CN115716840B

CN115716840B - 一种具有kras突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途

Info

Publication number: CN115716840B
Application number: CN202110971266.0A
Authority: CN
Inventors: 吕贺军; 陶志刚; 叶文武; 李坤; 刘伟; 纪海霞; 刘军锋
Original assignee: Shanghai Kunheng Medical Technology Co ltd; KPC Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shanghai Kunheng Medical Technology Co ltd; KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2021-08-24
Filing date: 2021-08-24
Publication date: 2024-07-23
Anticipated expiration: 2041-08-24
Also published as: CN115716840A

Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有KRAS突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途，含有所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐是对KRAS G12C具有抑制作用，所述的化合物可以作为抗肿瘤作用。

Description

一种具有KRAS突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类化合物作为KRAS抑制剂，特别是KRAS G12C具有抑制作用，更具体地说本发明所述的化合物可以作为抗肿瘤作用。

背景技术

KRAS基因，全称为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶，属于RAS超蛋白家族。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。

RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。RAS在机体内主要有两种状态：与鸟嘌呤二核苷酸GDP结合的失活状态和与鸟嘌呤三核苷酸GTP结合的激活状态。RAS活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，发生突变后RAS处于持续激活状态，下游信号通路也随之被持续激活，进而导致多种癌症发生。

KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85％(NRAS(12％)次之，HRAS(3％)最少)。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90％的胰腺癌中，30-40％的结肠癌中，17％的子宫内膜癌中，15-20％的肺癌中(大多为NSCLC)。

2021年5月，FDA批准Amgen公司的AMG-510(Sotorasib)靶向药物上市。然而，已有报道显示，在部分服用AMG-510的病人中观察到对该药物的耐药性，进一步研究表明该部分病人在服用AMG-510后，其体内的KRas(G12C)蛋白已发生新的突变，导致对AMG-510药物耐药。因此开发新的更加安全、有效的KRas(G12C)靶向抑制剂仍然存在迫切的需求，具有重要的意义。

本发明提供了一种新颖的KRAS G12C化合物在抗肿瘤方面展现出令人兴奋的作用效果。

发明内容

有鉴于此，本发明在于提供一种杂环化合物可用KRAS抑制剂，具有抑制肿瘤效果。因此，本发明的化合物可用于但是不局限于治疗肿瘤的疾病。

为达到上述目的，本发明提供了一种具有式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：

其中，

R¹为任选被1-4个以下取代基取代的C_6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的取代基选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷硫基、羟基C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷硫基、氨基C_1-6烷氧基或氨基C_1-6烷硫基；

R²为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6卤代烷基；

L为自-O-、-S-、-CONH-、-NH-；

Y为N或者CH；

m为0、1、2或者3；

R³分选自任选被1-3个R^3a取代的3-10元环烷基或3-10元杂环基；

每一R^3a独立的选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基-C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、羟基C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷硫基、氨基C_1-6烷氧基或C_1-6氨基烷硫基；

X₁和X₂分别独立的为CH或者N；

n为0、1、2或者3；

各个R⁴分别独立地为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、巯基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基C_1-6烷基；

R⁵为-CO-CH＝CHR^5a或-CO-CR^5a＝CH₂，R^5a分别独立的选自氢、氨基、氰基、卤素、-CO-NH-C_1-6烷基、-CO-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基或氨基C_1-6烷基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R¹为任选地被1-4个以下取代基取代的C_6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的取代基选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R¹为任选地被1-4个取代基取代的基团：所述的取代基选自：卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R¹为以下片段：

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R²为甲基、乙基、丙基、异丙基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L为自-O-、-S-。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，Y为N。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，m为1。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R³分选自任选被1-3个R^3a取代的：环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或六氢嘧啶基/顺式-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷；

每一R^3a独立的选自：卤素、羟基、、氨基、、氰基、C_1-6烷基、、N,N二甲基氨基甲基、C_1-6卤代烷基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R³为以下片段：

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，X₁和X₂均为N。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，n为0、1。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R⁴分别独立地为甲基、乙腈基。

在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R⁵为-CO-CR^5a＝CH₂，R^5a选自氢、氟。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供如下具体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，

所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物(I)部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。

本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。

本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。

此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。

顺式和反式，或者采用“Z”或者“E”表示化合物存在顺反异构体，一般但是不局限于化合物中含有双键部分涉及的构型不同。

在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。

本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。

在另一方面，本发明涉及式化合物(I)(包括其全部实施方案)或者药物组合物，其可在用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。在某些实施方案中，所述的癌症由Kras突变所介导。在某些优选的实施方案中，所述的Kras突变选自Kras G12D、Kras G12S、KrasG12V和Kras G12C中的一种或多种。在某些优选的实施方案中，所述的Kras突变为KrasG12C。在某些实施方案中，所述的癌症选择肺癌、结直肠癌或胰腺癌。在某些优选的实施方案中，所述肺癌选自非小细胞肺癌。所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小由药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。

在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐的说明书。

用于以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。

在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。

本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程式实现：

一般反应流程式1：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和L的定义同式(I)。在步骤A中，化合物A1经过溴化等得到化合物A2，该步反应使用合适的溴化试剂(如液溴)，在合适的溶剂(如醋酸)中进行。在步骤B中，化合物A2与苯甲酰异氰酸酯反应得到苯甲酰硫脲(化合物A4),该步反应可在合适的非质子溶剂(如1,4-二氧六环)中加热进行。在步骤C中，化合物A4在合适的碱(如氢氧化钠)存在下，在合适的溶剂(如甲醇)中关环得到化合物A5。在步骤D中，化合物A5与合适的甲基化试剂(如碘甲烷)反应得到化合物A6。在步骤E中，化合物A6与合适的氯化试剂(如三氯氧磷)反应得到化合物A7，该步反应通常在加热条件下进行。在步骤F中，化合物A7与哌嗪(化合物A8)发生取代反应得到化合物A9。在步骤G中，化合物A9与合适的保护试剂(二碳酸二叔丁酯)反应得到化合物A10。在步骤H中，化合物A10在催化剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯)和合适的配体(如2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)存在下与合适的硼试剂(如频哪醇硼烷)反应得到化合物A11。在步骤I中，化合物A11在催化剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯)和合适的配体(如2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯)存在下与卤代物R¹-X(如频哪醇硼烷)偶联得到化合物A12。在步骤J中，化合物A12与合适的氧化剂(如间过氯苯甲酸)反应得到亚砜A13。在步骤K中，化合物A13在合适的碱(如叔丁醇钠)存在下，在合适的溶剂(如甲苯)中与亲核试剂R³-(CH₂)_m-L反应得到化合物A14。在步骤L中，化合物A14在合适的酸(如三氟乙酸)中脱去保护基得到化合物A15。在步骤M中，化合物A15在合适的碱(如三乙胺)存在下与酰氯试剂反应或者在合适的缩合剂(如N，N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲)存在下与相应的酸缩合得到式(I)化合物。

反应流程式2：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和L的定义同式(I)。化合物B2到化合物B10的制备同一般合成路线1中A2到A10的制备。化合物B10在合适的金属催化剂存在下与合适的硼酸(如R-B(OH)₂)或三烷基锡(如R-Sn(n-Bu)₃)发生偶联反应得到化合物B12。在步骤I中，化合物B12与合适的氧化剂(如间过氯苯甲酸)反应得到亚砜B13。在步骤J中，化合物B13在合适的碱(如叔丁醇钠)存在下，在合适的溶剂(如甲苯)中与亲核试剂R³-(CH₂)_m-L反应得到化合物B14。在步骤K中，化合物B14在合适的酸(如三氟乙酸)中脱去保护基得到化合物B15。在步骤L中，化合物B15在合适的碱(如三乙胺)存在下与酰氯试剂反应或者在合适的缩合剂(如N，N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲)存在下与相应的酸缩合得到式(I)化合物。

尽管已经举例说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，根据本领域的普通技术可以在其中作出变化和修改，而不脱离如在以下权利要求中以其更宽广方面定义的技术。

本发明有益效果如下：本发明的化合物表现出较好的抑制SOS1介导的KRas(G12C)-GDP向KRas(G12C)-GTP转化的抑制活性，部分化合物表现出比对照药物AMG-510相当或更好的抑制活性。这表明本发明化合物有望用于治疗特别是KRas G12C突变引起/相关的疾病。

名词解释

“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。

“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C_1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但是不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子集，是指与烷基相同的残基，但其具有两个连接点，当本发明中声称某些烷基两个连接点时亦表示亚烷基。亚烷基通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，诸如2-6个碳原子。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。

“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有1-4个碳的烯基，其可以通过C_2-4烯基来表示。

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF＝CF₂、-CCl＝CH₂、-CBr＝CH₂、-C≡CCF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。低级环烷烃一般是指C_3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。

“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。

“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。

“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1，2,3，4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。本文所述的C₀-C₁亚烷基-C_6-10芳基，一般是指当C₀亚烷-C_6-10芳基时即所述的对应芳基，C₁亚烷-C_6-10芳基时，一般是指芳基相邻还有一个亚甲基，如苄基。

“杂芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如，5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO₂)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。

“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO₂-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1，2，3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3，4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C_3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。

“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基。

术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。

本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的化合物及其制备方法和应用进行详细描述，但这些具体实施例并不意味着对本发明进行任何不利限制。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：中间体INT 1的合成

中间体INT 1通过以下合成路线制备：

INT 1-2的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将6-氯-4-甲基吡啶-2-胺(4.8g，33.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中。降温至0℃，分批加入氢化钠(4.2g,60％，101.1mmol)，保持0℃搅拌30分钟，然后将对甲氧基苄氯(12.7g，77.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并滴加至上述反应体系中。加毕，升温至室温，搅拌反应12h，通过LC-MS监控反应完成。加入水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，分液，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干，将残余物通过Biotage Flash纯化(石油醚：乙酸乙酯， )，得到白色固体INT 1-2 6-氯-N，N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(8.7g，收率：68.1％)。

MS(ESI):m/z＝383.1[M+1]⁺。

INT 1-3的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 1-2 6-氯-N，N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(8.5g，22.3mmol)溶解在乙腈(100mL)中，缓慢加入碘代琥珀酰亚胺(23g，133.8mmol)。加毕，氮气置换3次，升温至80℃搅拌反应12h，通过LCMS监控反应完成。将反应液减压浓缩干，用乙酸乙酯(100mL)溶解残留物，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干，将残余物通过Biotage Flash纯化(石油醚：乙酸乙酯，)，得到黄色固体INT 1-3 6-氯-5-碘-N，N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(4.7g，收率：42.2％)。

MS(ESI):m/z＝509.1[M+1]⁺。

INT 1的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 1-3 6-氯-5-碘-N，N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(2.0g，3.94mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.1g,5.9mmol)和碘化亚铜(1.1g,5.9mmol)。加毕，氮气置换3次，升温至100℃搅拌反应4h，通过LCMS监控反应完成。加入水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，分液，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干，将残余物通过Biotage Flash纯化(石油醚：乙酸乙酯，)，得到白色固体INT 1 6-氯-N，N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.1g，收率：62.3％)。

MS(ESI):m/z＝451.2[M+1]⁺。

实施例2：中间体INT 2的合成

中间体INT 2通过以下合成路线制备：

INT 2-2的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 2-1 1 3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(20g，110mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，然后用冰水浴降温至0℃，缓慢加入冰醋酸(22mL),溴素(12.8mL)，加毕，加热至50℃反应12h，LCMS监控反应完成。加水200mL淬灭反应，加入二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干，将残余物通过BiotageFlash纯化(石油醚：乙酸乙酯，)，得到黄色固体INT 2-2 3-氨基-5-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7.80g，收率：26.6％)。

MS(ESI):m/z＝251.9[M+1]⁺。

INT 2-3的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 2-2 3-氨基-5-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7.8g，31.2mmol)溶解在二氧六环(100mL)中，然后缓慢加入苯甲酰基异硫氰酸酯(6.1g,37.4mmol)。加毕，加热至110℃搅拌4h。通过LCMS监控反应完成。反应液减压浓缩干，将残余物通过Biotage Flash纯化(石油醚：乙酸乙酯，)，得到棕色固体INT 2-3(E)-5-溴-4-甲基-3-(3-(2-甲基-2-烯基)硫脲基)噻吩-2-羧酸(10.1g，收率：81.1％)。

MS(ESI):m/z＝413.0[M+1]⁺。

INT 2-4的合成：在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 2-3(E)-5-溴-4-甲基-3-(3-(2-甲基-2-烯基)硫脲基)噻吩-2-羧酸(10.1g，24.5mmol)溶解在甲醇(50mL)中，然后缓慢加入氢氧化钠(3g,73.5mmol)。加毕，室温搅拌反应12h。通过LCMS监控反应完成。减压浓缩除去甲醇，将残余物用2N盐酸调节pH＝6，搅拌30分钟,过滤得到淡黄色固体INT 2-4 6-溴-2-巯基-7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(4.3g，收率：62.5％)。

MS(ESI):m/z＝276.9[M+1]⁺。

INT 2的合成：在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 2-4 6-溴-2-巯基-7-甲基噻吩[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g，3.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后缓慢加入乙酸钠(290mg，3.6mmol),室温搅拌30分钟,然后加入碘甲烷(512mg,3.6mmol)。加毕，室温搅拌反应2h。通过LCMS监控反应完成。加入水(20mL),室温搅拌20分钟,过滤得到棕色固体INT 2 6-溴-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.01g，收率：96.1％)。

MS(ESI):m/z＝290.9[M+1]⁺。

实施例3：中间体INT 3的合成

中间体INT 3通过以下合成路线制备：

INT 3-1的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 2 6-溴-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g，3.4mmol)溶解在三氯氧磷(20mL)中，然后缓慢加入吡啶(830mg，10.3mmol),加毕，加热至120℃搅拌反应3h。通过LC-MS监控反应完成。减压浓缩干，将残余物用二氯甲烷(100mL)溶解，用水(100mL)洗两次，盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干得到黄色固体INT 3-1 6-溴-4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.1g，收率：95.2％)。

MS(ESI):m/z＝310.8[M+1]⁺。

INT 3-2的合成：在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 3-1 6-溴-4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1g，3.2mmol)溶解在二氧六环(20mL)中，然后，缓慢加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(1.9g，6.4mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.7mmol)。加毕，加热至70℃搅拌5h。通过LC-MS监控反应完成。直接减压浓缩得到淡黄色固体INT 3-2(S)-2-(4-(6-溴-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(1.3g，收率：95.5％)。

MS(ESI):m/z＝398.0[M+1]⁺。

INT 3的合成：在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 3-2(S)-2-(4-(6-溴-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(1.3g，1.2mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(1.2g,2mmol)和4-二甲氨基吡啶(35mg，0.10mmol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(2.6g,120.1mmol)。加毕，加热至40℃搅拌2h。通过LC-MS监控反应完成。然后加水200mL淬灭反应，加入二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液减压浓缩干，将残余物通过Biotage Flash纯化(石油醚：乙酸乙酯，)，得到棕色固体INT 3(S)-4-(6-溴-7-甲基-2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，收率：95.1％)。

MS(ESI):m/z＝498.1[M+1]⁺。

实施例4：中间体INT 4的合成

采用同INT 3类似的合成方法，使用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪作为起始原料，可以得到INT 4

LCMS m/z(ESI)：473.1[M+1]⁺。

实施例5：中间体INT 5的合成

采用同INT 3类似的合成方法，使用(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪作为起始原料，可以得到INT 5

LCMS m/z(ESI)：473.1[M+1]⁺。

实施例6：中间体INT 6的合成

中间体INT 6通过以下合成路线制备：

INT 6-1的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 3(1.00g，2.01mmol),频那醇硼烷(5.14g，40.20mmol),三乙胺(0.61g，6.03mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.19g，0.40mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g，0.20mmol)加入到二氧六环(16.0ml)中，105℃搅拌0.5小时，LC-MS监控无原料剩余。所得反应液未经处理纯化，直接用于下一步。

MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]⁺。

INT 6-2的合成：N₂保护下，向上一步反应液中加入水(4.0ml)，碳酸钾(0.83g，6.03mmol)，INT 1(0.54g，1.21mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.15g，0.20mmol)，105℃搅拌2小时，LC-MS监控反应完成。将反应液过滤，用二氯甲烷(50ml×3)冲洗滤饼，收集滤液，浓缩至干，粗品经Biotage Flash纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-20％)得到淡黄色固体INT 6-2(170.0mg，两步收率：10％，纯度：93％)。

MS(ESI):m/z＝834.3[M+H]⁺。

INT 6的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 6-2(0.16g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10.0ml)，0℃下，加入间氯过氧苯甲酸(0.03g，0.18mmol)，0℃搅拌1小时，LC-MS监控反应完成。反应液经过水(20ml)淬灭，二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相经过饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩，得到黄色固体INT 6(0.17g，粗品)。

MS(ESI):m/z＝850.3[M+H]⁺。

实施例7：化合物1的合成

化合物1通过以下合成路线制备

化合物1-1的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7A-基)甲醇(85.9mg，0.54mmol)溶于甲苯(2.0ml)，0℃下，加入叔丁醇钠(51.8mg，0.54mmol)，INT 6(155.0mg，0.18mmol)，0℃搅拌1小时，LC-MS监控反应完成。反应液经过水(20ml)淬灭，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相经过饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩，得到黄色固物化合物1-1(310.0mg，粗品)。

MS(ESI):m/z＝945.4[M+H]⁺。

化合物1-2的合成：在带有内温温度计的三口瓶中，将化合物1-1(310.0mg，0.33mmol)溶于三氟乙酸(10.0ml)，80℃搅拌2小时，LC-MS监控反应完成。应液减压浓缩，粗品经Biotage Flash纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)得到黄色固体化合物1-2(100.0mg，收率：46％，纯度：93％)。

MS(ESI):m/z＝605.2[M+H]⁺。

化合物1的合成：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将化合物1-2(45.0mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)，0℃下，加入三乙胺(21.21mg，0.21mmol)，丙烯酰氯(6.3mg，0.07mmol)，0℃搅拌0.5小时，LC MS监控反应完成。反应液经过甲醇(5ml)淬灭，减压浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化(乙腈/TFA aq(0.01％))得到白色固体化合物1(11.8mg，收率：25％，纯度：98％)。

MS(ESI):m/z＝659.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ6.91-6.75(m,1H),6.69(s,1H),6.39-6.25(m,1H),5.94-5.80(m,1H),5.69-5.51(m,1H),5.14-4.91(m，2H)，4.77-4.54(m,3H),4.27-3.83(m，4H),3.81-3.39(m,4H),3.01-2.56(m，4H)，2.47(s，3H)，2.45-2.27(m,3H),2.26-2.17(m,1H),2.18(s,3H)。

实施例8：化合物2的合成

化合物2通过以下方法制备

化合物2的合成固体：N₂保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将2-氟丙烯酸(9.4mg，0.10mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39.9mg，0.10mmol)，化合物1-2(45.0mg，0.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(27.0mg，0.21mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，25℃搅拌1小时，LC-MS监控反应完成。反应液经过过滤，收集滤液，滤液经Prep-HPLC纯化(乙腈/TFA aq(0.01％))得到类白色固体化合物2(9.3mg，收率：19％，纯度：99％)。

MS(ESI):m/z＝677.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ6.75(s,1H),5.68-5.52(m,1H),5.43-5.27(m，2H)，5.12-4.95(m，2H)，4.77-4.60(m，3H)，4.12-3.85(m,4H),3.74-3.62(m,2H),3.55-3.41(m,2H),3.06-2.88(m,2H)，2.82-2.58(m,2H),2.49(s,3H),2.56-2.25(m,4H),2.20(s，3H)。

采用和化合物1类似的合成路线，使用商品化原料或已知中间体，可进一步获得表一中的实施例化合物。

表一

实施例26：本发明部分化合物对SOS1介导的KRas(G12C)-GDP向KRas(G12C)-GTP转化的抑制活性

通过以下方法测定本发明部分化合物对SOS1介导的KRas(G12C)-GDP向KRas(G12C)-GTP转化的抑制活性

实验步骤：

1)将KRAS(G12C)和GDP在低浓度Mg²⁺缓冲液中预孵30min，使用高浓度Mg²⁺终止反应。

2)反应结束后的溶液进行过柱子脱盐，得到KRAS(G12C)-GDP后使用Brandford方法测量KRAS(G12C)-GDP蛋白浓度。

3)使用DMSO对待测化合物进行3倍的梯度稀释，11个浓度梯度。使用Echo转移50nL梯度稀释的化合物到384反应板中，每个浓度2个重复。

4)向含化合物的384反应板中每孔加入2.5μL KRAS(G12C)-GDP溶液，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。

5)加入2.5μL SOS1和GTP混合溶液，1000rpm离心1min，25℃孵育2h。

6)加入5μL cRAF RBD溶液，1000rpm离心1min，25℃孵育1h。

7)加入10μL Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold donor和MAb Anti GST-XL665acceptor混合液，1000rpm离心1min，25℃孵育1h。

8)孵育结束后使用Envision多功能读板机读取665/615nm比值。

9)使用GraphPad Prism软件的四参数logistic回归模型(4PL)计算和分析测试化合物的IC₅₀水平。

实验数据处理方法：

利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC₅₀(半数抑制浓度)：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

X:化合物浓度log值

Y:Ratio(665nm/615nm)

实验结果见表二：

表二：本发明部分化合物对SOS1介导的KRas(G12C)-GDP向KRas(G12C)-GTP转化的抑制活性

从表二中可以看出，本发明的化合物表现出较好的抑制SOS1介导的KRas(G12C)-GDP向KRas(G12C)-GTP转化的抑制活性，部分化合物表现出比对照药物AMG-510相当或更好的抑制活性。这表明本发明化合物有望用于治疗KRas G12C突变引起/相关的疾病。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims

1.一种具有如下化学式所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防由Kras突变所介导癌症的药物中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，所述的癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。