백으로 옮겨서 실온에서 보관하였다.

(ⅱ) 2-메틸프로피온-N-시아노이미데이트의 제조

(a) 오버헤드 기계적 교반기와 온도계를 장착한 25ℓ 폴리프로필렌 용기에 메틸 2-메틸프로피온이미데이트 염화수소(1507.0 g)와 차가운 (약 2 ℃) 시안아미드, 50% 수용액(111.8 g)을 가하였다.

(b) 교반기를 시동하고 고속으로 설정하여 세차게 교반하였다. 수소 인산 나트륨 도데카수화물(5910.0 g)을 200-300 g 분량씩 2.25 시간 동안 첨가하였다. pH 페이퍼를 이용하여 반응 혼합물의 pH를 확인하였다. 수소 인산 나트륨 도데카수화물을 첨가하는 동안에 물(4 ×300.0 ㎖)을 나누어 첨가하면서 pH 범위를 5 내지 6으로 유지하였다.

(c) 첨가가 완료되면, 슬러리를 한 시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 진하게 하였다. 물(500 ㎖)과 메틸 tert-부틸 에테르(1.0 ℓ)를 첨가하고 슬러리를 다시 두 시간 동안 교반시켰다.

(d) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 여과 장치에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 18.6㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100.0 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (c)에서 얻은 용액을 진공 여과하고 여과 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(2 ×500.0 ㎖)로 세척하였다.

(e) 여과액을 5ℓ 분리 깔대기로 옮기고 약 10 분 동안 분리하였다. 층분리가 일어나면, 하위(수용액)층을 다른 5ℓ 분리 깔대기로 옮겼다. 상위(유기)층은 적당한 용기로 배출하여 다음 이용을 위하여 따로 보관하였다.

(f) 단계 (e)에서 얻은 수용액층을 메틸 tert-부틸 에테르(500.0 ㎖)로 세척하고 이상성 혼합물을 약 10 분 동안 분리시켰다. 하위(수용액)층을 적당한 용기로 배출하여 폐기하였다.

(g) 단계 (f)에서 얻은 유기층을 단계 (e)에서 얻은 유기층과 합하였다.

(h) 이 혼합 유기층에 황산나트륨(100.0 g)을 첨가하였다. 유리 교반 막대를 가지고 간헐적으로 약 30 분 동안 혼합물을 천천히 교반시켰다.

(i) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 여과 장치에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 여과 깔대기를 장착시켰다. 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100.0 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (h)에서 얻은 용액을 진공 여과하고 여과 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(250.0 ㎖)로 세척하였다.

(j) 여과액과 세척액을 합한 것을 회전 증발기에 연결시킨 3ℓ 회전 증발구로 옮겨 담았다. 생성물을 함유하는 전체 용액을 진공(약 23 내지 26 인치 Hg 진공)하에 일정한 무게로 농축시켰다. 생성물인 메틸 2-메틸프로피온-N-시아노이미데이트를 다음 단계에 직접 사용하였다.

(ⅲ) 2-메틸프로피온-N-시아노메틸이미데이트의 제조

(a) 네 개의 목이 달린 5ℓ 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 기계적 교반기, 가시 분사관, 압력 균일화 암이 달린 500㎖ 첨가 깔대기, 그리고 온도계를 장착하였다. 이 장치를 비어 있는 수조에 넣고 메탄올(300 ㎖)을 채웠다. 교반기를 시동하고 30 분 동안 용액 속에 질소 기체의 기포를 발생시켰다.

(b) 반응기에 메틸 2-메틸프로피온-N-시아노이미데이트(264.6 g)와 아미노아세토니트릴 염화수소(317.8 g)를 장입하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 15 분 동안 계속 질소 기포를 발생시켰다.

(c) 트리에틸아민(408.4 g)을 적가 깔대기에 장입시켰다. 속이 비어 있는 수조에 얼음/물을 채우고 반응 혼합물을 20 ℃ 아래로 냉각시켰다.

(d) 트리에틸아민(408.4 g)을 반응물 온도를 40 ℃로 유지하는 속도로 첨가시켰다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 교반시켰다. TLC 분석법으로 반응이 완료되었는지를 확인하였다.

(e) 4ℓ 폴리프로필렌 비이커를 비어 있는 수조에 넣고 물(2.0 ℓ)을 채웠다. 교반기를 시동하고 고속으로 설정하여 세차게 교반시켰다. 계속 교반시키면서 단계 (d)에서 얻은 플라스크의 내용물을 물에 부었다.

(f) 얼음/물 혼합물을 수조에 가하고 약 1.5 시간 동안 세게 교반하면서 냉각시켰다. 그 동안, 생성물을 크림색 고체 상태의 결정으로 석출하였다.

(g) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 여과 장치에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 18.6㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 메틸 tert-부틸 에테르(100.0 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (f)에서 얻은 용액을 진공 여과하고 여과 케이크를 얼음 냉수(300 ㎖)로 세척하였다.

(h) 여과 케이크를 필터 상에서 약 2 시간 동안(수용기에 여과액이 거의 떨어지지 않을 때까지) 공기 건조시켰다.

(i) 고체물을 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 건조 오븐에 옮겼다. 고압 펌프(29인치 Hg 진공)를 이용하여 고체물을 일정한 무게가 될 때까지 진공 건조시켰다.

(j) 건조시킨 화합물, 2-메틸프로피온-N-시아노-N'-시아노메틸아미딘을 오븐에서 꺼내어 칭량하고 호박색 유리병에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(ⅳ) 4-아미노-5-시아노-2-(2-메틸에틸)이미다졸의 제조

(a) 세 개의 목이 달린 5ℓ 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 질소 공급관, 및 온도계를 장착하였다. 플라스크에 메틸 2-메틸프로피온-N-시아노-N'-시아노메틸아미딘(450 g)과 테트라하이드로퓨란(2.0 ℓ)을 장입하고 교반기를 시동하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다.

(b) 이 비균질 혼합물에 tert-부톡시화 칼륨(673 g)을 두 시간에 거쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 속도를 조절하면서 온도를 30 ℃에서 40 ℃ 사이로 유지하였다. 온도가 30 ℃일 때, 균질 용액을 얻었다.

(c) tert-부톡시화 칼륨을 모두 첨가한 후, 옅은 갈색 용액을 40 ℃에서 10 분 동안 더 교반시켰다. 박막 크로마토그래프법(TLC)을 이용하여 반응이 끝났는지를 확인하였다.

(d) 이 반응 혼합물에 메탄올(500 ㎖)을 첨가하고 얼음을 이용하여 용액을 5 ℃로 냉각시켰다.

(e) 얼음/물 중탕을 이용하여 반응물 온도를 20 ℃ 아래로 유지하는 속도로 한 시간 동안 농축 염산(36% 용액 600 g)을 첨가하였다.

(f) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 4ℓ 여과 장치에 Sharkskin^TM여과지를 끼운 27㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 메탄올(10 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (e)에서 얻은 용액을 여과하고 회수하였다.

(g) 그런 다음, 침전물을 메탄올(2 ×500 ㎖)로 세척하고 세척액을 회수하였다.

(h) 단계 (f)와 (g)에서 얻은 여과액을 합쳐서 회전 증발기에 연결된 3ℓ 증발구로 옮겼다. 증발구의 내용물을 감압(약 25 인치 Hg 압력)하에 최소 부피로 농축시켰다.

(i) 3ℓ 증발구에 톨루엔(2.250 ㎖)을 첨가하고 증발구의 내용물을 농축시켰다.

(j) 맑은 갈색 용액이 담긴 3ℓ 증발구에 에틸아세테이트(1500 ㎖)를 첨가하고 용액을 한 시간 동안 가열하여 환류하였다.

(k) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 4ℓ 여과 장치에 여과지를 끼운 10㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 에틸아세테이트(10 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (j)에서 얻은 뜨거운 에틸아세테이트 혼합물을 정화시키고 여과액을 회수하였다.

(l) 여과액을 밤새동안 냉장고(5 ℃)에 보관하는 동안에 생성물이 침전되었다.

(m) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 2ℓ 여과 장치에 여과지를 끼운 24㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 에틸아세테이트(10 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (l)에서 얻은 서스펜션을 여과하였다.

(n) 생성물, 4-아미노-5-시아노-2-(2-메틸에틸)이미다졸을 차가운(5 ℃) 에틸아세테이트(250 ㎖)로 세척하고 공기 건조시켰다.

(o) 단계 (m)에서 얻은 여과액을 회전 증발기에 연결된 3ℓ 증발구로 옮겼다. 증발구의 내용물을 감압(약 27 인치 Hg 압력)하에 약 500 ㎖로 농축시켰다.

(p) 회전 증발구와 내용물을 5 시간 동안 얼음탕에 옮겨서 추가 생성물을 결정화시켰다.

(q) Gast^??베인 진공 펌프에 부착시킨 1ℓ 여과 장치에 여과지를 끼운 10㎝ 흡인 여과기를 장착시켰다. 여과지를 에틸아세테이트(10 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (p)에서 얻은 용액을 여과시켰다.

(r) 생성물, 4-아미노-5-시아노-2-(2-메틸에틸)이미다졸을 차가운 에틸아세테이트(100 ㎖)로 세척하였다.

(s) 젖은 상태의 제 1 및 제 2 생성물(각각 단계 (n)와 (r)에서 얻음)을 합하여 진공 건조 오븐 내에서 60 ℃로 건조시켰다.

(ⅴ) 4-아미노-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드의 제조

(a) 오버헤드 기계 교반기, 부가 깔대기, 및 온도계를 장착한 전기 가열 맨틀에 세 개의 목이 달린 2ℓ 둥근 바닥 플라스크를 장치하였다. 플라스크에 96.3% 황산(152.6 g)을 장입하고 교반기를 시동하였다.

(b) 물(10.8 g)을 적가 깔대기에 부어 넣었다. 그리고 교반시킨 산에 물을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 5 분 동안 교반하여 균질화시켰다.

(c) 온도가 약 90 ℃가 될 때까지 4-아미노-5-시아노-2-(2-메틸에틸)이미다졸(131.6 g)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 속도를 더 낮추어 반응물 온도가 90 ℃ 이상, 100 ℃ 이하를 유지하도록 하였다. 첨가 시간은 약 2 시간이었다. 완전히 첨가한 후, 30 분 동안 천천히 가열하면서 온도를 90 ℃ 내지 100 ℃로 유지하였다. 그런 다음, TLC를 이용하여 반응물의 반응이 완료되었는지를 확인하였다.

(d) 진한 반응 혼합물을 담고 있는 세 개의 목이 달인 2ℓ 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에서 물중탕으로 옮겼다. 물중탕을 얼음물로 채우고 교반시킨 반응 혼합물을 약 40 ℃로 냉각하였다.

(e) 이 반응 혼합물에 얼음 냉각하면서 반응 온도를 40 ℃ 아래로 유지하는 속도로 충분히 교반하면서 조심스럽게 메탄올(250 ㎖)을 첨가하였다.

(f) 첨가가 완료되면, 20 ℃ 아래로 냉각시키면서 얼음 냉각반응 혼합물을 교반시켰다. 교반기를 고속으로 설정하고 세 시간 동안 탄산수소나트륨(450.0 g)을 조금씩 첨가하였다.

(g) 진한 슬러리에 물(250.0 ㎖)을 첨가하고, 입상 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 한 시간 동안 교반시켰다.

(h) 20㎝ 흡인 여과기를 2ℓ 여과 플라스크 수용기에 끼우고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 메탄올(20 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다.

(i) 여과 케이크를 메탄올(250 ㎖)로 세척하고 균열을 최소화하기 위하여 손으로 눌러 다졌다. 그리고, 수용기로 여과액이 거의 떨어지지 않을 때까지 흡입을 계속하였다.

(j) 여과물을 회전 증발기에 장치한 3ℓ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 약 500 ㎖로 농축시켰다.

(k) 증발기에서 플라스크를 떼어 내고 얼음물 냉각조로 옮겼다. 플라스크에 오버헤드 기계 교반기를 장착하고 그 내용물을 약 4 시간 동안 5 ℃로 냉각시키면서 교반하였다.

(l) 14㎝ 흡인 여과기를 2ℓ 여과 플라스크 수용기에 끼우고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 메탄올(20 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다.

(m) 여과 케이크를 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 진공 오븐(30 인치 Hg 진공)에서 약 15 시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다.

(n) 건조시킨 생성물, 4-아미노-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드를 오븐에서 꺼내어 칭량하고 폴리에틸렌 백에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(o) 단계 (l)에서 얻은 여과액을 회전 증발기에 장치한 1ℓ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 약 100 ㎖로 농축시켰다.

(p) 10㎝ 흡인 여과기를 2ℓ 여과 플라스크 수용기에 끼우고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 메탄올(20 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다.

(q) 여과 케이크를 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 진공 오븐(30 인치 Hg 진공)에서 약 14 시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다.

(r) 건조시킨 생성물, 4-아미노-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드를 오븐에서 꺼내어 칭량하고 폴리에틸렌 백에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(s) 단계 (n)의 건조 생성물(첫 번째 회수)과 단계 (r)의 건조 생성물(두 번째 회수)을 합하고 칭량하고 폴리에틸렌 백에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(ⅵ) 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드의 제조

(a) 전기 가열 맨틀에 세 개의 목이 달린 250㎖ 둥근 바닥 플라스크를 담고 기계 교반기와 온도계를 설치하였다. 메탄올(60 ㎖)을 첨가하고 교반기를 시동하였다. 4-아미노-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드(12.6 g), p-톨루엔술폰산 일수화물(0.14 g), 및 메탄올(15 ㎖)에 녹인 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(17.6 g)를 순차적으로 첨가하고 서스펜션을 교반시켰다.

(b) 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 TLC로 분석하여 4-아미노-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드(출발 물질)가 모두 소비되었는지를 확인하였다.

(c) 반응 플라스크에 증류 헤드와 수냉각 증류 냉각기와 수용 플라스크를 설치하였다. 가열 맨틀을 Variac 변압기에 꽂고 변압기를 약 30% 출력으로 설정한 다음에 전원을 인가하였다. 반응물을 비등점까지 가열하였다.

(d) 비등점에 이르렀을 대, 용매가 증류되기 시작하였다. 대기 증류로 약 30 ㎖의 용매가 제거되었다. 가열을 멈추고 가열 맨틀을 비어 있는 수조로 바꾸었다.

(e) 얼음/물 혼합물을 수조에 첨가하였다. 온도가 20 ℃ 아래로 떨어질 때까지 혼합물을 교반시키면서 냉각시킨 후, 얼음조를 꺼냈다.

(f) 톨루엔(30 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 플라스크에 분말 부가 깔대기를 끼우고, 교반시키면서 약 10 분 동안 붕소수소화 나트륨(5.96 g)을 에탄올(40 ㎖)에 형성한 서스펜션으로 첨가하였다.

(g) 가열 맨틀을 Variac 변압기에 꽂고 변압기를 약 30% 출력으로 설정한 다음에 전원을 인가하였다. 반응물을 약 40 ℃까지 가열하였다.

(h) 반응 혼합물을 약 40 ℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 이민 반응의 진행 정도를 TLC로 확인하였다.

(i) 반응이 끝난 것으로 확인되면, 가열을 멈추고 교반 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.

(j) 반응 혼합물에 물(60 ㎖)을 붓고 수용액을 에틸아세테이트(3 ×70 ㎖)로 추출하였다.

(k) 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘(10 g)으로 처리하였다. 수용액을 버렸다.

(l) 5.3㎝ 흡인 여과기에 500㎖ 여과 플라스크 수용기를 설치하고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 에틸아세테이트(5 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다. 건조제를 에틸아세테이트(약 20 ㎖)로 세척하였다.

(m) 용액을 회전 증발기에 연결한 목이 한 개 달린 500㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 용액을 약 60 ㎖의 부피로 농축시켰다.

(n) 회전 증발기에서 플라스크를 떼어 내고 자기 교반 플레이트에 올려 놓은 비어 있는 수조로 옮겼다. 에틸아세테이트(30 ㎖)를 첨가하고 교반기를 시동하였다. 수조에 얼음/물을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 냉각시키면서 교반하였다.

(o) 5.3㎝ 흡인 여과기를 250㎖ 여과 플라스크 수용기에 끼우고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 에틸아세테이트(약 5 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다. 고체물을 에틸아세테이트(약 10 ㎖)로 세척하였다. 균열을 최소화하기 위하여 여과 케이크를 손으로 눌러 다졌다. 그리고, 수용기로 여과액이 거의 떨어지지 않을 때까지 흡입을 계속하였다.

(p) 여과 케이크를 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 진공 오븐(2 ㎜ Hg 진공)에서 약 15 시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다.

(q) 건조시킨 생성물, 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드를 오븐에서 꺼내어 칭량하고 호박색 유리병에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(ⅶ) 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-(2-메틸에틸)하이포크산틴의 제조

(a) 자기 교반 플레이트 위에 올려 놓은 전기 가열 맨틀에 세 개의 목이 달린 250㎖ 둥근 바닥 플라스크를 담고, 수냉각 증류 냉각기와 온도계를 구비한 증류 헤드를 설치하였다. 자기 교반 막대를 플라스크에 넣고, 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-2-(2메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸에틸)이미다졸-5-카르복사미드(17.5 g)와 트리에틸오르토포르메이트(12 ㎖)와 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 50 ㎎)과 톨루엔(50 ㎖)을 플라스크에 넣고 교반기를 시동하였다.

(b) 가열 맨틀을 Variac 변압기에 꽂고 변압기를 약 30% 출력으로 설정한 다음에 전원을 인가하였다.

(c) 가열을 계속하여 혼합물이 환류되지 않을 때까지 온도를 증가시켰다.

(d) 환류를 계속하고 증류물을 회수하였다. 그 동안, 혼합물의 내부 온도를 110 ℃로 올렸다. 그런 다음, 반응물을 TLC로 분석하였다.

(e) 반응 혼합물을 담고 있는 목이 세 개 달린 250㎖ 둥근 바닥 플라스크를 가열 맨틀에서 수조로 옮겼다. 수조를 얼음/물 혼합물로 채우고 반응물을 교반시키면서 약 5 ℃로 냉각시켰다.

(f) 약 한 시간 동안 계속 냉각시키면서 반응 혼합물을 교반하였다.

(g) 8.3㎝ 흡인 여과기에 250㎖ 여과 플라스크 수용기를 설치하고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 톨루엔(10 ㎖)으로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다.

(h) 여과 케이크를 톨루엔(25 ㎖)으로 세척하였다. 균열을 최소화하기 위하여 여과 케이크를 손으로 눌러 다졌다. 그리고, 수용기로 여과액이 거의 떨어지지 않을 때까지 흡입을 계속하였다.

(i) 여과 케이크를 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 진공 오븐(2 ㎜ Hg 진공)에서 약 15 시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다.

(j) 건조시킨 생성물, 3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-(2-메틸에틸)하이포크산틴을 오븐에서 꺼내어 칭량하고 호박색 유리병에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(k) 단계 (h)에서 얻은 여과액을 회전 증발기에 연결한 목이 한 개 달린 250㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 용액을 약 20 ㎖의 부피로 농축시켰다.

(l) 회전 증발기에서 플라스크를 떼어 내고 에틸아세테이트(30 ㎖)로 처리한 후, 얼음/물 냉각조로 옮겼다. 내용물을 약 2 시간 동안 5 ℃ 아래로 냉각시키면서 자기로 교반시켰다.

(m) 4.3㎝ 흡인 여과기를 125㎖ 여과 플라스크 수용기에 끼우고, 이 장치를 Gast^??베인 진공 펌프에 부착시켰다. 여과기에 여과지를 끼우고 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 에틸아세테이트(2 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 서스펜션을 진공 여과하였다.

(n) 여과 케이크를 에틸아세테이트(10 ㎖)로 세척하였다. 균열을 최소화하기 위하여 여과 케이크를 손으로 눌러 다졌다. 그리고, 수용기로 여과액이 거의 떨어지지 않을 때까지 흡입을 계속하였다.

(o) 여과 케이크를 칭량한 유리 건조 팬에 올려 놓고 진공 오븐(2 ㎜ Hg 진공)에서 약 15 시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다.

(p) 건조시킨 생성물, 3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-(2-메틸에틸)-하이포크산틴을 오븐에서 꺼내어 칭량하고 호박색 유리병에 담아서 주위 온도로 보관하였다.

(ⅷ) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-이소프로필-3H-퓨린의 제조

(1) 비어 있는 플라스틱 냉각조에 넣은 세 개의 목이 달린 12ℓ둥근 바닥 반응기에 오버헤드 교반기, 6인치 분말 깔때기, 500㎖ 압력 균일화 첨가 깔때기, 온도계 및 질소 발포기를 설치하였다. 그리고 분말 깔때기를 통하여 염화메틸렌(5.0 ℓ)과 N,N-디메틸포름아미드(390 ㎖)를 첨가하였다. 질소 기체 유량계를 시동하였다.

(2) 플라스틱 루킹에 얼음/물 혼합물을 채웠다. 교반기를 시동하고 반응 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃로 냉각시켰다.

(3) 첨가 깔때기에 옥시염화인(475 ㎖)을 첨가하고 반응 온도를 15 ℃ 아래로 유지하는 속도(약 15 ㎖/분)로 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다.

(4) 반응 온도를 15 ℃ 아래로 유지하도록 하이포크산틴을 조금씩 첨가하였다. 칭량 용기를 염화메틸렌(355 ㎖)으로 씻고, 헹군 물을 반응 혼합물에 첨가하였다.

(5) 반응 혼합물을 실온(16 ℃)으로 가온하고 약 16 시간 동안 교반시켰다.

(6) 냉각조를 비우고 얼음/물 혼합물을 첨가하여 반응 온도를 10 ℃ 아래로 낮추었다.

(7) 물(1.0 ℓ)을 약 21 ㎖/분의 속도로 반응 용액에 적가하였다(총 첨가시간이 48 분이었다).

(8) 물을 첨가한 후, 외부에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 약 1 시간 반 동안 교반시켰다.

(9) 반응 용액에 디이소프로필 에테르(4.0 ℓ)를 첨가하고 혼합물을 약 10 분 동안 교반시켰다.

(10) 반응 용액의 교반을 중단하였다. 2상 용액을 22ℓ분별 깔때기에 부었다. 반응물을 염화메틸렌(415 ㎖)으로 씻고 헹군 물을 22ℓ분별 깔때기로 옮겨 부었다.

(11) 물(2.0 ℓ)을 첨가하고 2상 용액을 약 15 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 층을 분리시켰다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고, 상위(수용)층은 버렸다.

(12) 하위(유기)층은 다시 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 염화메틸렌(415 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 물(2.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물을 약 15 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 층을 분리시켰다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고, 상위 (수용)층은 버렸다.

(13) 하위(유기)층은 다시 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 염화메틸렌(420 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 물(2.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물을 약 15 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 층을 분리시켰다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고, 상위 (수용)층은 버렸다.

(14) 하위(유기)층은 다시 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 염화메틸렌(415 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 물(2.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물을 약 15 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 층을 분리시켰다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고, 상위 (수용)층은 버렸다.

(15) 하위(유기)층은 다시 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 염화메틸렌(415 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 물(2.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물을 약 15 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 층을 분리시켰다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고, 상위 (수용)층은 버렸다.

(16) 하위(유기)층은 다시 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 염화메틸렌(420 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 디이소프로필 에테르(2 ×2.5 ℓ)와 물(3.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물을 약 30 분 동안 고속 교반기로 교반시킨 후, 최소한 30 분 동안 층분리하도록 두었다. 하위(유기)층은 20ℓ뷔흐 회전 증발구로 배출하고, 상위 (수용)층은 버렸다.

(17) Gast^??베인 펌프(26-28 인치 Hg)를 이용하는 20ℓ뷔흐 회전 증발기 상에서 40 ℃ 미만의 반응 온도에서 반응물을 농축시켰다. 냉각기에 냉각물이 더 이상 보이지 않을 때까지 농축을 계속하였다. 반응 혼합물을 NMR로 체크하여 잔여 DMF 농도를 측정하였다.

(18) 반응물에 염화메틸렌(2.0 ℓ)을 첨가하고 혼합물이 균질해질 때까지 무진공 상태에서 회전 증발기 상에서 회전시켰다.

(19) 비어 있는 플라스틱 냉각조에 넣은 세 개의 목이 달린 12ℓ둥근 바닥 반응기에 오버헤드 교반기, 6인치 분말 깔때기 및 500㎖ 압력 균일화 첨가 깔때기를 설치하였다. 교반기를 시동하고 분말 깔때기를 통하여 70%(2.0 ℓ)을 첨가하였다.

(20) 냉각조에 얼음/물 혼합물을 채우고 단계 (19)의 용액을 5 ℃ 아래로 냉각시켰다.

(21) 액체 깔때기를 통하여 단계 (18)의 반응 혼합물을 압력 균일화 첨가 깔때기에 넣은 다음에 온도를 25 ℃ 아래로 유지하는 속도로 반응기에 첨가하였다. 반응 용기를 염화메틸렌(1.0 ℓ)으로 씻고, 헹군 물을 단계 (18)의 반응 혼합물에 첨가하였다.

(22) 반응 혼합물을 얼음조에서 약 한 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 밤새도록(약 13 시간 동안) 17 ℃로 가온하였다. 그런 다음, 혼합물을 TLC로 검사하여 목적 화합물로 변했는지 확인하였다.

(23) 반응이 종료된 것으로 확인되면, 반응 혼합물을 20ℓ뷔흐 회전 증발구로 옮겨 담았다. 단계 (22)의 반응기를 염화메틸렌(500 ㎖)으로 씻고, 헹군 물을 반응 혼합물에 회전 증발구에 첨가하였다.

(24) Gast^??베인 펌프(25-27 인치 Hg)를 이용하는 뷔흐 회전 증발기 상에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 냉각물이 더 이상 보이지 않을 때까지 농축을 계속하였다.

(25) 단계 (24)에서 얻은 진한 오일을 염화메틸렌(2.0 ℓ)에 녹였다.

(26) 반응 혼합물을 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 회전 증발구를 염화메틸렌(510 ㎖)으로 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 첨가하였다. 물(20 ℓ)을 첨가하고 분별 깔때기의 내용물을 고속 교반기로 약 2 분 동안 교반시켰다. 2상 혼합물이 분리되도록 약 10 분 동안 두었다.

(27) 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 상위(수용)층은 버렸다. 염화메틸렌(480 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 그 다음, 분별 깔때기에 1N 수산화나트륨 용액(2.0 ℓ)을 첨가하고 약 2 분 동안 교반시켰다. 2상 혼합물이 분리될 때까지 약 10 분 동안 두었다.

(28) 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 상위(수용)층은 버렸다. 염화메틸렌(500 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 그 다음, 분별 깔때기에 1N 수산화나트륨 용액(2.0 ℓ)을 첨가하고 약 2 분 동안 교반시켰다. 2상 혼합물이 분리될 때까지 약 10 분 동안 두었다.

(29) 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고 22ℓ분별 깔때기로 옮겼다. 상위(수용)층은 버렸다. 염화메틸렌(480 ㎖)으로 용기를 씻고 헹군 물을 분별 깔때기에 부었다. 그 다음, 첨가 간격 사이에 2 분 동안 교반시키면서 분별 깔때기에 1N 수산화나트륨 용액(2.0 ℓ)을 첨가하였다. 2상 혼합물이 분리될 때까지 약 10 분 동안 두었다.

(30) 상위(수용)층은 버렸다. 하위(유기)층은 적당한 용기로 배출하고 탈색 카본(300 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 5 분 동안 교반시켰다.

(31) 세 개의 목이 달린 12ℓ둥근 바닥 반응기에 기체 유/출입 어뎁터를 장착하고 뷔흐너^TM깔때기(1860 ㎜) 용기 여과지를 반응기의 한 개의 목에 장치하였다. 사용하지 않은 나머지 목은 유리 스토퍼로 밀봉하였다. 여과 장치를 Gast^??베인 펌프에 부착시켰다.

(32) 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 염화메틸엔(110 ㎖)으로 적셔서 제자리에 눌러 장치하고 셀라이트(200 g)로 건조 코팅시켰다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (30)의 반응 혼합물을 여과하였다. 반응 혼합물 용기를 염화메틸렌(510 ㎖)으로 씻고 헹군 물을 깔때기에 부었다. 여과 케이크를 염화메틸엔(1.0 ℓ)으로 세척하였다.

(33) 여과액을 20ℓ뷔흐 회전 증발기로 옮겨서 Gast^??베인 펌프(25-27 인치 Hg)를 이용하여 농축시켰다. 냉각기에 냉각물이 더 이상 보이지 않을 때까지 농축을 계속하였다.

(34) 가열 맨틀에 설치한 세 개의 목이 달린 22ℓ둥근 바닥 플라스크에 수냉 수직 냉각기, 오버헤드 교반기 및 6인치 분말 깔때기를 장착하였다.

(35) 아세토니트릴(8.0 ℓ)을 단계 (33)의 회전 증발구에 첨가하였다. 이렇게 해서 얻은 고체 서스펜션을 아세토니트릴에서 교반시키고 22ℓ반응기에 담았다. 아세토니트릴(2 ×4.0 ℓ)로 회전 증발구를 씻고 헹군 물을 22ℓ반응기에 부었다.

(36) 혼합물을 약 15 분 동안 환류시켰다. 그런 다음, 가열을 중단하고 혼합물을 환류점 아래로(1 ℃ 내지 2 ℃) 냉각시켰다.

(37) 탈색 카본(306 g)을 첨가하고 혼합물을 약 10 분 동안 환류시켰다.

(38) 수조에 넣은 세 개의 목이 달린 22ℓ둥근 바닥 반응기에 기체 유/출입 어뎁터를 장착하고 뷔흐너^TM깔때기(186 ㎜) 용기 여과지를 반응기의 한 개의 목에 장치하였다. 사용하지 않은 나머지 목은 유리 스토퍼로 밀봉하였다. 여과 장치를 Gast^??베인 펌프에 부착시켰다.

(39) 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 아세토니트릴(110 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하고 셀라이트(223 g)로 건조 코팅시켰다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (37)의 반응 혼합물을 여과하였다. 반응 혼합물 용기를 데운(약 50 ℃) 아세토니트릴(2 ×500 ㎖)로 세척하고 헹군 물을 사용하여 여과 케이크를 세척하였다.

(40) 반응기를 오버헤드 교반기였다. 교반기를 시동하고 얼음/물 혼합물을 수조에 첨가하였다. 여과액을 최소한 15 분 동안 5 ℃ 아래로 냉각시켰다.

(41) 여과 장치는 고무 흡인 칼라를 장착한 뷔흐너^TM깔때기(253 ㎜)이었다. 여과 장치를 20ℓ카보이의 상단에 올려 놓고 여과액을 받았다. 깔때기에 여과지를 깔고, 여과 장치를 Gast^??베인 펌프에 부착하였다.

(42) 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 아세토니트릴(110 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하였다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (40)의 22ℓ반응기의 내용물을 여과하였다. 여과된 고체를 차게 한(5 ℃ 미만) 아세토니트릴(2 ×500 ㎖)과 이소프로필 아세테이트(2 ×500 ㎖)로 세척하였다. 그리고, 깔때기의 선단에서 더 이상 액체가 떨어지지 않을 때까지 여과 케이크를 공기 건조시켰다.

(43) 고체를 20ℓ뷔흐 회전 증발구로 옮겨 담았다. 고체를 Gast^??베인 진공 펌프(25인치 Hg 이상)를 이용하는 회전 증발기 상에서 약 18 시간 동안 50 ℃에서 진공 건조한 후, HPLC로 분석하였다.

(44) 3.0ℓ용매 저장기가 달린 큰 유리 칼럼에 질소 라인을 장착하고 수직 지지대에 올려 놓았다. 염화메틸렌(12.0 ℓ)의 실리카겔(4.8 ㎏)을 유리 칼럼에 채웠다. 액체 높이가 채운 실리카겔 바로 위가 될 때까지 염화메틸렌을 바닥에서 배출시켰다. 바다모래(1.5 ㎏)를 저장기의 상단에 첨가하였다.

(45) 5ℓ둥근 바닥 플라스크에 생성물(1부: 602.1 g; 2부: 588.8 g)을 염화메틸렌(2 ℓ)에 녹였다. 이 용액을 유리 칼럼에 부었다. 염화메틸렌(1 ℓ)으로 5ℓ둥근 바닥 플라스크를 씻고 헹군물을 칼럼에 부었다.

(46) 염화메틸렌에 녹인 2% 메탄올 용액(5 ×4 ℓ)을 조금씩 천천히 칼럼에 부었다. 칼럼에 상단 압력관을 설치하고 질소로 가압한 후, 분획(약 1 ℓ)을 회수하였다.

(47) 염화메틸렌에 녹인 5% 메탄올 용액(5 ×4 ℓ)을 조금씩 천천히 칼럼에 부었다. 칼럼에 상단 압력관을 설치하고 질소로 가압한 후, 분획(약 1 ℓ)을 회수하였다.

(48) 원하는 분획(1부: 분획 20-42; 2부: 분획 17-34)을 모두 20ℓ회전 증발구에 증발 속도에 필적한 속도로 첨가하였다. 염화메틸렌(50 ㎖)으로 각 분획 플라스크를 씻고 헹군물을 회전 증발구에 부었다.

(49) 생성물(1부와 2부를 합친 것)을 약 50 ℃에서 18 시간 동안 회전 증발기 위에서 건조시켰다.

(50) 가열 맨틀에 설치한 세 개의 목이 달린 22ℓ둥근 바닥 플라스크에 수냉 냉각기, 오버헤드 교반기 및 6인치 분말 깔때기를 장착하였다.

(51) 아세토니트릴(2 ×4.0 ℓ)을 생성물을 담고 있는 단계 (49)의 회전 증발구에 첨가하였다. 이 생성물을 아세토니트릴에 씻었다.

(52) 단계 (51)에서 얻은 서스펜션을 22ℓ반응기로 옮겨 담고 다시 아세토니트릴(1.0 ℓ)을 첨가하였다. 고체가 녹을 때까지(약 45 분 동안) 혼합물을 가열하여 환류시켰다.

(53) 세 개의 목이 달린 22ℓ둥근 바닥 반응기에 기체 유/출입 어뎁터를 장착하고 뷔흐너^TM깔때기(186 ㎜) 용기 여과지를 반응기의 한 개의 목에 장치하였다. 사용하지 않은 나머지 목은 유리 스토퍼로 밀봉하였다. 여과 장치를 Gast^??베인 펌프에 부착시켰다.

(54) 진공 펌프를 시동하였다. 여과지를 아세토니트릴(100 ㎖)로 적셔서 제자리에 눌러 장치하고 셀라이트(200 g)로 코팅시켰다. 여과지가 완전히 밀봉된 것을 확인한 후, 단계 (52)의 반응 혼합물을 여과하였다. 셀라이트 패드를 데운 아세토니트릴(333 ㎖)로 세척하고, 다시 아세토니트릴(2 ×333 ㎖)로 22ℓ반응기를 씻고 헹군 물을 사용하여 여과 케이크를 세척하였다.

(55) 22ℓ반응기를 얼음/물 중탕에 넣고 뷔흐너^TM깔때기를 오버헤드 교반 장치로 교체하였다. 교반기를 시동하고 용액을 3 내지 5 ℃로 냉각시키고 이 온도를 약 15 분 동안 유지시켰다.

(56) 22ℓ반응기의 내용물을 Sharkskin^TM여과지(아세토니트릴(100 ㎖)로 적셨다)를 끼운 뷔흐너^TM깔때기(253㎜)에서 20ℓ유리 카보이로 진공 여과시켰다. 여과 케이크를 차가운(5 ℃ 미만) 아세토니트릴(2 ×250 ㎖)과 이소프로필 아세테이트(2 ×250 ㎖)로 세척하였다. 그리고, 깔때기의 선단에서 더 이상 액체가 떨어지지 않을 때까지 여과 케이크를 공기 건조시켰다.

(57) 여과 케이크를 20ℓ뷔흐 회전 증발구로 옮겨 담았다. 그리고 여과 케이크를 Gast^??베인 진공 펌프(25인치 Hg 이상)를 이용하는 회전 증발기 상에서 약 15 시간 동안 50 ℃에서 진공 건조시켰다.

(58) 회전 증발기에서 목적 화합물을 분리하여 실온으로 냉각시켰다.

한편, 본 발명의 상세한 설명에서는 구체적인 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서 여러 가지 변형이 가능함은 물론이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안되며 후술하는 특허 청구의 범위뿐만 아니라 이 특허 청구의 범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

Claims

다음 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 있어서,

(상기 식에서, Y₁이 N이고;

Y₂가 N과 CH로 이루어진 군에서 선택되고;

Z가 CH₂이고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다)

(a) 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 벤즈알데히드와 반응시켜서 얻은 화합물을 환원제로 환원시켜 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(상기 식에서, X¹이 카르복사미드이고 X²가 아미노기이다),

(여기서, R³과 R⁴는 상기한 바와 같다),

(여기서, Z, X¹, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다);

(b) 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(여기서, Y₁, Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같고; Y₂는 에스테르를 이용한 고리화 반응이면 CH이고, 아질산을 이용한 고리화 반응이면 N이다); 및

(c) 연속되는 할로겐화 반응과 치환 반응을 통하여 상기 화합물(Ⅴ)을 아민으로 바꾸어 화합물(Ⅰ)을 얻는 단계를 포함하는 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물(Ⅲ)과의 반응은 산의 존재하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 산은 토스산과 P-톨루엔술폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 환원제는 보란 음이온(borane anion)인 것임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 에스테르는 트리에틸오르토포르메이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 할로겐화 반응은 염소화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 상기 화합물은 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린인 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 있어서,

(상기 식에서, Y₁과 Y₂가 CH이고;

Z가 CH₂이고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다)

(a) 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 벤즈알데히드와 반응시켜서 얻은 화합물을 환원제로 환원하여 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(상기 식에서, X¹이 에스테르이고 X²가 아미노기이다),

(여기서, R³과 R⁴는 상기한 바와 같다),

(여기서, Z, X¹, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다);

(b) 화합물(Ⅳ)을 고리화제와 반응시켜 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(여기서, Y₁, Y₂, Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다); 및

(c) 연속되는 할로겐화 반응과 치환 반응을 통하여 상기 화합물(Ⅴ)을 아민으로 바꾸어 화합물(Ⅰ)을 얻는 단계를 포함하는 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅲ)과의 반응은 산의 존재하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 산은 토스산과 P-톨루엔술폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 에스테르는 에틸에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 고리화제는 에틸 3-에톡시아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 할로겐화 반응은 염소화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물이 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린인 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 있어서,

(상기 식에서, Y₁과 Y₂가 CH이고;

Z가 CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃), CH=CH, C ≡C, NH, N(C₁-C₃알킬), O, S, C(O)CH₂및 OCH₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다)

(a) 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 시아닌과 반응시켜서 할로겐 한 개를 제거하고, 이렇게 해서 얻은 니트릴을 에스테르로 가수분해하고, 에스테르를 일반식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 나머지 할로겐을 아민으로 치환하여 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(상기 식에서, X¹과 X²가 할로겐이다),

(여기서, Z, R³및 R⁴는 상기한 바와 같다),

(여기서, X¹이 에스테르이고; Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다);

(b) 화합물(Ⅳ)을 고리화제와 반응시켜 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(여기서, Y₁, Y₂, Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다); 및

(c) 연속되는 할로겐화 반응과 치환 반응을 통하여 상기 화합물(Ⅴ)을 아민으로 바꾸어 화합물(Ⅰ)을 얻는 단계를 포함하는 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅱ)의 X¹과 X²가 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 고리화제는 에틸 3-에톡시아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 할로겐화 반응은 염소화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅳ)의 에스테르는 에틸에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 상기 화합물이 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린인 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 있어서,

(상기 식에서, Y₁과 Y₂가 CH이고;

Z가 CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃), CH=CH, C ≡C, NH, N(C₁-C₃알킬), O, S, C(O)CH₂및 OCH₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다)

(a) 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 시아닌과 반응시켜서 할로겐 한 개를 제거하고, 이렇게 해서 얻은 니트릴을 반응시켜 카르복사미드를 얻고, 카르복사미드를 일반식 (Ⅹ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 나머지 할로겐을 아민으로 치환하여 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(상기 식에서, X¹과 X²가 할로겐이다),

(여기서, Z, R³및 R⁴는 상기한 바와 같다),

(여기서, X¹이 카르복사미드이고; Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같다);

(b) 화합물(Ⅳ)을 고리화제와 반응시켜 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계,

(여기서, Y₁, Z, R³, R⁴및 R⁸은 상기한 바와 같고; Y₂는 에스테르를 이용한 고리화 반응이면 CH이고, 아질산을 이용한 고리화 반응이면 N이다); 및

(c) 연속되는 할로겐화 반응과 치환 반응을 통하여 상기 화합물(Ⅴ)을 아민으로 바꾸어 화합물(Ⅰ)을 얻는 단계를 포함하는 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 화합물(Ⅱ)의 X¹과 X²가 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, Y₁이 CH일 때, 상기 고리화제는 트리에틸오르토포르메이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 할로겐화 반응은 염소화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 상기 화합물이 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린인 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물.

(상기 식에서, Y₁과 Y₂가 서로 독립적으로 CH와 N으로 이루어진 군에서 선택되고;

Z가 CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃), CH=CH, C ≡C, NH, N(C₁-C₃알킬), O, S, C(O)CH₂및 OCH₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹과 R²가 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기, 그리고 C₃-C₈시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 C₁-C₁₂직쇄 또는 가지달린 알킬기이고;

R⁴가 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알킬기이거나 선택적으로 OH로 치환된 C₃-C₁₀시클로알케닐기이고; 그리고

R⁸이 선택적으로 OH로 치환된, C₁-C₈직쇄 또는 가지달린 알킬기이거나 C₃-C₈시클로알킬기이다)
제 26 항에 있어서, R⁴가 시클로펜틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 27 항에 있어서, R³이 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 28 항에 있어서, Z가 CH₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 26 항에 따른 화합물의 제약학적 조성물.
제 26 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 선택적인 PDE Ⅳ 억제가 요구되는 포유 동물에서 선택적으로 PDE Ⅳ를 억제하는 방법.
제 26 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기, 염증, 치매, 아토피성 질환, 비염, 및 사이토킨의 생리적 수준이 비정상적으로 높은 것과 관련한 질환 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법.