CN115925658B - 一种2-氨基乙基呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基乙基呋喃的制备方法，包括如下操作步骤：S1：以糠醛和硝基甲烷为原料，在碱作用下进行缩合反应生成2‑(2‑硝基乙烯基)呋喃；S2：将2‑(2‑硝基乙烯基)呋喃于溶剂中，在催化剂催化下，经还原剂还原制得2‑氨基乙基呋喃。本发明方法，各步骤涉及的原料物质均较易获得，且各步骤涉及的反应条件较为缓和，整体操作简单易行；步骤S2中采用金属复氢化物/质子酸复合还原‑催化方式制备2‑氨基乙基呋喃，避免了危化品四氢铝锂、钯碳等的使用，操作安全系数高，经济实用性高；与硼氢化钠/路易斯酸体系相比，无金属盐生成，后处理简单，避免了过滤难等问题；对反应体系的水分含量要求不高，易进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2-氨基乙基呋喃的制备方法。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是目前发病率较高的一类常见疾病，严重危害人类的健康。由于抑制血小板聚集药物在治疗血栓性疾病中发挥着重要的作用，抗血小板聚集药一直是人们研究的热点，也将成为一种医学趋势。
2-氨基乙基呋喃是一种医药中间体，主要用来合成与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛等十几种新药的前提原料。目前关于2-氨基乙基呋喃的报道主要有以下两种：(1)通过糠醛和硝基甲烷在氢氧化钠或醋酸铵/醋酸条件下缩合得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃，再用KBH4与BF3乙醚溶液生成的乙硼烷还原生成目标产物；(2)在有机溶剂中，使用还原剂LiAlH4还原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制备目标产物。在这些方法中，醋酸铵/醋酸体系制备2-(2-硝基乙烯基)呋喃的收率较低；还原剂KBH4与BF3乙醚溶液及LiAlH4价格昂贵，导致生产成本较大；另外，LiAlH4遇水易爆，危险系数高，不适合大规模工业化生产。有文献报道，3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于溶剂中，经金属复氢化物-金属盐/路易斯酸体系还原得到3-(2-胺乙基)吲哚，但该方法后处理有固体金属盐产生，后处理困难，且对反应体系水分含量要求较高。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，各步骤涉及的原料物质均较易获得，且各步骤涉及的反应条件较为缓和，整体操作简单易行；步骤S2中采用金属复氢化物/质子酸复合还原-催化方式制备2-氨基乙基呋喃，避免了危化品四氢铝锂、钯碳等的使用，操作安全系数高，经济实用性高；与硼氢化钠/路易斯酸体系相比，无金属盐生成，后处理简单，避免了过滤难等问题；对反应体系的水分含量要求不高，易进行工业化生产；所制备得到2-氨基乙基呋喃的收率和纯度均较高，并经中试试验验证，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，包括如下操作步骤：
S1：以糠醛和硝基甲烷为原料，在碱作用下进行缩合反应生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃；
S2：将2-(2-硝基乙烯基)呋喃于溶剂中，在催化剂催化下，经还原剂还原制得2-氨基乙基呋喃。
优选的技术方案是，所述的步骤S1中，所用的碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种，糠醛、硝基甲烷、碱的摩尔投料比为1：1～2：1～2.5。
进一步优选的技术方案有，所述的步骤S1中，所用的碱为氢氧化钠，糠醛、硝基甲烷、碱的摩尔投料比为1：1：1.1。
优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，所用的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化镁、硼氢化钙中的一种，所用的催化剂为三氟乙酸、乙酸、硫酸、甲磺酸中的一种，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、还原剂、催化剂的摩尔投料比为1：2～6：0.1～1，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、溶剂的质量投料比为1:5～15。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，所用的还原剂为硼氢化钠，所用的催化剂为三氟乙酸，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、还原剂、催化剂的摩尔投料比为1：5：0.1，所用的溶剂为四氢呋喃，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、溶剂的质量投料比为1:10。
优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，反应温度为-10～10℃、反应时间为1～5h。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，反应温度为-5～5℃、反应时间为2h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，反应温度为10～30℃、反应时间为1～5h。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，反应温度为20～25℃、反应时间为4h。
优选的技术方案还有，还包括步骤S3：将步骤S2制备得到的2-氨基乙基呋喃经精馏纯化，得2-氨基乙基呋喃纯品
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明的一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，各步骤涉及的原料物质均较易获得，且各步骤涉及的反应条件较为缓和，整体操作简单易行；步骤S2中采用金属复氢化物/质子酸复合还原-催化方式制备2-氨基乙基呋喃，避免了危化品四氢铝锂、钯碳等的使用，操作安全系数高，经济实用性高。
2、本发明的一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，与硼氢化钠/路易斯酸体系相比，无金属盐生成，后处理简单，避免了过滤难等问题；对反应体系的水分含量要求不高，易进行工业化生产。
3、本发明的一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，所制备得到2-氨基乙基呋喃的收率和纯度均较高，并经中试试验验证，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明一种2-氨基乙基呋喃的制备方法流程图；
图2的(a)为实施例1中所制备2-氨基乙基呋喃的气相色谱图；
图2的(b)为图2的(a)中气相色谱图对应的分析数据：
图3的(a)为实施例2中所制备2-氨基乙基呋喃的气相色谱图；
图3的(b)为图3的(a)中气相色谱图对应的分析数据；
图4的(a)为实施例3中所制备2-氨基乙基呋喃的气相色谱图；
图4的(b)为图4的(a)中气相色谱图对应的分析数据；
图5的(a)为实施例4中所制备2-氨基乙基呋喃的气相色谱图；
图5的(b)为图5的(a)中气相色谱图对应的分析数据。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明方法制备2-氨基乙基呋喃，其合成反应路线参见附图1，包括如下操作步骤：
步骤S1：在干燥洁净的反应瓶1#中，投入150.0g自来水，降温至0-5℃，再投入22.9g(0.57mol)氢氧化钠，搅拌溶解，降至室温备用；向干燥洁净的反应瓶2#中通氮气，依次投入50.0g(0.52mol)糠醛、100ml甲醇(79g)，降温至0℃，再投入31.8g(0.52mol)硝基甲烷，控制温度为-5-5℃，将1#反应瓶中配置好的氢氧化钠水溶液滴加至反应瓶2#中，滴加完毕，保持-5-5℃反应1-2h，薄层色谱法(TLC)监控反应进度，以糠醛消失为反应终点，反应完毕；在干燥洁净的反应瓶3#中依次投入150.0g自来水和150ml浓盐酸，搅拌下降温度至-5-5℃；将反应瓶2#中反应液滴加至反应瓶3#中，控制温度低于5℃；滴加完毕，保温-5-5℃搅拌反应0.5-1h，反应产物混合液依次经过滤、自来水洗涤滤饼、抽干；将滤饼转移至反应瓶4#中，投入150ml甲醇，室温搅拌1-2h；降温至0℃搅拌0.5-1h，过滤，抽干；40℃真空干燥4-6h，得2-(2-硝基乙烯基)呋喃59.8g，摩尔收率：82.6％(以糠醛计)，无需进一步纯化处理可直接用于下一步反应。
步骤S2和S3：向配有机械搅拌装置的反应瓶5#中依次投入上述步骤S1制得的59.8g(0.43mol)2-(2-硝基乙烯基)呋喃、598g四氢呋喃和4.9g(0.043mol)三氟乙酸；在搅拌条件下通过冰水浴降温至20℃并保持温度恒定，分批投入81.3g(2.15mol)硼氢化钠；投料完毕后，保温20-25℃搅拌反应，TLC监控反应进度，以2-(2-硝基乙烯基)呋喃消失为反应终点；反应结束，通过冰盐浴将反应液降温至0-5℃，加400g水淬灭反应并搅拌1h，减压回收四氢呋喃；回收结束，加入二氯甲烷进行萃取(分3次，每次180g)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷(可回收套用)，再用油泵减压精馏，得无色油状液体2-氨基乙基呋喃39.4g(0.35mol)(两步总摩尔收率：68.2％，以糠醛计)，其气相色谱图参见图2的(a)，如图2的(b)所示：采用峰面积归一化计算其纯度为：99.36％；其质谱数据为：ESI-MS(m/z)：112[M+H]+，与2-氨基乙基呋喃理论摩尔分子量数据一致；其核磁数据为：1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.75(t,J＝6.5,2H)，2.98(t,J＝6.5,2H)，6.08(t,J＝3.1,1H)，6.29(dd,J＝2.5,4.6,1H)，7.33(d,J＝1.7,1H)。
实施例2
采用本发明方法制备2-氨基乙基呋喃，其合成反应路线参见附图1，包括如下操作步骤：
步骤S1：在干燥洁净的反应瓶1#中，投入150.0g自来水，降温至0-5℃，再投入29.2g(0.52mol)氢氧化钾，搅拌溶解，降至室温备用；向干燥洁净的反应瓶2#中通氮气，依次投入50.0g(0.52mol)糠醛、100ml甲醇(79g)，降温至0℃，再投入47.6g(0.78mol)硝基甲烷，控制温度为-5-5℃，将1#反应瓶中配置好的氢氧化钾水溶液滴加至反应瓶2#中，滴加完毕，保持-5-5℃反应1-2h，薄层色谱法(TLC)监控反应进度，以糠醛消失为反应终点，反应完毕；在干燥洁净的反应瓶3#中依次投入150.0g自来水和150ml浓盐酸，搅拌下降温度至-5-5℃；将反应瓶2#中反应液滴加至反应瓶3#中，控制温度低于5℃；滴加完毕，保温-5-5℃搅拌反应0.5-1h，反应产物混合液依次经过滤、自来水洗涤滤饼、抽干；将滤饼转移至反应瓶4#中，投入150ml甲醇，室温搅拌1-2h；降温至0℃搅拌0.5-1h，过滤，抽干；40℃真空干燥4-6h，得2-(2-硝基乙烯基)呋喃60.6g，摩尔收率：83.7％(以糠醛计)，无需进一步纯化处理可直接用于下一步反应。
步骤S2和S3：向配有机械搅拌装置的反应瓶5#中依次投入上述步骤S1制得的60.6g(0.44mol)2-(2-硝基乙烯基)呋喃、303g四氢呋喃和10.5g(0.174mol)乙酸；在搅拌条件下通过冰水浴降温至20℃并保持温度恒定，分批投入75.6g(2.0mol)硼氢化钠；投料完毕后，保温20-25℃搅拌反应，TLC监控反应进度，以2-(2-硝基乙烯基)呋喃消失为反应终点；反应结束，通过冰盐浴将反应液降温至0-5℃，加250g水淬灭反应并搅拌1h，减压回收四氢呋喃；回收结束，加入二氯甲烷进行萃取(分3次，每次180g)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷(可回收套用)，再用油泵减压精馏，得无色油状液体2-氨基乙基呋喃38.6g(0.35mol)(两步总摩尔收率：66.8％，以糠醛计)，其气相色谱图参见图3的(a)，如图3的(b)所示：采用峰面积归一化计算其纯度为：99.47％；其质谱数据和核磁数据均与实施例1中所制备目标产物的核磁数据一致。
实施例3
采用本发明方法制备2-氨基乙基呋喃，其合成反应路线参见附图1，包括如下操作步骤：
步骤S1：在干燥洁净的反应瓶1#中，投入225.0g自来水，降温至0-5℃，再投入46.7g(1.95mol)氢氧化锂，搅拌溶解，降至室温备用；向干燥洁净的反应瓶2#中通氮气，依次投入75.0g(0.78mol)糠醛、150ml甲醇(118.5g)，降温至0℃，再投入95.3g(1.56mol)硝基甲烷，控制温度为-5-5℃，将1#反应瓶中配置好的氢氧化锂水溶液滴加至反应瓶2#中，滴加完毕，保持-5-5℃反应1-2h，薄层色谱法(TLC)监控反应进度，以糠醛消失为反应终点，反应完毕；在干燥洁净的反应瓶3#中依次投入225.0g自来水和450ml浓盐酸，搅拌下降温度至-5-5℃；将反应瓶2#中反应液滴加至反应瓶3#中，控制温度低于5℃；滴加完毕，保温-5-5℃搅拌反应0.5-1h，反应产物混合液依次经过滤、自来水洗涤滤饼、抽干；将滤饼转移至反应瓶4#中，投入150ml甲醇，室温搅拌1-2h；降温至0℃搅拌0.5-1h，过滤，抽干；40℃真空干燥4-6h，得2-(2-硝基乙烯基)呋喃90.5g，摩尔收率：83.3％(以糠醛计)，无需进一步纯化处理可直接用于下一步反应。
步骤S2和S3：向配有机械搅拌装置的反应瓶5#中依次投入上述步骤S1制得的90.5g(0.65mol)2-(2-硝基乙烯基)呋喃、1357.5g(1718mL)甲醇和63.7g(0.65mol)硫酸；在搅拌条件下通过冰水浴降温至20℃并保持温度恒定，分批投入210.2g(3.9mol)硼氢化钾；投料完毕后，保温20-25℃搅拌反应，TLC监控反应进度，以2-(2-硝基乙烯基)呋喃消失为反应终点；反应结束，通过冰盐浴将反应液降温至0-5℃，加1000g水淬灭反应并搅拌1h，减压回收四氢呋喃；回收结束，加入二氯甲烷进行萃取(分3次，每次300g)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷(可回收套用)，再用油泵减压精馏，得无色油状液体2-氨基乙基呋喃56.8g(0.51mol)(两步总摩尔收率：65.5％，以糠醛计)，其气相色谱图参见图4的(a)，如图4的(b)所示：采用峰面积归一化计算其纯度为：99.73％；其质谱数据和核磁数据均与实施例1中所制备目标产物的核磁数据一致。
实施例4
采用本发明方法制备2-氨基乙基呋喃，其合成反应路线参见附图1，包括如下操作步骤：
步骤S1：在干燥洁净的反应瓶1#中，投入225.0g自来水，降温至0-5℃，再投入34.4g(0.86mol)氢氧化钾，搅拌溶解，降至室温备用；向干燥洁净的反应瓶2#中通氮气，依次投入75g(0.78mol)糠醛、150ml甲醇(118.5g)，降温至0℃，再投入47.6g(0.78mol)硝基甲烷，控制温度为-5-5℃，将1#反应瓶中配置好的氢氧化钾水溶液滴加至反应瓶2#中，滴加完毕，保持-5-5℃反应1-2h，薄层色谱法(TLC)监控反应进度，以糠醛消失为反应终点，反应完毕；在干燥洁净的反应瓶3#中依次投入225.0g自来水和225ml浓盐酸，搅拌下降温度至-5-5℃；将反应瓶2#中反应液滴加至反应瓶3#中，控制温度低于5℃；滴加完毕，保温-5-5℃搅拌反应0.5-1h，反应产物混合液依次经过滤、自来水洗涤滤饼、抽干；将滤饼转移至反应瓶4#中，投入225ml甲醇，室温搅拌1-2h；降温至0℃搅拌0.5-1h，过滤，抽干；40℃真空干燥4-6h，得2-(2-硝基乙烯基)呋喃90.3g，摩尔收率：83.1％(以糠醛计)，无需进一步纯化处理可直接用于下一步反应。
步骤S2和S3：向配有机械搅拌装置的反应瓶5#中依次投入上述步骤S1制得的90.3g(0.65mol)2-(2-硝基乙烯基)呋喃、903g乙醇和6.25g(0.065mol)甲磺酸；在搅拌条件下通过冰水浴降温至20℃并保持温度恒定，分批投入140.2g(2.6mol)硼氢化镁；投料完毕后，保温20-25℃搅拌反应，TLC监控反应进度，以2-(2-硝基乙烯基)呋喃消失为反应终点；反应结束，通过冰盐浴将反应液降温至0-5℃，加700g水淬灭反应并搅拌1h，减压回收四氢呋喃；回收结束，加入二氯甲烷进行萃取(分3次，每次180g)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷(可回收套用)，再用油泵减压精馏，得无色油状液体2-氨基乙基呋喃58.1g(0.52mol)(两步总摩尔收率：66.98％，以糠醛计)，其气相色谱图参见图5的(a)，如图5的(b)所示：采用峰面积归一化计算其纯度为：98.26％；其质谱数据和核磁数据均与实施例1中所制备目标产物的核磁数据一致。
实施例1～4采用本发明的一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，以糠醛和硝基甲烷为原料，在碱作用下进行缩合反应生成中间产物2-(2-硝基乙烯基)呋喃；2-(2-硝基乙烯基)呋喃再催化剂催化下，经还原剂还原制备得到2-氨基乙基呋喃，2-氨基乙基呋喃的摩尔收率在65％以上(以糠醛计)，且其纯度高达98.0％以上；同时避免四氢铝锂等危险物物质的使用，减少对操作人员和环境的危害。
本发明的一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，各步骤涉及的原料物质均较易获得，且各步骤涉及的反应条件较为缓和，整体操作简单易行；步骤S2中采用金属复氢化物/质子酸复合还原-催化方式制备2-氨基乙基呋喃，避免了危化品四氢铝锂、钯碳等的使用，操作安全系数高，经济实用性高，实现了发明目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
S1：以糠醛和硝基甲烷为原料，在碱作用下进行缩合反应生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃；
S2：将2-(2-硝基乙烯基)呋喃于溶剂中，在催化剂催化下，经还原剂还原制得2-氨基乙基呋喃；
所述的步骤S2中，所用的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化镁、硼氢化钙中的一种，所用的催化剂为三氟乙酸、乙酸、硫酸、甲磺酸中的一种，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、还原剂、催化剂的摩尔投料比为1：2～6：0.1～1，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、溶剂的质量投料比为1:5～15。
2.如权利要求1所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，所用的碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种，糠醛、硝基甲烷、碱的摩尔投料比为1：1～2：1～2.5。
3.如权利要求2所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，所用的碱为氢氧化钠，糠醛、硝基甲烷、碱的摩尔投料比为1：1：1.1。
4.如权利要求1所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，所用的还原剂为硼氢化钠，所用的催化剂为三氟乙酸，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、还原剂、催化剂的摩尔投料比为1：5：0.1，所用的溶剂为四氢呋喃，2-(2-硝基乙烯基)呋喃、溶剂的质量投料比为1:10。
5.如权利要求1所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，反应温度为-10～10℃、反应时间为1～5h。
6.如权利要求5所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，反应温度为-5～5℃、反应时间为2h。
7.如权利要求1所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，反应温度为10～30℃、反应时间为1～5h。
8.如权利要求7所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，反应温度为20～25℃、反应时间为4h。
9.如权利要求1～8任意一项所述的2-氨基乙基呋喃的制备方法，其特征在于，还包括步骤S3：将步骤S2制备得到的2-氨基乙基呋喃经精馏纯化，得2-氨基乙基呋喃纯品。
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