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KR101738866B1 - 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n'-다이아릴티오우레아 및 n,n'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n'-다이아릴티오우레아 및 n,n'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Publication number
KR101738866B1
KR101738866B1 KR1020137004605A KR20137004605A KR101738866B1 KR 101738866 B1 KR101738866 B1 KR 101738866B1 KR 1020137004605 A KR1020137004605 A KR 1020137004605A KR 20137004605 A KR20137004605 A KR 20137004605A KR 101738866 B1 KR101738866 B1 KR 101738866B1
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KR
South Korea
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methyl
compound
pharmaceutically acceptable
formula
cyclic
Prior art date
Application number
KR1020137004605A
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English (en)
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KR20130046436A (ko
Inventor
알렉산드레 바실리에비치 이바센코
올레그 디미트리비치 밋킨
Original Assignee
알-팜 오버씨즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알-팜 오버씨즈, 인코포레이티드 filed Critical 알-팜 오버씨즈, 인코포레이티드
Publication of KR20130046436A publication Critical patent/KR20130046436A/ko
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Abstract

본 발명은 신규한 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 - 안드로겐 수용체 길항제, 항암제, 약학적 조성물, 약물, 및 암 질환 중에서 전립선암의 암 질환 치료방법에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 길항제 특성을 갖는 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 화합물, 또는 이의 (R)- 또는 (S)- 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112013016396261-pct00020

(여기서:
X는 산소 또는 황이고;
m = 0 또는 1이고;
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2 및 R3은 수소이고; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O기를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 수소이고; 또는
R4는 수소, R5는 메틸이고; 또는
R4는 메틸, R5는 CH 2 R6기이고, R6은 임의적으로 메틸 또는 벤질로 치환된 하이드록시, 카르복실, C1-C3 알콕시카르보닐기이고; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의적으로 메틸로 치환되는, 적어도 하나의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자의 포화 헤테로고리를 형성하고, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 NH기를 나타낸다).

Description

안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도{Cyclic N,N'-diarylthioureas and N,N'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same}
본 발명은 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아(N,N'-diarylthiourea) 및 N,N'-다이아릴우레아(N,N'-diarylurea) - 안드로겐 수용체 길항제, 항암제, 약학적 조성물, 약물 및 전립선암을 포함하는 암의 치료 또는 치료방법에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 길항제로서, 1,3-다이아릴-5,5-다이메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온(1,3-diaryl-5,5-dimethyl-2-thioxoimidazolidin-4-ones) Ⅰ), 5,7-다이아릴-6-티옥소-5,7-다이아자스파이로[3,4]옥탄-8-온(5,7-diaryl-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3,4]octan-8-ones) Ⅱ 및 1,3-다이아릴-2-티옥소-1,3-다이아자스파이로[4,4]노난-4-온(1,3-diaryl-2-thioxo-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-4-ones) Ⅲ들은 항암 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(WO 2006124118, WO 2007127010). 이들 화합물 중에서 가장 개선된 것은 전립선암 치료용 약물로서, 현재 임상실험 Ⅲ상의 4-[3-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일-플루오로-N-메틸벤즈아마이드(4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide) MDV3100 (IC50 = 36 nM의 안드로겐 수용체 길항제)이다[Drug Data Rep., 2009 , 31(6), 609].
Figure 112013016396261-pct00001
증가된 활성 및 낮은 독성을 나타내는 높은 항암 효과의 약물에 대한 연구는 여전히 전립선암을 포함하는 암 치료용 신규한 약물 치료제의 개발에서 주요 목표 중 하나이다. 이에 관련하여, 신규한 항암 활성제의 개발, 약학적 조성물 및 약물, 및 이의 제조 및 이의 용도 또한 기본적으로 중요하다.
본 발명의 목적은 안드로겐 수용체 길항제인, 화학식 1로 표시되는 신규한 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아, 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1.2의 화합물 및 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아로 표시되는 신규한 항암제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항암 활성을 갖는 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 활성 성분으로서 포함하는 신규한 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 암 치료를 위한 신규한 항암제 또는 약학적 조성물을 포함하는 정제, 피복제(sheaths) 또는 주사제 형태의 약물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 신규한 약물 또는 신규한 약학적 조성물을 성분의 하나로서 포함하는 전립선암의 치료용 치료 혼합물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 안드로겐 수용체 길항제인, 식 1로 표시되는 신규한 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아, 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1.2의 화합물 및 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 신규한 항암제 또는 약학적 조성물을 포함하는 정제, 피복제(sheaths) 또는 주사제 형태의 약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 신규한 약물 또는 신규한 약학적 조성물을 성분의 하나로서 포함하는 전립선암의 치료용 치료 혼합물을 제공한다.
본 발명에 따른 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아는 안드로겐 수용체를 억제하는 효과가 우수하여 암 질환, 특히 전립선암에 대한 항암 효과가 있으며 세포독성에 안전하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 안드로겐 수용체 길항제, 항암제, 약학적 조성물 또는 약물은 항암 활성이 요구되는 제약, 수의학, 생화학 분야에서 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 도면에 의해서 설명된다.
도 1은 화합물 1.2. 2(1)을 경구투여한 수컷 마우스의 체중변화 그래프이고,
도 2는 화합물 MDV3100을 경구투여한 수컷 마우스의 체중변화 그래프이다.
본 발명의 명세서에서, 용어는 일반적으로 다음과 같이 정의된다:
" 아자헤테로사이클 ( azaheterocycle )"은 적어도 하나의 질소 원자를 고리 내에 포함하는 방향족 또는 비-방향족 단일- 또는 다중-고리계(mono- or poly-cyclic system)를 의미한다. 아자헤테로사이클은 1 이상의 "고리계" 치환기를 포함할 수 있다.
"활성 성분( active component )" (약물)은 약리학적 활성을 나타내고, 약학적 조성물의 활성 성분으로 존재하는, 약물의 생산 및 제조에 사용되는 합성 또는 그 외 근원 (생물공학적(biotechnological), 식물(vegetable), 동물(animal), 미생물(microbe) 및 기타)의 생리학적으로 활성인 화합물을 의미한다.
" 알킬 ( alkyl )"은 1-12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 지방족(aliphatic) 탄화수소를 의미한다. 분지는 1 이상의 "저급 알킬(lower alkyl)" 치환기를 포함하는 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기는 1 이상의 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아로일(aroyl), 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시(aralkoxy), 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시 등을 포함하는 동일 또는 상이한 구조의 치환기 ("알킬치환체")를 포함할 수 있다.
"길항제( antogonists )"는 능동적 세포반응을 유발하지 않는 특정한 수용체(definite receptor)에 결합하는 리간드를 의미한다. 길항제는 작용제와 수용체 간의 연결을 방해하고, 특이적 수용체 신호 전달(block specific receptor signal transmission)을 방지한다.
"아릴( aryl )"은 6-14 탄소 원자, 주로 6-10 탄소 원자를 갖는 방향족 단일 고리계 또는 다중 고리계를 의미한다. 아릴은 동일 또는 상이한 구조의 1 이상의 "고리계 치환체(cyclic system substituents)"를 가질 수 있다. 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 또는 치환된 나프틸은 대표적인 아릴기이다. 아릴은 비방향족 고리계 또는 헤테로고리와 환절(annelate)될 수 있다.
" 헤테로사이클릴 ( heterocyclyl )"은 3-10 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 6의 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 포화된 단일 또는 다중 고리계를 의미하며, 1 이상의 탄소 원자는 N, S 또는 O와 같은 1 이상의 헤테로 원자로 치환된다. "헤테로사이클릴" 앞에 접두사 "아자(aza)", "옥사(oxa)" 또는 티아(thia)"는 각각의 N, O 또는 S 원자가 고리 내에 도입된 것을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일 또는 상이한 구조의 1 이상의 "고리계 치환체"를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴 고리의 N- 및 S- 원자는 질소산화물(N-oxide), 황산화물(S-oxide) 또는 황이산화물(S-dioxide)로 산화될 수 있다. 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라지틸(piperazinyl), 모폴리닐(morpholinyl), 티오모폴리닐(thiomorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 1,4-다이옥산-2-일(1,4-dioxane-2-yl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl) 등은 헤테로사이클릴의 예들이다.
"수화물( hydrate )"은 물을 포함하는 화합물 또는 이들의 염의 정량적 또는 비정량적 조성물이다.
"치환체( substituent )"는 골격(scaffold) (단편(fragment)), 부착된 화학 라디칼(chemical radical)을 의미하며, 예를 들면 "알킬 치환체", "아미노기 치환체", "카바모일 치환체", 및 "고리계 치환체"의 의미가, 이 부분에 정의된다.
"약물( medicament )"은 인간 또는 동물의 생리적 기능을 복구, 향상 또는 개선할 목적으로 의도되고, 또한 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 화장품 및 그외의 목적으로 의도된 정제, 캡슐, 주사제, 연고 및 그외 기성 제형의 형태를 갖는 화합물(또는 약학적 조성물 형태의 화합물 혼합물)을 의미한다.
"저급 알킬 ( lower alkyl )"은 1-4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
"약학적 조성물( pharmaceutical composition )"은 화학식 1의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 및 약학적으로 양립가능한 부형제, 용제, 희석제, 첨가제, 분배 및 감지제, 운반제(delivery agent), 예를 들면, 보존제(preservatives), 안정제, 붕해제(disintegrators), 모이스너(moisteners), 유화제, 현탁제, 응고제(thickeners), 감미제, 착향제, 방향제, 항생제(antibacterial), 살진균제(fungicides), 윤활제 및 장기적인 운반조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분를 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 구성성분는 유형, 투여방식 및 투여량에 따라 적절한 비율로 선택된다. 적절한 현탁제의 예는 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에텐, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 미결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 탈크(tragacant) 및 이들의 혼합물이다. 미생물 작용으로부터의 보호는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 솔빅산 및 유사한 화합물과 같은 다양한 항생제 및 항균제에 의해서 제공될 수 있다. 조성물은 예를 들면, 당, 소듐클로라이드, 및 유사 화합물 등의 등장화제(isotonic agent)를 포함할 수 있다. 조성물의 장기적인 효과는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아린산(aluminum monostearate) 및 젤라틴 등의 활성 성분 흡수를 늦추는 시약에 의해서 달성될 수 있다. 주사제를 위한 적절한 담체, 용제, 희석제, 및 운반제의 예로는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 유기 에스테르(예를 들면, 에틸올리에이트)가 포함된다. 충진제(filler)의 예로는 락토오즈, 유당(milk-sugar), 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이의 유사물이 있다. 분해제 및 분배제의 예로는 전분, 알긴산 및 이의 염 및 실리케이트가 있다. 적절한 윤활제의 예로는 마스네슘 스테아린산, 소듐 라우릴설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글라이콜이 있다. 단독 또는 또 다른 활성 화합물과 혼합된 활성 성분의 경구, 혀 밑(sublingual), 피부 내(transdermal), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 국소 또는 직장(rectal)용 약학적 조성물은 사람 및 동물에게 기본적인 투여제형 또는 관용적인 약학적 담체와 혼합된 형태로 투여될 수 있다. 적절한 표준 투여 형태는 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 츄잉-껌의 경구형, 및 비경구 용액 또는 현탁액, 혀 밑 및 볼 점막 투여형; 에어로졸; 임플란트; 국소, 피부 내, 피하 밑, 근육 내, 정맥 내, 비강 또는 안구 내에 도입 및 직장 내 투여형을 포함한다. 약학적 조성물은 일반적으로 활성 화합물과 액체 또는 표면 고체 담체를 혼합하는 표준 공정을 통하여 제조된다.
"약학적으로 허용가능한 염( pharmaceutically acceptable salt )"은 본 발명에서 개시되는 산 및 염기의 유기 및 무기염은 모두 상대적으로 독성이 없음을 의미한다. 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제과정에서 인시추로( in situ ) 제조되거나, 또는 특별히 제조될 수 있다.
특히, 염기염은 본 발명에 따른 화합물의 순수한 염 및 유기산 또는 무기산으로부터 시작하여 제조된다. 본 방법으로 제조되는 염의 예로는 염산, 브롬산, 설페이트, 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트(valeriate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 라울레이트(laurate), 보레이트(borates), 벤조에이트(benzoates), 락테이트(lactate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonates), 시트레이트(citrates), 말레에이트(maleate), 퓨마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate), 타르타레이트(tartrate), 메탄 설포네이트(methane sulphonate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 프로피오네이트(propionate), 에탄 설포네이트(ethane sulphonate), 벤젠 설포네이트(benzene sulfonate), 설파메이트(sulfamate) 및 이의 유사물을 포함한다(Detailed description of properties of such salts is given in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19). 또한, 본 방법에 따른 산 염은 순수한 특정산과 적절한 염기의 반응을 통해서 제조되고; 나아가, 금속염 및 아민염 또한 합성될 수 있다. 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 리튬 및 알루미늄의 염이며, 소듐 및 포타슘염을 제조하였다. 금속염이 제조할 수 있는 적절한 무기염기는 소듐하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 및 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 수산화 아연(zinc hydroxide)이다. 본 발명에 따른 산염을 제조하기 위한 적절한 유기염기는 제약 공정에 사용되어, 안정한 염을 제조하기 위한, 충분한 염기성를 갖는 아민 및 아미노산 유기염기는 아민 및 아미노산이다(특히, 이들은 낮은 독성을 가진다). 상기 아민은 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 벤질아민, 다이벤질아민, 다이사이클로헥실아민, 피페라진, 에틸피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 이의 유사물들을 포함한다. 또한, 염은 예를 들면, 홀린(holine), 테트라메틸암모니움, 테트라에틸암모니움, 및 이의 유사물과 같은 테트라알킬암모니움 하이드록사이드를 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산은 주요 아미노산 - 라이신(lysine) 오르니틴(ornithine) 및 아르기닌(agrinine)에서 선택될 수 있다.
본 발명자들은 안드로겐 수용체 길항제인, 화학식 1로 표시되는 신규한 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아, 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 공지한다.
Figure 112013016396261-pct00002
여기서:
X는 산소 또는 황이고;
m = 0 또는 1이고;
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2 및 R3은 수소이고; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O기를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 수소이고; 또는
R4는 수소, R5는 메틸이고; 또는
R4는 메틸, R5는 CH 2 R6기이고, R6은 임의적으로 메틸 또는 벤질로 치환된 하이드록시, 카르복실, C1-C3 알콕시카르보닐기이고; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의적으로 메틸로 치환된, 적어도 하나의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자의 포화 헤테로고리를 형성하고, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 NH기를 나타낸다.
바람직한 화합물은 화학식 1.2, 1.3 또는 1.4의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 (R)- 또는 (S)- 광학이성질체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013016396261-pct00003
여기서:
X, R1 , R2 , R3 , R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다.
보다 바람직한 화합물은 화학식 1.2(1), 1.2(2), 1.2.2, 및 1.2.3의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 화합물으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 (R)-광학이성질체 - (R)-1.2(2), (R)-1.2.2, (R)-1.2.3, 또는 (S)- 광학이성질체 - (S)-1.2(2), (S)-1.2.2 및 (S)-1.2.3이다:
Figure 112013016396261-pct00004
Figure 112013016396261-pct00005
여기서:
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의적으로 메틸로 치환된, 적어도 하나의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자의 포화 헤테로고리이고,
R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 1.2.2(1), 1.2.2(2), 1.2.2(3), 1.2.3(1), 1.2.3(2) 및 1.2.3(3)의 화합물 또는 이의 (R)-광학이성질체 - (R)-1.2.2(1), (R)-1.2.2(2), (R)-1.2.2(3), (R)-1.2.3(1), 또는 (S)- 광학이성질체 - (S)-1.2.2(1), (S)-1.2.2(2), (S)-1.2.2(3), (S)-1.2.3(1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013016396261-pct00006
Figure 112013016396261-pct00007
여기서:
R6은 임의적으로 메틸 또는 벤질로 치환된 하이드록시이다.
본 발명의 대상은 화학식 1.2의 화합물 및 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체의 제조방법이다.
화학식 1.2의 1,3-다이아릴히단토인(1,3-diarylhydantoine)은 반응식 1에 따라 이소티오시아네이트 3.2.와 4-(시아노메틸)아미노-벤즈아마이드 4.1 또는 (4-카바모일-페닐아미노)-아세트산 4.2의 반응에 의해 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112013016396261-pct00008
여기서:
R1 , R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다.
사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 화합물의 광학 활성, (R)-1.2 및 (S)-1.2 이성질체는 출발물질로서 광학활성 (R)-4.1, (R)-4.2, (S)-4.1 및 (S)-4. 2으로부터 제조될 수 있으며, 또는 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 1.2의 라세믹 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.
Figure 112013016396261-pct00009
여기서:
R1 , R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 1.3.1의 1,3-다이아릴테트라하이드로피리미딘-2-온은 반응식 2에 따라 화학식 2의 N,N'-다이아릴우레아를 1,3-다이브로모프로판와 반응시켜 제조된다.
[반응식 2]
Figure 112013016396261-pct00010
여기서:
R1은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 1.3.2의 화합물은 반응식 3에 따라, 이소시아네이트 3.1 또는 이소티오시아네이트 3.2와 화학식 5의 에틸 b-알라니네이트(ethyl b-alaninate)의 반응을 수행하고, 연속적으로 얻어진 화학식 6의 우레아의 고리화반응을 수행하여 제조된다.
[반응식 3]
Figure 112013016396261-pct00011
여기서:
X 및 R1은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 1.4의 1,4-다이아릴[1,2,4]트라이아졸리딘-3,5-다이온은 반응식 4에 따라 대응하는 하이드라진 7과 이소시아네이트 3.1의 반응 및 제조된 세미카바자이드 8(semicarbazide 8)의 연속적인 다이포스겐과의 축합반응에 의해 제조된다.
[반응식 4]
Figure 112013016396261-pct00012
여기서:
R1은 상기에 정의한 바와 같다.
또한, 신규한 안드로겐 수용체 길항제는 안드로겐 수용체의 억제 및 활성의 분자 메카니즘 조사에 사용하는데 적합하다.
화학식 1의 신규한 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 화합물은 WO2006124118, WO2007127010, 및 Drug Data Rep., 2009 , 31(6), 609에 공지된 안드로겐 수용체 길항제의 활성을 초과하는 활성을 갖는 안드로겐 수용체 길항제이다.
반면, 신규한 길항제 1.2. 2(1)은 MDV3100 길항제에 비하여 3배 이상의 낮은 세포독성이 있는데, 이는 실험된 CD1 라인의 수컷 마우스의 최대내성용량(MTD)가 MTD＞100 mg/kg와 동일한 반면, MDV3100의 MTD는 약 ∼30 mg/kg이기 때문이다.
본 발명의 대상은 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아로 표시되는 신규한 항암제이다.
또한, 본 발명의 대상은 항암 활성을 갖는 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 활성 성분으로서 포함하는 신규한 약학적 조성물이다.
보다 바람직한 조성물은 활성물질로서 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 활성물질로 포함하는, 전립선암에 대한 활성을 갖는 약학적 조성물이다.
약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제(excipients)를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(diluent), 첨가제(auxiliary agent) 및/또는 제약학의 범위 내에서 사용가능한 담체를 의미한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 이외에, 원치 않는 부작용을 유발하지 않고, 항암활성을 갖는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 임상실험에 상기 약학적 조성물의 사용이 요구된다면, 약학적 조성물은 다양한 통상적인 약학적 담체와 혼합될 수 있다.
본 발명에 따르면, 약학적 조성물에 사용되는 담체는 일반적으로 사용되는 정제의 제조를 위하여 제약학의 범위에서 적용되는 담체로 나타난다: 경구제를 위해 사용되는 결합제, 활택제, 붕해제(disintegrators), 용제, 희석제, 안정제, 현탁제, 탈색제, 감미제; 주사제를 위해 사용되는 방부제, 용해제, 안정제; 국소 제형(local form)을 위해 사용되는 염기 물질, 희석제, 활택제, 방부제 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 대상은 약학적 조성물의 제조방법이다.
상기 대상의 관점에서 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하여 구별되는 특징에 의해서 신규한 항암제와 비활성의 부형제 및/또는 용제의 혼합함으로써 달성된다.
또한, 본 발명의 대상은 암 치료용 신규한 항암제 또는 약학적 조성물을 포함하는 정제, 피복제(sheaths) 또는 주사제 형태의 약물이다.
신규한 항암제 또는 신규한 약학적 조성물을 포함하는 바람직한 약물은 전립선암 치료용 약물이다.
또한, 본 발명의 대상은 적어도 하나의 화학식 1의 사이클릭 N,N' -다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아, 이의 광학 활성 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 신규한 약물 또는 신규한 약학적 조성물을 성분의 하나로서 포함하는 전립선암의 치료용 치료 혼합물이다.
본 발명에 따르면 사람 및 온형 동물에 대한 전립선암의 치료 방법은 사람 또는 온혈동물에게 신규한 약물, 신규한 약학적 조성물 또는 신규한 치료 혼합물을 투여하여 이루어진다.
약물은 경구 또는 비경구, 예를 들면, 정맥 내에(intravenously), 피하 내에(subcutaneously), 복강 내에(intraperitoneally), 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 또한, 화학식 1의 활성 성분 투여용량은 치료적 효과 및 기관 내 활성 성분의 생물학적 가용 및 복용 나이, 성별 및 환자 증상의 정도(the severity of the patient symptom)에 따라 변경될 수 있다; 성인 남성의 1일 복용량은 약 10 내지 500 mg의 활성 성분이 포함되고, 바람직하게는 약 50 내지 300 mg이 포함된다. 그러므로, 본 발명에 따fms 약학적 조성물로부터 복용 단위로 약물 제조하는 과정은 각 복용 단위가 약 10 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 300 mg의 화학식 1의 화합물을 포함하기 위해서, 상기의 효과적인 복용량을 상기하여 유지할 필요가 있다. 내과의사 또는 약사의 권고에 따라, 사기 복용량은 복용시간 간격 동안에 수차례 복용될 수 있다(바람직하게는 - 1회 내지 6회).
하기의 실시예는 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아의 합성 및 이들의 생물학적 실험결과를 나타낸 것이나 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. N-메틸-4-{4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드의 합성 1.2(1). 다이메틸포름아마이드(DMF) (3 ml)에 용해된 4-아이오도-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 (279 mg, 1 mmol) 용액에 글라이신(Glycine) (80 mg, 1.07 mmol) 및 포타슘카보네이트 (K2CO3, 207 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 전자오븐에서 140℃에서 18분 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 (10 ml) 및 물 (10 ml)에 용해시켰다. 그 후, 염산(HCl)으로 pH 2-3로 산성화하고, 유기층을 층분리한 다음, 물층을 에틸아세테이트 (5×20 ml)으로 추출하였다. 추출액을 혼합하고, 소금물로 세척한 후, 소듐설페이트(Na2SO4)로 건조시키고 건조된 혼합물을 감압증발시켰다. 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-(4-메틸카바모일-2-플루오로페닐)글라이신 4.2(1) (R1=CH3, R4=R5=H)을 얻었다. N-(4-메틸카바모일-2-플루오로페닐)글라이신 4.2(1) (113 mg, 0.5 mmol) 및 4-이소티오시아네토-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴 3.2 (174 mg, 1.0 mmol)가 용해된 다이메틸포름아마이드(DMF) (2 ml) 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압증발시키고, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 N-메틸-4-{4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2(1)를 분리하여 얻었다.
LCMS (M+H)+: 437.
실시예 2. N-메틸-4-{5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2(2)의 일반적인 합성 방법. N-메틸-4-{(S)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 (S)-1.2(2) 및 N-메틸-4-{(R)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 (R)-1.2(2).
N-메틸-2,4-다이플루오로벤즈아마이드 (667 mg, 3.9 mmol)이 용해된 다이메틸설폭사이드(DMSO) (3 ml) 용액에 (D,L)-, (D)- 또는 (L)-알라닌 (347 mg, 7.8 mmol) 및 세슘카보네이트(Cs2CO3) (2.54 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 이소프로판올에 용해시키고, 염산(HCl) (1.36 ml, 15.6 mmol)으로 산성화하였다. 그 후, 여과하고 여과액을 감압증발시킨 다음, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분리하여 N-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)알라닌 4.2(2) (R1=CH3, R4=H, R5=CH3), (S)- N-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)알라닌 (S)-4.2(2) 또는 (R)- N-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)알라닌 (R)-4.2(2)를 얻었다.
LCMS (M+H)+: 241; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 12.66 (br. s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J 1 = 14.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
아민 4.2(2), (S)-4.2(2) 또는 (R)-4.2(2) (110 mg, 0.46 mmol) 및 4-이소티오시아네토-2-(트라이플루오로메틸)-벤조니트릴 3.2 (144 mg, 0.55 mmol)를 용해시킨 다이메틸포름아마이드(DMF) (2 ml) 용액을 90℃, 전자오븐에서 12시간 동안 교반한 후, 4-이소티오시아네토-2-(트라이플루오로메틸)-벤조니트릴 3.2 (50 mg, 0.19 mmol)의 추가 분량을 첨가하고 12시간 동안 교반을 유지하였다. 상기 혼합물을 감압증발시키고, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 N-메틸-4-{5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2(2), 또는 N-메틸-4-{(S)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 (S)-1.2(2) 또는 N-메틸-4-{(R)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 (R)-1.2(2)를 각각을 얻었다. 이들 화합물의 안드로겐 수용체에 대한 지속적인 억제 (Ki)는 각각: Ki 1 .2(2) = 140.2 nM, Ki (S)-1.2(2) = 106.7 nM, Ki (R)-1.2(2) = 73.6 nM이다.
LCMS (M+H)+: 451; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (br. m, 1H), 4.83 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3. N-메틸-4-{2-티오-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-하이드안토인-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.2 및 1.2. 3 의 합성 (일반적인 방법). N-메틸-2-플루오로-4-[(1-시아노메틸)아미노]벤즈아마이드 4.1 (0.75 mmol) 및 4-이소티오시아네토-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴 3.2 (342 mg, 1.5 mmol)이 용해된 다이메틸포름아마이드(DMF) (3 ml) 용액을 110℃, 전자 오븐에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올 (30 ml)에 용해시키고, 1N 염산(HCl) (7.5 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 끓였다. 상기 용액을 감압증발시키고, 물을 첨가한 후, 생성된 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척한 다음, 감압건조시켰다. 상기 생성물을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 분리하였다. 얻은 N-메틸-4-[5-메틸-5-(메톡시메틸)-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤즈아마이드 1.2. 2(1)을 키랄팩 HC-H 25x1(Chiralpak HD-H 25x1, Chiral Technologies Inc., USA)을 사용한 고성능 책체크로마토그래피(HPLC) 정제방법으로 거울상 이성질체를 분리하였다: Ki 1 .2.2(1) = 115.9 nM. 이때, 80% n-헥산, 20% 2-프로파놀 및 0.02% 트라이에틸아민의 혼합액을 용출용매로 사용하였다. 유속은 4 ml/min이었다. 순수한 광학이성질체 (R)-1.2.2(1) 및 (S)-1.2. 2(1)을 얻었다: Ki (R)-1.2.2(1) = 53.3 nM, Ki (S)-1.2.2(1) = 721.5 nM.
LCMS (M+H)+: 495; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H).
본 발명의 화학식 1.2.3의 화합물에 해당되는 염은 당분야에서 알려진 방법에 의해서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 아세테이트를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, 화합물 1.2.3(3)은 다이클로로메탄에 용해되고, 염산(HCl)으로 포화된 다이옥산이 첨가된다. 침전물로 얻어진 N-메틸-4-{8-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데스-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 염산염 1.2.3(3)*염산염을 다이옥산으로 세척하고, 증발시킨 다음, 건조시켰다.
LCMS (M+H)+: 520.
N-메틸-4-{5-[(벤질옥시)메틸]-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.2(2).
LCMS (M+H)+: 571; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H).
에틸 {4-메틸-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-4-일}아세테이트 1.2.2(4) (R1=CH3, R4=CH3, R5=CH2COOC2H5).
LCMS (M+H)+: 536; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.13 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
N-메틸-4-{4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-7-옥사-1,3-다이아자스파이로[4.4]논-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.3(1): Ki 1.2.3(1) = 33.9 nM.
LCMS (M+H)+: 493; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1 = 11.8 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H).
N-메틸-4-{4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-8-옥사-1,3-다이아자스파이로[4.5]데스-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.3(2).
LCMS (M+H)+: 507; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (br. m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.07 (m, 4H);
N-메틸-4-{8-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데스-1-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.3(3). Ki 1.2.3(3) = 39.2 nM, IC50 = 170 nM.
LCMS (M+H)+: 520; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 10.09 (br. s, 1H), 8.48 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H).
실시예 4. N-메틸-4-[5-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤즈아마이드 1.2.2(3)의 합성. -78℃, 아르곤 분위기 하에서, N-메틸-4-[5-메틸-5-(메톡시메틸)-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일l]-2-플루오로벤즈아마이드 (55 mg, 0.11 mmol)가 용해된 다이클로로메탄 (CH2Cl2, 1.5 ml) 용액에 보론 트라이브로마이드 (BBr3, 53 ml, 0.55 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃, 3시간 동안 교반시키고, 상온에서 3시간 동안 교반을 유지하였다. 그 후, 상기 반응이 종료되면, 과량의 보론 트라이브로마이드(BBr3)를 5% 소듐카보네이트(Na2CO3) 수용액 (10ml)을 첨가하여 중화시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 소듐설페이트(Na2SO4)로 건조시키고, 감압증발시킨 다음, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 N-메틸-4-[5-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤즈아마이드 1.2. 2(3)을 얻었다: Ki 1 .2.2(3) = 46.3 nM.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.43 (br. m, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 5. {4-메틸-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-4-일}아세트산 1.2.2(5) 의 합성(R1=CH3, R4=CH3, R5=CH2COOH). 증류수 (0.5 ml)에 소듐하이드록사이드(NaOH, 7 mg, 0.172 mmol)를 용해시킨 수용액을 에스테르 1.2.2(4) (46 mg, 0.086 mmol)를 용해시킨 알코올 (2 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다(LCMS 조절). 상기 용매를 증발시키고, 이소프로판올 (2 ml) 및 염산(HCl) (15 ml, 0.172 mmol)을 첨가한 다음, 여과하고 다시 감압증발시켰다. {4-메틸-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]이미다졸리딘-4-일}아세트산 1.2.2(5)은 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제되어 얻었다.
LCMS (M+H)+: 469; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 13.31 (br. s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.70 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예 6. 4-[3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1(2H)-일]-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 1.3.1.의 합성. 포타슘카보네이트 (K2CO3, 109 mg, 0.79 mmol) 및 1,3-다이브로모프로판 (32 ml, 0.32 mmol)을 4-[4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)-페닐카바모일아미노]-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 2 (100 mg, 0.26 mmol)를 용해시킨 다이메틸포름아마이드(DMF) (2 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 18시간 이내에 또 다른 분량의 포타슘카보네이트 (K2CO3, 109 mg) 및 1,3-다이브로모프로판 (32 ml)을 첨가하고 동일한 온도에서 교반을 유지하였다. 첨가는 2 회 반복하였다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, 물로 세척하고, 소듐설페이트(Na2SO4)로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 상기 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매 - 에틸아세테이트)로 정제하였다.
LCMS (M+H)+: 421; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.17 (br. m, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 (m, 2H).
실시예 7. N-메틸-4-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-2,4-다이옥소-테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일}벤즈아마이드 1.3.2(1)의 합성(X=O, R1=CH3). 4-아미노-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 (9 g, 53.6 mmol)를 용해시킨 다이메틸설폭사이드(DMSO) (90 ml) 용액에 에틸 아크릴레이트 (8 g, 80 mmol) 및 DBU (0.81 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 24시간 동안 교반을 유지하였다(LCMS 조절). 상기 혼합물을 동결건조시키고, 잔류물은 알코올 수용액으로 재결정하였다. 에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-b-알라니네이트 5를 얻었다.
LCMS (M+H)+: 269; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.57 (br. s, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (br. m, 2H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-이소시아네토-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴 (425 mg, 1.87 mmol) 3.1 및 에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-b-알라니네이트 (500 mg, 1.87 mmol) 5 (R1=CH3)를 용해시킨 다이클로로메탄 (CH2Cl2, 10 ml) 용액을 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압증발시키고, 상기 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출용매 - n-헥산 : 에틸아세테이트 : 트라이에틸아민 = 1:1:0.03)으로 정제하였다. 에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-카바모일}-b-알라니네이트 6(1) (R1=CH3, X=O)을 얻었다.
LCMS (M+H)+: 481.
에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-카바모일}-b-알라니네이트 6(1) (500 mg, 1.04 mmol)을 용해시킨 아세트산 (5 ml) 용액에 염산(HCl) (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 붓고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다.유기층을 소듐설페이트(Na2SO4)로 건조시키고, 감압증발시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출용매 - n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)으로 정제하여 N-메틸-4-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-2,4-다이옥소-테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일}벤즈아마이드 1.3.2를 얻었다(X=O, R1=CH3): Ki 1 .3.2(1) = 85.6 nM.
LCMS (M+H)+: 435; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (br. m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 8. N-메틸-4-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-4-옥소-2-티옥소-테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일}벤즈아마이드 1.3.2(2)의 합성(X=S, R1=CH3). 4-이소티오시아네토-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴 3.2 (320 mg, 1.51 mmol) 및 에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-b-알라니네이트 5 (R1=CH3) (404 mg, 1.51 mmol)를 용해시킨 다이메틸포름아마이드(DMF) (8 ml) 용액에 60℃, 전자 오븐에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압증발시키고, 실리카겔 컬럼그로마토그래피 (용출용매 - n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1:2)로 정제하여 에틸 N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]티오카바모일}-b-알라니네이트 6(2) (R1=CH3, X=S)를 얻었다.
LCMS (M+H)+: 497.
증류수 (0.25 ml)에 용해시킨 소듐하이드록사이드 (NaOH, 32 mg, 0.8 mmol) 수용액을 에스테르 6(2) (200 mg, 0.4 mmol)를 용해시킨 알코올 (1 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다(LCMS 조절). 그 후, 냉각시키고, 염산(HCl) (69 ml, 0.8 mmol)로 중화시킨 후 감압증발시키고, 잔류물을 뜨거운 이소프로판올로 추출한 다음, 다시 감압증발시켰다. N-[4-(메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]티오카바모일}-b-알라닌 6(3)을 얻었다(R1=CH3, X=S).
LCMS (M+H)+: 469.
준비된 산 6(3) (114 mg, 0.24 mmol)을 용해시킨 다이메틸포름아마이드(DMF) (1.5 ml) 용액에 TBTU (86 mg, 0.36 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(110 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 (LCMS 조절), 상기 용액에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 소듐설페이트(Na2SO4)로 건조시시키고, 감압증류한 후 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 N-메틸-4-{[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-4-옥소-2-티옥소-테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일}-2-플루오로벤즈아마이드 1.3.2(2) (R1=CH3, X=S)를 얻었다: Ki 1 .3.2(2) = 95.2 nM.
LCMS (M+H)+: 451; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.35 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 11.0 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 9. N-메틸-2-플루오로-4-[4-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-3,5-다이옥소-1,2,4-트라이아졸리딘-1-일]벤즈아마이드 1.4 (R1=CH3)의 합성. 혼합물의 온도가 5℃를 넘지 않도록 하면서, 2.5 M의 소듐니트리트 (NaNO2, 2.38 ml) 용액을 4-아미노-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 (1 g, 5.95 mmol)이 용해된 5N 염산(HCl) (3.1 ml) 수용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 준비된 용액에, SnCl2·2H2O (4.03 g, 17.9 mmol)이 용해된 염산(HCl) (4.2 ml) 현탁액을 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반을 유지하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 증류수 (40 ml)에 용해시킨 후, 소듐하이드록사이드(NaOH)를 강염기 반응을 위하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르 (3*100 ml)로 추출하고, 마그네슘설페이트(MgSO4)로 건조시킨 후, 감압증발시켰다. 4-하이드라지노-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 7 (R1=CH3)을 얻었다.
LCMS (M+H)+: 184; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (br. m, 1H), 6.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (br. s, 1H), 3.66 (br. s, 2H), 3.00 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H).
4-이소시아네토-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴 3.1 (59 mg, 0.27 mmol)을 용해시킨 다이옥산 (2 ml) 용액을 4-하이드라지노-N-메틸-2-플루오로벤즈아마이드 7 (54 mg, 0.29 mmol)을 용해시킨 다이옥산 (3 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 다이옥산을 감압증류하고, 잔류물을 에테로 부서뜨린 다음, 여과하여 수집하고 감압건조시켰다. 2-[(4-메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-하이드라진 카복스아마이드 8(1) (R1=CH3)을 얻었다.
LCMS (M+H)+: 405; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9.65 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 8.03 (br. m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
트라이에틸아민 (56 ml, 0.4 mmol) 및 다이포스겐 (27 ml, 0.22 mmol)을 2-[(4-메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-N-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-하이드라진 카복스아마이드 8(1) (80 mg, 0.2 mmol)을 용해시킨 다이클로로메탄 (2 ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 닫힌 바이알 내에서 교반시켰다. 상기 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출용매 - 다이클로로메탄:메탄올, 농도구배 100:1에서 20:1)로 정제하였다. N-메틸-2-플루오로-4-[4-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-3,5-다이옥소-1,2,4-트라이아졸리딘-1-일]벤즈아마이드 1.4 (R1=CH3)를 얻었다: Ki 1 .4 = 55.2 nM.
LCMS (M+H)+: 422; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 11.53 (s, 1H), 8.22 (br. m, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 10. 안드로겐 수용체에 대한 화학식 1의 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 및 그들의 유사체 MDV3100 길항작용 평가.
안드로겐 수용체를 억제하기 위한 화학식 1의 신규한 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 및 N,N'-다이아릴우레아 및 MDV3100의 활성은 미국 조직 배양 수집원(the American Tissue Culture Collection, ATCC, USA)으로부터 제공된 인간 전립선 LNCap 암 세포의 전립선 특정 항체(PSA)의 다이하이드로테스토스테론 발현활성의 억제 효과에 의해서 결정되었다. 이들 세포는 5-α-다이하이드로페스토스페론(DHT) 및 이들이 생산하는 암 마커(PSA)에 대하여 민감하다. 상기 세포는 10% 송아지 혈청 (Hyclone, USA), 1% 항생/항균 혼합물 (Sigma, USA) 및 4.5% 글루코스를 포함하는 RPMI 1640 배지(invitrogen, USA)에서 배양되었다. 실험하기 전, 배양된 세포를 세척하고 동일한 배지에 현탁하되, 잔류 호르몬을 제거하기 위하여 차콜(chacoal)로 처리된 송아지 혈청을 사용하였다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에 100 μl 당 세포 (10000 세포)가 되도록 주입하고, 37℃, 95% 공기/5% CO2인 분위기 하에서, 4일 동안 (습도 100%) 배양하였다. 배양 후, 화학식 1의 사이클릭 N,N'-다이아릴티오우레아 또는 N,N'-다이아릴우레아를 다양한 농도 및 -20 nM의 DHT(80-90%의 최대활성에 따른 농도)로 세포에 주입하였다. 상기 세포를 5일 동안 상기와 동일한 조건 하에서 추가적인 배양을 위하여 방치하였다. 그 후, 세포 이상의 배지 시료는 PSA 내용을 확인하기 위하여 사용되었다. 본 실험은 PSA의 평가(Alpha Diagnostic Intermational, USA)용 키트 제조사로부터 제공되는 프로토콜을 따라 수행되었다. 각 웰에 본 실험 화합물 25 μl을 이용하여 PSA 항체가 바닥에 고정된 웰을 적신 후, 미리 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(seradish peroxidase)와 결합시킨 100 μl의 PSA 항체를 첨가하였다.
상온에서 30분 동안 배양한 후, 웰의 잔류물을 제거하고, 웰을 수차례 세척한 후 100 μl의 퍼옥시다아제의 발색물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 상온에서 15분 동안 방치한 후, 50 μl의 정지액을 첨가하였으며; 염료는 450 nm에서 측정된 흡수강도를 나타내고; 측정된 수치는 시료 내의 PSA 농도에 비례하였다. PSA 생성의 의존성 저하에 기초하고, 다이하이드로테스토스테론(DHR)에 의하여 초래되는, 시험 화합물의 농도에 따라 용량반응곡선(dose-response curves)은 도시되며 이로부터 IC50 값이 결정되었다. 측정된 값들은 쳉-프러소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)에 따른 화학식 1의 화합물에 대한 정확한 억제상수(Ki) 값의 계산에 사용되었다.[Cheng, Y., Prusoff, W. H. "Relationship between the inhibition constant (Ki) 및 the concentration of inhibit또는 which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction". Biochem Pharmacol . (1973) 22 , 3099-3108]:
Ki = IC50/(1+L/KD),
여기서, L - 항원 농도 (DHT)이고, KD - 수용체 활성 상수, DHT 농도에 따른 PSA 합성 활성에 대한 의존성에 따라 모든 실험에 의하여 결정된 EC50 값과 수치적으로 동일하다.
어떤 경우에는, 신규한 안드로겐 수용체 길항제로서 증명된 실시예에 의해 얻어진 자료는 동일한 조건 하에서 비교를 위한 화합물로써 시험된 MDV3100의 Ki MDV3100= 79.5 nM에 비하여 우수한 활성을 나타낸다.
실시예 11. 신규한 길항제 1.2.2(1) 및 1.2.3(3) 및 이의 유사체 MDV3100의 최대내성용량(maximum tolerated dose, MTD) 평가.
신규한 길항제 1.2.2(1) 및 1.2.3(3) 및 이의 유사체 MDV3100의 최대내성용량(maximum tolerated dose, MTD)은 10, 30 및 100 mg/kg의 복용량으로 1일 1 회, 5일 동안 경구투여된 CD1 라인 수컷 마우스에 대한 실험을 통하여 평가되었다.
상기 화합물은 트윈-80(twin-80)이 첨가된 주사용수에 용해시켰다. 트윈-80이 첨가된 주사용수는 대조군에 투여되었다(위약군, Placebo group). 동물의 체중 및 사망률은 적절하였다. 각 군의 통계적 비교는 통계적프로그램을 사용하여 비모수적검정 ANOVA(non-parametric test ANOVA)에 따라 수행되었다.
화합물 1.2.2(1) 및 1.2.3(3)의 투여에 있어서, 100 mg/kg까지 복용하였을 경우, 마우스의 죽음은 관찰되지 않았다. 3일째 - 4일째 날의 시험 화합물을 100 mg/kg을 복용한 시험군의 마우스 체중은 대조군의 체중에 비하여 감소되었으나, 이 경우의 수치적인 차이는 나타나지 않았다(도 1). 상기 자료는 화합물 1.2.2(1) 및 1.2.3(3)이 MTD > 100 mg/kg인 것을 나타낸다..
MDV3100의 투여에 있어서, 100 mg/kg까지 복용하였을 경우, 마우스의 죽음은 관찰되지 않았다. 시험 화합물을 100 mg/kg 복용된 군의 마우스의 경우, 체중은 3일째 날부터 감소하기 시작하였다. 5일째 되는 날, 상기 시험군 동물들의 체중은 위약군(Placebo group)의 동물의 체중과 수치적으로 상이하였다(p=0,002, 도. 2). 한 마리의 동물이 죽었다. 상기 자료는 화합물 MDV3100은 MTD ~ 30 mg/kg인 것을 나타낸다.
실시예 12. 정제 형태의 약물의 제조. 전분 (1600 mg), 락토오스 (1600 mg), 탈크 (400 mg) 및 N-메틸-4-[5-메틸-5-(메톡시메틸)-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤즈아마이드 (R)-1.2.2(1) (1000 mg)을 함께 혼합하고, 벽돌 형태(brick)로 압축한다. 준비된 압축물(brick)을 그래뉼로 으깨어 부수고, 시브(sieve)를 이용하여 14-16 메쉬 크기로 그래뉼을 걸렀다. 얻어진 그래뉼은 각각의 무게가 560 mg인 적당한 형태의 정제로 펠렛화하였다.
실시예 13. 캡슐 형태의 약물의 제조. N-메틸-4-[5-메틸-5-(메톡시메틸)-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-이미다졸리딘-1-yl]-2-플루오로벤즈아마이드 (R)-1.2. 2(1)을 락토오스 분말과 2 : 1 비율로 혼합하였다. 준비된 약학적 조성물을 적당한 크기의 젤라틴계 캡슐에 300 mg으로 포장하였다.
실시예 16. 조성물의 근육 내의, 복강 또는 피하 주사용 약물의 제조. N-메틸-4-[5-메틸-5-(메톡시메틸)-4-옥소-2-티옥소-3-[3-(트라이플루오로메틸)-4-시아노페닐]-이미다졸리딘-1-yl]-2-플루오로벤즈아마이드 (R)-1.2.2(1) (500 mg)을 클로로부탄올 (300 mg), 프로필렌 글라이콜 (2 ml) 및 주사제용 물 (100 ml)의 혼합용액에 용해시킨다. 준비된 용액을 여과하고, 봉쇄된 1 ml 앰플에 주입한 후, 가압멸균기로 소독하였다.
본 발명은 제약, 수의학, 생화학 분야에서 사용할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016027915623-pct00023
    ,
    Figure 112016027915623-pct00024
    ,
    Figure 112016027915623-pct00025
    ,
    Figure 112016027915623-pct00026
    ,
    Figure 112016027915623-pct00027
    및
    Figure 112016027915623-pct00028
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    4-(시아노메틸)아미노-벤즈아마이드 4.1 또는 (4-카바모일-페닐아미노)-아세트산 4.2 또는 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체를 이소티오시아네이트 3.2와 반응시켜 하기 화학식 1.2로 표시되는 화합물 및 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체를 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 1.2로 표시되는 화합물 및 이의 (R)- 및 (S)- 광학이성질체 중에서, (R)- 광학이성질체를 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 (R)-1,2(2)로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016027915623-pct00029

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R4 및 R5는 독립적으로 제1항의 화학식 (R)-1,2(2)로 표시되는 화합물에 의하여 정의된다).
  6. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환 치료용 또는 예방용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 안드로겐 수용체의 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 비활성 충진제(filler) 및 용매로부터 선택되는 적어도 하나 이상을 혼합하여 제6항의 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 포장재 내에 위치하여 정제, 피복제(sheaths) 또는 주사제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 암 질환은 전립선암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 안드로겐 수용체의 활성 및 억제 분자 메카니즘 조사용 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 삭제
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