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CN115724827A - 稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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CN115724827A
CN115724827A CN202211041817.4A CN202211041817A CN115724827A CN 115724827 A CN115724827 A CN 115724827A CN 202211041817 A CN202211041817 A CN 202211041817A CN 115724827 A CN115724827 A CN 115724827A
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CN
China
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radical
amino
cycloalkyl
alkoxy
aryl
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Application number
CN202211041817.4A
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高鹏
修文华
孙广俊
程峰昌
俞文胜
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法，及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFRC797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003820848930000021
其中：
环A、环B、环C和环D各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1、L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-或-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R2独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R3独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R4独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，其中一个R2和一个R4与它们之间原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
y为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
w为0、1、2、3、4、5或6；
p、m、n、n1、n2、n3、n4和n5各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，所述的式(I)化合物进一步如通式(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)所示：
Figure BDA0003820848930000031
Figure BDA0003820848930000041
其中：
Figure BDA0003820848930000042
表示饱和、不饱和或部分饱和环；
Figure BDA0003820848930000043
为单键或双键；
M1为C、N、CH；
M2为N、NH、CH、CH2、O或S；
M3为N、CH；
M4为N、NH、CH、CH2、O或S；
M5为N、CH；
M9为N、CH；
M10为N、CH；且
m1为0，1、2、3或4。
在本发明的某些实施方案中，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；或者，环A不存在，L1和R1直接相连；
优选地，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选4-10元杂环基；更优选4-6元单环杂环基、7-9元螺环杂环基或8-10元稠环杂环基；
更优选为
Figure BDA0003820848930000051
Figure BDA0003820848930000052
进一步优选为
Figure BDA0003820848930000053
Figure BDA0003820848930000054
更进一步优选地，环A为
Figure BDA0003820848930000055
Figure BDA0003820848930000056
在本发明的某些实施方案中，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选5-14元杂芳基，所述的杂芳基为单环或稠环；优选8-14元杂芳基；
优选地，环B为
Figure BDA0003820848930000057
Figure BDA0003820848930000058
进一步优选地，环B为
Figure BDA0003820848930000061
Figure BDA0003820848930000062
更优选地，环B为
Figure BDA0003820848930000063
Figure BDA0003820848930000064
在本发明的某些实施方案中，环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选5-6元杂芳基；
更优选地，环C为
Figure BDA0003820848930000065
更进一步优选地，环C为
Figure BDA0003820848930000066
在本发明的某些实施方案中，环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选C3-6环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基；
更优选C3-6环烷基、5-8元杂环基、5-6元杂芳基；所述的5-8元杂环基选自5-6元单环杂环基、7-8元螺环杂环基或7-8元稠环杂环基；
更优选5元杂芳基、6元杂芳基、5-6元单环杂环基、7-8元螺环杂环基或7-8元稠环杂环基；
优选地，环D为
Figure BDA0003820848930000071
Figure BDA0003820848930000072
更优选地，环D为
Figure BDA0003820848930000073
在本发明的某些实施方案中，所述的式(I)化合物进一步如通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)或(X)所示：
Figure BDA0003820848930000074
Figure BDA0003820848930000081
其中，
Figure BDA0003820848930000082
为单键或双键；
M1为C、N、CH；
M2为N、NH、CH、CH2、O或S；
M3为N、CH；
M4为N、NH、CH、CH2、O或S；
M5为N、CH；
M6为S、CH＝CH；
M7为键、N、NH、CH；
M8为NH、CH2、O或S；
M9为N、CH；
M10为N、CH；
环E为4-10元杂环基；优选含1-4个N、O、S或P的4-10元杂环基；
m1为0，1、2、3或4；
m2为1、2或3；
m3为1、2、3、4、5或6。
在本发明的某些实施方案中，对于通式(VI)，当M6为CH＝CH，M7为CH时，R1不为取代或非取代的-CH2S(O)2Ra。
在本发明的某些实施方案中，对于通式(VI)，当M6为CH＝CH，M7为CH时，R1不为-CH2S(O)2Ra。
在本发明的某些实施方案中，对于通式(VI)，当M6为CH＝CH，M7为CH时，R1不为-CH2S(O)2CH3、-CHCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH2CH3。
在本发明的某些实施方案中，环E选自4-6元单环杂环基、7-9元螺环杂环基或8-10元稠环杂环基；优选为
Figure BDA0003820848930000083
Figure BDA0003820848930000084
优选为
Figure BDA0003820848930000091
Figure BDA0003820848930000092
进一步优选如下基团：
Figure BDA0003820848930000093
Figure BDA0003820848930000094
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物进一步如通式(VIII-1)所示：
Figure BDA0003820848930000095
其中，R7选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基；R8选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基；优选地，R7选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-6羟烷基；R8选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-6羟烷基。
在本发明的某些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选异丙基。
在本发明的某些实施方案中，R8为-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCHFCF3、-OCF2CF3、，优选-OCH2CF3。
在本发明的某些实施方案中，L1选自键、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；优选为键。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；
或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代。
优选地，其中两个R1与他们之间的原子相连形成C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，所述的C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R1为-CH2S(O)2N(CH3)2、-CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、甲基、氢、
Figure BDA0003820848930000111
甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、-S(O)2CH3、氧代、羟基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成3-12元杂环基，优选为
Figure BDA0003820848930000112
Figure BDA0003820848930000113
在本发明的某些实施方案中，R1为-CH2S(O)2CH3、甲基、氢、
Figure BDA0003820848930000114
甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、氧代、羟基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成3-12元杂环基，优选为
Figure BDA0003820848930000115
在本发明的某些实施方案中，R1为-CH2S(O)2CH3、甲基、氢、
Figure BDA0003820848930000116
甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、氧代、羟基、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成3-12元杂环基，优选为
Figure BDA0003820848930000117
在本发明的某些实施方案中，L2选自键、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；优选为-NH-。
在本发明的某些实施方案中，R2选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；优选地，R2选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；更优选地，R2为异丙基、氰基、三氟甲基、-OCH2CF3；进一步优选地，R2为异丙基、-OCH2CF3。
在本发明的某些实施方案中，R2为氧代、氟、异丙基、氰基、三氟甲基、-NHCH(CH)3、-OCH2CF3。
在本发明的某些实施方案中，L3选自键、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；优选为键。
在本发明的某些实施方案中，R3选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；优选地，R3选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；更优选地，R3为氢。
在本发明的某些实施方案中，R3选自氢、甲氧基、加急、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、环丙基或-COCH3。
在本发明的某些实施方案中，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被R4-1中的一个或多个取代；R4-1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；任选地，R4-1被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代，其中，氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基，任选地被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基任选地可以进一步被R4-1中的一个或多个取代；R4-1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；任选地，R4-1被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代，其中，氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基，任选地被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R4为氟、甲基、羟基、甲氧基、-OCD3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、-CH2CH2F、氢、-CH2OCH3、-CF3、氨基、氧代、-COCH3、
Figure BDA0003820848930000141
Figure BDA0003820848930000142
在本发明的某些实施方案中，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；优选的，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；更优选的，R4为氟、甲基、羟基、甲氧基、-OCD3、氢、
Figure BDA0003820848930000151
进一步优选的，R4为氟、甲基、羟基、甲氧基、-OCD3、氢、
Figure BDA0003820848930000152
在本发明的某些实施方案中，其中一个R2和一个R4与它们之间原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，其中，-R2-R4-为
Figure BDA0003820848930000153
在本发明的某些实施方案中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代取代。优选的，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代取代。优选的，Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
本发明进一步涉及一种如上所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备EGFR抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及一种如上所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的应用；其中所述癌症是非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗EGFR相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。其中所述EGFR相关疾病是非小细胞肺癌。
在本发明的某些实施方案中，所述的EGFR为突变的EGFR，优选Del19、L858R、T790M或C797S中的一个或多个突变，更优选Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变的EGFR。
在本发明的某些实施方案中，所述的癌症为EGFR Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变的癌症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000171
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000181
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000182
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000183
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子或包含4至10个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000191
Figure BDA0003820848930000192
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000201
Figure BDA0003820848930000202
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000203
Figure BDA0003820848930000204
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000205
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000211
Figure BDA0003820848930000212
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为8至11元、5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003820848930000213
Figure BDA0003820848930000221
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“被……一个或多个取代”中的“多个”可以表示2个、3个、4个、5个、6个或6个以上。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶
Figure BDA0003820848930000241
第一步叔-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000251
叔-丁基3-(碘甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(2g,6.73mmol)和甲硫醇钠(970mg,13.50mmol)溶于ACN(15mL)和H2O(5mL)，升至60℃反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物叔-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,88.9％)。
MS m/z(ESI):162.0[M+H-56]+.
第二步 叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000252
叔-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.99mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入间氯过氧苯甲酸(2g,12mmol)，搅拌过夜。反应液经饱和硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,87.1％)。
MS m/z(ESI):194.0[M+H-56]+.
第三步3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0003820848930000253
叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.22mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入TFA(3mL)，搅拌4小时。减压浓缩反应液得到目标化合物3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶三氟乙酸盐粗品(740mg)。
MS m/z(ESI):150.0[M+H]+.
中间体2
(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶
Figure BDA0003820848930000254
第一步(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000261
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(5g,43.40mmol)，升至室温反应过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品(13g)。
MS m/z(ESI):332.2[M+H]+.
第二步 甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000262
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(13g,39.20mmol)和2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶于DMF(100mL)，分批加入氢化钠(2.20g,60％inmineral oil,55.50mmol)，室温反应15分钟，升温至80℃反应过夜。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯(12g,79.0％)。MS m/z(ESI):388.2[M+H]+.
第三步(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
Figure BDA0003820848930000263
甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯(12g,30.97mmol)溶于DMA(120mL)，加入氯化锂(10.50g,247.50mmol)，升温至150℃反应2小时。冷却至室温，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(9.50g,93.1％)。
MS m/z(ESI):330.0[M+H]+.
第四步(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
Figure BDA0003820848930000271
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(9.50g,28.60mmol)溶于甲醇(120mL)，加入TFA(5mL)和氢氧化钯(2.80g)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，氢气氛围下反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶粗品(4.30g)。
MS m/z(ESI):164.0[M+H]+.
中间体3
(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000272
第一步叔-丁基5-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000273
叔-丁基3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(10g,46.90mmol)溶于甲苯(100mL)，加入TEA(11.90g,117.30mmol)，反应液冷却至0℃，缓慢滴加TMSOTf(12.50g,56.30mmol)，0℃反应6小时。乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得目标化合物叔-丁基5-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯粗品(10.70g)。
第二步 叔-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000274
叔-丁基5-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(10.70g,37.50mmol)溶于乙腈(100mL)，反应液冷却至0℃，缓慢加入selectFluor(14.60g,41.30mmol)，0℃反应2小时。乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得目标化合物叔-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯粗品(7.50g)。
第三步 叔-丁基3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000281
叔-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(7.50g,32.40mmol)溶于甲醇(75mL)，反应液冷却至0℃，缓慢加入NaBH4(1.50g,38.90mmol)，升至室温反应4小时。乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物叔-丁基3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(6.80g,90.0％)。
MS m/z(ESI):178.0[M+H-56]+.
第四步3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000282
叔-丁基3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(6.80g,29.20mmol)溶于二氧六环(70mL)，加入4M盐酸的二氧六环(10mL)溶液，反应4小时。减压浓缩反应液得目标产物3-氟-3-甲基哌啶-4-醇粗品(4.60g)。
MS m/z(ESI):134.0[M+H]+.
第五步1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000283
4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4g,30.80mmol)和3-氟-3-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(5.70g,33.60mmol)溶于异丙醇(100mL)，加入三乙胺(9.30g,92.40mmol)，升温至130℃密封反应6小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(6g,85.7％)。
MS m/z(ESI):228.0[M+H]+.
第六步(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000291
将纯化产物1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇通过反相柱纯化得到两个组分后分别浓缩冻干，得到cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.20g)和trans racemate(3R,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(1.40g)。
将反相纯化得到的cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.20g)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(850mg)和(3R,4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(760mg)。
MS m/z(ESI):228.0[M+H]+.
中间体4
(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000292
第一步rac-顺-叔-丁基3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000293
叔-丁基3-氟-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(5g,23.02mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，反应液冷却至-78℃，缓慢滴加甲基溴化镁(9.2mL,27.60mmol，3M in四氢呋喃)，滴毕，缓慢升至室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物rac-顺-叔-丁基3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(5g,93.1％)。
第二步rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000301
rac-顺-叔-丁基3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(5g,21.43mmol)溶于4M盐酸的二氧六环(50mL)溶液，搅拌4小时。减压浓缩后得目标化合物rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇粗品(4.20g，盐酸盐)。
MS m/z(ESI):134.1[M+H]+.
第三步rac-顺-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000302
2-氯嘧啶-4-胺(2.40g,18.3mmol)和rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇粗品(4.2g，盐酸盐)溶于二甲亚砜(60mL)，加入DIPEA(18.90g,146.40mmol)，升温至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物rac-顺-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(608mg,14.7％)。
MS m/z(ESI):227.0[M+H]+.
第四步(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000303
将纯化得到的rac-顺-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(608mg)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(171mg)和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(155mg)。
Peak 1:(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,2H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.31-4.10(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31-3.24(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.19(s,3H)；
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
Peak 2:(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,2H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.31-4.10(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31-3.24(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.19(s,3H)；
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
中间体5
2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0003820848930000311
第一步叔-丁基(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000312
冰浴下，向叔-丁基(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2g,9.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，分批加入氢化钠(547mg,60％in mineral oil,13.68mmol)，在冰浴下搅拌0.5小时，然后缓慢滴加氘代碘甲烷(1.59g,10.94mmol)，升至室温搅拌12小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶色谱柱层析分离得到目标化合物叔-丁基(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-羧酸酯(1.80g,83.5％)。
第二步(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶盐酸盐的合成
Figure BDA0003820848930000313
(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-羧酸酯(1.80g,7.62mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入4M盐酸的二氧六环(10mL)溶液，搅拌2小时。减压浓缩反应液得目标化合物(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶盐酸盐粗品(1.31g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):137.1[M+H+].
第三步2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003820848930000321
2-氯嘧啶-4-胺(1.18g,9.10mmol)和(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶盐酸盐(1.31g,7.58mmol)溶于异丙醇(20mL)，加入三乙胺(1.15g,11.37mmol)，升温至100℃密封反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(1.33g,76.8％)。
MS m/z(ESI):230.0[M+H+].
中间体6
(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶
Figure BDA0003820848930000322
第一步(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000323
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(5g,43.40mmol)，室温反应过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品(12.80g)。
MS m/z(ESI):332.2[M+H]+.
第二步 甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯的合成
Figure BDA0003820848930000324
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(12.80g,38.62mmol)和2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶于DMF(100mL)，分批加入氢化钠(2.20g,60％inmineral oil,55.50mmol)，室温反应15分钟，升温至80℃反应过夜。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到目标化合物甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯(11.60g,77.5％)。
MS m/z(ESI):388.2[M+H]+.
第三步(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
Figure BDA0003820848930000331
甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯(11.60g,29.94mmol)溶于DMA(120mL)，加入氯化锂(10.50g,247.50mmol)，升温至150℃反应2小时。冷却至室温，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(9.20g,93.3％)。
MS m/z(ESI):330.0[M+H]+.
第四步(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
Figure BDA0003820848930000332
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(9.20g,27.92mmol)溶于甲醇(120mL)，加入TFA(5mL)和氢氧化钯(2.80g)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，氢气氛围下反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶粗品(4g)。
MS m/z(ESI):164.0[M+H]+.
中间体7
(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000333
第一步1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000341
2-氯嘧啶-4-胺(458.61mg,3.54mmol)和3-氟-3-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(600mg,3.54mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入三乙胺(1.07g,10.62mmol)，升温至100℃密封反应12小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(682mg,85.1％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
第二步(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000342
将纯化产物1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇通过反相柱纯化得到两个组分后分别浓缩冻干，得到cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(300mg)和trans racemate(3R,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(210mg)。
用反相纯化得到的cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(300mg)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(131mg)和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(96mg)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
实施例1
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000351
第一步8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲磺酸的合成
Figure BDA0003820848930000352
8-溴-3-氯异喹啉-5-酚(5g,19.50mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入TEA(7.90g,78mmol)，反应液冷却至-60℃，缓慢滴加(TfO)2O(16.50g,58.50mmol)，升至室温反应4小时。反应液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,85.3％)。
MS m/z(ESI):390.0[M+H]+.
第二步8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉的合成
Figure BDA0003820848930000353
8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,16.64mmol)溶于二氧六环(60mL)和H2O(6mL)，加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(4.20g,25mmol)，碳酸钾(4.60g,33.40mmol)，和PdCl2(dppf)(610mg,0.84mmol)，升温至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉(2.90g,61.7％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第三步8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉的合成
Figure BDA0003820848930000354
8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉(2.90g,10.26mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，加入PtO2(700mg,3.10mmol)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，氢气氛围下搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(2.70g,92.5％)。
MS m/z(ESI):284.0[M+H]+.
第四步3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉的合成
Figure BDA0003820848930000361
8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(500mg,1.76mmol)和3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶三氟乙酸盐(435mg,1.77mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(1.15g,3.54mmol)和XantphosPd G4(164mg,0.17mmol)，升温至100℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉(286mg,46.0％)。
MS m/z(ESI):353.0[M+H]+.
第五步(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000362
3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉(100mg,0.28mmol)和(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(64mg,0.28mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升温至100℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(23mg,15.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.08(s,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.40(t,J＝7.7Hz,2H),4.25(s,1H),3.97(t,J＝6.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.69(s,1H),3.59(d,J＝7.4Hz,3H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),1.35(s,2H),1.33-1.27(m,12H)；
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
实施例2
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000371
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
实施例3
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000372
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
实施例4
(4R,5S)-5-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000373
(4R,5S)-5-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+.
实施例5
(4S,5R)-5-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000381
(4S,5R)-5-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+.
实施例6
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000382
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
实施例7
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000383
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
实施例8
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000391
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例9
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000392
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例10
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000393
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例11
(3R,4R)-5,5-二氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
Figure BDA0003820848930000401
(3R,4R)-5,5-二氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):578.2[M+H]+.
实施例12
(3S,4S)-5,5-二氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇
Figure BDA0003820848930000402
(3S,4S)-5,5-二氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):578.2[M+H]+.
实施例13
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000403
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例14
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000411
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例15
N-(4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000412
N-(4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例16
5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930000421
5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例17
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇
Figure BDA0003820848930000422
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例18
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇
Figure BDA0003820848930000423
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
实施例19
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇
Figure BDA0003820848930000431
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
实施例20
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇
Figure BDA0003820848930000432
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
实施例21
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇
Figure BDA0003820848930000433
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例22
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇
Figure BDA0003820848930000441
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例23
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇
Figure BDA0003820848930000442
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例24
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇
Figure BDA0003820848930000443
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
实施例25
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000451
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例26
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000452
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例27
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000453
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例28
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000461
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例29
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0003820848930000462
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.03(s,1H),8.62(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.79-4.66(m,2H),4.45-4.38(m,2H),4.34-4.28(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.62-3.45(m,2H),3.23-3.07(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.42-1.33(m,3H),1.32-1.25(m,6H)；
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
实施例30
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000463
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.98(s,1H),8.52(s,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(d,J＝5.7Hz,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(d,J＝6.4Hz,1H),4.61-4.68(m,2H),4.16(t,J＝7.8Hz,2H),3.80(d,J＝6.8Hz,2H),3.55-3.36(m,4H),3.22(s,3H),3.01-3.06(m,2H),2.85-2.95(m,1H),1.59-1.72(m,2H),1.34-1.14(m,9H)；
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例31
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈
Figure BDA0003820848930000471
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
实施例32
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000472
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.32(s,1H),8.65(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),4.83-4.62(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.72-3.49(m,4H),3.47-3.37(m,2H),3.23-3.10(m,2H),3.07(s,3H),2.40(q,J＝7.0Hz,2H),1.80-1.68(m,2H),1.44-1.17(m,9H)；
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例33
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000481
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例34
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000482
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.23(s,1H),8.69(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),4.85-4.63(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.31-3.28(m,1H),3.24-3.08(m,2H),3.03(s,3H),2.84(t,J＝11.9Hz,2H),2.20(d,J＝12.4Hz,2H),2.07-1.93(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.42-1.21(m,9H)；
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
实施例35
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化
Figure BDA0003820848930000483
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
实施例36
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000491
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),4.91-4.55(m,2H),3.68-3.41(m,2H),3.22-2.94(m,6H),2.62(s,4H),2.30(s,3H),1.74(s,2H),1.40(s,1H),1.34-1.31(m,8H)；
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例37
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000492
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例38
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000493
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.29(s,1H),8.68(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),4.83-4.63(m,2H),3.92-3.72(m,4H),3.67-3.43(m,2H),3.25-2.92(m,6H),1.74(d,J＝3.4Hz,2H),1.55-1.24(m,9H)；
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例39
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000501
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例40
1-(4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003820848930000502
1-(4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例41
((1-(3-((4-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化
Figure BDA0003820848930000503
((1-(3-((4-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
实施例42
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000511
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.19(s,1H),8.58(s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(d,J＝5.7Hz,1H),4.99(d,J＝6.4Hz,1H),4.74-4.57(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.50-3.42(m 2H),3.25-3.17(m,3H),3.11-3.05(m,1H),3.02-2.98(m,2H),2.95-2.89(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.33-1.23(m,9H)；
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例43
(13R,14R,E)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇
Figure BDA0003820848930000512
(13R,14R,E)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例44
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇
Figure BDA0003820848930000521
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例45
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇
Figure BDA0003820848930000522
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例46
(13R,14R,Z)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇
Figure BDA0003820848930000523
(13R,14R,Z)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例47
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇
Figure BDA0003820848930000531
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例48
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇
Figure BDA0003820848930000532
(13R,14R)-48-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
实施例49
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930000533
第一步6-氯-4-碘-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮的合成
Figure BDA0003820848930000534
6-氯-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮(10g,55.37mmol)溶于DMF(60mL)，反应液冷却至0℃，分批加入NIS(14.80g,66mmol)，升至室温搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后得目标化合物6-氯-4-碘-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮粗品(12g)。
MS m/z(ESI):307.1[M+H]+.
第二步1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮杂萘的合成
Figure BDA0003820848930000541
6-氯-4-碘-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮(12g,39.15mmol)溶于三氯氧磷(80mL)，升温至100℃反应2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残留物用二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮杂萘(10.60g,83.3％)
MS m/z(ESI):325.1[M+H]+.
第三步1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮杂萘的合成
Figure BDA0003820848930000542
1,6-二氯-4-碘-2,7-二氮杂萘(10.60g,32.62mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.50g,32.70mmol)混合于二氧六环(60mL)和水(10mL)中，加入碳酸钾(13.60g,98.10mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(2.34g,3.30mmol)，升温至50℃反应1小时。冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮杂萘(5g,64.1％)。
MS m/z(ESI):239.0[M+H]+.
第四步1,6-二氯-4-异丙基-2,7-二氮杂萘的合成
Figure BDA0003820848930000543
1,6-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-二氮杂萘(5g,20.91mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)，加入二氧化铂(5.72g,25.20mmol)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，氢气氛围下反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物1,6-二氯-4-异丙基-2,7-二氮杂萘(4g,79.3％)。
MS m/z(ESI):241.0[M+H]+.
第五步6-氯-4-异丙基-1-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘的合成
Figure BDA0003820848930000551
(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(326mg,2mmol)和1,6-二氯-4-异丙基-2,7-二氮杂萘(482mg,2mmol)溶于异丙醇(5mL)，加入三乙胺(405mg,4mmol)，升温至100℃密封反应12小时。冷却至室温，减压浓缩反应液，残留物用二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物6-氯-4-异丙基-1-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘(280mg,38.1％)。
MS m/z(ESI):368.0[M+H]+.
第六步(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000552
6-氯-4-异丙基-1-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘(99mg,0.27mmol)和(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(61mg,0.27mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(264mg,0.81mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升温至100℃反应12小时。冷却至室温，浓缩反应液，残留物用二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(57mg,37.8％)。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例50
1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000561
1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.
实施例51
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000562
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例52
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000563
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例53
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000571
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例54
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000572
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例55
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000573
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例56
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000581
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例57
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000582
N-(4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-胺的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例58
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000583
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例59
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000591
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]+.
实施例60
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000592
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):557.1[M+H]+.
实施例61
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000593
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):557.1[M+H]+.
实施例62
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000601
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]+.
实施例63
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000602
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):564.1[M+H]+.
实施例64
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000603
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):510.1[M+H]+.
实施例65
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000611
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):494.1[M+H]+.
实施例66
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000612
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]+.
实施例67
1-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000613
1-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):477.1[M+H]+.
实施例68
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000621
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):496.1[M+H]+.
实施例69
2-(1-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure BDA0003820848930000622
2-(1-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):491.1[M+H]+.
实施例70
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000623
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):544.1[M+H]+.
实施例71
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000631
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):544.1[M+H]+.
实施例72
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000632
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例73
4-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化的制备
Figure BDA0003820848930000633
4-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):530.1[M+H]+.
实施例74
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000641
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
实施例75
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000642
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
实施例76
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000643
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]+.
实施例77
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000644
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
实施例78
1-(4-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930000651
1-(4-(6-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例79
((1-(6-((4-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930000652
((1-(6-((4-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-异丙基-2,7-二氮杂萘-1-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例49。
MS m/z(ESI):543.1[M+H]+.
实施例80
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000653
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,7-二氮杂萘-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
实施例81
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000661
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):533.1[M+H]+.
实施例82
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000662
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1或49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.56-8.52(m,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),6.37(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.72-4.52(m,3H),4.37(t,J＝7.4Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.77(t,J＝7.4Hz,1H),3.60-3.48(m,3H),3.22-3.03(m,2H),2.99(s,3H),2.92-2.84(m,1H),1.75-1.67(m,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H),1.46-1.30(m,9H)；
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
实施例83
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备
Figure BDA0003820848930000671
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):533.1[M+H]+.
实施例84
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备
Figure BDA0003820848930000672
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):533.1[M+H]+.
实施例85
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备
Figure BDA0003820848930000673
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
实施例86
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备
Figure BDA0003820848930000681
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备方法参照实施例1或49。
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
实施例87
(13R,14R,E)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000682
(13R,14R,E)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
实施例88
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000683
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例89
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000691
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例90
(13R,14R,Z)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000692
(13R,14R,Z)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
实施例91
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000693
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例92
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000701
(13R,14R)-48-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
实施例93
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000702
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
或者按照下列步骤合成
第一步1-溴-4-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成
Figure BDA0003820848930000703
2-溴-5-碘苯酚(23.49g,78.59mmol)溶于DMF(250mL)，冷却至0℃，分批加入碳酸铯(76.89g,236mmol)，然后滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(36.44g,157mmol)的DMF(100mL)溶液，室温搅拌12小时。反应液过滤，乙酸乙酯(300mL)洗涤滤饼，合并滤液后，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物1-溴-4-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(29.59g,98.8％)。
MS m/z(ESI):380.9[M+H]+.
第二步1-(4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure BDA0003820848930000711
1-溴-4-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(25g,65.63mmol)，1-甲基哌嗪(6.57g,65.63mmol)，碳酸铯(42.80g,131.36mmol)，Pd2dba3(3g,3.28mmol)、xantphos(3.80g,6.56mmol)混合于DMF(370mL)，升温至105℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物1-(4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-甲基哌嗪(17.60g,75.9％)。
MS m/z(ESI):353.1[M+H]+.
第三步1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪的合成
Figure BDA0003820848930000712
1-(4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-甲基哌嗪(17.60g,49.83mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(25.39g,100mmol)，KOAc(14.72g,150mmol)和Pd(dppf)Cl2(4g,5.48mmol)混合于二氧六环(400mL)，升温至95℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪(10g,50.1％)。
MS m/z(ESI):401.2[M+H]+.
第四步5-溴-2-氯吡啶1-氧化的合成
Figure BDA0003820848930000713
5-溴-2-氯吡啶(10g,52mmol)溶于TFA(100mL)中，反应液冷却至0℃，缓慢滴加H2O2(117mL,30％)，室温搅拌30分钟，升温至85℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，加入H2O(300mL)稀释，DCM(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得粗品。粗品加氨水调节pH至9～10，DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到目标化合物5-溴-2-氯吡啶1-氧化粗品(10.71g)。
MS m/z(ESI):207.9[M+H]+.
第五步5-溴-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化的合成
Figure BDA0003820848930000721
5-溴-2-氯吡啶1-氧化(10.71g,51.38mmol)溶于浓H2SO4(80mL)中，反应液冷却至0℃，缓慢滴加发烟HNO3(80mL)，室温搅拌30分钟，升温至100℃搅拌1.5小时。反应液冷却至室温，缓慢倒入冰水(200mL)中，0℃下加入NaOH固体和氨水调节pH至8～9，析出固体，过滤，滤饼用水打浆，再次过滤，收集滤饼真空干燥，得到目标化合物5-溴-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化粗品(4.6g)。
MS m/z(ESI):252.9[M+H]+.
第六步2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-硝基吡啶1-氧化的合成
Figure BDA0003820848930000722
1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪(3.80g,9.50mmol)，5-溴-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化(4.11g,16.20mmol)，Pd(PPh3)4(5.55g,4.80mmol)，Na2CO3(3.30g,31.10mmol)混合于二氧六环(200mL)和水(32mL)中，升温至95℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-硝基吡啶1-氧化(1.40g,33.0％)。
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+.
第七步3-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚的合成
Figure BDA0003820848930000731
2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4-硝基吡啶1-氧化(1.40g,3.13mmol)溶于亚磷酸三乙酯(35g)，升温至120℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物3-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(470mg,37.7％)。
MS m/z(ESI):399.1[M+H]+.
第八步3-氯-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚的合成
Figure BDA0003820848930000732
3-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(470mg,1.18mmol)，2-溴丙烷(357mg,2.90mmol)和碳酸铯(922mg,2.83mmol)混合于DMF(15mL)，升温至90℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物3-氯-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(270mg,51.9％)。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
第九步(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0003820848930000741
3-氯-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(123mg,0.28mmol)和(3S,4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(64mg,0.28mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(274mg,0.84mmol)和BrettPhos PdG3(24mg,27μmol)，升温至100℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到目标化合物(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(43mg,24.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.72(s,1H),8.24-8.16(m,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.64(s,1H),6.62-6.54(m,1H),5.05-4.96(m,4H),4.78-4.61(m,2H),3.60-3.47(m,1H),3.33-3.27(m,4H),3.20-3.05(m,2H),2.54-2.50(m,4H),2.26(s,3H),1.78-1.68(m,2H),1.62(dd,J＝6.9,2.4Hz,6H),1.36(d,J＝21.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI):631.3[M+H]+.
实施例94
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000742
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的制备方法参照实施例93或1。
MS m/z(ESI):631.1[M+H]+.
实施例95
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930000751
N-(2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-胺的制备方法参照实施例93或1。
MS m/z(ESI):631.1[M+H]+.
实施例96
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000752
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49或1。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例97
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000753
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49或1。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例98
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000761
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例99
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000762
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.1[M+H]+.
实施例100
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000763
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):481.1[M+H]+.
实施例101
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000771
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
实施例102
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000772
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):476.1[M+H]+.
实施例103
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000773
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):490.1[M+H]+.
实施例104
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000781
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
实施例105
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000782
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例106
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure BDA0003820848930000783
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):490.1[M+H]+.
实施例107
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure BDA0003820848930000791
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):504.1[M+H]+.
实施例108
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000792
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((S)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.1[M+H]+.
实施例109
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000793
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((R)-3-(甲磺酰)吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.1[M+H]+.
实施例110
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000801
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):557.1[M+H]+.
实施例111
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化的制备
Figure BDA0003820848930000802
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):529.1[M+H]+.
实施例112
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000803
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):494.1[M+H]+.
实施例113
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000804
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例114
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇l的制备
Figure BDA0003820848930000811
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-吗啉代异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):481.1[M+H]+.
实施例115
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000812
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例116
1-(4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930000813
1-(4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
实施例117
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930000821
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.
实施例118
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930000822
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]+.
实施例119
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000823
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
实施例120
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930000831
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.1[M+H]+.
实施例121
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930000832
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
实施例122
(13R,14R,E)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000833
(13R,14R,E)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
实施例123
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000841
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例124
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000842
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
实施例125
(13R,14R,Z)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000843
(13R,14R,Z)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例126
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000851
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例127
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000852
(13R,14R)-14-甲基-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
实施例128
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000853
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):533.1[M+H]+.
实施例129
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000861
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
实施例130
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000862
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例93或1。
MS m/z(ESI):631.1[M+H]+.
实施例131
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000863
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.1[M+H]+.
实施例132
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000871
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):494.1[M+H]+.
实施例133
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000872
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):582.1[M+H]+.
实施例134
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000881
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):625.1[M+H]+.
实施例135
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000882
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例136
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000883
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例137
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000891
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例49或1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例138
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000892
(1R,2S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
实施例139
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000893
(1R,2S,4R)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例140
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000901
(1R,2S,4S)-2-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基环己烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例141
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930000902
(1R,6S)-6-氟-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-6-甲基环己-3-烯-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
实施例142
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000903
(3S,4R)-3-氟-1-(5-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):563.2[M+H]+.
实施例143
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000911
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝5.7Hz,1H),4.81-4.61(m,4H),4.15(s,1H),3.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.28(s,3H),3.15(s,5H),1.74(s,2H),1.40(d,J＝5.6Hz,4H),1.32(d,J＝12.3Hz,8H)；
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例144
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000912
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
实施例145
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000913
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.3[M+H]+.
实施例146
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure BDA0003820848930000921
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
实施例147
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930000922
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),6.73-6.69(m,1H),6.59-6.55(m,1H),6.55-6.47(m,1H),4.99-4.90(m,4H),4.71-4.55(m,2H),3.57-3.34(m,2H),3.28-3.20(m,4H),3.14-3.00(m 2H),2.48-2.43(m,3H),2.19(s,3H),1.71-1.60(m,2H),1.55(dd,J＝6.9,2.4Hz,6H),1.29(d,J＝21.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
实施例148
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930000923
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
实施例149
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930000931
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例150
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930000932
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例151
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930000933
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.39(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.7Hz,1H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.64(m,2H),4.31(td,J＝7.6,2.0Hz,2H),3.80-3.72(m,2H),3.14(dd,J＝21.1,11.0Hz,3H),3.00(q,J＝7.1Hz,1H),2.93(d,J＝7.3Hz,2H),2.12(s,3H),1.36(d,J＝21.2Hz,3H),1.31-1.21(m,9H)；
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例152
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930000941
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.3[M+H]+.
实施例153
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-
基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000942
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.04(s,1H),8.62(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(s,1H),6.49(dd,J＝11.0,6.9Hz,2H),5.03(s,1H),4.81-4.65(m,2H),4.51-4.35(m,5H),3.62-3.43(m,3H),3.12(s,6H),1.42-1.29(m,9H)；
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
实施例154
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000943
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例155
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000951
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例156
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000952
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例157
(13R,14R,E)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000953
(13R,14R,E)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例158
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000961
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例159
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000962
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
实施例160
(13R,14R,Z)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000963
(13R,14R,Z)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例161
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000971
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例162
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备
Figure BDA0003820848930000972
(13R,14R)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-14-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
实施例163
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000973
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
实施例164
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000981
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例165
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000982
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):494.3[M+H]+.
实施例166
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基
-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930000983
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
实施例167
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000991
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]+.
实施例168
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000992
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例169
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930000993
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
实施例170
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001001
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例171
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001002
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
实施例172
N-(2-((1R,3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001003
N-(2-((1R,3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例173
N-(2-((1S,3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001011
N-(2-((1S,3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例174
N-(2-((4R,5S)-5-氟-4-(甲氧基-d3)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001012
N-(2-((4R,5S)-5-氟-4-(甲氧基-d3)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
实施例175
3-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-N-(5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的制备
Figure BDA0003820848930001013
3-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-N-(5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):566.2[M+H]+.
实施例176
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001021
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-3-甲氧基-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):498.3[M+H]+.
实施例177
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001022
(2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例178
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001023
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):512.3[M+H]+.
实施例179
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure BDA0003820848930001031
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):507.3[M+H]+.
实施例180
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930001032
((1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):544.3[M+H]+.
实施例181
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备
Figure BDA0003820848930001033
(((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):558.3[M+H]+.
实施例182
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930001041
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例183
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930001042
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例184
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930001043
1-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例185
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930001051
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例186
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001052
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例187
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001053
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺酰)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
实施例188
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001054
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例49或1。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
实施例189
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001061
N-(4-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例49或1。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
实施例190
(13R,14R,E)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯的制备
Figure BDA0003820848930001062
(13R,14R,E)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷-5-烯的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例191
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷的制备
Figure BDA0003820848930001063
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
实施例192
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷的制备
Figure BDA0003820848930001071
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环六烷的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例193
(13R,14R,Z)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯的制备
Figure BDA0003820848930001072
(13R,14R,Z)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷-6-烯的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例194
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷的制备
Figure BDA0003820848930001073
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例195
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷的制备
Figure BDA0003820848930001081
(13R,14R)-14-(甲氧基-d3)-48-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-氧杂-3-氮杂-4(3,5)-异喹啉-2(2,4)-嘧啶-1(1,3)-哌啶环庚烷的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
实施例196
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备
Figure BDA0003820848930001082
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
实施例197
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001083
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
实施例198
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001091
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):497.3[M+H]+.
实施例199
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001092
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
实施例200
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001093
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):628.2[M+H]+.
实施例201
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-胺的制备
Figure BDA0003820848930001101
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例202
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001102
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)噌啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例203
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001103
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):587.2[M+H]+.
实施例204
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001111
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):571.2[M+H]+.
实施例205
(3S,4R)-1-(5-溴-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001112
(3S,4R)-1-(5-溴-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):635.2[M+H]+.
实施例206
(3S,4R)-1-(5-氯-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001113
(3S,4R)-1-(5-氯-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]+.
实施例207
(3S,4R)-3-氟-1-(5-氟-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001121
(3S,4R)-3-氟-1-(5-氟-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):575.2[M+H]+.
实施例208
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001122
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]+.
实施例209
2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001123
2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):582.2.2[M+H]+.
实施例210
(3S,4R)-1-(5-环丙基-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001131
(3S,4R)-1-(5-环丙基-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):597.2[M+H]+.
实施例211
1-(2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003820848930001132
1-(2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)-4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):599.2[M+H]+.
实施例212
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930001133
(3R,4S)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
实施例213
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0003820848930001141
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((1-异丙基-3-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
实施例214
(R)-5-(二氟甲基)-3-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0003820848930001142
(R)-5-(二氟甲基)-3-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例215
(S)-5-(二氟甲基)-3-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0003820848930001143
(S)-5-(二氟甲基)-3-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.2[M+H]+.
实施例216
(S)-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003820848930001151
(S)-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例217
(R)-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003820848930001152
(R)-4-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例218
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3R,5S)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001153
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3R,5S)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例219
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3R,5R)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001161
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3R,5R)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例220
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3S,5S)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001162
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3S,5S)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例221
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3S,5R)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001171
5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-((3S,5R)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例222
N-(2-((R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001172
N-(2-((R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例223
N-(2-((S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001173
N-(2-((S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例224
N-(2-((1R,4S)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001181
N-(2-((1R,4S)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例225
N-(2-((1R,4R)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺
Figure BDA0003820848930001182
N-(2-((1R,4R)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例226
N-(2-((1S,4S)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001183
N-(2-((1S,4S)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例227
N-(2-((1S,4R)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备
Figure BDA0003820848930001191
N-(2-((1S,4R)-4-氨基-3,3-二氟环己基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例228
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001192
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-7-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
实施例229
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001193
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]+.
实施例230
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-6-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001201
3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-6-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
实施例231
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001202
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]+.
实施例232
7-((2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-4-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003820848930001203
7-((2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-4-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例233
6-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化的制备
Figure BDA0003820848930001211
6-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
实施例234
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BDA0003820848930001212
4-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝5.4Hz,1H),5.06(d,J＝6.3Hz,1H),4.88-4.46(m,2H),3.70(s,2H),3.54(s,5H),3.20-3.13(m,3H),2.96(s,3H),1.74(s,2H),1.40(s,1H),1.37-1.28(m,8H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例235
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲基-3-(甲磺酰)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001213
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-甲基-3-(甲磺酰)丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.35(s,1H),8.77(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(s,2H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝6.4Hz,1H),4.81-4.61(m,2H),3.70-3.49(m,2H),3.40-3.37(m,1H),3.23(s,3H),3.21-3.06(m,2H),1.81-1.70(m,7H),1.44-1.17(m,9H)；
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例236
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺的制备
Figure BDA0003820848930001221
1-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.77-4.61(m,3H),4.28-4.11(m,1H),3.62(t,J＝7.2Hz,1H),3.57-3.47(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.22-3.03(m,2H),2.84-2.79(m,1H),2.77(s,6H),1.74(d,J＝3.6Hz,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.39(s,1H),1.33-1.29(m,8H)；
MS m/z(ESI):586.2[M+H]+.
实施例237
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(1-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-3-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001222
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(1-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-3-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例238
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001231
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3R)-2-甲基-3-(硝基甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例239
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基硒酸一酰<硒羧基>基)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001232
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基硒酸一酰<硒羧基>基)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):605.2[M+H]+.
实施例240
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3,3-二甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001233
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3,3-二甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
实施例241
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0003820848930001241
1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-甲腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
实施例242
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙二腈的制备
Figure BDA0003820848930001242
2-(1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)丙二腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
实施例243
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙二腈的制备
Figure BDA0003820848930001243
2-((2R,3S)-1-(3-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)丙二腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
实施例244
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0003820848930001251
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)异喹啉-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.55-6.44(m,1H),5.33(s,1H),4.68(s,1H),4.18(t,J＝6.2Hz,1H),3.70(d,J＝12.2Hz,1H),3.63(t,J＝7.2Hz,1H),3.55(dt,J＝16.4,8.0Hz,3H),3.38(d,J＝6.4Hz,1H),2.99(s,2H),2.88-2.81(m,1H),2.56-2.42(m,8H),2.04-1.96(m,1H),1.54(s,1H),1.42(d,J＝6.1Hz,2H),1.34-1.22(m,8H)；
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例245
2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)-N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的制备
Figure BDA0003820848930001252
2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)-N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)噻唑-5-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):588.2[M+H]+.
实施例246
N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-5-胺的制备
Figure BDA0003820848930001253
N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-5-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
实施例247
N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)噻唑-5-胺的制备
Figure BDA0003820848930001261
N-(8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-3-基)噻唑-5-胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):605.2[M+H]+.
实施例248
1-(5-(5-((8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-醇的制备
Figure BDA0003820848930001262
1-(5-(5-((8-异丙基-5-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-醇的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR del19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl2 6.65Mm，MnCl2 1.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilutionbuffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM,XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR L858R/T790M/C797S耐药突变激酶的活性试验中显示出约0.001nM至20nM(IC50)的生物活性，具体数据如下表所示。
表1
Figure BDA0003820848930001271
表2
Figure BDA0003820848930001272
Figure BDA0003820848930001281
以上数据表明：本发明实施例在EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR del19/T790M/C797S耐药突变激酶上抑制作用良好。
测试例2：细胞增殖抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对不同EGFR C797S耐药突变细胞株Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S以及Ba/F3 EGFR Del19/C797S的增殖抑制活性。
实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf或Rainin)
二氧化碳培养箱(Thermo 311)
细胞计数仪(Life CountessⅡ)
实验试剂耗材：
Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞购自北京康源博创生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR Del19/C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司
Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610
实验方法：
采用Cell Titer-Glo的方法检测了化合物对不同EGFR C797S耐药突变细胞株的增殖抑制活性。不同细胞株各自使用含10％FBS的RPMI 1640完全培养基在37℃，5％CO2的条件下培养，生长到一定密度时离心收集细胞，计数后调整为合适的细胞密度，将细胞以每孔90μL铺于白色96孔板，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜，加入配制好的不同浓度的化合物溶液，每孔10μL，同时设相应的溶媒对照，继续放入37℃，5％CO2培养箱培养72小时后，每孔加入50μLCellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体见下表，
表3
Figure BDA0003820848930001291
表4
Figure BDA0003820848930001292
表5
Figure BDA0003820848930001293
以上数据表明：实施例化合物对Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3EGFRL858R/T790M/C797S以及Ba/F3 EGFR Del19/C797S均具有优异的增殖抑制活性。

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003820848920000011
其中：
环A、环B、环C和环D各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1、L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-或-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R2独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R3独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R4独立地选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，其中一个R2和一个R4与它们之间原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
y为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
w为0、1、2、3、4、5或6；
p、m、n、n1、n2、n3、n4和n5各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)所示：
Figure FDA0003820848920000021
Figure FDA0003820848920000031
其中：
Figure FDA0003820848920000032
表示饱和、不饱和或部分饱和环；
Figure FDA0003820848920000033
为单键或双键；
M1为C、N、CH；
M2为N、NH、CH、CH2、O或S；
M3为N、CH；
M4为N、NH、CH、CH2、O或S；
M5为N、CH；
M9为N、CH；
M10为N、CH；且
m1为0，1、2、3或4。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；或者，环A不存在，L1和R1直接相连；
优选地，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选4-10元杂环基；更优选4-6元单环杂环基、7-9元螺环杂环基或8-10元稠环杂环基；
更优选为
Figure FDA0003820848920000034
Figure FDA0003820848920000035
进一步优选为
Figure FDA0003820848920000041
Figure FDA0003820848920000042
更进一步优选地，环A为
Figure FDA0003820848920000043
Figure FDA0003820848920000044
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选5-14元杂芳基，所述的杂芳基为单环或稠环；更优选8-14元杂芳基；
优选地，环B为
Figure FDA0003820848920000045
Figure FDA0003820848920000046
进一步优选地，环B为
Figure FDA0003820848920000047
Figure FDA0003820848920000051
更优选地，环B为
Figure FDA0003820848920000052
Figure FDA0003820848920000053
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；
优选5-6元杂芳基；
更优选地，环C为
Figure FDA0003820848920000054
更进一步优选地，环C为
Figure FDA0003820848920000055
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中，3-12元杂环基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧、硫和磷，杂原子的个数独立地为1、2、3或4；优选C3-6环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基；
优选C3-6环烷基、5-8元杂环基、5-6元杂芳基；
更优选5-6元单环杂环基、7-8元螺环杂环基或7-8元稠环杂环基；
更优选5元杂芳基、6元杂芳基、5-6元单环杂环基、7-8元螺环杂环基或7-8元稠环杂环基；
进一步优选地，环D为
Figure FDA0003820848920000061
Figure FDA0003820848920000062
更进一步优选地，环D为
Figure FDA0003820848920000063
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)或(X)所示：
Figure FDA0003820848920000064
Figure FDA0003820848920000071
其中，
Figure FDA0003820848920000072
为单键或双键；
M1为C、N、CH；
M2为N、NH、CH、CH2、O或S；
M3为N、CH；
M4为N、NH、CH、CH2、O或S；
M5为N、CH；
M6为S、CH＝CH；
M7为键、N、NH、CH；
M8为NH、CH2、O或S；
M9为N、CH；
M10为N、CH；
环E为4-10元杂环基；优选含1-4个N、O、S或P的4-10元杂环基；
m1为0，1、2、3或4；
m2为1、2或3；
m3为1、2、3、4、5或6；
优选地，对于通式(VI)，当M6为CH＝CH，M7为CH时，R1不为取代或非取代的-CH2S(O)2Ra。
8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环E选自4-6元单环杂环基、7-9元螺环杂环基或8-10元稠环杂环基；优选为
Figure FDA0003820848920000073
Figure FDA0003820848920000074
优选为
Figure FDA0003820848920000081
Figure FDA0003820848920000082
进一步优选如下基团：
Figure FDA0003820848920000083
Figure FDA0003820848920000084
9.根据权利要求7所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(VIII-1)所示：
Figure FDA0003820848920000085
其中，R7选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基；
R8选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基；
优选地，R7选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-6羟烷基；R8选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-6羟烷基。
10.根据权利要求1～9任一项所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；或者，其中两个R1与他们之间的原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代；
更优选地，R1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代。
11.根据权利要求1～10任一项所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；
优选地，R2选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代。
12.根据权利要求1～11任一项所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R3选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；
优选地，R3选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代。
13.根据权利要求1～12任一项所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被R4-1中的一个或多个取代；R4-1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；任选地，R4-1被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代，其中，氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基，任选地被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代；优选地，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基任选地可以进一步被R4-1中的一个或多个取代；R4-1选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；任选地，R4-1被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代，其中，氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基，任选地被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基中的一个或多个取代；
进一步优选地，R4选自氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一个或多个取代；
或者，其中一个R2和一个R4与它们之间原子相连形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代。
14.根据权利要求1～13任一项所述的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代取代；
优选地，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基中的一个或多个取代取代；
优选地，Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氧代、硫代、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中的一个或多个取代取代。
15.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体化合物如下：
Figure FDA0003820848920000131
Figure FDA0003820848920000141
Figure FDA0003820848920000151
Figure FDA0003820848920000161
Figure FDA0003820848920000171
Figure FDA0003820848920000181
Figure FDA0003820848920000191
Figure FDA0003820848920000201
Figure FDA0003820848920000211
Figure FDA0003820848920000221
Figure FDA0003820848920000231
16.根据权利要求1～15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备EGFR抑制剂药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，所述的EGFR为突变的EGFR，优选Del19、L858R、T790M或C797S中的一个或多个突变，更优选L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变的EGFR。
18.根据权利要求1～15任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的应用；优选地，所述癌症是非小细胞肺癌。
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